KR100519420B1 - 헤테로아릴카복실아미드및에스테르의제조방법 - Google Patents

헤테로아릴카복실아미드및에스테르의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 필수적으로 화학식 2의 헤테로아릴트리클로로메탄 화합물 및 1.0 내지 1.5 당량의 농축 황산으로 구성된 혼합물을 가열하고, 생성된 중간 산물을 임의로 희석제 및/또는 염기의 존재하에 화학식 3의 알콜 또는 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 및 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
HXR1
상기식에서,
A1, A2, A3, A4 및 A5 중 하나 또는 둘은 질소를 나타내고 기타 그룹은 각각
Hal은 할로겐 원자를 나타내며,
X는 산소 또는 NR2를 나타내며,
R1이 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내며,
R2가 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내거나,
R1 및 R2가 상호 인접한 링과 함께 헤테로환 그룹을 형성하며,
R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다.

Description

헤테로아릴카복실 아미드 및 에스테르의 제조방법
헤테로아릴카복실 아미드 및 에스테르는 농화학 또는 약학적으로 유용한 광범위한 화합물의 제조시 적당한 중간 물질이다. 특히, 이들은 예를 들어, EP 0 447 004A 또는 WO 94/27974에서 기술된 제초제 아릴옥시헤테로아릴카복사미드의 제조시 주요한 중간 물질이다.
유럽 특허 출원 EP 0 646 566 A는 염소화 탄화수소 및 루이스 산의 존재하에 물로 트리클로로메틸 헤테로아렌의 가수분해에 이어, 생성된 헤테로아릴카보닐 클로라이드를 아민과 반응시키는 것에 관해 나타내고 있다. 그러나, 이 공정은 물의 첨가 속도 및 정확한 동몰의 첨가와 관련하여 문제를 야기시킨다. 과량의 물은 원하는 산 클로라이드 화합물의 가수분해를 야기해 수율을 감소시킬 것이다. 또한, 염소화 탄화수소의 사용은 환경적인 문제로 인해 바람직하지 못하고, 다량의 물이 요구된다. 또한, 물/1,2-디클로로에탄을 이용한 매우 긴(24 시간) 반응 시간이 필요하다.
피리딘카복실산이 황산 또는 질산(미국 특허 제 3, 317, 549)과 같은 강산에서 상응하는(트리클로로메틸) 피리딘 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있음이 또한 공지되어 있다. 독일 특허 출원 DE 28 40 924는 벤조트리할라이드가 농축 또는 발연 황산으로 처리되는 공정에 관해 기재하고 있다. 이 공정은 벤조일할라이드와 할로술포닐벤조일할라이드의 혼합물을 생성한다.
본 발명은 a) 필수적으로 화학식 2의 헤테로아릴트리클로로메탄 화합물 및 1.0 내지 1.5 당량의 농황산으로 구성된 혼합물을 가열하는 단계, 및 b) 단계 (a)에서 수득된 중간 산물을 희석제 및/또는 염기의 존재 또는 부재 하에 화학식 3의 아민 또는 알콜과 반응시키는 단계를 포함하는, 효과적이면서 효율적인 화학식 1의 헤테로아릴카복식 아미드 및 에스테르의 제조방법을 제공한다:
HXR1
상기식에서,
그룹 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 하나 또는 둘은 질소 원자를 나타내고 나머지 그룹은 각각 독립적으로 CR3를 나타내며,
Hal은 할로겐 원자를 나타내며,
X는 산소 또는 NR2를 나타내며,
R1은 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내며,
R2가 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내거나,
R1과 R2는 중간에 이웃한 링과 함께 헤테로환 그룹을 형성하며,
R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 목적은 고 수율 및 순도의 효과적이면서 신규한 헤테로아릴카복실 아미드 및 에스테르의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 기타 측면은 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르 또는 이들의 염을 화학실 2의 트리클로로메틸-헤테로방향족 화합물로부터 제조하고 임의로 염기의 존재하에 화학식 7의 방향족 또는 헤테로방향족 하이드록실 화합물과 반응시키는 화학실 6의 (헤테로)아릴옥시헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르의 제조방법이다.
R4-OH
상기식에서,
A1 내지 A5, R1 및 X는 앞서 정의한 바와 같고,
R4는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본 발명의 기타 목적 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 의해 당해 분야의 숙련인에게 분명해질 것이다.
화학식 2의 헤테로아릴트리클로로메탄 화합물은 하나의 트리클로로메틸 그룹, 하나의 할로겐 원자 및 임의로는 1 내지 3 개의 알킬 그룹으로 치환되는 피리딘, 피리미딘 및 피라진을 포함한다. 화학식 2a의 피리딘, 특히 화학식 2a1의 피리딘이 바람직하며 Hal이 Cl이고 R3가 H인 화학식 2a1의 화합물인 니트라피린(NP)이 가장 바람직하다:
상기식에서,
R3는 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내고,
Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로 원자를 나타내며;
개괄적으로 말해서, 본원에서 다른 언급이 없으면, R1 또는 R4에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 그룹"은 알킬, 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 알킬, 바람직하게는 C1-6 알킬, 알콕시, 바람직하게는 C1-6 알콕시, 또는 할로알킬, 바람직하게는 C1-6 할로알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
일반적으로, 적어도 하나의 전자-주게 그룹, 특히, 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노 또는 할로알킬 그룹으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이 바람직하다.
개괄적으로 말해서, 본원에서 달리 언급이 없으면, 라디칼 또는 잔기와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "알킬" 또는 "할로알킬"은 직쇄 또는 측쇄 라디칼 또는 잔기를 나타낸다. 일반적으로, 이러한 라디칼은 10 이하, 특히 6개 이하의 탄소 원자를 가진다. 전형적으로, 알킬 또는 할로알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다. 바람직한 알킬 부분은 메틸, 에틸 또는 이소프로필 그룹이다.
R1 및 R2가 상호 이웃한 환과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하면, 이는 바람직하게는 5 내지 8개의 환 원자를 가진 헤테로사이클릭 그룹 및 바람직하게는 피페리딘-1-일 또는 모폴린-1-일 그룹이다.
바람직한 할로알킬 그룹은 화학식 -(CX2)n-Y의 폴리- 또는 과할로겐화 알킬 그룹으로서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 3의 정수이고, X는 불소 또는 염소를 나타내며 Y는 수소 또는 X이다. 바람직한 과할로겐화 알킬 부분은 펜타플루오로에틸, 또는 특히 디플루오로 또는 트리플루오로메틸 그룹이다.
임의로 치환된 부분은 치환될 수 없거나 1 내지 최대 가능한 치환체 수를 가질 수 있다. 전형적으로, 0 또는 2 개의 치환체가 존재한다.
본 발명에 따른 공정의 추가적인 바람직한 양태는 하기의 공정이다:
약 110 내지 150℃의 온도에서 농황산을 화학식 2의 화합물에 서서히 첨가하고(단계 a);
화학식 2의 화합물 및 1.0 내지 1.5 당량의 농축 황산을 약 110 내지 150℃의 온도에서 유지시키며(단계 b);
단계 a)에서 형성된 중간 산물을 용융 형태로 화학식 3의 아민 또는 알콜에 첨가하며(단계 b);
헤테로아릴트리클로로메탄 화합물을 3 중량% 이하의 물을 함유한 농축 황산으로 처리하며;
단계 a)에서 형성된 중간 산물을 1 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 또는 측쇄 지방족 알콜, 특히 에탄올 또는 이소프로판올로 처리하며;
단계 a)의 중간 산물을 알콜로 처리하지 않을 경우, 단계 b)의 반응을 염기인 3급 아민 및 희석제인 방향족 탄화수소의 존재하에 수행하며;
단계 a)의 중간 산물을 알콜로 처리(단계 b)할 경우, 화학식 3의 아민과의 반응을 염기인 금속 알콕사이드 및 희석제인 방향족 탄화수소의 존재하에 수행한다.
단계 a)에서 형성된 중간 산물은 화학식 4 및/또는 5의 화합물 또는 이들의 구조 이성체 형태를 포함하거나, 바람직하게는, 상기 중간 산물은 필수적으로 화학식 4a1 및/또는 5a1으로 구성되며, 이 경우 X는 NR2를 나타내고, R1은 바람직하게는 하나 또는 두개의 할로겐 원자 및/또는 할로알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹을 나타내며 R2는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
[화학식 4a1]
[화학식 5a1]
본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따라 수득된 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르 또는 이들의 염으로부터 화학식 6의 (헤테로)아릴옥시헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르의 제조방법이다.
본 발명에 따른 화학식 6 화합물의 제조방법에 대한 추가의 바람직한 양태는:
본 발명에 따라 수득된 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르 또는 이들의 염을 추가적인 정제없이 화학식 7의 방향족 또는 헤테로방향족 하이드록시 화합물과 반응시키거나; 또는
X가 NH를 나타내는 화학식 1의 헤테로아릴카복사미드 염을 화학식 7의 알콜로 처리하는 것으로서,
이 공정은 X가 산소를 나타내는 화학식 1의 에스테르, 특히 R1이 이소프로필 그룹을 나타내는 화학식 1A의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 7의 알콜로 처리하는 단계, 및 X가 산소를 나타내는 화학식 6의 생성 에스테르, 특히, R4는 앞서 정의한 바와 같고 R1이 이소프로필 그룹을 나타내는 화학식 6A의 에스테르를 염기 존재하에 화학식 3의 아민으로 처리하는 단계를 포함한다.
화학식 1 및 4의 에스테르(여기서 X는 산소)의 일부는 공지된 상태이고 일부는 신규하다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 R1이 이소프로필 그룹을 나타내는 화학식 1 및 6의 신규 에스테르, 특히, 화학식 1A 및 6A의 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 반응 단계 (a)는 일반적으로는 용매없이 수행된다. 본 반응은 주위 온도와 반응 혼합물이 완전히 용융되는 온도 사이의 온도, 바람직하게는 승온, 약 100 내지 160℃, 특히 약 110 내지 150℃ 및 가장 바람직하게는 약 135℃에서 수행된다. 일반적으로, 본 반응은 감압 또는 승압하에 수행될 수 있지만, 바람직하게는 대기압에서 수행된다.
특히 바람직한 양태에서, 0.5 당량의 황산(약 98 중량%)을 화학식 2의 화합물, 바람직하게는 2a, 특히 니트라피린(NP)에, 약 100 내지 130℃, 특히 약 110 내지 125℃의 온도에서 첨가한다. 차후, 잔류량의 황산(약 0.5 당량)을 약 110 내지 140℃, 특히 약 120 내지 135℃의 온도에서 첨가한다. 일반적으로, 황산의 총량을 화학식 2의 화합물에 약 2 내지 6시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 110 내지 140℃의 온도에서 교반한다.
본 발명에 따른 또다른 특히 바람직한 제조 양태에서, 1.1 내지 1.4 당량, 특히 약 1.3 당량의 황산(약 98 중량%)을 화학식 2의 트리클로로메틸헤테로방향족 화합물, 바람직하게는 화학식 2a, 특히 니트라피린(NP)에 110 내지 140℃의 온도, 특히 약 135℃에서 약 1.5 내지 4.0 시간 동안 첨가한다. 차후, 반응 혼합물을 본 바람직한 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 유지한다.
이러한 바람직한 반응 조건하에, 단계 (a)의 반응을 전형적으로 약 3 내지 8시간, 특히 약 4 내지 6시간내에 완료한다.
화학식 4 및/또는 5의 화합물 또는 이들의 토우토머 형태를 포함하는 생성된 반응 혼합물을 바람직하게는 화학식 3의 아민 또는 알콜에 용융된 형태로 또는 불활성 용매로 희석시에 첨가한다. 생성된 화학식 4 및/또는 5의 중간 산물의 희석을 위한 바람직한 용매는 극성이 큰 용매, 예를 들면, 니트로에탄과 같은 니트로알칸이다. 바람직한 양태에서, 화학식 4 및/또는 5의 중간 산물을 포함하는 용융 매스를 화학식 3의 아민 또는 알콜로 옮긴다.
본 발명에 따른 반응 단계 (b)는 반응을 촉진하거나 적어도 방해하지 않는 희석제의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 적당하게는 무극성 용매, 즉 헥산 또는 사이클로헥산과 같은 지방족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1,2 디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 단계 (a)에서 형성된 중간 산물이 화학식 2의 알콜(X=산소)과 반응할 경우, 반응은 전형적으로 과량의 알콜을 이용해 수행된다. 일반적으로, 화학식 3의 아민(X=NR2)과의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 적당한 염기는 트리알킬아민과 같은 3급 유기 아민, 특히, 트리에틸아민이다. 본 반응은 주위 온도 및 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도, 바람직하게는 약 50 내지 140℃의 승온, 특히 약 60 내지 120℃, 및 가장 바람직하게는 약 80℃에서 수행된다.
단계 (b)의 반응은 감압 또는 승압하에 수행될 수 있지만, 바람직하게는, 대기압에서 수행된다.
바람직한 반응 조건하에, 본 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 5시간, 특히 약 1 내지 4시간내에 완료된다.
다른 방법으로는, 단계 (a)에서 수득된 중간 산물을 톨루엔과 같은 불활성 희석제의 과량 또는 존재하에 사용된 화학식 3의 알콜, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 지닌 지방족 알콜, 및 가장 바람직하게는, 에탄올 또는 이소프로판올로 처리할 수 있다. 화학식 3의 알콜(X=산소)을 사용한 단계 (b)의 반응을 일반적으로 약 0℃ 내지 +120℃의 온도, 바람직하게는 약 20 내지 85℃의 승온, 특히, 약 40 내지 70℃, 및 가장 바람직하게는 약 65℃에서 수행한다.
X가 산소를 나타내는 생성된 화학식 1 에스테르를 바람직하게는 염기 및 반응을 촉진하거나 적어도 이를 방해하지 않는 불활성 용매의 존재하에 화학식 3의 아민과 반응시킨다. 바람직한 염기는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 금속 알콕사이드이다. 무극성 용매, 특히 헥산 또는 사이클로헥산과 같은 지방족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1,2 디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 지방족 탄화수소, 또는 이러한 용매의 임의 혼합물이 바람직하다.
화학식 3의 1급 아민(R2는 수소 원자를 나타냄)을 화학식 1의 에스테르를 화학식 1의 아미드로 변형시키는 단계에서 사용할 경우, 화학식 1'의 염이 형성된다.
상기식에서,
A1, A2, A3, A4, A5, Hal 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
수득된 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르를 표준 과정, 예를 들면, 결정화 또는 크로마토그래피, 특히, 결정화에 의해 정제할 수 있다. 그러나, 화학식 1의 화합물은 본 공정에 따라 고 순도로 수득되기 때문에, 추가 정제없이 수득된 산물을 이용해 화학식 6의 (헤테로)아릴옥시헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르를 제조할 수도 있다.
바람직한 본 발명 공정에서 화학식 3의 1급 아민(R2 = H)과 화학식 1의 에스테르를 반응시켜 수득된 화학식 1' 염을 추가 염기의 사용없이 화학식 6 화합물로 직접 전환한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서는, 농축 황산(98 중량%)을 화학식 2의 화합물, 특히 니트라피린(NP)에, 약 2 내지 4시간에 걸쳐 약 135℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 2 내지 4시간 동안 약 135℃에서 교반한다. 중간 산물 4a1 및 5a1의 혼합물로 이루어진 수득된 용융 매스를 방향족 탄화수소의 혼합물, 특히, 톨루엔 또는 크실렌 및 3 당량의 알콜, 특히, 에탄올 또는 이소프로판올에 60℃ 이하의 온도에서 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 물로 세척한다. 화학식 3의 1급 아민(0.9 내지 1.2 당량), 바람직하게는 할로겐화 아닐린, 특히 4-플루오로아닐린, 및 차후, 나트륨 알콕사이드, 특히, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드를 이 용액에 약 70 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 3시간 동안 교반하면서 첨가한다. 용매를 증류로 제거한다. 생성된 화학식 1'의 나트륨 염은 방향족 탄화수소 중 혼합물의 형태로 고 수율로 수득되고 추가 정제없이 화학식 6의 화합물, 바람직하게는 N-(할로페닐) 2-(할로알킬페녹시)-피리드-6-일린카복사이드, 특히, N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조에 이용된다.
본 발명에 따라 수득된 화학식 1 또는 1'의 화합물을 임의로 염기 및 불활성희석제의 존재하에, 바람직하게는 화학식 7의 알콜, 바람직하게는 R4가 치환 페닐 그룹, 특히, 할로알킬페닐 그룹을 나타내는 방향족 알콜, 가장 바람직하게는 3-트리플루오로메틸페놀로 처리한다.
바람직한 염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드와 같은 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드이다. 무극성 용매 또는 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 헥산 또는 사이클로헥산과 같은 지방족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1,2 디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드, 또는 이러한 용매의 임의 혼합물이 바람직하다.
화학식 7 알콜과 화학식 1 또는 1' 화합물의 반응을 일반적으로 약 0℃ 내지 +250℃의 온도, 바람직하게는 약 60 내지 200℃의 승온, 특히, 약 140 내지 180℃, 가장 바람직하게는 약 160℃에서 수행한다.
특히 바람직한 양태에서, 화학식 1 화합물, 특히 본 발명에 따라 수득된 방향족 탄화수소 중 N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카복사미드 용액을 염기 혼합물, 특히 알칼리 하이드록사이드, 특히, 칼륨 하이드록사이드, 극성 비양성자성 용매, 특히, N,N-디메틸아세트아미드, 및 화학식 7의 방향족 알콜, 특히, 3-하이드록시벤조트리플루오라이드에 약 100 내지 140℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 140 내지 200℃의 온도로 가열하고 이 반응 동안 형성된 방향족 탄화수소 및 물을 증발시킨다. 차후, 혼합물을 승온에서 약 1 내지 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류로 제거한다. 잔사를 무극성 용매, 특히 방향족 및 지방족 탄화수소의 혼합물로 희석하고 물 또는 수성 알칼리 하이드록사이드로 세척한다. 수성상을 분리, 제거하고 유기상을 건조한다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 세척한 다음 승온 및 감압에서 건조한다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서 화학식 1의 에스테르(X=산소)를 화학식 7의 알콜(단계 (c))과 반응시키고 생성된 화학식 6의 에스테르(X = 산소)를 차후 화학식 3의 아민(X = NR2)으로 처리한다(단계 (d)).
본 발명의 이러한 측면 중 특히 바람직한 양태에서, 중간 산물 4a 및 5a의 혼합물로 이루어진 수득된 용융 매스를 5 내지 15 당량의 알콜, 특히 이소프로판올에 약 20 내지 85℃의 온도에서 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 방향족 탄화수소로 희석하고 물로 세척한다.
100 내지 140℃, 방향족 탄화수소, 특히 크실렌내의 알콜에서, 생성된 용액을 120 내지 160℃의 온도에서 화학식 7의 알콜(1.01 내지 1.30, 특히 약 1.22 당량) 및 나트륨 알콕사이드, 특히, 나트륨 메톡사이드 용액을 처리하여 수득된 페놀레이트에 첨가한다(단계 (c)). 바람직하게는, 과량의 잔류 알콜을 화학식 1의 에스테르가 페놀레이트에 첨가되기 이전에 증류로 제거한다. 반응 혼합물을 약 140 내지 160℃로 가열하고 약 2 내지 8시간 동안 이 온도에서 유지시켜 반응을 완료한다. 화학식 3의 아민(0.9 내지 1.2 당량), 바람직하게는 할로겐화 아닐린, 특히, 4-플루오로아닐린을 120 내지 150℃, 특히, 약 135℃에서 생성된 반응 혼합물에 첨가한 다음, 임의로 나트륨 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드 용액(촉매량, 바람직하게는 0.05 내지 0.20 당량, 특히, 약 0.13 당량)을 10 내지 60분 동안 알콜의 동시 증류하여 첨가한다(단계 (d)). 반응 혼합물을 약 1 내지 4시간 동안 120 내지 150℃, 특히 약 135℃에서 교반하여 반응을 완료한다.
신규 공정은 공업적인 규모의 헤테로아릴카복사미드의 제조 및 쉽게 입수 가능한 시제를 이용한 고 수율을 가능케 해준다.
본 발명의 추가적인 이해를 용이하게 하기 위해, 하기의 설명적인 실시예를 나타내고 있다. 본 발명은 기술 또는 설명된 특정 양태에 한정되지는 않지만, 첨부된 청구항의 전 범위를 포함한다.
실시예
실시예 1
N-(4-플루오로페닐) 2-클로로피리드-6-일카복사미드의 제조
[화학식 1의 화합물 중 A1은 N, A2는 Cl-C, A3, A4 및 A5는 CH, R1은 4-플루오로페닐, X는 NR2 및 R2는 H]
농축 황산(98 중량%, 98.1 g, 1몰)을 2-클로로-6-트리클로로메틸피리딘(NP, 231g, 1몰)에 4 시간에 걸쳐 첨가한다. 50%의 황산을 120℃, 38%는 125℃ 및 12%는 130℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 40분간 130℃에서 교반한다. R1이 H이고 Hal이 Cl인 중간 산물 4a1 및 5a1의 >90% 혼합물로 구성된 점성 용융 매스를 수득한다.
이 매스를 4-플루오로아닐린(122.0g, 1.1몰), 트리에틸아민(202.0 g, 2몰) 및 톨루엔(752 g)에 20 내지 100℃의 온도에서 45분간 첨가한다. 생성된 혼합물을 80 내지 120℃의 온도에서 가열하고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 500 ㎖의 염산(7.5 중량%)으로 80℃에서 처리하고 이 상을 분리한다. 톨루엔 중 생성된 N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카복사미드 용액을 추가 정제없이 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조에 이용한다.
실시예 2
N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일카복사미드의 제조
[화학식 1의 화합물 중 A1은 N, A2은 Cl-C, A4 및 A5는 CH, R1은 4-플루오로페닐, X는 NR2 및 R2는 H]
농축 황산(98 중량%, 127.5 g, 1.3 몰)을 2-클로로-6-트리클로로메틸피리딘(NP, 231 g, 1몰)에 135℃에서 3시간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 135℃에서 교반한다. R1이 H이고 Hal이 Cl인 중간 산물 4a1 및 5a1 혼합물로 구성되고, NP를 기준으로 >95% 수율에 상응하는 점성 용융 매스를 수득한다. 이 중간 산물은 카보닐클로라이드 그룹을 나타내는 1770 ㎝-1에서 강한 적외선 밴드를 보여준다. 13C-NMR(TMS/니트로메탄-d3): δ = 130.2(CH-5), 135.3(CH-3), 143.7(C-2), 151.4(CCl-6), 151.5(CH-4), 164.1(C=O) ppm.
매스를 4-플루오로아닐린(166.4 g, 1.5 몰), 트리에틸아민(202.0 g, 2 몰) 및 톨루엔(752 g)에 20 내지 80℃의 온도에서 45분에 걸쳐 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 80 내지 100℃의 온도로 가열하고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 500 ㎖의 염산(1.0 중량%)으로 80℃에서 처리하고 이 상을 분리한다. 톨루엔 중 생성된 N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카복사미드 용액을 추가 정제없이 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조에 이용한다.
실시예 3
N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일카복사미드의 제조
[화학식 1의 화합물 중 A1은 N, A2은 Cl-C, A4 및 A5는 CH, R1은 4-플루오로페닐, X는 NR2 및 R2는 H]
농축 황산(98 중량%, 310 g, 1 당량)을 2-클로로-6-트리클로로메틸피리딘(NP, 730 g, 1 당량)에 6시간에 걸쳐 첨가한다. 50%의 황산을 120℃, 35%는 125℃ 및 15%는 130℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 130℃에서 30분간 교반한다. 수득된 점성 용융 매스를 80 내지 90℃의 온도에서 니트로에탄(500 ㎖)으로 희석한다. 생성된 용액을 50 내지 80℃의 온도에서 4-플루오로아닐린(122.0 g, 1.1 당량), 트리에틸아민(202.0 g, 2 당량) 및 니트로에탄(250 ㎖)에 첨가한다. 차후, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열한다. 염산(10%, 700 ㎖)을 70℃에서 첨가하고 수성상을 분리한다. 산물을 추가 정제없이 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조에 이용되는 니트로메탄 용액의 형태로 수득한다.
실시예 4
N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일카복사미드 나트륨 염의 제조
[화학식 1의 화합물 중 A1은 N, A2은 Cl-C, A4 및 A5는 CH, R1은 4-플루오로페닐, X는 NR2 및 R2는 H]
농축 황산(98 중량%, 127.5 g, 1.3 몰)을 2-클로로-6-트리클로로메틸피리딘(NP, 231 g, 1 몰)에 3 시간에 걸쳐 135℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 135℃에서 교반한다. R1이 H이고 Hal이 Cl인 중간 산물 4a1 및 5a1 혼합물로 구성되고, NP를 기준으로 >95%의 수율에 상응하는 점성 용융 매스를 수득한다. 매스를 톨루엔(500 ㎖) 및 3 당량의 에탄올 혼합물에 60℃ 이하의 온도로 투여한다. 생성된 반응 혼합물을 물로 2회 세척한다. 수득된 용액은 NP를 기준으로 90%의 수율에 상응하는 툴루엔 중 30 중량/용적%의 에틸 2-클로로피리드-6-일카복실레이트를 함유한다. 메탄올 중 4-플루오로아닐린(122.0 g, 1.1 당량) 및 차후 나트륨 메톡사이드(1.6 당량; 30 중량/용적%)를 이 용액에 85℃의 온도에서 2시간 동안 교반하면서 첨가한다. 용매를 증류로 제거한다. 생성된 나트륨 염을 95% 수율로 톨루엔 혼합물의 형태로 수득하고 이를 추가 정제없이 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조에 이용한다(실시예 8).
실시예 5
N-(2,4-디플루오로페닐) 2-클로로피리드-3-일카복사미드의 제조
[화학식 1의 화합물 중 A1은 N, A2은 Cl-C, A3, A4 및 A5는 CH, R1은 2,4-디플루오로페닐, X는 NR2 및 R2는 H]
실시예 1에서 기술된 공정의 유사체인 2-클로로-3-트리클로로메틸피리딘(231 g, 1몰)을 농축 황산(98 중량%, 98.1 g, 1몰)으로 처리하고 차후 트리에틸아민 및 톨루엔의 존재하에 2,4-디플루오로아닐린(142.0 g, 1.1 몰)과 반응시킨다. 톨루엔 중 생성된 N-(2,4-디플루오로페닐) 2-클로로피리드-3-일카복사미드 용액을 추가 정제없이 N-(2,4-디플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-3-일카복사미드의 제조에 이용한다.
실시예 6
이소프로필 2-클로로피리드-6-일카복실레이트의 제조
[화학식 1의 화합물 중 A1은 N, A2은 Cl-C, A3, A4 및 A5는 CH, X는 O 및 R1은 이소프로필]
농축 황산(98 중량%, 510.2 g, 5.2 몰)을 2-클로로-6-트리클로로메틸피리딘(NP, 924 g, 4 몰)에 3시간에 걸쳐 135℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 135℃에서 교반한다. R1이 H이고 Hal이 Cl인 중간 산물 4a1 및 5a1 혼합물로 구성되고, NP를 기준으로 거의 양적인 수율에 상응하는 점성 용융 매스를 수득한다. 매스롤 이소프로판올(2145 g)에 주위 온도로 시작해 60 내지 65℃로 상승된 온도에서 30분에 걸쳐 첨가한다. 잔류 이소프로판올을 감압하에 3시간 동안 증류로 제거한다. 생성된 산물 혼합물을 크실렌(1800 g) 및 물(1500 g) 혼합물에 첨가한다. 50℃까지 가열함과 동시에 유기상을 분리하고 물(1000 g)로 세척한다. 수득된 유기상을 건조하고 감압(250 mbar)하에 크실렌 증류에 의해 농축한다. 생성된 산물(2090g)은 NP를 기준으로 88.4%의 수율에 상응하는 크실렌 중 34.1 중량%의 이소프로필 2-클로로피리드-6-일카복실레이트를 함유하고 추가 정제없이 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조에 이용된다(실시예 9 및 10).
실시예 7
N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조
[화학식 6의 화합물 중 A1은 N, A2은 C, A3, A4 및 A5는 CH, R1은 4-플루오로페닐, X는 NR2, R2는 H 및 R4-O는 A2에 부착된 3-트리플루오로메틸페녹시]
실시예 2에 따라 수득된 톨루엔 중 N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카복사미드(13.5%, 0.226 몰) 용액을 교반하에 120℃에서 칼륨 하이드록사이드(19.8 g, 0.300 몰), N,N-디메틸아세트아미드(200 ㎖) 및 3-하이드록시벤조트리플루오라이드(0.291 몰) 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물을 160℃까지 가열하고 이 반응동안 형성된 톨루엔 및 물을 증류로 제거한다. 차후, 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압(30 mbar)하에 140℃에서 증류로 제거한다. 잔사를 크실렌(150 ㎖) 및 이소옥탄(550 ㎖)으로 희석하고 80℃에서 물로 세척한다. 수성상을 분리 및 제거하고, 유기상을 건조, 이소옥탄(80 ㎖)으로 희석한 다음 4시간에 걸쳐 10℃까지 냉각한다. 생성된 결정을 여과로 수집하고 이소옥탄으로 세척한 다음 45℃ 및 100 mbar에서 건조한다. N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드(73.2 g)를 실시예 2에서 수득된 아미드를 기준으로 83.5%의 총 수율을 나타내는 97%의 순도를 지닌 백색 고체의 형태로 수득한다.
실시예 3에 따라 수득된 톨루엔 중 N-(2,4-디플루오로페닐) 2-클로로-피리드-3-일카복사미드 용액을 사용하여 이와 유사한 N-(2,4-디플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-3-일린카복사미드를 수득한다.
실시예 8
N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조
[화학식 6의 화합물 중 A1은 N, A2는 C, A3, A4 및 A5는 CH, R1은 4-플루오로페닐, X는 NR2, R2는 H 및 R4-O는 A2에 부착된 3-트리플루오로메틸페녹시]
3-하이드록시벤조트리플루오라이드(0.291 몰), 차후 N,N-디메틸아세트아미드(200 ㎖)를 실시예 4에 따라 수득된 N-(4-플루오로페닐) 2-클로로-피리드-6-일린카복사미드(30%, 0.226 몰) 및 톨루엔 혼합물에 80℃에서 교반하면서 첨가한다. 톨루엔을 감압하에 증류하여 제거한다. 차후, 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압(30 mbar)하에 140℃에서 증류로 제거한다. 잔사를 크실렌(150 ㎖) 및 이소옥탄(550 ㎖)으로 희석하고 80℃에서 물로 세척한다. 수성상을 분리 및 제거하고, 유기상을 건조, 이소옥탄(80 ㎖)으로 희석한 다음 4시간에 걸쳐 10℃로 냉각한다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고 이소옥탄으로 세척한 다음 45℃ 및 100 mbar에서 건조한다. N-(4-플루오로페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드(73.2 g)를 NP를 기준으로 70.0%의 총 수율을 나타내는 97%의 순도를 지닌 백색 고체의 형태로 수득한다.
실시예 9
이소프로필 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카보네이트의 제조
[화학식 6의 화합물 중 A1은 N, A2는 C, A3, A4 및 A5는 CH, R1은 이소프로필, X는 O, R2는 H 및 R4-O는 A2에 부착된 3-트리플루오로메틸페녹시]
메탄올(212.5 g; 1.22 당량의 NaOMe) 중 30 중량%의 나트륨 메톡사이드 용액을 1 시간에 걸쳐 크실렌(856 g; 8.31 당량) 중 3-하이드록시벤조트리플루오라이드(194.5 g; 1.24 당량) 용액에 120 내지 110℃에서, 메탄올 증류와 동시에 첨가한다. 생성된 페놀레이트 혼합물을 140℃까지 서서히 가열하여 잔류 메탄올을 제거한다. 크실렌(실시예 6; 194.5 g CPAPE; 0.97 몰) 중 이소프로필 2-클로로-피리드-6-일카복실레이트 용액을 140℃에서 30분간 페놀레이트 혼합물에 첨가한 다음, 4 내지 6시간 동안 유지된 150 내지 155℃의 뱃치 온도를 얻기 위해 크실렌을 가열 및 증류하여 반응을 완료한다. 생성된 반응 혼합물을 135℃로 냉각하고 실시예 10에 직접 이용한다.
실시예 10
N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드의 제조
[화학식 6의 화합물 중 A1은 N, A2는 C, A3, A4 및 A5는 CH, R1은 4-플루오로페닐, X는 NR2, R2는 H 및 R4-O는 A2에 부착된 3-트리플루오로메틸페녹시]
4-플루오로아닐린(111.1 g; 1.03 당량)을 135℃에서 실시예 8의 반응 혼합물에 첨가한 다음, 메탄올의 증류와 동시에 30 중량%의 나트륨 메톡사이드 용액(24.3 g; 0.13 당량)에 30 분동안 투여한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 135℃에서 교반하여 반응을 완료한다. 반응 혼합물을 이소옥탄(1046 g) 및 물(500 g) 혼합물에 70℃에서 시작해 최종 온도가 80℃에 이를 때까지 첨가한다. 수성상을 분리, 제거하고, 유기상을 80℃에서 물(250 g)로 세척한다. 생성된 산물 용액을 Dean-Stark 조건하에 최종 배치 온도가 105 내지 110℃에 이를 때까지 공비건조한다. 산물 용액을 68℃에서의 시이딩을 포함하여 5시간 동안 5℃로 냉각한다. 결정 산물을 여과하고, 이소옥탄(410 g)으로 세척한 다음 45℃ 및 100 mbar에서 건조한다. 트리플루오로메틸페녹시-피리드-6-일린카복사미드(316.5 g)를 NP를 기준으로 75.8%의 총 수율을 나타내면서 99.3%의 순도를 지닌 백색 고체의 형태로 수득한다.
비교 실시예
미국 특허 제 3,317,549 호에 따라 NP를 황산으로 처리
니트라피린(NP) 20 g 및 농축 황산 70 g(7.9 당량) 혼합물을 125 내지 130℃에서 60분간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 얼음물 8 g으로 희석한다. 차후, 고형물을 여과시켜 제거하고 물 71 ㎖를 첨가한다. 결정 및 건조와 동시에, 6-클로로피리드-2-일카복실산 92%로 구성된 백색 고체 12.5 g을 수득한다. 이 산물을 티오닐클로라이드로 처리한 다음, EP 0 447 004에 기재한 바에 따라 4-플루오로아닐린 및 차후 3-하이드록시벤조트리플루오라이드로 처리하여 65%의 총 수율을 나타내는 N-(4-플루오로페닐) 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피리드-6-일린카복사미드(18.6 g)를 수득한다.

Claims (18)

  1. 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 및 에스테르의 제조방법으로서,
    화학식 1
    (상기 식에서,
    그룹 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 하나는 질소를 나타내고 나머지 그룹은 각각 독립적으로 CR3를 나타내고,
    Hal은 할로겐 원자를 나타내며,
    X는 O 또는 NR2를 나타내고,
    R1은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알킬 그룹으로 치환될 수 있는, C1-C10알킬, 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 C3-C8시클로알킬 그룹을 나타내며,
    R2가 수소 원자 또는 C1-C10알킬 그룹을 나타내거나,
    R1 및 R2가 상호 인접한 링과 함께 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 헤테로환 그룹을 형성하며,
    R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C10알킬 그룹을 나타낸다)
    a) 화학식 2의 헤테로아릴트리클로로메탄 화합물 및 1.0 내지 1.5 당량의 농축 황산으로 필수적으로 구성된 혼합물을 가열하는 단계; 및
    화학식 2
    (Hal 및 A1 내지 A5 는 상기에서 정의된 바와 같다)
    b) 단계 (a)에서 수득된 중간 산물을 희석제, 또는 염기, 또는 희석제 및 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 3의 아민 또는 알콜과 반응시키는 단계
    화학식 3
    HXR1
    (X 및 R1은 상기에서 정의된 바와 같다)
    를 포함하는 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 및 에스테르의 제조방법
  2. 제 1 항에 있어서, 농축 황산을 110 내지 150℃의 온도에서 화학식 2의 화합물에 첨가하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 a)에서 형성된 중간 산물을 용융 형태로 화학식 3의 아민 또는 알콜에 첨가하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 사용된 황산이 3 중량% 이하의 물을 함유하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 단계 a)에서 형성된 중간 산물이 화학식 4, 또는 화학식 5, 또는 화학식 4 및 5의 화합물 또는 이들의 구조 이성체 형태를 포함하는 방법.
    화학식 4
    화학식 5
    상기식에서,
    그룹 A1, A2, A3, A4 및 A5 중 하나는 질소 원자를 나타내고 나머지 그룹은 각각 독립적으로 CR3를 나타내고,
    Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A1이 질소 원자를 나타내고,
    Hal이 A2에 연결되며,
    A3, A4 및 A5가 CH를 나타내는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X는 산소를 나타내고,
    R1이 직쇄 또는 측쇄 C1-6 알킬 그룹을 나타내는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, R1이 이소프로필 그룹을 나타내는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X는 NR2를 나타내고,
    R1이 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 또는 하나 또는 두개의 C1-6 할로알킬 그룹, 또는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 및 하나 또는 두개의 C1-6 할로알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹을 나타내며,
    R2가 수소 원자를 나타내는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 수득된 중간 산물을 3급 아민 및 희석제로서 방향족 탄화수소의 존재하에 화학식 3의 아민으로 처리하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소인 화학식 1의 에스테르를 금속 알콕사이드 및 희석제로서 방향족 탄화수소의 존재하에 화학식 3의 아민으로 처리하는 방법.
  12. 화학식 6의 (헤테로)아릴옥시헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르의 제조방법으로서,
    화학식 6
    (상기 식에서,
    그룹 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 하나는 질소를 나타내고 나머지 그룹은 각각 독립적으로 CR3를 나타내고,
    Hal은 할로겐 원자를 나타내며,
    X는 O 또는 NR2를 나타내고,
    R1은 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알킬 그룹으로 치환될 수 있는, C1-C10알킬, 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 C3-C8시클로알킬 그룹을 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 C1-C10알킬 그룹을 나타내거나,
    R1 및 R2가 상호 인접한 링과 함께 5 내지 8개의 환 원자를 갖는 헤테로환 그릅을 형성하며,
    R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C10알킬 그룹을 나타낸다)
    R4가 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콜시 또는C1-C6할로알킬 그룹으로 치환될 수 있는, 페닐, 피리딘, 또는 피리미딘 그룹을 나타낸다)
    제 1 항에 따른 화학식 2의 트리클로로메틸헤테로방향족 화합물로부터 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르 또는 이들의 염을 제조하고, 이를 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 7의 방향족 또는 헤테로 방향족 하이드록실 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
    화학식 7
    R4-OH
    (R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
  13. 제 12 항에 있어서, 제 1 항에 따라 수득된 화학식 1의 헤테로아릴카복실 아미드 또는 에스테르 또는 이들의 염을 추가 정제없이 화학식 7의 방향족 또는 헤테로방향족 하이드록실 화합물과 반응시키는 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 화학식 1의 헤테로아릴카복사미드 염을 화학식 7의 알콜로 처리하는, X가 NH를 나타내는, 화학식 6 화합물의 제조방법.
  15. 제 12 또는 제 13 항에 있어서, X가 O를 나타내는 화학식 1의 에스테르를 염기의 존재하에 화학식 7의 알콜로 처리하고, 생성된 화학식 6의 에스테르를 염기의 존재하에 화학식 3의 아민으로 처리하는 단계를 포함하는, X가 NH를 나타내는 화학식 6 화합물의 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서, R1이 이소프로필 그룹을 나타내는 화학식 1A 화합물을 화학식 7의 알콜로 처리하는 방법.
    화학식 1A
  17. R1이 이소프로필 그룹을 나타내는 화학식 1A 화합물.
    화학식 1A
  18. R4가 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 C1-C6할로알킬 그룹으로 치환될 수 있는, 페닐, 피리딘, 또는 피리미딘 그룹을 나타내고,
    R1이 이소프로필 그룹을 나타내는 화학식 6A 화합물.
    화학식 6A
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