CZ294125B6 - Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin - Google Patents
Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294125B6 CZ294125B6 CZ19982594A CZ259498A CZ294125B6 CZ 294125 B6 CZ294125 B6 CZ 294125B6 CZ 19982594 A CZ19982594 A CZ 19982594A CZ 259498 A CZ259498 A CZ 259498A CZ 294125 B6 CZ294125 B6 CZ 294125B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hal
- amine
- esters
- amides
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin vzorce IŹ ve kterém obecné zbytky A@sup@�@n@ až A@sup@Q@n@Ź R@sup@�@n@Ź Hal a X mají následující význam@ jedna nebo dvě ze skupin A@sup@�@n@Ź A@sup@n@Ź A@sup@n@Ź A@sup@ @n@a A@sup@Q@n@ představují atom dusíku a ostatní nezávisle představují CR@sup@n@Ź Hal představuje halogenový atomŹ X představuje atom kyslíku nebo NR@sup@n@Ź R@sup@�@n@ představuje popřípadě substituovanou alkylovouŹ arylovouŹ heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinuŹ R@sup@n@ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinuŹ nebo R@sup@�@n@ a R@sup@n@ spolu s vloženým kruhem tvoří heterocyklickou skupinu a R@sup@n@ představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinuŹ přičemž tento způsob zahrnuje zahřívání směsiŹ sestávající v podstatě z heteroaryltrichlormethanové sloučeniny vzorce IIŹ ve kterém A@sup@� @n@až A@sup@Q@n@Ź Hal mají význam definovaný shora a �Ź@ až �ŹQ ekvivalentu koncentrované kyseliny sírovéŹ a reakcí získaného meziproduktu s alkoholem nebo aminem vzorce III popřípadě za přítomnosti rozpouštědla a@nebo bázeŕ
Description
Oblast techniky
Amidy a estery heteroarylkarboxylových kyselin jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu velkého počtu sloučenin, které jsou použitelné jako agrochemikálie nebo jako farmaceutické látky. Zejména jsou to klíčové meziprodukty herbicidních aryloxyheteroaiylkarboxamidů, popsaných například ve zveřejněném dokumentu EP 0 447 004 A nebo ve WO 94/27974.
Dosavadní stav techniky
V Evropské patentové přihlášce EP 0 646 566 A se navrhuje hydrolýza trichlormethylheteroatomů vodou za přítomnosti chlorovaných uhlovodíků a Lewisových kyselin, a následnou reakcí získaného heteroarylkarbonylchloridu s aminem. Nicméně tento způsob naráží na problémy v otázce přidání množství přidávané vody. Jakýkoliv přebytek vody způsobuje hydrolýzu získávaného chloridu kyseliny a proto snižuje výtěžek. Kromě toho použití chlorovaných uhlovodíků je nežádoucí vzhledem k environmentálním problémům, a potřeba rozpouštědla je velmi značná. Reakce probíhá při použití kombinace voda/l,2-dichlorethan velmi dlouho (24 hodin).
Dále je známo, že pyridinkarboxylové kyseliny se dají připravovat hydrolýzou příslušných (trichlormethyl)pyridinových sloučenin v silné kyselině jako je kyselina sírová nebo dusičná (patent US 3 317 549). Německá patentová přihláška DE 28 40 924 popisuje postup, při kterém se na benzotrihalogenidy působí koncentrovanou nebo dýmavou kyselinou sírovou. Tímto postupem se získají směsi benzoylhalogenidů a halogensulfonylbenzoylhalogenidů.
Podstata vynálezu
Vynález řeší výkonný a účinný způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin a esterů vzorce I
ve kterém jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR,
Hal znamená atom halogenu,
X znamená kyslík nebo NR2,
R1 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
-1 CZ 294125 B6 nebo
R1 a R2 tvoří spolu s atomem, na který jsou navázány heterocyklickou skupinu, a
R3 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, který zahrnuje následující stupně:
a) uvedení heteroaryltrichlormethanové sloučeniny obecného vzorce Π
(II) ve kterém mají Hal a A1 až A5 výše definovaný význam, do reakce s 1,0 až 1,5 ekvivalentu koncentrované kyseliny sírové při teplotě okolí až při teplotě, při které se reakční směs zcela roztaví, načež následuje
b) reakci produktu, získaného ve stupni (a) s aminem nebo alkoholem vzorce ΠΙ,
HXR1 (ΙΠ) ve kterém
X a R1 mají význam definovaný shora, popřípadě za přítomnosti ředidla a/nebo báze.
Předmětem vynálezu je proto vyřešení účinného a nového způsobu přípravy esterů a amidů heteroaiylkarboxylových kyselin ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotě.
Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin vzorce VI,
(VI) ve kterém:
A1 až A5, R1 a X mají význam definovaný shora a R4 znamená popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž amid nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny vzorce I nebo jeho sůl se připraví z trichlormethylheteroaromatické sloučeniny vzorce Π a nechá se reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou vzorce VH,
R4-OH (VII)
Ve kterém R4 má význam definovaný shora, popřípadě za přítomnosti báze.
Další předměty a výhody vynálezu jsou odborníkům v oboru pochopitelné z následujícího popisu a z připojených patentových nároků.
Mezi zmíněné heteroaryltrichlormethanové sloučeniny vzorce Π patří pyridiny, pyrimidiny a pyraziny, které jsou substituovány jednou trichlormethylovou skupinou, jedním atomem halogenu a popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami. Výhodné jsou pyridiny vzorce Ila:
(Ha) ve kterém:
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, výhodně chloru a z nich zejména sloučeniny vzorce Hal:
(Hal)
CC1 ve kterém
Hal a R3 mají význam definovaný shora.
Nejvýhodnější je nitrapyrin (NP), sloučenina vzorce Ka1, ve které Hal je Cl a R3 je H.
Obecně, pokud není na daném místě uvedeno jinak, termín „popřípadě substituovaná alkylová, arylová, heteroarylová nebo cykloalkylová skupina“ jak se zde používá ve vztahu k R1 nebo R4 znamená alkylovou, fenylovou, pyridinovou, pyrimidinovou nebo a C3-5 cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více halogenovými atomy, nitro, kyan, alkyl, výhodně C]_6 alkyl, alkoxy, výhodně Cj^ alkoxy nebo halogenalkyl, výhodně Ci_6 halogenalkylskupinami.
Zpravidla jsou výhodné ty aromatické nebo heteroaromatické skupiny, které jsou substituovány alespoň jednou skupinou přitahující elektrony, zejména jedním nebo více halogenovými atomy, nitro, kyano nebo halogenalkylskupinami.
Termíny „alkyl“ nebo „halogenalkyl“, pokud není uvedeno jinak, se používají ve významu radikálů nebo skupin, mezi které patří radikály či skupiny, které mají jak rovné, tak i rozvětvené řetězce. Zpravidla mají tyto radikály nejvýše 10, zejména nejvýše 6 atomů uhlíku. Nejčastěji má alkylová nebo halogenalkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodnou alkylovou skupinou je methyl, ethyl nebo izopropyl.
-3CZ 294125 B6
Jestliže R1 a R2 spolu s připojeným kruhem tvoří heterocyklickou skupinu, je výhodné, pokud heterocyklická skupina má 5 až 8 členný kruh a výhodně je touto skupinou piperidin-l-yl nebo a morfolin-l-yl.
Výhodné halogenalkylové skupiny jsou póly- nebo perhalogenované alkylové skupiny vzorce -(CX2)n-Y, ve kterém: n je celé číslo 1 až 10, výhodně, 1 až 6, zejména 1 až 3, X znamená fluor nebo chlor a Y je vodík nebo X.
Výhodnou perhalogenovanou alkylovou skupinou je pentafluorethyl, nebo zejména difluor- či trifluormethylová skupina.
Popřípadě substituované skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou tvořit jeden až maximum možných substituentů. Obvykle jsou přítomny 0 až 2 substituenty.
Mezi další výhodná provedení způsobu podle vynálezu patří způsoby, při kterých se:
koncentrovaná kyselina sírová pomalu přidává ke sloučenině vzorce Π při teplotě mezi 110 a 150 °C (stupeň a);
směs heteroaryltrichlormethanové sloučeniny vzorce Π a 1,0 až 1,5 ekvivalentů koncentrované kyseliny sírové se ponechá při teplotě asi 110 až 150 °C (stupeň a);
meziprodukt připravený ve stupni a) se přidá k aminu nebo k alkoholu vzorce ΠΙ ve formě taveniny (stupeň b);
na heteroaiyltrichlormethanovou sloučeninu se působí koncentrovanou kyselinou sírovou, obsahující méně než 3 hmot. % vody;
na meziprodukt vzniklý ve stupni a) se působí alifatickým alkoholem s rovným nebo větveným řetězcem, který má 1 až 6 atomů uhlíku (stupeň b), výhodně ethanolem nebo izopropanolem;
v případě, že se na meziprodukt ze stupně a) nepůsobilo alkoholem, provádí se reakce ve stupni b) v přítomnosti terciárního aminu ve formě báze a v aromatickém uhlovodíku jako rozpouštědle;
v případě, že se na meziprodukt ze stupně a) působilo alkoholem (stupeň b), provádí se reakce s aminem vzorce ΙΠ v přítomnosti alkoxidu kovu ve formě báze a v přítomnosti aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla;
meziprodukt připravený ve stupni a) obsahuje sloučeninu IV a/nebo sloučeninu vzorce V
IV
nebo mají strukturu jejich izomemí formy, nebo výhodně je tento meziprodukt tvořen převážně meziprodukty vzorce IVal a/nebo Val
-4CZ 294125 B6
(IVal)
OH
(Val) v případě, že X znamená NR2, R1 znamená výhodně fenylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma halogenovými atomy a/nebo halogenalkylovými skupinami a R2 znamená výhodně atom vodíku.
Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin vzorce VI z amidů nebo esterů heteroarylkarboxylových kyselin vzorce I nebo jejich solí, získaných podle vynálezu.
Dalším výhodným provedením způsobu přípravy sloučenin vzorce VI podle vynálezu je způsob, při kterém se:
kyselina nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny vzorce I nebo jejich soli získané podle vynálezu nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou vzorce VII bez dalšího čištění, nebo se na sůl heteroarylkarboxamidu vzorce I, kde X znamená NH, působí alkoholem vzorce VII, při kterém se:
na ester vzorce I, ve kterém X představuje kyslík, výhodně sloučeninu vzorce IA,
(IA), kde R1 znamená izopropylovou skupinu, působí alkoholem vzorce VII v přítomnosti báze, a získaný ester vzorce VI, v němž X znamená kyslík, s výhodou ester vzorce VIA:
(via),
-5CZ 294125 B6 kde R4 má význam definovaný shora a
R1 znamená izopropylovou skupinu, s aminem vzorce ΙΠ v přítomnosti báze.
Estery vzorce I a VI (kde X je kyslík) jsou částečně známé a částečně nové. Podle toho se vynález týká nových esterů vzorců I a VI, kde výhodně R1 znamená izopropylovou skupinu, zejména nových sloučenin vzorců IA a VIA.
Stupeň (a) reakce podle vynálezu se obvykle provádí bez přítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty, při které je reakční směs úplně roztavena, výhodně při teplotě vyšší, zejména v rozmezí asi 100 až 160 °C, s výhodou mezi asi 110 a 150 °C a nej výhodněji při asi 135 °C. Reakce se může provádět za zvýšeného nebo sníženého tlaku, ale výhodné provedení je při tlaku okolí.
Zejména výhodné je takové provedení, při kterém se 0,5 ekvivalentů kyseliny sírové (asi 98 % hmotnostních) přidává ke sloučenině vzorce Π, výhodně vzorce Ha, výhodně k nitrapyrinu (NP), při teplotách mezi asi 100 a 130 °C, s výhodou 110 až 125 °C. Následně se zbývající množství kyseliny sírové (asi 0,5 ekvivalentů) přidává při teplotě asi 110 až 140 °C, s výhodou asi 120 a 135 °C. Obvykle se přidá ke sloučenině vzorce Π celé množství kyseliny sírové v průběhu asi 2 až 6 hodin. Reakční směs se pak s výhodou míchá při teplotě asi 110 až 140 °C.
V dalším výhodném provedení způsobu podle vynálezu se přidává 1,1 až 1,4 ekvivalentu, výhodně asi 1,3 ekvivalentu kyseliny sírové (asi 98 % hmotnostních) přidá k trichlormethylheteroaromatické sloučenině vzorce Π, výhodně vzorce Ha, například nitrapyrinu (NP), při teplotě 110 až 140 °C, například při asi 135 °C v průběhu asi 1,5 do 4,0 hodiny. Poté se ponechá reakční směs při teplotě v uvedeném výhodném rozmezí 2 až 4 hodiny.
Za těchto výhodných reakčních podmínek se reakce ve stupni (a) obvykle ukončí po 3 až 8, výhodně 4 až 6 hodinách.
Výsledná reakční směs, která obsahuje sloučeninu vzorce IV a/nebo V nebo její tautomemí formu, se s výhodou pak přidá k aminu nebo alkoholu vzorce ΙΠ v roztavené formě nebo jako roztok v inertním rozpouštědle. Výhodná jsou pro rozpouštění meziproduktu IV a/nebo V jsou vysoce polární rozpouštědla, například, nitroalkany jako je nitroethan. Při výhodném provedení tohoto postupu se roztavená hmota s obsahem meziproduktu vzorce IV a/nebo V vnese do aminu nebo alkoholu vzorce ΙΠ.
Stupeň (b) této reakce podle vynálezu se může provádět v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, které reakci podporuje nebojí alespoň neruší. Výhodná jsou apolámí rozpouštědla, přičemž vhodné jsou alifatické uhlovodíky jako je hexan nebo cyklohexan, chlorované uhlovodíky jako je dichlormethan nebo 1,2 dichlorethan nebo aromatické uhlovodíky jako je toluen nebo xylen nebo jejich směsi. V případě, že se meziprodukt, vznikající ve stupni (a) nechává reagovat s alkoholem vzorce ΙΠ (X = kyslík), reakce se obvykle provádí v přebytku uvedeného alkoholu. Obecně se reakce vzorce ΙΠ (X = NR2) provádí v přítomnosti báze. Vhodnými jsou terciémí organické aminy jako trialkylaminy, zejména triethylamin. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí od teploty okolí do teploty refluxu reakční směsi, výhodně při vyšší teplotě mezi asi 50 až 140 °C, výhodně mezi asi 60 a 120 °C, a nejvýhodněji při asi 80 °C.
Reakce stupně (b) může provádět za sníženého nebo zvýšeného tlaku, ale výhodné je provedení při tlaku okolí.
Za výhodných podmínek reakce proběhne za 0,5 až 5, a zejména 1 až 4 hodiny.
-6CZ 294125 B6
Alternativně se může na meziprodukt, získaný ve stupni (a) působit alkoholem vzorce ΠΙ, který se používá v přebytku nebo přítomnosti inertního rozpouštědla jako je toluen, výhodně s alifatickým alkoholem s 1 až 6, s výhodou 1 až 3, atomy uhlíku a nejvýhodněji ethanol nebo izopropanol. Reakce stupně (b) s alkoholem vzorce m (X = kyslík) se obecně provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C až 120 °C, výhodně při zvýšené teplotě v rozmezí asi 20 až 85 °C, zejména v rozmezí asi 40 až 70 °C a nejvýhodněji při asi 65 °C.
Vzniklý ester vzorce I, kde X představuje kyslík, se výhodně nechá reagovat s aminem vzorce ΙΠ za přítomnosti báze a inertního rozpouštědla, které reakci podpoří nebo alespoň s ní neinterferuje. Výhodnými zásadami jsou alkoxidy kovů jako methoxid sodný nebo ethoxid sodný. Výhodná jsou polární rozpouštědla, zejména alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan nebo cyklohexan, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatické uhlovodíky, jako toluen nebo xylen, nebo směsi těchto rozpouštědel.
Pokud se ve stupni převádění esteru vzorce I na amid vzorce I používá primárních aminů vzorce ΙΠ (R2 znamená atom vodíku), vznikají soli vzorce Γ:
ď), ve kterém A1, A2, A3, A4, A5, Hal a R2 mají význam definovaný shora.
Získané heteroarylkarboxylové amidy nebo estery vzorce I se mohou obvyklými způsoby čistit, jako například krystalizací nebo chromatografií, zejména však krystalizací. Pokud se však získají sloučeniny vzorce I ve vysoké kvalitě přímo použitým postupem. Je také možno použít produkt bez dalšího čištění k přípravě amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroaiylkarboxylových kyselin vzorce VI.
Při výhodném způsobu podle vynálezu se získá sůl vzorce Γ získané reakcí esteru vzorce I s primárním aminem vzorce ΙΠ (R2 - H) se přímo převede na sloučeninu vzorce VI bez použití jakékoliv jiné báze.
Při jednom z výhodných provedení způsobu podle vynálezu se ke sloučenině vzorce Π, kterou je výhodně nitrapyrin (NP), přidá v průběhu asi 2 až 4 hodin při asi 135 °C koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostně). Výsledná směs se míchá asi 2 až 4 hodiny při asi 135 °C. Získaná tavenina, která obsahuje směs meziproduktů Ival a Val se poté přidá ke směsi aromatických uhlovodíků, výhodně toluenu nebo xylenu se třemi (3) ekvivalenty alkoholu, výhodně, ethanolu nebo izopropanolu, při teplotě pod 60 °C. Výsledná reakční směs se promyje vodou. K tomuto roztoku se přidá primární amin vzorce ΙΠ (0,9 až 1,2 ekvivalentů), výhodně halogenovaného anilinu, výhodně 4-fluoranilinu, a následně, alkoxid sodný, s výhodou methoxid sodný v methanolu, při teplotě asi 70 až 100 °C při současném míchání, které se provádí asi 1 až 3 hodiny. Rozpouštědla se pak odstraní destilací. Výsledná sodná sůl vzorce Γ se získá ve vysokém výtěžku ve formě směsi s směsi aromatickým uhlovodíkem a použije se pro přípravu sloučeniny vzorce VI, výhodně N-(halogenfenyl)-2-(halogenalkylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu, zejména N(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Na sloučeniny I nebo Γ získané podle vynálezu se působí s výhodou alkoholem vzorce VII, výhodně aromatickým alkoholem, ve kterém R4 znamená substituovanou fenylovou skupinu, výhodně halogenalkylfenylovou skupinu, nejvýhodněji 3-trifluormethylfenol, popřípadě v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla.
Výhodnými bázemi jsou alkoxidy nebo hydroxidy kovů jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Výhodná jsou apolámí rozpouštědla nebo polární aprotická rozpouštědla, zejména alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo cyklohexan, chlorované uhlovodíky jako je dichlormethan nebo 1,2 dichlormethan nebo aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nebo amidy jako je dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon nebo směsi kterýchkoliv těchto rozpouštědel.
Reakce sloučeniny vzorce I nebo Γ s alkoholem vzorce VH se obvykle provádí při teplotě asi 0 °C až + 250 °C, výhodně při zvýšených teplotách, tedy při asi 60 až 200 °C, zejména při teplotách 140 až 180 °C a nejvýhodněji při asi 160 °C.
Při konkrétním výhodném provedení, se roztok sloučeniny vzorce I, zejména N-(4-fluorfenyl)
2- chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu v aromatickém uhlovodíku, získaný podle vynálezu, se přidá ke směsi obsahující bázi, výhodně alkalický hydroxid, například hydroxid draselný, polární aprotické rozpouštědlo, například Ν,Ν-dimethylacetamid a aromatický alkohol vzorce VII, například
3- hydroxybenzotrifluorid, při 100 až 140 °C. Získaná směs se zahřeje na teplotu v rozmezí asi 140 až 200 °C a oddestiluje se aromatický uhlovodík a voda, vzniklá v průběhu reakce. Poté se směs míchá při zvýšené teplotě asi 1 až 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v apolámím rozpouštědle, například ve směsi aromatických a alifatických uhlovodíků a promyje se vodou nebo vodným roztokem alkalického hydroxidu. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se vysuší. Získané krystaly se oddělí filtrací, opláchnou a suší při zvýšené teplotě a za sníženého tlaku.
Při jiném výhodném provedení vynálezu se ester vzorce I (X = kyslík) uvádí do reakce s alkoholem vzorce VII (krok (c)) a na výsledný ester vzorce VI (X = kyslík) se pak působí aminem vzorce ΠΙ (X = NR2) (stupeň (d)).
Podle jednoho výhodného provedení toho aspektu vynálezu se získaná roztavená hmota, která sestává ze směsi meziproduktu Iva1 a Va1 přidá k 5 až 15 ekvivalentům alkoholu, například izopropanolu, při teplotě v rozmezí asi 20 až 85 °C. Výsledná reakční směs se rozpustí v aromatickém uhlovodíku a promyje vodou.
Výsledný roztok se při teplotě 120 až 160 °C přidá kfenolátu, získanému reakcí alkoholu vzorce VH (1,01 až 1,30, výhodně asi 1,22 ekvivalentů) s roztokem alkoxidu sodného, zejména methoxidu sodného v alkoholu (1,01 až 1,30, s výhodou asi 1,22 ekvivalentů alkoxidu sodného) v aromatickém uhlovodíku, například xylenu, při 100 až 140 °C (stupeň (c)). Výhodně se před přidáním esteru vzorce I k fenolátu odstraní zbývající přebytečný alkohol destilací. Reakční směs se zahřívá na asi 140 až 160 °C a ponechá se asi 2 až 8 hodin při pokojové teplotě, aby došlo k úplnému ukončení reakce. K výsledné reakční směsi se pak při teplotě 120 až 150 °C, výhodně při asi 135 °C přidá amin vzorce ΙΠ (0,9 až 1,2 ekvivalentů), výhodně halogenovaný anilin, například, 4-fluoranilin, načež se popřípadě přidá v průběhu 10 až 60 minut alkoxid sodný, například methoxid sodný, ve formě roztoku (v katalytickém množství, výhodně 0,05 až 0,20 ekvivalentů, s výhodou asi 0,13 ekvivalentů) za současné destilace alkoholu použitého ve stupni (d). Reakční směs se ukončí asi 1 až 4 hodinovým mícháním při 120 až 150 °C, výhodně při asi 135 °C.
Nový způsob umožňuje vyrábět heteroarylkarboxamidy v technickém měřítku a ve vysokých výtěžcích s použitím snadno dostupných činidel.
Pro usnadnění a lepší pochopení vynálezu, jsou dále uvedeny příklady provedení. Vynález není popsáním nebo vyobrazením konkrétních provedení omezen, neboť zahrnuje rozsah řešení, který je dán připojenými patentovými nároky.
-8CZ 294125 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-(4-fluorfenyl) 2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2 aR2]
Ke 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se v průběhu 4 hodin přidá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostních, 98,1 g, 1 mol). 50 % této kyseliny se přidává při 120 °C, 38 % při 125 °C a 12 % při 130 °C. Výsledná směs se 40 minut míchá při 130 °C. Získá se viskózní tavenina, která sestává ze směsi meziproduktů IVal a Val s významy obecných zbytků jsou: R1 = H a Hal = Cl.
Tato hmota se v průběhu 45 minut přidá ke směsi 4-fluoranilinu (122,0 g 1,1 mol), triethylaminu (202,0 g, 2 mol) a toluenu (752 g) při teplotách v rozmezí 20 až 100 °C. Vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 120 °C a jednu hodinu se míchá. Na získanou směs se při 80 °C působí 500 ml kyseliny chlorovodíkové (7,5 % hmotnostních) a oddělí se fáze. Výsledný roztok N-(4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu N(4-fluorfenyl) 2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 2
Příprava N-(4-fluorfenyl) 2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2 aR2jeH]
Ke 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se přidá v průběhu při 135 °C, koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostních, 127,5 g, 1,3 mol). Získaná směs se další tři hodiny míchá při 135 °C. Získá se viskózní tavenina směsi meziproduktů IVal a Val se zbytky R1 = H a Hal = Cl, což odpovídá výtěžku >95 %, počítáno na NP. Tento meziprodukt vykazuje v infračerveném spektru ostré pásy při hodnotách 1770 cm-1, což indikuje přítomnost karbonylchloridové skupiny v molekule.
13C-NMR (TMS/nitromethan-d3): 8 = 130,2 (CH-5), 135,3 (CH-3), 143,7 (C-2), 151,4 (CC1-6), 151,5 (CH-4), 164,1 (C=O)ppm.
Tato hmota se poté přidá ke směsi 4-fluoranilinu (166,4 g 1,5 mol), triethylaminu (202,0 g, 2 mol) a toluenu (752 g) při teplotách v rozmezí 20 až 80 °C v průběhu 45 minut. Vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 100 °C a jednu hodinu se míchá. Směs se pak okyselí 500 ml kyseliny chlorovodíkové (1,0 % hmotnostních) při 80 °C a fáze se oddělí. Výsledný roztok (4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu N(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxainidu bez dalšího čištění.
-9CZ 294125 B6
Příklad 3
Příprava N-(4-fluorfenyl) 2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A9 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2 aR2jeH]
K 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 730 g, 1 ekvivalent) se v průběhu 6 hodin přidá koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmot., 310 g, 1 ekvivalent). 50 % z této kyseliny sírové se ío přidává při 120 °C, 35 % při 125 °C a 15 % při 130 °C. Získaná směs se 30 minut míchá při
130 °C. Získaná viskózní tavenina se rozpustí v nitroethanu (500 ml) při teplotách v rozmezí 80 až 90 °C. Získaný roztok se přidá ke směsi 4-fluoranilinu (122,0 g 1,1 ekvivalentu), triethylaminu (202,0 g, 2 ekvivalenty) a nitroethanu (250 ml) při teplotách v rozmezí 50 až 80 °C. Poté se směs zahřeje na 90 °C a míchá 1 hodinu. Poté se přidá při 70 °C kyselina chlorovodíková 15 (10%, 700 ml) vodná fáze se oddělí. Produkt se získá jako roztok v nitromethanu a v této podobě se použije pro přípravu N-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 4
Příprava sodné soli N-(4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2 25 aR2jeH]
K 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se v průběhu 3 hodin (98 % hmotnostních, 127,5 g, 1,3 mol) při 135 °C. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při 135 °C. Získá se viskózní tavenina, která sestává ze směsi meziproduktů IVal a Val, kde R1 je H a Hal je Cl, 30 což odpovídá výtěžku > 95 %, počítáno na NP. Získaná hmota se dávkuje do směsi toluenu (500 ml) a 3 ekvivalentů ethanolu při teplotě pod 60 °C. Výsledná reakční směs se promyje dvakrát vodou. Získaný roztok obsahuje ethyl-2-chlorpyrid-6-ylinkarboxylát v toluenu v hustotní koncentraci 30 g/100 ml, což odpovídá výtěžku 90 % počítáno na NP. K tomuto roztoku se přidá 4-fluoranilin (122,0 ekv. až 1,1 ekv.) a následně methoxid sodný v methanolu (1,6 ekv.;
hustotní koncentrace 30 g/100 ml) při teplotě 85 °C při použití míchání po dobu dvou hodin. Rozpouštědla se odstraní destilací. Připravovaná sodná sůl se získá v 95% výtěžku jako směs s toluenem a použije se pro přípravu N-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6ylinkarboxamidu bez dalšího čištění (příklad 8).
Příklad 5
Příprava N-(2,4-difluorfenyl)-2-chlorpyrid-3-ylkarboxamid [Sloučenina vzorce I, kde A2 je N, A1 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 2,4-difluorfenyl, X je NR2aR2jeH]
Analogicky způsobu, který je popsán v příkladu 1 se působí na 2-chlor-3-trichlormethylpyridin (231 g, 1 mol) koncentrovanou kyselinou sírovou (98 % hmotnostních, 98,1 g, 1 mol) a poté se 50 provede reakce s 2,4—difluoranilinem (142,0 g, 1,1 mol) v přítomnosti triethylaminu a toluenu.
Výsledný roztok N-(2,4-difluorfenyl)-2-chlorpyrid-3-ylkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu N-(2,4-difluorfenyl)-2-(3-trifluonnethylfenoxy)-pyrid-3-ylkarboxamidu bez dalšího čištění.
-10CZ 294125 B6
Příklad 6
Příprava izopropyl 2-chlorpyrid-6-ylkarboxylátu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, X je O a R1 je izopropyl]
K 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 924 g, 4 mol) se v průběhu tří hodin přidá při 135 °C koncentrovaná kyselina sírová (98 % hmotnostních, 510,2 g, 5,2 mol). Získaná směs se při 135 °C míchá 3 hodiny. Získá se viskózní směs meziproduktů IVal a Val, kde R1 je H a Hal je Cl, což odpovídá, počítáno na NP, téměř kvantitativnímu výtěžku. Tato hmota se v průběhu 30 minut přidá k izopropanolu (2145 g), přičemž se začíná při pokojové teplotě a teplota postupně vzroste na 60 až 65 °C. Zbývající izopropanol se odstraní tříhodinovou destilací za sníženého tlaku. Výsledný produkt, který má charakter směsi, se přidá ke směsi xylenu (1800 g) a vody (1500 g). Po zahřátí na 50 °C se organická fáze oddělí a promyje vodou (1000 g). Získaná organická fáze se suší a zahustí oddestilováním xylenu za sníženého tlaku (25 kPa). Výsledný produkt (2070 g) obsahuje 34,1 hmotnostních % izopropyl-2-chlorpyrid-6-ylkarboxylátu v xylenu, což odpovídá výtěžku 88,4 % počítáno na NP a použije se pro přípravu N(4fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylkarboxamidu bez dalšího čištění (příklady 9 a 10).
Příklad 7
Příprava N-(4-fluorfenyl) 2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce VI, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2, R2 je H a R4-0 je 3-trifluormethyIfenoxyskupina připojená k A2]
Roztok N-(4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu (13,5 %, 0,226 mol) v toluenu, získaný podle příkladu 2 se přidá za současného míchání ke směsi hydroxidu draselného (19,8 g, 0,300 mol), N,N-dimethylacetamidu (200 ml) a 3-hydroxybenzotrifluoridu (0,291 mol). Vzniklá směs se zahřeje na 160 °C a destilací se odstraní toluen a voda, vznikající při reakci. Poté se směs míchá dvě hodiny při 160 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (3,0 kPa) při 140 °C. Zbytek se rozpustí v xylenu (150 ml) a izooktanu (550 ml) a promyje při 80 °C vodou. Vodná fáze se oddělí a odstraní a organická fáze se suší a rozpustí v izooktanu (80 ml) a ochladí během čtyř hodin na 10 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promyjí izooktanem a suší při 45 °C a 10,0 kPa. N-(4fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxaniid (73,2 g) se jako bílá tuhá látka o čistotě 97 %, což představuje celkový výtěžek 83,5 %, počítáno na výchozí amin, získaný v příkladu 2.
S použitím získaného roztoku N-(2,4-difluorfenyl) 2-chlorpyrid-3-ylkarboxamidu v toluenu, se analogicky příkladu 3 získá N-(2,4-difluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-3ylinkarboxamid.
Příklad 8
Příprava N-(4-fluorfenyl) 2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce VI, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2, R2 je H a R4-0 je 3-trifluormethylfenoxyskupina připojená k A2]
Ke směsi sodné soli N-(4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu (30 %, 0,226 mol) a toluenu, získané podle příkladu 4 se přidá 3-hydroxybenzotrifluorid (0,291 mol) a poté se přidá za současného míchání při 80 °C N,N-dimethylacetamid (200 ml). Za sníženého tlaku se
-11 CZ 294125 B6 oddestiluje toluen. Poté se směs míchá při 160 °C dvě hodiny. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní destilací (3,0 kPa) při 140 °C. Zbytek se rozpustí v xylenu (150 ml) a izooktanu (550 ml) a promyje vodou při 80 °C. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se suší, zředí izooktanem (80 ml) a ochladí na 10 °C v průběhu čtyřech hodin. Výsledné krystaly se oddělí filtrací a omyjí izooktanem a suší při 45 °C a 10,0 kPa. N-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamid (73,2 g) se získá jako bílá pevná látka o čistotě 97 %, což představuje celkový výtěžek 70,0 %, počítáno na NP.
Příklad 9
Příprava izopropyl 2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarbonátu [Sloučenina vzorce VI, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je izopropyl, X je O, R2 je H a R4-0 je 3-trifluormethylfenoxyskupina, připojená k A2]
K roztoku 3-hydroxybenzotrifluoridu (194,5 g; 1,24 ekvivalentů) v xylenu (856 g; 8,31 ekvivalentů) se při 120 až 110 °C přidá 30 % hmotn. roztok methoxidu sodného v methanolu (212,5 g; 1,22 ekvivalentu NaOMe) při současné destilace methanolu. Výsledná směs fenolátu se pomalu ohřeje na 140 °C aby se odstranil veškerý zbývající methanol. Ke směsi fenolátu se pak při 140 °C v 30 minutách přidá roztok izopropyl 2-chlorpyrid-6-ylkarboxylátu v xylenu (příklad 6; 194,5 g CPAPE; 0,97 mol), načež následuje další zahřívání a destilace xylenu, až se dosáhne teploty reakční směsi 150 až 155 °C. Tato teplota se udrží 4 až 6 hodin, aby se reakce ukončila. Výsledná reakční směs se ochladí na 135 °C přímo se použije v následujícím příkladu 10.
Příklad 10
Příprava N-(4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce VI, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2, R2 je H a R4-0 je 3-trifluormethylfenoxyskupina, připojená k A2]
K reakční směsi z příkladu 9 se při 135 °C přidá 4-fluoranilin (111,1 g; 1,03 ekvivalentů), načež se v průběhu 30 minut dávkuje 30 % hmotn. roztok methoxidu sodného (24,3 g; 0,13 ekvivalentů) za současné destilace methanolu. Získaná reakční směs se míchá dvě hodiny při 135 °C k ukončení reakce a pak se přidá ke směsi izooktanu (1046 g) a vody (500 g) při 70 °C. Během přidávání teplota stoupne na 80 °C. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (250 g) při 80 °C. Výsledný produkt ve formě roztoku se azeotropicky suší za podmínek „DeanStark“ přičemž konečná teplota směsi 105 až 110 °C. Produkt se ve formě roztoku ochladí v průběhu pěti hodin na 5 °C. Během ochlazování se roztok při 68 °C naočkuje. Krystalický produkt se filtruje, promyje izooktanem (410 g) a suší při 45 °C a 10,0 kPa. (Trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamid (316,5 g) se získá ve formě bílé pevné látky o čistotě 99,3 %, což představuje celkový výtěžek 75,8 % počítáno na NP.
Srovnávací příklad
Působení kyselinou sírovou na NP podle patentu US 3 317 549
Směs 20 g nitrapyrinu (NP) a 70 g (7,9 ekvivalentu) koncentrované kyseliny sírové se zahřeje po dobu 60 minut na teplotu 125 až 130 °C. Směs se ochladí a zředí 8 g ledové vody. Poté se veškeré pevné složky přítomné v reakční směsi odfiltrují a přidá se 71 ml vody. Po krystalizaci a sušení se získá 12,5 g bílého pevného produktu, který obsahuje 92% 6-chlorpyrid-2ylkarboxylové kyseliny. Na tento produkt se působí thionylchloridem, pak 4-fluoranilinem a
- 12CZ 294125 B6 následně 3-hydroxybenzotrifluoridem, jak je popsáno v EP 447 004 A, čímž se získá N-(4fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamid (18,6 g), což představuje celkový výtěžek 65 %.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin vzorce I ve kterém jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR,Hal znamená atom halogenu,X znamená O nebo NR2,R1 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, neboR1 a R2 tvoří spolu s atomem, na který jsou navázány, heterocyklickou skupinu, aR3 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:a) uvedení heteroaryltrichlormethanové sloučeniny obecného vzorce ΠHal (II),Cl ve kterém mají Hal a A1 až A5 výše definovaný význam, do reakce s 1,0 až 1,5 ekvivalentu koncentrované kyseliny sírové při teplotě místnosti až při teplotě, při které se reakční směs zcela roztaví,-13CZ 294125 B6b) reakci meziproduktu získaného ve stupni (a) s aminem nebo alkoholem vzorce ΠΙ,HXR1 (ΙΠ), ve kterémX a R1 mají význam definovaný shora, popřípadě za přítomnosti ředidla a/nebo báze.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina sírová se ke sloučenině vzorce Π přidává při teplotě v rozmezí 110 °C až 150 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že meziprodukt, vznikající ve stupni a) se přidává k aminu nebo alkoholu vzorce ΙΠ v roztavené formě.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina sírová obsahuje méně než 3 % hmotn. vody.
- 5. Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin podle nároku 1 vzorce I, kde jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 jsou atomem dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3, Hal znamená atom halogenu a X, R1, R2 a R3 mají významy definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni a) připraví meziprodukt, kterým je sloučenina vzorce IV a/nebo V (IV) (V) nebo jejich izomemí forma, kde mají A1, A2, A3, A4, A5 a Hal výše definované významy.
- 6. Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin vzorce I podle nároku 1, kde jedna nebo dvě ze skupin A1 znamená atom dusíku, Hal je navázán na A2 a A3, A4 a A5 znamenají CH a X, R1, R2 a R3 mají významy definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se použije heteroaryltrichlormethanová sloučenina vzorce Π, kde A1 znamená atom dusíku, Hal je navázán na A2 a A3, A4 a A5 znamenají CH.
- 7. Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin vzorce I podle nároku 1, kde X znamená atom kyslíku a R1 znamená lineární nebo rozvětvenou Ci_6 alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se použije amin nebo alkohol vzorce ΙΠ, kde R1 znamená lineární nebo rozvětvenou Cj_6 alkylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
- 8. Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin podle nároku 7 vzorce I, kde R1 znamená izopropyl a substituenty A1 až A5, Hal, X, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 7, vyznačující se tím, že se použije amin nebo alkohol vzorce ΙΠ, kde R1 znamená izopropyl a X má výše definovaný význam.-14CZ 294125 B6
- 9. Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin podle nároku 1 vzorce I, kde X znamená NR2, R1 znamená fenylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma halogenovými atomy a/nebo Ci_6 halogenalkylovými skupinami, R2 znamená atom vodíku a A1 až A5, Hal a R3 mají význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, že se použije amin nebo alkohol vzorce ΠΙ, kde X znamená NR2, R1 znamená fenylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma halogenovými atomy a/nebo Ci_6 halogenalkylovými skupinami a R2 znamená atom vodíku.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na meziprodukt, získaný ve stupni a) působí aminem vzorce ΙΠ v přítomnosti terciárního aminu a aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla.
- 11. Způsob podle nároku 1 přípravy amidů heteroarylkarboxylových kyselin vzorce I ve kterém X znamená NR2, přičemž R2 a zbývající substituenty A1 až A5 a R1 mají významy definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se na ester obecného vzorce I získaný způsobem podle nároku 1, kde X znamená atom kyslíku, působí aminem obecného vzorce ΙΠHXR1 (ΠΙ), ve kterém mají X a R1 významy definované v nároku 1, v přítomnosti alkoxidu kovu a aromatického uhlovodíku jako ředidla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97114250 | 1997-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ259498A3 CZ259498A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ294125B6 true CZ294125B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=8227235
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982594A CZ294125B6 (cs) | 1997-08-19 | 1998-08-17 | Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin |
| CZ20022641A CZ294184B6 (cs) | 1997-08-19 | 1998-08-17 | Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022641A CZ294184B6 (cs) | 1997-08-19 | 1998-08-17 | Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0899262B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11130752A (cs) |
| KR (1) | KR100519420B1 (cs) |
| CN (1) | CN1132817C (cs) |
| AR (1) | AR015420A1 (cs) |
| AT (1) | ATE292624T1 (cs) |
| AU (1) | AU746709B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803173A (cs) |
| CA (1) | CA2245080C (cs) |
| CZ (2) | CZ294125B6 (cs) |
| DE (1) | DE69829613T2 (cs) |
| DK (1) | DK0899262T3 (cs) |
| ES (1) | ES2241102T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018060A1 (cs) |
| HU (1) | HU222621B1 (cs) |
| IL (3) | IL125787A (cs) |
| PL (1) | PL190872B1 (cs) |
| PT (1) | PT899262E (cs) |
| SG (1) | SG65781A1 (cs) |
| SI (1) | SI0899262T1 (cs) |
| SK (1) | SK284614B6 (cs) |
| TW (1) | TW575563B (cs) |
| ZA (1) | ZA987326B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2341130T3 (es) * | 2005-11-07 | 2010-06-15 | Basf Se | Proceso para la preparacion de amidas piridilcarboxilicas y esteres. |
| TWI594975B (zh) | 2013-04-24 | 2017-08-11 | 第一三共股份有限公司 | 二羧酸化合物 |
| CN103450125B (zh) * | 2013-07-18 | 2016-01-13 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法 |
| CN107074793B (zh) | 2014-09-26 | 2019-08-23 | 第一三共株式会社 | 二羧酸化合物的盐 |
| CN104402814A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-11 | 南通嘉禾化工有限公司 | 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法 |
| CN107382847A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-11-24 | 南通嘉禾化工有限公司 | 一种氟吡草胺的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3317549A (en) * | 1963-03-25 | 1967-05-02 | Dow Chemical Co | Picolinic acid compounds |
| GB2005667B (en) * | 1977-10-03 | 1982-03-17 | Hooker Chemicals Plastics Corp | Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide |
| CA2245055C (en) * | 1989-02-28 | 2003-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Amidation of pyridines |
| GB9005965D0 (en) * | 1990-03-16 | 1990-05-09 | Shell Int Research | Herbicidal carboxamide derivatives |
| BR9406630A (pt) * | 1993-05-27 | 1996-02-06 | Shell Int Research | Compostos herbicidas |
| ZA947672B (en) * | 1993-10-05 | 1995-06-29 | Shell Internationale Researchm | Process for the preparation of acid chloride compounds. |
| HUP0001957A3 (en) * | 1997-02-03 | 2000-12-28 | Dow Agrosciences Llc | 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring as fungicides, intermediates, preparation and use thereof |
-
1998
- 1998-07-21 TW TW87111870A patent/TW575563B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 IL IL12578798A patent/IL125787A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 IL IL14897698A patent/IL148976A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 JP JP10241147A patent/JPH11130752A/ja active Pending
- 1998-08-14 CN CN98118440A patent/CN1132817C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 ZA ZA9807326A patent/ZA987326B/xx unknown
- 1998-08-17 HU HU9801890A patent/HU222621B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 SG SG1998003099A patent/SG65781A1/en unknown
- 1998-08-17 CA CA002245080A patent/CA2245080C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DE DE69829613T patent/DE69829613T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 CZ CZ19982594A patent/CZ294125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES98306530T patent/ES2241102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 PT PT98306530T patent/PT899262E/pt unknown
- 1998-08-17 AT AT98306530T patent/ATE292624T1/de active
- 1998-08-17 DK DK98306530T patent/DK0899262T3/da active
- 1998-08-17 EP EP98306530A patent/EP0899262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 KR KR1019980033253A patent/KR100519420B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CZ CZ20022641A patent/CZ294184B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 SI SI9830776T patent/SI0899262T1/xx unknown
- 1998-08-18 BR BR9803173A patent/BR9803173A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 AU AU80809/98A patent/AU746709B2/en not_active Expired
- 1998-08-18 PL PL328053A patent/PL190872B1/pl unknown
- 1998-08-18 SK SK1135-98A patent/SK284614B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 AR ARP980104078A patent/AR015420A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-15 HK HK99103040A patent/HK1018060A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-02 IL IL14897602A patent/IL148976A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| CN106083710B (zh) | 用于合成卤化的环状化合物的方法 | |
| KR20190025990A (ko) | 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법 | |
| CZ294125B6 (cs) | Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin | |
| JPH11286480A (ja) | Ｎ―（ペルフルオロアルキルメチル）アリ―ルイミドイルクロリド化合物からの２―アリ―ル―５―（ペルフルオロアルキル）ピロ―ル化合物の製造方法 | |
| US6320053B1 (en) | Preparation of heteroarylcarboxamides | |
| PL190302B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych dikarboksylanowych pirydyny | |
| FI111543B (fi) | Menetelmä epäsymmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi | |
| SK78199A3 (en) | Process and intermediates for the manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylate compounds | |
| US5623076A (en) | Process for the preparation of chloromethylpyridines | |
| US4001284A (en) | Process for the manufacture of 5-sulfamoyl-anthranilic acids | |
| JP2991832B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| RU2207336C2 (ru) | Способ получения хлорангидридных соединений | |
| US4923993A (en) | Process for the preparation of 2-pyridinecarboxylic acid derivatives and 1-amino-1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US5675010A (en) | Chloropyridinium chlorides and process for their preparation | |
| MXPA98006480A (en) | Process for the preparation of amidas and esteres hetoarilcarboxili | |
| JP2010530379A (ja) | ジオキサジン誘導体の製造方法 | |
| US5886223A (en) | Process for the preparation of substituted β-ketoanilide compounds | |
| JPH11140062A (ja) | ２−置換５−ホルミルチアゾール類の製造方法 | |
| JP2000327652A (ja) | フタロニトリル誘導体およびその製造方法 | |
| KR20000052892A (ko) | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 | |
| JPH1077270A (ja) | ２−（１−クロロビニル）ピリジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2001278865A (ja) | ４−アミノキノリン類の製造方法 | |
| JPH0359066B2 (cs) | ||
| JPH06247921A (ja) | アミノメチレン化されたグルタコン酸ジニトリルの混合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180817 |