AT400717B - Neue guanidin- und amidinsalze von 7-amino-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure - Google Patents

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Description

AT 400 717 B
Die Erfindung betrifft neue Guanidin- und Amidin-Salze von 7-Amino-3-hydoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (= HACA) der Formel
steht, Ri bis Rs gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl stehen oder worin zwei der Substituenten Ri bis Rs, die an verschiedenen Stickstoffatome gebunden sind, gemeinsam eine -(CH2)2- oder -(CH2)3-Brücke bilden, und n für 3 oder 5 steht, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. HACA ist als Ausgangsmaterial für hochwirksame Cephalosporine von hohem Interesse. Die Verbindung kann in Position 7 mit einer Acylseitenkette zu der entsprechenden 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure deriviert werden, desgleichen läßt sich auch die Hydroxyfunktion in Position 3 zu einer Reihe hochwirksamer Derivate umsetzen. Beispielsweise können derart die Wirkstoffe
i : S 1108 Λ—N^->J--CH2.CO.NH2 x HCl o COQCH,O.CO.C(CH3)3
o
hergestellt werden. Für eine ökonomische Synthese zur Herstellung von Cephalsporinwirkstoffen dieses Substitutionsmusters ist es vorteilhaft, eine lösliche Form von HACA in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zu haben, in dem diese lösliche Form stabil ist, eine Derivierung in Position 7 und - falls gewünscht -anschließend eine Derivierung in Position 3 erlaubt, ohne daß aus Gründen der Reaktivität der Derivierungs-reagentien entweder ein Lösungsmittelwechsel durchgeführt oder die Zwischenstufe isoliert werden muß. Überraschenderweise wurden lösliche Formen von HACA als deren Salze mit Amidinen oder Guanidi-nen gefunden, die einerseits trotz der hohen Basizität der entsprechenden Basen stabil, zum anderen in einer Vielzahl von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen löslich sind, und somit, je nach Reaktivität und Löslichkeit der Derivierungsreagentien, viele Freiheitsgrade in der Synthese von Cephalosporinendoder -Zwischenprodukten offen lassen. 2
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Von HACA sind zwei Salze bekannt: das Na-Salz (Journal of Antibiotics 45/5, Seite 721 ff, 1992) und das Triethylammoniumsalz (ES 403 523). Im Journal of Antibiotics wird die Acylierung von HACA-Natriumsalz mit 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2(Z)-methoximinoacetylchlorid.Hydrochlorid beschrieben. Dabei wird die HACA als Natriumsalz in einem Gemisch aus THF/Wasser acyliert und anschließend die Schutzgruppe entfernt. Die Ausbeute an Produkt beträgt nur 50 % und die Derivierung der Hydroxyfunktion erfolgt anschließend in einer separaten Stufe. In Beispiel 3 der ES 403 523 wird das Triethylammoniumsalz von HACA ohne Angabe des Lösungsmittelsystems acyliert, wobei aber gleichzeitig unerwünschte Laktonisierung erfolgt.
Salze bestimmter 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurederivate mit Amidinen und Guanidinen sind bekannt (z.B.: EP 127 541), alle angeführten ß-Laktamnuklei sind jedoch mit unreaktiven Substitutienten in Position 3 deriviert, beispielsweise ist der Substituent in Position 3 eine einfache Methylgruppe oder ein Schwefelhete-rocyclus. HACA besitzt dem gegenüber mit der Hydroxyfunktion eine reaktive funktionelle Gruppe in Position 3. Es ist bekannt, daß jS-Laktame gegenüber Alkoholen nicht inert sind. Zudem ist bei 3-Hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren eine extreme Gefahr der Laktonisierung gegeben. Überraschenderweise sind die erfindungsgemäßen Salze von HACA in Lösung stabil, es tritt praktisch weder Zersetzung in Gegenwart der starken Basen durch intermolekulare nukleophile Ringöffnung des ß-Laktamrings durch die Alkoholfunktion noch intramolekulare Laktonisierung auf.
Als Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Ether wie Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Amide wie Dimethylformamid, Sulfoxide oder Sulfone wie Sulfolan, Ketone wie Aceton oder Methylisobutylketon. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Methanol oder Acetonitril.
Die erfindungsgemäßen Salze können hergestellt werden, indem man das entsprechende Amindin oder Guanidin in einem aprotischen Lösungsmittel in ungefähr stöchiometrischer Menge, vorzugsweise 1.0 bis 1.2 Äquivalente bezogen auf eingesetzte HACA, verwendet. In protischen Lösungsmitteln, z.B. in Methanol, muß zum Erhalt einer Lösung die Menge auf ca 1.8 Äquivalente gesteigert werden. Die Endprodukte können durch Zugabe eines Antilösungsmittels zu der Lösung isoliert werden. So kann man beispielsweise das Tetramethylguanidinium-Salz von HACA aus einer Lösung in Dichlormethan durch Zugabe von Methyl-tert.butylether als Sirup ausfällen. Das gleiche ist durch Zugabe von Aceton zu einer methanolischen Lösung möglich. Im Falle des DBN-Salzes kann das Produkt aus Chloroform kristallisiert werden.
Beispiele für geeignete Guanidine sind Tetramethylguanidin, Pentamethylguanidin oder Methylphenyl-guanidine, bevorzugt wird Tetramethylguanidin verwendet. Beispiele für Amidine sind 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en ( = DBU) und 1,5-Diacabicyclo[4.3.0]non-5-en( = DBN).
Die erfindungsgemäßen Salze lassen sich in ausgezeichneten Ausbeuten an der Aminogruppe acylie-ren. Als aktivierte Formen von Carbonsäuren eignen sich Säurechloride, (gemischte) Anhydride, Aktivester oder ein Carbonsäure-Carbodiimid System, Gegebenenfalls wird dabei zum Abfangen freiwerdender Säure eine Base zugesetzt, vorzugsweise eine organische Stickstoffbase. Die entsprechenden Acylderivate von HACA können nach erfolgter Reaktion isoliert werden, oder je nach Bedarf in situ, gegebenenfalls nach Freisetzung der Säurefunktion, weiter in Position 3 an der Hydroxyfunktion deriviert werden. Weitere Reaktionen an der Position 3 sind übliche Derivierungsreaktionen von Alkoholen, z.B. Esterbildung mit aktivierten Carbonsäurederivaten, Carbamatbildung mit Isocyanaten oder eine nukleophile Substitution über ein aktiviertes Derivat des Alkohols.
Aufgrund der überraschenden Stabilität und Löslichkeit der erfindungsgemäßen Salze in organischen Lösungsmitteln ist man einerseits frei in der Wahl des Acylierungsmittels zur Herstellung verschiedenster N-Acylderivate von HACA in guten Ausbeuten und guter Reinheit, andererseits kann - wenn gewünscht -das Lösungsmittel so gewählt werden, daß die zweite Reaktionsfolge - die weitere Derivierung an der Hydroxyfunktion - im selben Lösungsmittel(system) wie die Acylierungsreaktion in situ mit sensitiven Reagentien durchgeführt werden kann.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgt die Temperaturangabe in Celsiusgraden.
Beispiel 1: Salz von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit Tetramethylguanidin 1 g HACA wird in 3 ml Dichlormethan suspendiert. Man gibt 1.2 Äquivalente Tetramethylguanidin zu und erhält nach ca. 5 min bei RT eine Lösung. Man gibt ca. 5 ml Methyl-tert.butylether zu, wobei sich ein sirupartiger Niederschlag bildet. Die überstehende Lösung wird abdekantiert, der Rückstand mit Methyl-tert.butylether digeriert und an der Ölpumpe getrocknet. Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende HACA-Salze erhalten werden: 3
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Bsp: Salz 2 DBU Sirup 3 DBN Fp: 143-146· (Zers.)
Die erfindungsgemäßen Salze können zur Herstellung von Cephalosporinendprodukten verwendet werden. Beispielsweise können hergestellt werden:
Verwendungsbeispiel 1:
Herstellung von 7/S-((Z)-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido)-3-hydroxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure a) Herstellung über das Salz von HACA mit Tetramethylguanidin 18.4 g HACA werden in 120 ml Methanol suspendiert und die Suspension wird auf 0* abgekühlt. Man setzt 10.6 ml Tetramethylguanidin zu und erhält nach ca 5 min eine klare Lösung. Man gibt 30.8 g (Z)-2-Aminothiazol-4-yl-methoximinoessigsäure-2-mercaptobenzthiazolylester in Portionen zu, und rührt das Gemisch 4 h bei 0”. Man tropft 120 ml Wasser zu, wobei langsam das freigesetzte Mercaptobenzthiazol ausfällt. Es wird abfiltriert und die Mutterlauge wird mit wäßriger Salzsäure langsam auf pH 3.5 gestellt. Man rührt die Suspension 1 h im Eisbad, filtriert anschließend das Produkt ab und wäscht mit kaltem Methanol nach. Das Produkt wird anschließend im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
b) Herstellung über das Salz von HACA mit DBU 23.0 g HACA werden in 250 ml Dichlormethan suspendiert. Man gibt unter Eiskühlung und Rühren 15 ml DBU und 25 ml Methanol zu und erhält innerhalb ca 15 min eine praktisch klare Lösung. Man gibt 38.6 g (Z)-2-Aminothiazol-4-yl-methoximinoessigsäure-2-mercaptobenzthiazolylester zu und rührt die Suspension 2.5 h. Eine HPLC-Analyse zeigt ein vollständiges Abreagieren des Ausgangsmaterials. Man verdünnt den Ansatz mit 100 ml Wasser, trennt die Phasen und wäscht die Dichlormethanphase mit 25 ml gesättigter Bicarbonatlösung. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit Dichlormethan rückextrahiert. Dann wird mit wäßriger Salzsäure der pH der wäßrigen Phase auf 3 gestellt, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt ausfällt. Das Rohprodukt wird in 170 ml Wasser suspendiert, mit 2 N NaOH bei pH 7 gelöst und das Gemisch wird mit 7 g Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wird die wäßrige Phase mit dem halben Volumen Ethanol versetzt und der pH der Lösung wird wiederum mit Salzsäure auf pH 3 gestellt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit 50 ml Wasser und trocknet es im Vakuumtrockenschrank.
Verwendungsbeispiel 2:
Herstellung von 70-((Z)-2-(2-tert'Butoxycarbonylaminothiazol-4-yt)-2-pentenoyl)-amino-3-carbamoy-loxymethyl-3-cephem-4-carbonsaure.Diisopropylaminsalz a) Herstellung über das Salz von HACA mit Tetramethylguanidin 13.8 g HACA werden in 90 ml Dichlormethan suspendiert- Man gibt 9.1 ml Tetramethylguanidin zu und erhält nach ca 5 min eine klare Lösung. Die Lösung wird auf -20* gekühlt. Man gibt die Lösung zum gemischten Anhydrid aus (Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentencarbonsäure und Methansulfonsäure, hergestellt durch Reaktion von 19.3 g (Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-penten-säure und 5.55 ml Methansulfonsäurechlorid in 195 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 11.8 ml Diisopropylamin bei -15-, wobei die Temperatur bei -10* gehalten wird, und gleichzeitig 5.1 ml Diisopropy-lamin zum Neutralisieren der freiwerdenden Methansulfonsäure zugegeben werden. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch noch weitere 30 min bei einer Temperatur unter -10*. Man kühlt das Gemisch auf -40”, gibt 3.2 ml Methansulfonsäure in 30 ml Dichlormethan innerhalb 10 min zu, gefolgt von 7.3 ml Chlorsulfonylisocyanat, wobei die Temperatur unter -40* gehalten wird. Man rührt das Gemisch anschließend 30 min bei obiger Temperatur weiter. Die Titelverbindung wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch anschließend mit einem Gemisch aus 90 ml Dimethylformamid und 250 ml Wasser versetzt, die Emulsion ca 3 h auf 30 * erwärmt, dann die Phasen trennt, die organische Phase mit 200 ml 4
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Wasser nachextrahiert und zur Methylenchloridphase 8.4 ml Diisopropylamin zugibt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Die Produktsuspension wird noch 30 min gerührt und das Produkt anschließend über eine Nutsche isoliert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.
b) Herstellung über das Salz von HACA mit DBU 2.3 g HACA werden in 30 ml Dichlormethan suspendiert. Man gibt 3.0 ml DBU zu und erhält innerhalb 5 min eine praktisch klare Lösung. Man kühlt die Lösung auf -20* und gibt sie langsam zu einer Lösung des gemischten Anhydrids von (Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-thiazol-4-yl)-2-pentencarbonsäure (ΒΑΡΑ) und Methansulfonsäure, hergestellt durch Reaktion von 3.43 g ΒΑΡΑ und 0.98 ml Methansulfonsäurechlorid in 68 ml Dichlormethan bei -10* in Gegenwart von 2.1 ml Diisopropylamin. Nach 30 min Rühren bei -10* zeigt eine HPLC Analyse einen praktisch vollständigen Umsatz an. Man kühlt das Gemisch auf -50 ·, gibt 0.62 ml Methansulfonsäure zu gefolgt von 1.4 ml Chlorsulfonylisocyanat. Nach 15 min zeigt das HPLC wiederum einen praktisch kompletten Umsatz an. 5
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Claims (12)

  1. AT 400 717 B Patentansprüche 1. Guanidin- und Amidin-Salze von 7-Amino-3-hydoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (= HACA) der Formel
    steht, Ri bis Rs gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl stehen oder worin zwei der Substituenten Ri bis Rs, die an verschiedenen Stickstoffatome gebunden sind, gemeinsam eine -(CH2>2- oder -(CH2)3-Brücke bilden, und n für 3 oder 5 steht.
  2. 2. Salz von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
  3. 3. Salz von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 1,5-Diazabicylo(4.3.0)non-5-en
  4. 4. Salz von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit Tetramethylguanidin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Guanidin- und Amidin-Salzen von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (= HACA) der Formel
    steht, Ri bis Rs gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl stehen oder worin zwei der Substituenten Ri bis Rs, die an verschiedenen Stickstoffatome gebunden sind, gemeinsam eine -(CH2)2- oder -(CH2)3-Brücke bilden, und n für 3 oder 5 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Guanidin oder Amidin in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet daß man als Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ein aprotisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwendet und die Reaktanden in 7 AT 400 717 B ungefähr stöchiometrischer Menge einsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Guanidin oder Amidin in 1,0 bis 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die eingesetzte Menge an 7-Amino-3-hydroxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure, einsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ein protisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwendet und das entsprechende Guanidin oder Amidin im Überschuß einsetzt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Guanidin oder Amidin in 1,5 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die eingesetzte Menge an 7-Amino-3-hydroxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure, einsetzt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 5, wobei als Lösungsmittel Dichlormethan, Acetonitril Dimethylformamid, Aceton oder Methanol oder Gemische davon verwendet werden.
  11. 11. Verwendung von Guanidin- und Amidin-Salzen von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure entsprechend den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von N-Acylderivaten der Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure acyliert.
  12. 12. Verwendung von Guanidin- und Amidin-Salzen von 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure entsprechend den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von N-Acyl-, 3-O-Acyl-, 3-Carbamoyl- und reaktiven Alkoholderivaten der Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure acyliert und anschließend vorzugsweise im gleichen Reaktionsgemisch mit einem Alkohol-Derivierungsreagens umsetzt. 8
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