KR100378508B1 - 세팔로스포린합성중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린 합성시 중간체로서 유용한 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산(=HACA)의 신규 아미딘염, 특히 구아니딘 및 디아자-비사이클로-알킬렌 염에 관한 것이다.

Description

세팔로스포린 합성 중간체
본 발명은 세팔로스포린 합성 중간체에 관한 것이다. 한 양상에 있어서, 본 발명은 구아니딘 및 디아자-비사이클로-알킬렌 염을 포함하는 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산(HACA)의 신규 아미딘 염을 제공한다.
특히, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
X+는 일반식
의 화합물이며, 여기서, Y는
(i) 일반식 -NR3R4의 그룹을 나타내며
(a) R1 내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬 또는 아릴이거나
(b) R1 내지 R5중 두 치환체가 상이한 질소원자에 결합되어 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 그룹을 형성하고 R1 내지 R5중 나머지 치환체는 상기 정의한 바와 같거나
(ii) R2와 함께 -(CH2)3- 또는 -(CH2)5- 그룹을 나타내며 R1 및 R5는 함께 -(CH2)3- 그룹을 나타낸다.
HACA는 고도로 유효한 세팔로스포린에 대한 출발 물질로서 상당히 중요하다. 이의 위치 7은 아실화되어 상응하는 7-아실아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산 등을 형성할 수 있으며, 위치 3에서 하이드록시 작용기 및 임의로 위치 4에서 카복실 작용기는 변화되어 고도로 유효한 유도체 계열을 형성할 수 있다. 예를 들면, 하기 구조식의 활성 성분들이 제조될 수 있다.
및
본 발명자들에 의해 특정 형태의 HACA가 상기 세팔로스포린 제조시 경제적 합성에 특히 유용하다는 사실이 밝혀졌다. 이들은 유도체화제의 반응성으로 인해 용매를 변화시켜 주거나 중간 단계로부터 분리시킴 없이 위치 7에서, 필요한 경우 후속적으로 위치 3에서 유도체화를 유발시키는 용매 또는 용매 혼합물 중에 안정성 가용성 형태인 HACA이다.
놀랍게도, 가용성 형태의 HACA는 이의 아미딘염 형태인 것으로 밝혀졌는데, 이는 한편으로는 상응하는 염기의 고도의 염기도에도 불구하고 안정성이며, 다른 한편으로는 다수의 용매 또는 용매 혼합물에 가용성이어서 유도체화제의 반응성 및 용해도에 따라 세팔로스포린 최종 생성물 또는 중간 생성물 합성시 선택도가 높다.
아미딘은 또한 -N=C-N- 그룹의 탄소원자에서 추가의 아민그룹을 가져 아미노-아미딘인 구아니딘을 의미한다. 적합한 구아니딘의 예는 Y가 일반식 -NR3R4의 그룹을 나타내며 (a) R1 내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬 또는 아릴이거나 (b) R1 내지 R5중 두 치한체가 상이한 질소원자에 결합되어 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 그룹을 형성하고 R1 내지 R5중 나머지 치환체는 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물이다.
본원에서 달리 언급하지 않는한, 탄소 함유 그룹은 바람직하게는 탄소원자를 20개 이하로 함유한다.
바람직하게는, R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 알킬 또는 페닐 그룹, 예를 들면 벤질에 의해 치환된 알킬 또는 비치환된 아릴이다.
- 알킬은 바람직하게는 (C1-C8)알킬, 보다 바람직하게는 (C1-C6)알킬이다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼과 같은 아릴계 구조를 갖는 그룹을 의미한다. 보다 바람직하게는 아릴은 페닐 그룹을 의미한다.
알킬 및 아릴은 임의로는 아실화 및 추가의 유도체화와 같은 하기 반응 단계의 반응 조건하에서 불활성인 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이러한 그룹의 예는 알킬의 경우, 아릴(예: 페닐), 니트로 그룹, 보호된 하이드록시 또는 티오 그룹, 보호된 아민 그룹이며, 아릴의 경우, 알킬 , 아릴, 보호된 하이드록시 또는 티오 그룹, 할로겐, 니트로 그룹, 보호된 아미노 그룹이다. 보호 그룹은 아실화 반응 및 추가의 유도체화 반응을 방해하지 않는 그룹이다. R1 내지 R5가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 페닐, 예를 들면 테트라메틸 구아니딘, 펜타메틸 구아니딘 또는 메틸페닐 구아니딘, 바람직하게는 테트라메틸 구아니딘인 일반식(Ⅱ)의 구아니딘이 특히 유용하다.
HACA의 염은 공지되어 있다[참조: The Na salt(Journal of Antibiotics 45/5, page 721 ff, 1992) and the triethylammonium salt(ES 403 523)]. 문헌[참조: Journal of Antibiotics]에는, HACA의 나트륨염의 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡스이미노-아세틸 클로라이드 하이드로 클로라이드에 의한 아실화에 대해 기술되어 있다. 이 문헌에서는, HACA는 THF/물의 혼합물중에서 나트륨염으로서 아실화되며 보호그룹은 후속적으로 제거된다. 수율은 단지 50%이며, 이어서 하이드록시 작용기의 유도체화가 개별 단계로 수행된다. 또한, 물은 이러한 민감한 유도체화 반응에 대해 가장 바람직하지 못한 용매이다. ES 제 403,523호의 실시예 3에서는, HACA의 트리에틸 암모늄염이 용매계의 지정없이 아실화되거나, 동시에 바람직하지 못한 락톤화가 발생한다. 본 발명자들에 의해, HACA는 예를 들어 디클로로메탄 또는 메탄올중에서 트리에틸아민을 사용하여 용해시킬 수 없음이 밝혀졌다.
특정의 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 유도체와 아미딘 및 구아니딘의 염은 EP 제 127,541호의 실시예에 공지되어 있으나, 언급된 모든 β -락탐 핵은 위치 3에서 비반응성 치환체를 갖는다. 예를 들면, 위치 3에서 치환체는 단순한 메틸 그룹 또는 황 헤테로사이클일 수 있다. 반면에, 하이드록시 작용기를 갖는 HACA는 위치 3에서 반응성 작용 그룹을 갖는다. β -락탐이 알콜에 대해 불활성이 아니란 것은 공지되어 있다. 또한, 3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산의 경우, 락톤화 위험률이 높다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 HACA의 염은 용액에 안정성이며, 실제로 강염기 존재하에 알콜 작용기로 인한 β -락탐환의 분자간 친핵성 개환을 통한 분해가 없으며 분자내 락톤화도 없다.
본 발명에 따른 염은 예를 들어 바람직하게는 용매중에서 HACA를 상응하는 아미딘 또는 구아니딘과 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 비양성자성 용매중에서, 바람직하게는 사용되는 HACA를 기준으로 하여, 거의 화학량론적 양의 아미딘 또는 구아니딘, 바람직하게는 1.0 내지 1.2당량의 아미딘 또는 구아니딘이 사용된다. 양성자성 용매중에서, 예를 들면 메탄올중에서, 용액을 수득하기 위해서는 양을 약 1.5 내지 2.0당량, 예를 들면 1.8당량으로 증가시켜야 한다. 본 발명에 따른 염은 용액에 비용매성분을 가함으로써 분리시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, HACA의 테트라메틸구아니디늄 염은 메틸 3급 부틸 에테르 또는 아세톤을 메탄올계 용액에 가함으로써 디클로로메탄중에시 용액으로부터 시럽으로서 침전시킬 수 있다. 1,5-디아자-비사이클로[4.3.0]논-5-엔(=DBN) 염은 클로로포름으로부터 결정화할 수 있으며, 테트라메틸구아니디늄염 또한 디클로로메탄으로부터 결정화할 수 있다.
적합한 용매는 예를 들면 염소화 탄화수소(예: 디클로로메탄), 에테르(에: 테트라하이드로푸란), 알콜(예: 메탄올), 아미드(예: 디메틸포름아미드), 설폭사이드 또는 설폰(예: 설포란), 케톤(에: 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴) 또는 이들 용매의 혼합물이다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴이며, 디클로로메탄, 메탄올 또는 아세토니트릴이 특히 바람직하다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은 7 위치에서 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산의 아미딘 염을 아실화하고, 필요한 경우 생성물을 기타 세팔로스포린으로 전환시켜, 특히 생성물을 3-하이드록시메틸 그룹으로부터 유도체로 전환시킴을 포함하여 세팔로스포린을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산의 아미딘 염의 세팔로스포린 제조용으로서 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 염은 아미노 그룹상에서 우수한 수율로 아실화할 수 있다. 반응은 아실화에 통상적인 방법, 예를 들면 후술되는 실시예에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 아실화에 사용되는 카복실산은 활성화된 형태이다. 카복실산의 적합한 활성화 형태는 산 염화물, (혼합)무수물, 활성화 에스테르 또는 카복실산-카보디이미드계이다. 필요한 경우, 유리된 산을 결합시키기 위해 염기를, 바람직하게는 유기 질소 염기를 가할 수 있다. 반응이 진행되었을 때, HACA의 상응하는 아실 유도체를 추가로 동일 반응계내에서 예를 들면 위치 3에서 하이드록시 작용기상에서 필요한 일시적 보호 반응성 그룹으로서 기타 세팔로스포린으로 전환시켜 화합물 S1108 또는 RO 23-9424을 수득할 수 있으며 필요한 경우 아실 유도체를 미리 분리시킬 수 있다. 위치 3에서의 반응은 알콜의 통상적 유도체화 반응, 예를 들면, 활성화된 카복실산 유도체와의 에스테르 형성, 이소시아네이트와의 카바메이트 형성 또는 알콜의 활성화 유도체에 의한 친핵성 치환 반응일 수 있으며, 통상의 적합한 방법으로 수행할 수 있다.
유기 용매중 본 발명에 따른 염의 놀랄만한 안정성 및 용해도의 결과로서, 한편으로는 HACA의 가장 다양한 N-아실유도체를 양호한 수율 및 양호한 순도로 수득하기 위한 아실화제에 대한 선택이 자유롭고 다른 한편으로는 필요한 경우 용매(계)를 제2 반응, 즉, 하이드록시 작용기상에서의 추가의 유도체화 반응을 동일반응계내에서 아실화 반응에서와 동일한 용매(계)중에서 민감성 시약을 사용하여 수행할 수 있도록 선택할 수 있다.
하기 실시예에서, 본 발명은 보다 상세하게 설명되나, 이들 실시예는 본 발명의 영역을 제한하고자 함은 아니며, 온도는 ℃로 주어진다.
하기 약어가 사용된다:
HACA = 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산
THF = 테트라하이드로푸란
DBN = 1,5-디아자-비사이클로[4.3.0]논-5-엔
DBU = 1,8-디아자-비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
실시예 1
7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산과 테트라메틸 구아니딘과의 염
HACA 1g을 디클로로메탄 3ml에 현탁시킨다. 1.2당량의 테트라메틸 구아니딘을 가한 후, 용액을 실온에서 5분 이내에 수득한다. 이 용액에, 약 5ml의 메틸 3급 부틸 에테르를 가함으로써 시럽성 침전물이 형성된다. 상등액을 기울여 따라 제거하고 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르로 용해시키고 건조시킨다. 표제 화합물을 시럽으로서 수득한다.
실시예 2
7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산과 테트라메틸 구아니딘과의 염
HACA 23g을 디클로로메탄 130ml에 현탁시킨다. 1.2당량의 테트라메틸 구아니딘을 가한 후, 용액을 0 ℃에서 약 30분 이내에 수득한다. 이 용액을 -25 ℃로 냉각시키고 인오큘레이션(inoculation)화한다. 표제 화합물이 결정화되면 여과시킨다.결정을 냉 디클로로메탄으로 세척하고 건조시킨다.
융점 : 150 내지 154 ℃(분해)
상기 실시예에 기술된 유사한 방법으로, 필요에 따라 하기 HACA 염을 수득한다:
본 발명에 따른 염을 사용하여, 세팔로스포린 최종 생성물을 제조할 수 있으며, 예를 들면 이들중 하기 화합물을 수득한다.
실시예 5
7 β -((Z)-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡스이미노 아세트아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-카복실산의 제조
a) 테트라메틸구아니딘과 HACA과의 염을 사용하여 제조하는 방법
HACA 18.4g을 메탄올 120ml에 현탁시키고 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨다. 테트라메틸구아니딘 10.6ml를 가한 후, 약 5분 이내에 투명한 용액을 수득한다. 이 용액에, 30.8g의 (Z)-2-아미노티아졸-4-일-메톡스이미노아세트산-2-머캅토벤즈티아졸릴 에스테르를 소량씩 가하고 혼합물을 4시간 동안 0 ℃에서 교반시킨다. 물 120ml를 적가한다. 유리된 머캅토벤즈티아졸이 서시히 침전된다. 여과시킨 후 모액을 pH 3.5로 서서히 조정한다. 형성된 현탁액을 빙욕에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성물이 결정화되면 여과시키고 냉 메탄올로 세척하고 건조시킨다.
b) HACA와 DBU와의 염을 사용하여 제조하는 방법
23.0g의 HACA를 디클로로메탄 250ml에 현탁시킨다. 교반 및 빙냉하에 DBU 15ml 및 메탄올 25ml을 가한후, 약 15분 이내에 실제로 투명한 용액을 수득한다. 38.6g의 (Z)-2-아미노티아졸-4-일-메톡스이미노아세트산-2-머캅토벤즈티아졸릴 에스테르를 가한후, 현탁액을 2.5시간 동안 교반시킨다. HPLC분석하면, 출발 물질이 완전히 반응된 것으로 나타난다. 반응 혼합물을 물 100ml로 희석시키고 상을 분리시키고 디클로로메탄상을 중탄산염 포화 용액 25ml로 세척한다. 합한 수용액을 디클로로메탄으로 재추출한다. 수성상의 pH를 수성 염산을 사용하여 3으로 조정한다. 표제 화합물이 원 생성물로서 침전된다. 원 생성물을 물 170ml에 현탁시키고 2N NaOH를 사용하여 pH 7에서 용해시키고 혼합물을 활성탄 7g으로 처리한다. 여과시킨 후, 수성상을 이의 절반량의 에탄올과 혼합하고 용액의 pH를 염산을 사용하여 pH 3으로 조정한다. 표제 화합물이 침전되면 여과시키고 50ml의 물로 세척하고 건조시킨다.
실시예 6
7 β -((Z)-2-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일)-아미노-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실산 디이소프로필아민 염의 제조
a) HACA와 테트라메틸구아니딘과의 염을 사용하여 제조하는 방법
13.8g의 HACA를 디클로로메탄 90ml에 현탁시킨다. 테트라메틸구아니딘 9.1ml를 가한후 실제로 투명한 용액을 약 5분 이내에 수득하고 이를 -20 ℃로 냉각시킨다. 이 용액을 -15 ℃에서 11.8ml의 디이소프로필아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드 195ml 중에서 19.3g의 (Z)-2-(2-3급-부톡시-카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜텐산 및 5.55ml의 메탄설폰산 클로라이드를 반응시켜 제조한 (Z)-2-(2-3급-부톡시-카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜텐카복실산 및 메탄설폰산의 혼합 무수물에 가한다. 온도를 약 -10 ℃에서 유지시킨다. 동시에, 5.1ml의 디이소프로필아민을 가하여 유리된 메탄설폰산을 중화시킨다. 부가후, 반응 혼합물을 -10 ℃ 미만에서 추가로 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 약 -40 ℃로 냉각시키고 디클로로메탄 30ml중 메탄설폰산 3.2ml를 10분에 걸쳐 가한 후 7.3ml의 클로로설포닐 이소시아네이트를 가한다. 온도를 -40 ℃ 미만으로 유지시킨다. 혼합물을 후속적으로 상기 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 90ml의 디메틸포름아미드 및 250ml의 물의 혼합물과 혼합하고 에멀젼을 약 3시간동안 30 ℃로 가열한다. 상 분리후, 유기상을 물 200ml로 추출한다. 메틸렌 클로라이드상에, 8.4ml의 디이소프로필아민을 가한다. 표제 화합물이 침전된다. 생성 현탁액을 추가로 30분 동안 교반시키고 생성물을 흡인 여과기를 통해 분리시키고 메틸렌 클로라이드로 세척하고 건조시킨다.
b) HACA와 DBU와의 염을 사용하여 제조하는 방법
2.3g의 HACA를 30ml의 디클로로메탄에 현탁시킨다. 3.0ml의 DBU를 가한후, 실제로 투명한 용액을 5분 이내에 수득한다. 이 용액을 -20 ℃로 냉각시키고 이를 디이소프로필아민 2.1ml의 존재하에 68ml의 디클로로메탄중 0.98ml의 메탄설폰산 클로라이드 및 3.43g의 (Z)-2-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜텐카복실산 (BAPA)를 반응시켜 수득한 BAPA 및 메탄설폰산의 혼합무수물 용액에 서서히 가한다. 온도를 약 -10 ℃에서 유지시킨다. 혼합물을 -10 ℃ 미만에서 추가로 30분 동안 교반시킨다. HPLC로 분석하면 반응이 실제로 종결된 것으로 나타난다. 혼합물을 -50 ℃로 냉각시키고 0.62ml의 메탄설폰산을 가한후, 1.4ml의 클로로설포닐 이소시아네이트를 가한다. 15분 후, HPLC로 분석하면, 반응이 실제로 종결된 것으로 나타난다.
1H-NMR 스펙트럼
(300 MHz, CDCl3)
실시예 스펙트럼:
1,2 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, H-6), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, H-7), 4.45 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CHH'-OH), 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CHH'-OH), 3.51 및 3.46 (AB, J = 17.8 Hz, 2 H, CH2-S), 2.99 (s, 12 H, 4 x CH3-N)
3 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, H-6), 4.78 (s브로드, 1 H, H-7), 4.45 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CHH'-OH), 3.72 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CHH'-OH), 3.60 to 3.35 (m, 8 H, CH2-S, 3 x CH2-N), 2.85 (s브로드, 2 H, CH2-C=), 2.10 (qi, J = 57 Hz, 2 H, -CH2-), 1.9 to 1.5 (m, 8 H, 3 x -CH2-, -NH2)
4 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, H-6), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, H-7), 4.40 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CHH'-OH), 3.71 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, CHH'-OH), 3.64 to 3.42 (m, 6 H, CH2-S, 2 x CH2-N), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2-N), 3.20 (m, 2 H, CH2-C=), 2.16 (qi, J = 7.9 Hz, 2 H, -CH2-), 2.04 (qi, J = 5.9 Hz, 2 H, -CH2-)

Claims (4)

  1. 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산의 아미딘염.
  2. 하기 일반식 (I)의 화합물.
    상기식에서,
    X+는 일반식
    의 화합물이며, 여기서, Y는
    (i) 일반식 -NH3R4의 그룹을 나타내며
    (a) R1 내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴이거나
    (b) R1 내지 R5 중 2개의 치환체가 상이한 질소원자에 결합되어 함께
    -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 그룹을 형성하고 R1 내지 R5 중 나머지 치환체는 상기 정의한 바와 같고
    (ii) R2와 함께 -(CH2)3- 또는 -(CH2)5- 그룹을 나타내며 R1 및 R5는 함께 -(CH2)3- 그룹을 나타낸다.
  3. 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산과 (a) 테트라메틸구아니딘, (b) 1,8-디아자-비사이클로-(5.4.0)운데크-7-엔 또는 (c) 1,5-디아자-비사이클로-(4.3.0)논-5-엔과의 염인 화합물.
  4. 세팔로스포린의 제조 공정에 7-아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산의 아미딘염을 사용하는 방법.
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