CN109678887B - 一种盐酸头孢卡品酯中间体bcn的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明通过混酐制备反应制得的混酐BAPA‑MS与D‑7‑ACA‑MG盐能够通过缩合反应，再经过胺甲酰化反应和成盐结晶，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN，本发明的制备方法工艺路线短，产品纯度高，成本低，适合工业化生产。实施例的数据表明，本发明制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN的纯度可高达98.84％，收率高达91.99％。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法。
背景技术
盐酸头孢卡品酯是第四代口服头孢菌素类抗生素，盐酸头孢卡品酯中间体(BCN)是合成盐酸头孢卡品酯的关键中间体，也是前体原料，以下简称BCN，BCN由母核D-7-ACA和侧链BAPA通过混酐制备反应及后续处理过程制得，BCN经过修饰后也可得到多种盐酸头孢卡品酯类似物，现有BCN的合成方法普遍存在纯度低，工业路线长的不足。如现有技术公开了通过4-氯乙酰乙酸乙酯的缩合、环合、引入保护基等反应合成噻唑乙酸(BAPA)，然后再与头孢母核7-HACA进行酰胺化反应，得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，并用二异丙胺(DIPA)和氯磺酰异氰酸酯对其母核进行修饰后得到盐酸头孢卡品酯中间体(BCN)。研究开发纯度高且高效的合成工艺技术对实现盐酸头孢卡品酯产品的工业化生产具有较高的理论与应用指导意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法。本发明提供的制备方法工艺路线短，产品纯度高，成本低，适合工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛中，将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸与四甲基胍和有机溶剂混合进行成盐反应，得到D-7-ACA-MG盐；
在氮气气氛中，将(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(BAPA)、混酐试剂、二氯甲烷和胺类物质混合进行混酐制备反应，得到混酐BAPA-MS；
将所述D-7-ACA-MG盐与混酐BAPA-MS混合进行缩合反应，得到缩合产物；
将所述缩合产物、氯磺酰异氰酸酯和二氯甲烷混合进行胺甲酰化反应后在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应，得到BCN前体；
将所述BCN前体与二异丙胺混合进行成盐结晶，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN。
优选地，所述成盐反应的温度为0～5℃。
优选地，所述四甲基胍与3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.2：1。
优选地，所述(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与混酐试剂的摩尔比为1∶1，所述(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.2∶1。
优选地，所述混酐试剂为甲磺酰氯、特戊酰氯或氯甲酸乙酯。
优选地，所述缩合反应的温度为-25±2℃，所述缩合反应的时间为10～30min。
优选地，所述胺甲酰化反应的温度为-25±2℃，所述胺甲酰化反应的时间为10～30min。
优选地，所述成盐结晶的温度为20～30℃，所述成盐结晶的时间为30～60min。
优选地，所述胺甲酰化制备反应后，在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应前还包括进行减压蒸馏的步骤，所述减压蒸馏的温度为0～20℃。
优选地，所述成盐结晶后还包括将所得成盐结晶产物精制，所述精制包括将所述成盐结晶产物与乙酸乙酯和水混合后用盐酸调节pH值至3.0，所得有机层经水洗涤后滴加二异丙胺，再用乙酯洗涤，干燥，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN。
本发明提供了一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法，在氮气气氛中，将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸与四甲基胍和有机溶剂混合进行成盐反应，得到D-7-ACA-MG盐；在氮气气氛中，将(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸、混酐试剂、二氯甲烷和胺类物质混合进行混酐制备反应，得到混酐BAPA-MS；将所述D-7-ACA-MG盐与混酐BAPA-MS混合进行缩合反应，得到缩合产物；将所述缩合产物、氯磺酰异氰酸酯和二氯甲烷混合进行胺甲酰化反应后在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应，得到BCN前体；将所述BCN前体与二异丙胺混合进行成盐结晶，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN。本发明通过混酐制备反应制得的混酐BAPA-MS与D-7-ACA-MG盐能够通过缩合反应，再经过胺甲酰化制备反应和成盐结晶，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN，本发明的制备方法工艺路线短，产品纯度高，成本低，适合工业化生产。实施例的数据表明，本发明制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN的纯度高达98.84％，收率高达91.99％。
附图说明
图1为实施例1制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN的HPLC谱图；
图2为实施例2制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法，包括以下步骤:
在氮气气氛中，将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸与四甲基胍和有机溶剂混合进行成盐反应，得到D-7-ACA-MG盐；
在氮气气氛中，将(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸、混酐试剂、二氯甲烷和胺类物质混合进行混酐酰化反应，得到混酐BAPA-MS；
将所述D-7-ACA-MG盐与混酐BAPA-MS混合进行缩合反应，得到缩合产物；
将所述缩合产物、氯磺酰异氰酸酯和二氯甲烷混合进行胺甲酰化反应后在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应，得到BCN前体；
将所述BCN前体与二异丙胺混合进行成盐结晶，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN。
在本发明中，各原料的来源优选为市售商品。
本发明在氮气气氛中，将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)与四甲基胍和有机溶剂混合进行成盐反应，得到D-7-ACA-MG盐。在本发明中，所述成盐反应的原理如下式所示：
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为0～5℃，本发明对所述成盐反应的时间没有特殊的限定，能够使反应体系变成溶清溶液即可。
在本发明中，所述四甲基胍与3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比优选为1～1.2∶1，更优选为1.05∶1。
在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷，本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够使所有原料混合均匀即可。
在本发明中，优选先将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)与有机溶剂混合后降温至0～5℃，得到混合液，再将所述四甲基胍滴加到所述混合液中。在本发明中，所述滴加的时间优选不超过30min。在本发明中，所述成盐反应优选在干燥洁净的反应釜中进行。
成盐反应结束后，本发明优选将所述成盐反应产物冷却至-5±1℃备用。
本发明在氮气气氛中，将(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(BAPA)、混酐试剂、二氯甲烷和胺类物质混合进行混酐制备反应，得到混酐BAPA-MS。在本发明中，以甲磺酰氯为例，所述混酐制备反应的原理如下式所示：
在本发明中，所述(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与混酐试剂的摩尔比优选为1∶1，所述(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比优选为1～1.2∶1。
在本发明中，所述混酐试剂优选为甲磺酰氯、特戊酰氯或氯甲酸乙酯。在本发明中，所述胺类物质优选为二异丙胺或三乙胺。
本发明对所述二氯甲烷的用量没有特殊的限定，能够使原料混合均匀即可。
在本发明中，优选先将BAPA、二氯甲烷混合后，冷却至-15±1℃，再加入混酐试剂和胺类物质。
在本发明中，所述混酐制备反应的温度优选为0℃，所述混酐制备反应的时间优选为2h。
混酐制备反应完成后，本发明优选将所得混酐制备反应产物降温至-25±2℃备用。在本发明中，所述混酐制备反应优选在干燥洁净的反应釜中进行。
得到D-7-ACA-MG盐与混酐BAPA-MS后，本发明将所述D-7-ACA-MG盐与混酐BAPA-MS混合进行缩合反应，得到缩合产物。在本发明中，以甲磺酰氯为例，所述缩合反应的原理如下式所示：
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为-25±2℃，所述缩合反应的时间优选为10～30min。本发明优选采用液相色谱进行中控，当所述液相色谱中D-7-ACA-MG盐的峰面积比例＜1.0％(峰面积归一法测定)时终止缩合反应。
得到缩合产物后，本发明将所述缩合产物、氯磺酰异氰酸酯和二氯甲烷混合进行胺甲酰化反应后在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应，得到BCN前体。在本发明中，以甲磺酰氯为例，所述胺甲酰化反应的原理如下式所示：
在本发明中，所述胺甲酰化反应的温度优选为-25±2℃，所述胺甲酰化反应的时间优选为10～30min。本发明优选采用液相色谱进行中控，当所述液相色谱中缩合产物的峰面积比例＜0.5％(峰面积归一法测定)时终止胺甲酰化反应。在本发明中，所述胺甲酰化反应优选在反应釜中进行。
在本发明中，所述胺甲酰化反应前优选向反应容器中通入氯化氢气体控制温度为-25℃～-20℃，20分钟通完，通毕，于-25℃±2℃下搅拌反应30分钟。在本发明中，优选通入氯化氢气体是将体系的有机碱中和，形成酸性体系，通入氯化氢，再进行后续的水解反应。
在本发明中，所述胺甲酰化应后，在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应前优选还包括进行减压蒸馏的步骤，所述减压蒸馏的温度优选为0～20℃，本发明对所述减压蒸馏的时间没有特殊的限定，能够完全除去二氯甲烷即可。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为20℃，所述水解反应的时间优选为2h。本发明优选采用液相色谱进行中控，当所述液相色谱中胺甲酰化反应产物峰面积比例＜0.5％(峰面积归一法测定)时终止水解反应。在本发明中，所述水解反应优选在R0213水解浓缩釜中进行。
在本发明中，所述氯磺酰异氰酸酯、乙酸乙酯和水的用量比优选为0.1383∶3∶1。
水解反应完成后，本发明优选将所得水解产物静置分层，水层放周转桶，向水解反应容器中，再加入水，搅拌20分钟，静止分层，所得水层放周转桶；有机层经过过滤系统压滤到R0215结晶釜中，降温至0℃备用。
得到BCN前体后，本发明将所述BCN前体与二异丙胺混合进行成盐结晶，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN。在本发明中，所述成盐结晶的原理如下式所示：
在本发明中，所述成盐结晶的温度优选为20～30℃，所述成盐结晶的时间优选为30～60min。
在本发明中，所述二异丙胺优选为滴加，本发明对所述滴加的速率没有特殊的限定。
成盐结晶完成后，本发明优选将成盐结晶完成后的体系用乙酯洗涤后真空干燥，得到成盐结晶产物。本发明对所述乙酯的用量没有特殊的限定。在本发明中，所述真空干燥优选在真空双锥中进行，所述真空干燥的温度优选为50～55℃，所述真空干燥的时间优选为4h。在本发明中，所得真空干燥产物的含水量优选小于0.5％。
在本发明中，所述成盐结晶后优选还包括将所得成盐结晶产物精制，所述精制包括将成盐结晶产物与乙酸乙酯和水混合后用盐酸调节pH值至3.0，所得有机层经水洗涤后滴加二异丙胺，再用乙酯洗涤，干燥，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN。本发明对所述乙酸乙酯、水、二异丙胺以及乙酯的用量没有特殊的限定。
下面结合实施例对本发明提供的一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
D-7-ACA-MG盐的合成
氮气保护下，在干燥洁净的R0205反应釜中，加入二氯甲烷400kg，D-7-ACA(3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸)45kg，降温至5℃，30分钟内滴加四甲基胍22.5kg，滴完后搅拌至溶清，反应釜冷却至-5℃备用；
混酐BAPA-MS的合成
氮气保护下，在干燥洁净的R0204反应釜中，加入BAPA58.3kg、二氯甲烷550kg，开搅拌，冷却至-15℃，加入甲磺酰氯22.39kg和二异丙胺39.56kg，加毕升温至0℃保温搅拌2h，降温至-25℃备用；
缩合反应
将R0205反应釜中制备的D-7-ACA-MG盐溶解液快速压入到R0204反应釜中，加毕控制-25℃反应10分钟后，取样做液相色谱中控(D-7-ACA-MG盐＜1.0％，峰面积归一法测定)，待液相中控结果出来后，进行下步反应；
胺甲酰化反应
1)、向R0204反应釜中通入氯化氢气体7.13kg，控制温度-25℃，约20分钟通完，通毕，于-25℃搅拌反应30分钟；
2)、将氯磺酰异氰酸酯27.66kg加入到反应釜中，控制温度-25℃，氯磺酰异氰酸酯加完后，-25℃保温搅拌10分钟，取样液相色谱中控，缩合物＜0.5％停止(峰面积归一法测定)；
3)、反应结束后，将反应液转料至R0213水解浓缩釜中，加水200kg，水加毕后反应釜夹套水温控制30℃，当釜内温度为0℃时，开始减压蒸馏去除二氯甲烷，当釜内温度接近20℃时，停止减压蒸馏，向反应釜中抽入乙酸乙酯600kg，夹套温度降温至20℃，反应釜内保温20℃，保温搅拌，转速加快水解反应1h，取样液相色谱中控，胺甲酰化产物＜0.5％(峰面积归一法测定)停止；
4)、停止反应后，静置分层，水层放周转桶，向R0213釜中，再加入200kg自来水，搅拌20分钟，静止分层，水层放周转桶；
5)、有机层经过过滤系统压滤到R0215结晶釜中，降温至0℃；
成盐结晶
1)、向结晶釜中滴加二异丙胺17.4kg，约1.5h滴完，滴加完毕后，升温至20℃，保温搅拌30分钟，放料离心，100kg乙酯洗涤，然后甩干2小时，出料称重约115kg；
2)、送干燥，吸入真空双锥，夹层通50℃热水，真空干燥4小时，取样检测水分小于0.5％，夹层降温至室温，出料，装袋，称重，得BCN粗品110kg；
精制，在溶解釜中，加入BCN粗品110kg，加入乙酸乙酯330L和水110L，加入1N盐酸，调节pH至3.0，静止分层，有机层继续用水200kg洗涤，收集有机层，加入二异丙胺15kg，1.5小时滴完，20℃保温30分钟，放料离心，50kg乙酯洗涤，甩干1小时，出料，干燥得盐酸头孢卡品酯中间体BCN 95kg，收率为77.68％。
对本实施例制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN进行HPLC检测，结果如图1所示，HPLC检测数据如表1所示，由表1和图1可知，本实施例制得的产品为盐酸头孢卡品酯中间体BCN，纯度为98.84％。
表1实施例1制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN的HPLC检测数据
检测器A 265nm
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ | 理论塔板数(USP) | 拖尾因子 |
| 1 | 2.684 | 1390 | 142 | 0.011 | 375 | -- |
| 2 | 2.852 | 2578 | 269 | 0.019 | 1914 | -- |
| 3 | 3.419 | 12389 | 1299 | 0.094 | 3127 | 0.830 |
| 4 | 7.721 | 2340 | 137 | 0.018 | 4549 | -- |
| 5 | 9.001 | 49456 | 2437 | 0.374 | 4386 | 0.967 |
| 6 | 10.900 | 7105 | 362 | 0.054 | -- | -- |
| 7 | 11.204 | 11160 | 464 | 0.084 | 1572 | -- |
| 8 | 12.709 | 13071086 | 505607 | 98.841 | 5487 | 1.049 |
| 9 | 14.393 | 35801 | 1106 | 0.271 | 4721 | -- |
| 10 | 15.564 | 4108 | 151 | 0.031 | 6987 | 1.139 |
| 11 | 19.568 | 7290 | 220 | 0.055 | 7046 | 0.934 |
| 12 | 25.882 | 19630 | 385 | 0.148 | 6158 | 1.333 |
| 总计 | 13224333 | 512579 | 100.000 |
实施例2
D-7-ACA-MG盐的合成
氮气保护下，在干燥洁净的R0205反应釜中，加入二氯甲烷400kg，D-7-ACA(3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸)45kg，降温至0℃，30分钟内滴加四甲基胍22.5kg，滴完后搅拌至溶清，反应釜冷却至1℃备用；
混酐BAPA-MS的合成
氮气保护下，在干燥洁净的R0204反应釜中，加入BAPA 58.3kg、二氯甲烷550kg，开搅拌，冷却至1℃，加入甲磺酰氯23.57kg和二异丙胺39.56kg，加毕升温至0℃保温搅拌2h，降温至-23℃备用；
缩合反应
将R0205反应釜中制备的D-7-ACA-MG盐溶解液快速压入到R0204反应釜中，加毕控制-23℃反应10分钟后，取样做液相色谱中控(D-7-ACA-MG盐＜1.0％，峰面积归一法测定)，待液相中控结果出来后，进行下步反应；
胺甲混酐制备反应
1)、向R0204反应釜中通入氯化氢气体7.13kg，控制温度-20℃，约20分钟通完，通毕，于-23℃搅拌反应30分钟；
2)、将氯磺酰异氰酸酯27.66kg加入到反应釜中，控制温度-20℃，氯磺酰异氰酸酯加完后，-23℃保温搅拌10分钟，取样液相色谱中控，缩合物＜0.5％停止(峰面积归一法测定)；
3)、反应结束后，将反应液转料至R0213水解浓缩釜中，加水200kg，水加毕后反应釜夹套水温控制30℃，当釜内温度为0℃时，开始减压蒸馏去除二氯甲烷，当釜内温度接近20℃时，停止减压蒸馏，向反应釜中抽入乙酸乙酯600kg，夹套温度降温至20℃，反应釜内保温20℃，保温搅拌，转速加快水解反应1h，取样液相色谱中控，胺甲酰化产物＜0.5％停止(峰面积归一法测定)；
4)、停止反应后，静置分层，水层放周转桶，向R0213釜中，再加入200kg自来水，搅拌20分钟，静止分层，水层放周转桶；
5)、有机层经过过滤系统压滤到R0215结晶釜中，降温至0℃；
成盐结晶
1)、向结晶釜中滴加二异丙胺17.4kg，约1.5h滴完，滴加完毕后，然后升温至20℃，保温搅拌30分钟，放料离心，100kg乙酯洗涤，然后甩干2小时，出料称重约115kg；
2)、送干燥，吸入真空双锥，夹层通55℃热水，真空干燥4小时，取样检测水分小于0.5％，夹层降温至室温，出料，装袋，称重，得BCN粗品110kg；
精制，在溶解釜中，加入BCN粗品110kg，加入乙酸乙酯330L和水110L，加入1N盐酸，调节pH至3.0，静止分层，有机层继续用水200kg洗涤，收集有基层，加入二异丙胺15kg，1.5小时滴完，20℃保温30分钟，放料离心，50kg乙酯洗涤，甩干1小时，出料，干燥得盐酸头孢卡品酯中间体BCN 112.5kg，收率为91.99％。
对本实施例制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN进行HPLC检测，结果如图2所示，HPLC检测数据如表2所示，由表2和图2可知，本实施例制得的产品为盐酸头孢卡品酯中间体BCN，纯度为97.35％。
表2实施例2制得的盐酸头孢卡品酯中间体BCN的HPLC检测数据
检测器A 265nm
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ | 理论塔板数(USP) | 拖尾因子 |
| 1 | 2.854 | 1397 | 164 | 0.017 | 2454 | -- |
| 2 | 3.388 | 1184 | 129 | 0.014 | 2630 | -- |
| 3 | 6.994 | 9936 | 528 | 0.121 | 3037 | 1.077 |
| 4 | 7.813 | 2494 | 161 | 0.030 | 5520 | 0.914 |
| 5 | 9.109 | 69313 | 3574 | 0.841 | 4894 | 0.997 |
| 6 | 11.574 | 47214 | 1436 | 0.573 | 2926 | 0.741 |
| 7 | 12.895 | 8024620 | 301267 | 97.351 | 5341 | 1.020 |
| 8 | 14.559 | 15208 | 339 | 0.184 | 1464 | -- |
| 9 | 15.852 | 14040 | 473 | 0.170 | 6358 | 1.007 |
| 10 | 17.350 | 8098 | 238 | 0.098 | 5643 | 1.014 |
| 11 | 19.893 | 31121 | 888 | 0.378 | 7130 | 0.899 |
| 12 | 26.416 | 18335 | 328 | 0.222 | 6653 | 1.567 |
| 总计 | 8242962 | 309524 | 100.000 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种盐酸头孢卡品酯中间体BCN的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氮气气氛中，将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸与四甲基胍和有机溶剂混合进行成盐反应，得到D-7-ACA-MG盐；
在氮气气氛中，将(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸、混酐试剂、二氯甲烷和胺类物质混合进行混酐制备反应，得到混酐BAPA-MS；
将所述D-7-ACA-MG盐与混酐BAPA-MS混合进行缩合反应，得到缩合产物；
将所述缩合产物、氯磺酰异氰酸酯和二氯甲烷混合进行胺甲酰化反应后，在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应，得到BCN前体；
将所述BCN前体与二异丙胺混合进行成盐结晶，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN；所述成盐结晶后还包括将所得成盐结晶产物精制，所述精制包括将所述成盐结晶产物与乙酸乙酯和水混合后用盐酸调节pH值至3.0，所得有机层经水洗涤后滴加二异丙胺，再用乙酯洗涤，干燥，得到盐酸头孢卡品酯中间体BCN。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的温度为0～5℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述四甲基胍与3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.2：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与混酐试剂的摩尔比为1：1，所述(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.2：1。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述混酐试剂为甲磺酰氯、特戊酰氯或氯甲酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为-25±2℃，所述缩合反应的时间为10～30min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺甲酰化反应的温度为-25±2℃，所述胺甲酰化反应的时间为10～30min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐结晶的温度为20～30℃，所述成盐结晶的时间为30～60min。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺甲酰化制备反应后，在乙酸乙酯和水的混合液中进行水解反应前还包括进行减压蒸馏的步骤，所述减压蒸馏的温度为0～20℃。
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