PL190872B1 - Sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki - Google Patents

Sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki

Info

Publication number
PL190872B1
PL190872B1 PL328053A PL32805398A PL190872B1 PL 190872 B1 PL190872 B1 PL 190872B1 PL 328053 A PL328053 A PL 328053A PL 32805398 A PL32805398 A PL 32805398A PL 190872 B1 PL190872 B1 PL 190872B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
alcohol
amine
ester
Prior art date
Application number
PL328053A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328053A1 (en
Inventor
Marcus Knell
Monika Brink
Jan Hendrik Wevers
Willi Heinz
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL328053A1 publication Critical patent/PL328053A1/xx
Publication of PL190872B1 publication Critical patent/PL190872B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Sposób wytarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1 w którym jedna z grup A 1 i A 2 oznacza atom azotu, druga zas oznacza CH, A 3 , A 4 i A 5 oznaczaja CH, Hal oznacza atom chlorowca, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, a R 1 oznacza C 1-C 6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba atomów chlorowca, znamienny tym, ze obejmuje nastepujace etapy polegajace na tym, ze: a) mieszanine zawierajaca zasadniczo zwiazek heteroarylotrichlorometanowy o wzorze 2 w którym Hal i A 1 - A 5 maja wyzej podane znaczenia, ogrzewa sie z 1,0 - 1,5 równowaznikiem stezonego kwasu siar- kowego, po czym b) otrzymany w etapie a) zwiazek posredni poddaje sie reakcji z amina lub alkoholem o wzorze HXR 1 , w którym X i R 1 maja wyzej podane znaczenia, ewentualnie w obecnosci rozcienczalnika i/lub zasady. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki.
Amidy i estry kwasu heteroarylokarboksylowego są użytecznymi półproduktami do wytwarzania wielu różnych związków przydatnych jako związki agrochemiczne lub farmaceutyczne. W szczególności są one kluczowymi półproduktami do wytwarzania chwastobójczych aryloksyheteroarylokarboksyamidów opisanych np. w EP 0447004 A i WO 94/27947.
W europejskim zgłoszeniu nr 0646566 A zasugerowano hydrolizę trichlorometyloheteroarenów wodą w obecności chlorowanych węglowodorów i kwasu Lewisa, a następnie reakcję uzyskanego chlorku heteroarylokarbonylu z aminą. Jednakże sposób ten stwarza problemy związane z szybkością reakcji i koniecznością dodawania ściśle równomolowej ilości wody. Jakikolwiek nadmiar wody będzie powodować hydrolizę żądanego chlorku kwasowego, a tym samym zmniejszenie wydajności. Ponadto stosowanie chlorowanych węglowodorów jest niepożądane z uwagi na problemy z ochroną środowiska, a wymagane ilości rozpuszczalników są bardzo duże. Konieczny jest również bardzo długi (24 godziny) czas reakcji przy stosowaniu wody/1,2-dichloroetanu.
Wiadomo także, że kwasy pirydynokarboksylowe wytwarza się przez hydrolizę odpowiedniego związku (trichlorometylo)pirydynowego mocnym kwasem takim jak kwas siarkowy lub kwas azotowy (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3317549). W niemieckim zgłoszeniu patentowym DE 2840924 ujawniono sposób, zgodnie z którym na benzotrihalogenki działa się stężonym lub dymiącym kwasem siarkowym. Sposobem takim uzyskuje się mieszaninę halogenków benzoilu i halogenków chlorowcosulfonylobenzoilu.
Przedmiotem wynalazku jest skuteczny i wydajny sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1
w którym jedna z grup A1 i A2 oznacza atom azotu, druga zaś oznacza CH, A3, A4 i A5 oznacza1 ją CH, Hal oznacza atom chlorowca, X oznacza atom tlenu lub grupę NH, a R oznacza C1-C6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, obejmujący następujące etapy polegające na tym, że:
a) mieszaninę zawierającą zasadniczo związek heteroarylotrichlorometanowy o wzorze 2
w którym Hal i A1 - A5 mają wyż ej podane znaczenia, ogrzewa się z 1,0 - 1,5 równowa ż nikiem stężonego kwasu siarkowego, po czym
b) otrzymany w etapie a) związek pośredni poddaje się reakcji z aminą lub alkoholem o wzorze 11
HXR, w którym X i R mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i/lub zasady.
Zatem celem wynalazku jest opracowanie nowego wydajnego sposobu wytwarzania z dużą wydajnością, amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego o wysokiej czystości.
PL 190 872 B1
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania amidu lub estru kwasu (hetero)-aryloksyheteroarylokarboksylowego o wzorze 3
w którym A1 oznacza atom azotu, A2, A3, A4 i A5 oznaczają CH, X oznacza atom tlenu lub grupę NH,
R1 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, a R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą grup C1-C6-chlorowcoalkilowych, który polega na tym, że amid lub ester kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1 wytworzony ze związku heteroarylotrichlorometanowego o wzorze 2 powyżej opisanym sposobem, poddaje się reakcji z aromatycznym związkiem hydroksylowym o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, ewentualnie w obecności zasady.
Do związków heteroarylotrichlorometanowych o wzorze 2 należą pirydyny podstawione trichlorometylem oraz atomem chlorowca.
Korzystne są pirydyny o wzorze 4
w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, a zwłaszcza związki o wzorze 5 ,/Y
Cl
w którym Hal ma wyżej podane znaczenia. Najkorzystniejszym związkiem jest nitrapiryna (NP), tj. związek o wzorze 5, w którym Hal oznacza atom chloru.
Ponadto wynalazek dotyczy nowego związku o wzorze 10
1 w którym R1 oznacza izopropyl, oraz związków o wzorze 11
w którym R1 oznacza izopropyl, a R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą grup C1-C6-chlorowcoalkilowych.
PL 190 872 B1
Ogólnie, o ile nie zaznaczono inaczej, w użytym tu znaczeniu określenie „C1-C6-alkil” lub „C1-C6-chlorowcoalkil” w odniesieniu do rodnika lub grupy oznacza rodnik lub grupę o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu. C1-C6-alkil lub C1-C6-chlorowcoalkil zawiera korzystnie od 1 do 3 atomów węgla. Do korzystnych C1-C6-alkili należą metyl, etyl lub izopropyl.
Do korzystnych C1-C6-chlorowcoalkili należą poli- i perchlorowcowane grupy alkilowe o wzorze
-(CX'2)n-Y, którym n oznacza liczbę całkowitą 1-6, korzystnie liczbę całkowitą 1-3, X' oznacza atom fluoru lub atom chloru, a Y oznacza atom wodoru lub X'. Do korzystnych perchlorowcoalkili należy pentafluoroetyl albo zwłaszcza difluorometyl lub trifluorometyl.
Ewentualnie podstawione grupy mogą być niepodstawione lub mogą zawierać od jednego do maksymalnej możliwej liczby podstawników. Zazwyczaj występują 0-2 podstawniki.
Zgodnie z korzystnym sposobem według wynalazku stężony kwas siarkowy dodaje się powoli do związku o wzorze 2 w temperaturze około 110 - 150°C (etap a); mieszaninę związku heteroarylotrichlorometanowego o wzorze 2 i 1,0 - 1,5 równoważnika stężonego kwasu siarkowego utrzymuje się w temperaturze około 110 - 150°C (etap a); otrzymany w etapie a) związek pośredni dodaje się do aminy lub alkoholu o wzorze HXR1 w postaci stopionej (etap b); na związek heteroarylotrichlorometanowy działa się stężonym kwasem siarkowym zawierającym mniej niż 3% wag. wody; na otrzymany w etapie a) związek pośredni działa się alkoholem alifatycznym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu 1-6 atomach węgla (etap b), zwłaszcza etanolem lub izopropanolem; w przypadku, gdy na związek pośredni z etapu a) nie podziałano alkoholem, to reakcję w etapie b) prowadzi się w obecności trzeciorzędowej aminy jako zasady oraz aromatycznego węglowodoru jako rozcieńczalnika; w przypadku, gdy na związek pośredni z etapu a) podziałano alkoholem (etap b), to reakcję 1 z aminą o wzorze HXR prowadzi się w obecności alkoholami metalu jako zasady i aromatycznego węglowodoru jako rozcieńczalnika; otrzymany w etapie a) związek pośredni stanowi związek o wzorze 6 i/lub o wzorze 7
albo jego/ich strukturalna postać izomeryczna; albo, korzystnie, taki związek pośredni stanowi zasadniczo związek o wzorze 8 i/lub o wzorze 9
1 gdy X oznacza NH, to R oznacza korzystnie fenyl podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca.
Jak wspomniano powyżej, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania amidu lub estru kwasu (hetero)aryloksyheteroarylokarboksylowego o wzorze 3 z amidu lub estru kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1 lub jego soli, wytworzonych sposobem według wynalazku.
W kolejnym korzystnym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 3, zgodnie z którym amid lub ester kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1, albo jego sól, wytworzony sposobem według wynalazku, poddaje się reakcji z aromatycznym lub heteroaromatycznym związkiem hydroksylowym o wzorze R2-OH bez dalszego oczyszczania, albo na sól heteroPL 190 872 B1 arylokarboksyamidu o wzorze 1, w którym X oznacza NH, działa się alkoholem o wzorze R2-OH, obejmujący następujące etapy działanie na ester o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, zwłasz-
w którym R1 oznacza izopropyl, działa się alkoholem o wzorze R2-OH w obecnoś ci zasady, oraz działa się na uzyskany ester o wzorze 3, w którym X oznacza atom tlenu, zwłaszcza na ester o wzorze 11
w którym R2 ma podane wyż ej znaczenia, a R1 oznacza izopropyl, aminą o wzorze HXR1, w obecnoś ci zasady.
Estry o wzorach 1 i 3 (w których X oznacza atom tlenu) są częściowo znane, a częściowo nowe. Zatem wynalazek swoim zakresem obejmuje nowe estry o wzorze 1 i 3, korzystnie takie, w przypadku których R1 oznacza izopropyl, zwłaszcza nowe związki o wzorach 10 i 11.
Etap (a) reakcji według wynalazku zazwyczaj prowadzi się bez rozpuszczalnika. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury, w której mieszanina jest w całości stopiona, korzystnie w temperaturze podwyższonej, szczególnie korzystnie w temperaturze około 100 - 160°C, zwłaszcza w temperaturze około 110 - 150°C, a najkorzystniej w temperaturze około 135°C. Z reguły reakcje można prowadzić pod zmniejszonym lub podwyższonym ciśnieniem, z tym że korzystnie prowadzi się ją pod ciśnieniem atmosferycznym.
W szczególnie korzystnym wykonaniu 0,5 równoważ nika kwasu siarkowego (o st ężeniu około 98% wag.) dodaje się do związku o wzorze 2, korzystnie o wzorze 4, zwłaszcza nitrapiryny w temperaturze około 100 - 130°C, zwłaszcza w temperaturze około 110 - 125°C. Następnie dodaje się resztę kwasu siarkowego (około 0,5 równoważnika) w temperaturze około 110 - 140°C, zwłaszcza w temperaturze około 120 - 135°C. Na ogół całkowitą ilość kwasu siarkowego dodaje się do związku o wzorze 2 w cią gu około 2-6 godzin. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną korzystnie miesza si ę w temperaturze około 110 - 140°C.
W innym szczególnie korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku 1,1 - 1,4 równoważ nika, zwłaszcza około 1,3 równoważnika kwasu siarkowego (o stężeniu około 98% wag.) dodaje się do związku trichlorometyloheteroaromatycznego o wzorze 2, korzystnie o wzorze 4, zwłaszcza nitrapiryny w temperaturze około 110 - 140°C, a zwłaszcza w temperaturze około 135°C w cią gu około 1,5-4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tym korzystnym zakresie temperatur przez 2-4 godziny.
W takich korzystnych warunkach reakcji etap (a) reakcji zazwyczaj przebiega do koń ca w cią gu około 3-8 godzin, zwłaszcza około 4-6 godzin.
Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą związek o wzorze 6 i/lub o wzorze 7, albo ich formę tautomeryczną, korzystnie dodaje się do aminy lub alkoholu o wzorze HXR1 w postaci stopionej lub po rozcieńczeniu obojętnym rozpuszczalnikiem. Do korzystnych rozpuszczalników do rozcieńczania uzyskanego związku pośredniego o wzorze 6 i/lub o wzorze 7 należą silnie polarne rozpuszczalniki, np. nitroalkany takie jak nitroetan. W korzystnym wykonaniu stopioną masę zawierającą związek pośredni o wzorze 6 i/lub o wzorze 7 przenosi się do aminy lub alkoholu o wzorze HXR1.
Etap (b) reakcji według wynalazku można prowadzić bez rozcieńczalnika lub w obecności rozcieńczalnika, który ułatwia zajście reakcji lub co najmniej jej nie zakłóca. Korzystne są niepolarne rozpuszczalniki, dogodnie alifatyczne węglowodory takie jak heksan lub cykloheksan, chlorowane węglo6
PL 190 872 B1 wodory takie jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, albo węglowodory aromatyczne takie jak toluen lub ksylen, albo ich mieszaniny. W przypadku, gdy związek pośredni wytworzony w etapie (a) poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze HXR1, w którym X oznacza atom tlenu, reakcję zazwyczaj prowadzi się z nadmiarem tego alkoholu. Zazwyczaj reakcję z aminą o wzorze HXR1, w którym X oznacza NH, prowadzi się w obecności zasady. Do odpowiednich zasad należą trzeciorzędowe aminy organiczne takie jak trialkiloaminy, zwłaszcza trietyloamina. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w podwyższonej temperaturze od około 50 do 140°C, zwłaszcza w temperaturze około 60 - 120°C, a najkorzystniej w temperaturze około 80°C.
Etap reakcji (b) można prowadzić pod zmniejszonym lub podwyższonym ciśnieniem, z tym że korzystnie prowadzi się go pod ciśnieniem atmosferycznym.
W korzystnych warunkach reakcja przebiega do końca w ciągu około 0,5-5 godzin, a zwłaszcza około 1-4 godzin.
Alternatywnie na otrzymany w etapie (a) związek pośredni można podziałać alkoholem o wzorze HXR1 stosuj ą c go w nadmiarze, albo w obecnoś ci oboję tnego rozcień czalnika takiego jak toluen, korzystnie w alifatycznym alkoholu, zawierającym 1-6, zwłaszcza 1-3 atomy węgla, a najkorzystniej w etanolu lub izopropanolu. Reakcję w etapie (b) z alkoholem o wzorze HXR1, w którym X oznacza atom tlenu, zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0 - 120°C, korzystnie w podwyższonej temperaturze około 20 - 85°C, zwłaszcza w temperaturze około 40 - 70°C, a najkorzystniej w temperaturze około 65°C.
Uzyskany ester o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, korzystnie poddaje się reakcji z amin ą o wzorze HXR1 w obecnoś ci zasady i oboję tnego rozpuszczalnika, który ułatwia zaj ś cie reakcji lub co najmniej jej nie zakłóca. Do korzystnych zasad należą alkoholany metali takie jak metanolan sodu lub etanolan sodu. Korzystne są niepolarne rozpuszczalniki, zwłaszcza alifatyczne węglowodory takie jak heksan lub cykloheksan, chlorowane węglowodory takie jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, albo węglowodory aromatyczne takie jak toluen lub ksylen, bądź też mieszaniny dowolnych powyższych rozpuszczalników.
1
Gdy pierwszorzędowe aminy o wzorze HXR stosuje się w etapie przekształcania estru o wzorze 1 w amid o wzorze 1, otrzymuje się sól o wzorze 12
w którym A1, A2, A3, A4, A5 i Hal mają wyżej podane znaczenia.
Wytworzone amidy lub estry kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1 można oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak np. krystalizacja lub chromatografia, a zwłaszcza krystalizacja. Jednakże w związku z tym, że sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1 o wysokiej czystości, można bez dalszego oczyszczania stosować uzyskany produkt do wytwarzania amidów lub estrów (hetero)aryloksyheteroarylokarboksylowych o wzorze 3.
Zgodnie z korzystnym sposobem według wynalazku sól o wzorze 12, uzyskaną w reakcji estru o wzorze 1 z pierwszorzę dową aminą o wzorze HXR1, bezpoś rednio przekształca się w zwią zki o wzorze 3 bez stosowania jakiejkolwiek dodatkowej zasady.
W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku stężony kwas siarkowy (98% wag.) dodaje si ę do związku o wzorze 2, zwłaszcza do nitrapiryny w ciągu około 2-4 godzin w temperaturze około 135°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 2-4 godziny w temperaturze około 135°C. Uzyskaną stopioną masę w postaci mieszaniny związków pośrednich o wzorach 8 i 9 dodaje się do mieszaniny aromatycznego węglowodoru, zwłaszcza toluenu lub ksylenu, oraz trzech (3) równoważników alkoholu, zwłaszcza etanolu lub izopropanolu, w temperaturze poniżej 60°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą. Pierwszorzędową aminę o wzorze HXR1 (0,9 - 1,2 równoważnika), korzystnie chlorowcowaną anilinę, a zwłaszcza 4-fluoroanilinę, a następnie alkoholan sodu, zwłaszPL 190 872 B1 cza metanolan sodu w metanolu, dodaje się do uzyskanego roztworu w temperaturze około 70 - 100°C, w trakcie mieszania w cią gu około 1-3 godzin. Rozpuszczalniki usuwa się przez oddestylowanie. Sól sodową o wzorze 12 uzyskuje się z wysoką wydajnością jako mieszaninę w węglowodorze aromatycznym i stosuje się ją do wytwarzania związku o wzorze 3, korzystnie N-(chlorowcofenylo)-2-(chlorowcofenoksy)piryd-6-ynokarboksyamidu, w szczególności N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ynokarboksyamidu, bez dalszego oczyszczania.
Na związki o wzorze 1 lub 12, wytworzone sposobem według wynalazku, korzystnie działa się alkoholem o wzorze R2-OH, w którym R2 oznacza podstawiony fenyl, zwłaszcza chlorowcofenyl, najkorzystniej 3-trifluorometylofenolem, ewentualnie w obecności zasady i obojętnego rozcieńczalnika.
Do korzystnych zasad należą alkoholany metali lub wodorotlenki metali, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Korzystne są rozpuszczalniki niepolarne lub polarne rozpuszczalniki aprotyczne, zwłaszcza węglowodory alifatyczne takie jak heksan lub cykloheksan, chlorowane węglowodory takie jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, albo węglowodory aromatyczne takie jak toluen lub ksylen, lub amidy takie jak dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub N-metylopirolidon, albo mieszaniny dowolnych takich rozpuszczalników.
2
Reakcję związku o wzorze 1 lub 12 z alkoholem o wzorze R2-OH zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0 - 250°C, korzystnie w podwyższonej temperaturze od około 60 do 200°C, zwłaszcza w temperaturze około 140 - 180°C, a najkorzystniej w temperaturze około 160°C.
W szczególnie korzystnym wykonaniu roztwór zwią zku o wzorze 1, zwłaszcza N-(4-fluorofenylo)-2-(3-triflubrometylofenoksy)piryd-6-ynokarboksyamidu w aromatycznym węglowodorze, wytworzony sposobem według wynalazku, dodaje się do mieszaniny zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego, zwłaszcza wodorotlenku potasu, polarnego rozpuszczalnika aprotycznego, zwłaszcza 2
N,N-dimetyloacetamidu, oraz aromatycznego alkoholu o wzorze R2-OH, zwłaszcza 3-hydroksyfenylotrifluorometanu, w temperaturze około 100 - 140°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 140 - 200°C i węglowodór aromatyczny oraz wodę powstałą w reakcji oddestylowuje się. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w podwyższonej temperaturze przez około 1-4 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się niepolarnym rozpuszczalnikiem, zwłaszcza mieszaniną aromatycznych i alifatycznych węglowodorów, po czym przemywa się wodą lub wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego. Fazę wodną oddziela się i usuwa, a fazę organiczną suszy się. Uzyskane kryształy odsącza się, przemywa i suszy w podwyższonej temperaturze pod zmniejszonym ciśnieniem.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku ester o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, 2 poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R2-OH (etap (c)) i na uzyskany ester o wzorze 3, w którym X oznacza atom tlenu, działa się następnie aminą o wzorze HXR1, w którym X oznacza NH (etap (d)).
W szczególnie korzystnym wykonaniu tego aspektu wynalazku uzyskaną stopioną masę stanowiącą mieszaninę związków pośrednich 8 i 9 dodaje się do 5 - 15 równoważników alkoholu, zwłaszcza izopropanolu, w temperaturze około 20 - 85°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się aromatycznym węglowodorem i przemywa wodą.
Uzyskany roztwór dodaje się w temperaturze 120 - 160°C do fenolanu otrzymanego przez podziałanie na alkohol o wzorze R2-OH (1,01 - 1,30, zwłaszcza około 1,22 równoważnika) roztworem alkoholanu sodu, zwłaszcza metanolanu sodu, w alkoholu (1,01 - 1,30, zwłaszcza około 1,22 równoważnika alkoholanu sodu) w aromatycznym węglowodorze, zwłaszcza w ksylenie, w temperaturze 100 - 140°C (etap (c)). Korzystnie nadmiar alkoholu usuwa się przez oddestylowanie przed dodaniem estru o wzorze 1 do fenolanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 140 - 160°C i utrzymuje się w tej temperaturze przez około 2-8 godzin, w celu doprowadzenia reakcji do końca. Aminę o wzorze HXR1 (0,9 - 1,2 równoważnika), korzystnie chlorowcowaną anilinę, zwłaszcza 4-fluoroanilinę, dodaje się do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 120 - 150°C, zwłaszcza w temperaturze około 135°C, po czym ewentualnie dodaje się alkoholan sodu, zwłaszcza roztwór metanolanu sodu (w ilości katalitycznej, korzystnie 0,05 - 0,20 równoważnika, zwłaszcza około 0,13 równoważnika) w ciągu 10 - 60 minut, z równoczesnym oddestylowywaniem zastosowanego alkoholu (etap (d)). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 - 4 godziny w temperaturze 120 - 150°C, zwłaszcza w temperaturze około 135°C, w celu doprowadzenia reakcji do końca.
Nowy sposób umożliwia wytwarzanie heteroarylokarboksyamidów w skali technicznej z dużymi wydajnościami, przy stosowaniu łatwo dostępnych reagentów.
PL 190 872 B1
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylokarboksyamidu [A1 oznacza N, A2 oznacza Cl-C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 4-fluorofenyl, a X oznacza NH, w związku o wzorze 1]
Do 2-chloro-6-trichlorometylopirydyny (NP, 231 g, 1 mol) dodano stężonego kwasu siarkowego (98% wag., 98,1 g, 1 mol) w ciągu 4 godzin. 50% kwasu siarkowego dodano w temperaturze 120°C, 38% w temperaturze 125°C i 12% w temperaturze 130°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze 130°C. Uzyskano lepką stopioną masę zawierającą >90% mieszaniny związków pośrednich o wzorach 8 i 9, w których Hal oznacza Cl.
Do mieszaniny 4-fluoroaniliny (122,0 g 1,1 mola), trietyloaminy (202,0 g, 2 mole) i toluenu (752 g) w temperaturze 20 - 100°C w ci ą gu 45 minut dodano tę masę . Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80 - 120°C i mieszano przez godzinę. Do mieszaniny dodano 500 ml kwasu solnego (7,5% wag.) w temperaturze 80°C i fazy rozdzielono. Uzyskany roztwór N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylinokarboksyamidu w toluenie zastosowano do wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylokarboksyamidu [A1 oznacza N, A2 oznacza Cl-C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 4-fluorofenyl, a X oznacza NH, w związku o wzorze 1]
Do 2-chloro-6-trichlorometylopirydyny (NP, 231 g, 1 mol) w ciągu 3 godzin w temperaturze 135°C dodano stężonego kwasu siarkowego (98% wag., 127,5 g, 1,3 mola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 135°C. Uzyskano lepką stopioną masę zawierającą mieszaninę związków pośrednich o wzorach 8 i 9, w których Hal oznacza Cl, co odpowiadało wydajności >95% w stosunku do nitrapiryny. Ten związek pośredni wykazuje silne pasmo w podczerwieni przy 1770 cm-1, wskazujące na obecność grupy chlorku karbonylu. 13C-NMR (TMS/nitrometan-d3): δ = 130,2 (CH-5), 135,3 (CH-3), 143,7 (C-2), 151,4 (CCl-6), 151,5 (CH-4), 164,1 (C=O) ppm. Masę dodano do mieszaniny 4-fluoroaniliny (166,4 g 1,5 mola), trietyloaminy (202,0 g, 2 mole) i toluenu (752 g) w temperaturze 20 - 80°C w ciągu 45 minut. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80 - 100°C i mieszano przez godzinę. Do mieszaniny dodano 500 ml kwasu solnego (1,0% wag.) w temperaturze 80°C i fazy rozdzielono. Uzyskany roztwór N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylinokarboksyamidu w toluenie zastosowano do wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylokarboksyamidu [A1 oznacza N, A2 oznacza Cl-C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 4-fluorofenyl, a X oznacza NH, w związku o wzorze 1]
Do 2-chloro-6-trichlorometylopirydyny (NP, 730 g, 1 równoważnik) w ciągu 6 godzin dodano stężonego kwasu siarkowego (98% wag., 310 g, 1 równoważnik). 50% kwasu siarkowego dodano w temperaturze 120°C, 35% w temperaturze 125°C i 15% w temperaturze 130°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 130°C. Uzyskaną lepką stopioną masę rozcieńczono nitroetanem (500 ml) w temperaturze 80 - 90°C. Do mieszaniny 4-fluoroaniliny (122,0 g 1,1 równoważnika), trietyloaminy (202,0 g, 2 równoważniki) i nitroetanu (250 ml) w temperaturze 50 - 80°C dodano otrzymanego roztworu. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C w trakcie mieszania przez godzinę . Dodano kwasu solnego (10%, 700 ml) w temperaturze 70°C i oddzielono fazę wodną. Produkt uzyskano w postaci roztworu w nitrometanie, który zastosowano do wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie soli sodowej N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylokarboksyamidu [A1 oznacza N, A2 oznacza Cl-C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 4-fluorofenyl, a X oznacza NH, w związku o wzorze 1]
Do 2-chloro-6-trichlorometylopirydyny (NP, 231 g, 1 mol) w ciągu 3 godzin w temperaturze 135°C dodano stężonego kwasu siarkowego (98% wag., 127,5 g, 1,3 mola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godzin w temperaturze 135°C. Uzyskano lepką stopioną masę zawierającą mieszaninę związków pośrednich o wzorach 8 i 9, w których Hal oznacza Cl, w ilości odpowiadającej wydajności > 95% w stosunku do nitrapiryny. Masę dodano do mieszaniny toluenu (500 ml) i 3 równoważ ników etanolu w temperaturze poniż ej 60°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą. Uzyskany roztwór zawierał 30% wag./obj. 2-chloropiryd-6-ylokarboksylanu etylu w toluenie, co odpowiadało wydajnoś ci 90% w stosunku do nitrapiryny. Do tego roztworu w temperaPL 190 872 B1 turze 85°C w trakcie mieszania w ciągu 2 godzin dodano 4-fluoroaniliny (122,0 g 1,1 równoważnika), a następnie metanolanu sodu w metanolu (1,6 równoważnika; 30% wag./obj.). Rozpuszczalniki usunięto przez oddestylowanie. Powstałą sól sodową uzyskano z wydajnością 95% w postaci mieszaniny w toluenie i zastosowano do wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu bez dalszego oczyszczania (przykład 8).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie N-(2,4-difluorofenylo)-2-chloropiryd-3-ylo-karboksyamidu [A2 oznacza N, A1 oznacza Cl-C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 2,4-difluorofenyl, a X oznacza NH, w związku o wzorze 1]
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, na 2-chloro-3-trichlorometylopirydynę (231 g, 1 mol) podziałano stężonym kwasem siarkowym (98% wag., 98,1 g, 1 mol), a następnie poddano reakcji z 2,4-difluoroaniliną (142,0 g 1,1 mola) w obecności trietyloaminy i toluenu. Uzyskany roztwór N-(2,4-difluorofenylo)-2-chloropiryd-3-ylokarboksyamidu w toluenie zastosowano do wytwarzania N-(2,4-difluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-3-ylokarboksyamidu bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 2-chloropiryd-6-ylokarboksylanu izopropylu [A1 oznacza N, A2 oznacza Cl-C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, X oznacza O, a R1 oznacza izopropyl w związku o wzorze 1]
Do 2-chloro-6-trichlorometylopirydyny (NP, 924 g, 4 mole) w ciągu 3 godzin w temperaturze 135°C dodano stężonego kwasu siarkowego (98% wag., 510,2 g, 5,2 mola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 135°C. Uzyskano lepką stopioną masę zawierając mieszaninę związków pośrednich o wzorach 8 i 9, w których Hal oznacza Cl, w ilości odpowiadającej prawie ilościowej wydajności w stosunku do nitrapiryny. Masę o temperaturze otoczenia dodano do izopropanolu (2145 g) w ciągu 30 minut, w tym czasie temperatura wzrosła do 60 - 65°C. Resztę izopropanolu usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 3 godzin. Uzyskaną mieszaninę produktu dodano do mieszaniny ksylenu (1800 g) i wody (1500 g). Po ogrzaniu do temperatury 50°C fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (1000 g). Uzyskaną fazę organiczną wysuszono i zatężono przez oddestylowanie ksylenu pod zmniejszonym ciśnieniem (25 kPa). Uzyskany produkt (2070 g) zawierał 34,1% wag. 2-chloropiryd-6-ylokarboksylanu izopropylu w ksylenie, co odpowiadało wydajności 88,4% w stosunku do nitrapiryny; zastosowano go do wytwarzania N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu bez dalszego oczyszczania (przykłady 9 i 10).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu [A1 oznacza N, A2 oznacza C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 4-fluorofenyl, X oznacza NH, R2-O- oznacza 3-trifluorometylofenoksyl przyłączony do A2 w związku o wzorze 3].
Do mieszaniny wodorotlenku potasu (19,8 g, 0,300 mola), N,N-dimetyloacetamidu (200 ml) i 3-hydroksyfenylotrifluorometanu (0,291 mola) w temperaturze 120°C i w trakcie mieszania dodano roztworu N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylino-karboksyamidu (13,5%, 0,226 mola) w toluenie uzyskanego w przykładzie 2. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 160°C i toluen oraz wodę powstałą w reakcji usunięto na drodze destylacji. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 160°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (3 kPa) w temperaturze 140°C. Pozostałość rozcieńczono ksylenem (150 ml) i izooktanem (550 ml), po czym przemyto wodą w temperaturze 80°C. Fazę wodną oddzielono i usunięto, a fazę organiczną wysuszono, rozcieńczono izooktanem (80 ml) i schłodzono do temperatury 10°C w ciągu 4 godzin. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto izooktanem i wysuszono w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 10 kPa. N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamid (73,2 g) otrzymano w postaci białej substancji stałej o czystości 97%, z ogólną wydajnością 83,5% w stosunku do amidu uzyskanego w przykładzie 2.
Stosując roztwór N-(2,4-difluorofenylo)-2-chloropiryd-3-ylokarboksyamidu w toluenie uzyskany w przykładzie 3 w analogiczny sposób otrzymano N-(2,4-difluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-3-ylinokarboksyamid.
PL 190 872 B1
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu [A1 oznacza N, A2 oznacza C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 4-fluorofenyl, X oznacza NH, a R2-Ooznacza 3-trifluorometylofenoksyl przyłączony do A2 w związku o wzorze 3]
Do uzyskanej w przykładzie 4 mieszaniny soli sodowej N-(4-fluorofenylo)-2-chloropiryd-6-ylinokarboksyamidu (30%, 0,226 mola) i toluenu dodano 3-hydroksyfenylotrifluorometanu (0,291 mola), po czym w temperaturze 80°C i w trakcie mieszania dodano N,N-dimetyloacetamidu (200 ml). Toluen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 160°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (3 kPa) w temperaturze 140°C. Pozostałość rozcień czono ksylenem (150 ml) i izooktanem (550 ml), a nastę pnie przemyto wodą w temperaturze 80°C. Fazę wodną oddzielono i usunięto, a fazę organiczną wysuszono, rozcieńczono izooktanem (80 ml) i schłodzono do temperatury 10 °C w ciągu 4 godzin. Uzyskane kryształy odsączono, przemyto izooktanem i wysuszono w 45°C pod ciśnieniem 10 kPa. N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamid (73,2 g) otrzymano w postaci białej substancji stałej o czystości 97%, z ogólną wydajnością 70,0% w stosunku do nitrapiryny.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie 2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinowęglanu izopropylu [A1 oznacza N, A2 oznacza C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza izopropyl, X oznacza O, R2-O- oznacza 3-trifluorometylofenoksyl przyłączony do A2 w związku o wzorze 3]
30% wag. roztwór metanolanu sodu w metanolu (212,5 g; 1,22 równoważnika NaOMe) dodano w cią gu 1 godziny do roztworu 3-hydroksyfenylotrifluorometanu (194,5 g; 1,24 równoważ nika) w ksylenie (856 g; 8,31 równoważnika) w temperaturze 120 - 110°C, z równoczesnym oddestylowywaniem metanolu. Uzyskaną mieszaninę fenolanu powoli ogrzano do temperatury 140°C w celu usunięcia metanolu. Do mieszaniny fenolanu w ciągu 30 minut dodano roztworu 2-chloropiryd-6-ylokarboksylanu izopropylu w ksylenie (przykład 6; 194,5 g CPAPE; 0,97 mola) w temperaturze 140°C, po czym całość ogrzewano i oddestylowano ksylen do osiągnięcia temperatury masy reakcyjnej 150 155°C, którą to masę utrzymywano przez dalsze 4-6 godzin w celu doprowadzenia reakcji do końca. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 135°C i zastosowano bezpośrednio w przykładzie 10.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamidu [A1 oznacza N, A2 oznacza C, A3, A4 i A5 oznaczają CH, R1 oznacza 4-fluorofenyl, X oznacza NH, a R2-Ooznacza 3-trifluorometylofenoksyl przyłączony do A2 w związku o wzorze 3]
Do mieszaniny reakcyjnej z przykładu 9 w temperaturze 135°C dodano 4-fluoroaniliny (111,1 g; 1,03 równoważnika), a następnie 30% wag. roztworu metanolanu sodu (24,3 g; 0,13 równoważnika) w cią gu 30 minut z równoczesnym oddestylowywaniem metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 135°C w celu doprowadzenia reakcji do końca. Następnie do mieszaniny izooktanu (1046 g) i wody (500 g) w temperaturze 70°C dodano mieszaniny reakcyjnej, uzyskując ostatecznie temperaturę 80°C. Fazę wodną oddzielono i usunięto, a fazę organiczną przemyto wodą (250 g) w temperaturze 80°C. Uzyskany roztwór produktu wysuszono azeotropowo stosując nasadkę Deana-Starka do końcowej temperatury w kolbie 105 - 110°C. Roztwór produktu schłodzono do temperatury 5°C w ciągu 5 godzin, z zaszczepieniem w temperaturze 68°C. Wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto izooktanem (410 g) i wysuszono w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 10 kPa. Trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamid (316,5 g) otrzymano w postaci białej substancji stałej o czystości 99,3%, z ogólną wydajnością 75,8% w stosunku do nitrapiryny.
P r z y k ł a d 11 (porównawczy)
Obróbka nitrapiryny kwasem siarkowym według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3317549.
Mieszaninę 20 g nitrapiryny i 70 g (7,9 równoważnika) stężonego kwasu siarkowego ogrzewano do temperatury 125 - 130°C przez 60 minut. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono poprzez dodanie 8 g wody z lodem. Następnie odsączono stałą pozostałość i dodano 71 ml wody. W wyniku krystalizacji i suszenia uzyskano 12,5 g białej substancji stałej zawierają cej 92% kwasu 6-chloropiryd-2-ylokarboksylowego. Produkt ten zadano chlorkiem tionylu, a następnie 4-fluoroaniliną, a potem 3-hydroksyfenylotrifluorometanem w sposób ujawniony w EP 0447004 A uzyskując N-(4-fluorofenylo)-2-(3-trifluorometylofenoksy)piryd-6-ylinokarboksyamid (18,6 g), z ogólną wydajnością 65%.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1 w którym jedna z grup A1 i A2 oznacza atom azotu, druga zaś oznacza CH, A3, A4 i A5 oznaczają CH, Hal oznacza atom chlorowca, X oznacza atom tlenu lub grupę NH, a R1 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy polegające na tym, że:
    a) mieszaninę zawierającą zasadniczo związek heteroarylotrichlorometanowy o wzorze 2 w którym Hal i A1 - A5 mają wyż ej podane znaczenia, ogrzewa się z 1,0 - 1,5 równowa ż nikiem stężonego kwasu siarkowego, po czym
    b) otrzymany w etapie a) związek pośredni poddaje się reakcji z aminą lub alkoholem o wzorze HXR1, w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i/lub zasady.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e stężony kwas siarkowy dodaje się do zwią zku heteroarylotrichlorometanowego o wzorze 2 w temperaturze około 110 - 150°C.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e otrzymany w etapie a) zwią zek poś redni dodaje się do aminy lub alkoholu o wzorze HXR1 w postaci stopionej.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e stosuje się kwas siarkowy zawierają cy mniej niż 3% wag. wody.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ż e otrzymany w etapie a) zwią zek poś redni stanowi związek o wzorze 6 i/lub związek o wzorze 7 albo jego/ich strukturalna postać izomeryczna, przy czym jedna z grup A1 i A2 oznacza atom azotu, druga zaś oznacza CH, A3, A4 i A5 oznaczają CH, a Hal oznacza atom chlorowca.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że A1 oznacza atom azotu, Hal przyłą czony jest do A2, a A3, A4 i A5 oznaczają CH.
    PL 190 872 B1 1
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza atom tlenu, a R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e R1 oznacza izopropyl.
    1
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e X oznacza grupę NH, a R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że na otrzymany w etapie a) związek pośredni działa się aminą o wzorze HXR1 w obecności aminy trzeciorzędowej i aromatycznego węglowodoru jako rozcieńczalnika.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na ester o wzorze 1, w którym X oznacza 1 atom tlenu, działa się aminą o wzorze HXR1 w obecności alkoholanu metalu i aromatycznego węglowodoru jako rozcieńczalnika.
  12. 12. Sposób wytwarzania amidu lub estru kwasu (hetero)-aryloksyheteroarylokarboksylowego o wzorze 3 w którym A1 oznacza atom azotu, A2, A3, A4 i A5 oznaczają CH, X oznacza atom tlenu lub grupę NH, R1 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, a R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą grup C1-C6-chlorowcoalkilowych, znamienny tym, że amid lub ester kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1 wytworzony ze związku heteroarylotrichlorometanowego o wzorze 2 sposobem określonym jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aromatycznym związkiem hydroksylowym o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, ewentualnie w obecności zasady.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że amid lub ester kwasu heteroarylokarboksylowego o wzorze 1, albo jego sól, wytworzony sposobem określonym jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aromatycznym związkiem hydroksylowym o wzorze R2-OH, bez dalszego oczyszczania.
  14. 14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 3, w którym X oznacza grupę NH, na sól heteroarylokarboksyamidu o wzorze 1 działa się alkoholem o wzorze R2-OH.
  15. 15. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 3, w którym X oznacza grupę NH, na ester o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu działa się alkoholem o wzorze R2-OH w obecności zasady, a następnie na uzyskany ester o wzorze 3 działa się aminą o wzorze HXR1 w obecności zasady.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że na związek o wzorze 10
    12 w którym R oznacza izopropyl, działa się alkoholem o wzorze R -OH.
  17. 17. Nowy związek o wzorze 10 w którym R1 oznacza izopropyl.
    PL 190 872 B1
  18. 18. Nowy związek o wzorze 11 w którym R1 oznacza izopropyl, a R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wię kszą liczbą C1-C6-chlorowcoalkili.
PL328053A 1997-08-19 1998-08-18 Sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki PL190872B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97114250 1997-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328053A1 PL328053A1 (en) 1999-03-01
PL190872B1 true PL190872B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=8227235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL328053A PL190872B1 (pl) 1997-08-19 1998-08-18 Sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0899262B1 (pl)
JP (1) JPH11130752A (pl)
KR (1) KR100519420B1 (pl)
CN (1) CN1132817C (pl)
AR (1) AR015420A1 (pl)
AT (1) ATE292624T1 (pl)
AU (1) AU746709B2 (pl)
BR (1) BR9803173A (pl)
CA (1) CA2245080C (pl)
CZ (2) CZ294184B6 (pl)
DE (1) DE69829613T2 (pl)
DK (1) DK0899262T3 (pl)
ES (1) ES2241102T3 (pl)
HU (1) HU222621B1 (pl)
IL (3) IL125787A (pl)
PL (1) PL190872B1 (pl)
PT (1) PT899262E (pl)
SG (1) SG65781A1 (pl)
SI (1) SI0899262T1 (pl)
SK (1) SK284614B6 (pl)
TW (1) TW575563B (pl)
ZA (1) ZA987326B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602006012870D1 (de) * 2005-11-07 2010-04-22 Basf Se Verfahren zur herstellung von pyridylcarbonsäureamiden und estern
TWI594975B (zh) * 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
CN103450125B (zh) * 2013-07-18 2016-01-13 嘉兴中科化学有限公司 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
KR20170066349A (ko) 2014-09-26 2017-06-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디카르복실산 화합물의 염
CN104402814A (zh) * 2014-12-01 2015-03-11 南通嘉禾化工有限公司 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法
CN107382847A (zh) * 2017-07-21 2017-11-24 南通嘉禾化工有限公司 一种氟吡草胺的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317549A (en) * 1963-03-25 1967-05-02 Dow Chemical Co Picolinic acid compounds
GB2005667B (en) * 1977-10-03 1982-03-17 Hooker Chemicals Plastics Corp Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide
CA2245055C (en) * 1989-02-28 2003-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Amidation of pyridines
GB9005965D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
ATE172455T1 (de) * 1993-05-27 1998-11-15 Shell Int Research Herbizide verbindungen
EP0646566B1 (en) * 1993-10-05 1997-11-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Process for the preparation of acid chloride compounds
BR9807145B1 (pt) * 1997-02-03 2010-06-29 2-metoxiimino-2-(piridiniloximetil)fenilacetamidas com derivados de ácido carboxìlico no anel de piridina, processo para sua preparação e método fungicida.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9801890D0 (en) 1998-10-28
DE69829613D1 (de) 2005-05-12
EP0899262B1 (en) 2005-04-06
CN1132817C (zh) 2003-12-31
AU746709B2 (en) 2002-05-02
KR100519420B1 (ko) 2006-04-28
CZ294184B6 (cs) 2004-10-13
ES2241102T3 (es) 2005-10-16
EP0899262A3 (en) 2000-02-02
SG65781A1 (en) 1999-06-22
SK113598A3 (en) 1999-08-06
HU222621B1 (hu) 2003-09-29
IL148976A (en) 2003-07-31
SI0899262T1 (en) 2005-10-31
ATE292624T1 (de) 2005-04-15
SK284614B6 (sk) 2005-07-01
CA2245080A1 (en) 1999-02-19
HUP9801890A3 (en) 2000-04-28
KR19990023640A (ko) 1999-03-25
AR015420A1 (es) 2001-05-02
DK0899262T3 (da) 2005-06-20
CN1210856A (zh) 1999-03-17
CZ259498A3 (cs) 1999-05-12
PT899262E (pt) 2005-08-31
PL328053A1 (en) 1999-03-01
CZ294125B6 (cs) 2004-10-13
AU8080998A (en) 1999-03-04
EP0899262A2 (en) 1999-03-03
IL148976A0 (en) 2002-11-10
DE69829613T2 (de) 2005-09-15
CA2245080C (en) 2009-06-23
ZA987326B (en) 2000-02-14
IL125787A0 (en) 1999-04-11
HUP9801890A2 (hu) 1999-05-28
BR9803173A (pt) 2000-03-21
JPH11130752A (ja) 1999-05-18
IL125787A (en) 2003-06-24
TW575563B (en) 2004-02-11
HK1018060A1 (en) 1999-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106083710B (zh) 用于合成卤化的环状化合物的方法
WO2008010897A2 (en) Process for making 3-substituted 2-amino-5-halobenzamides
JP3670314B2 (ja) １−置換−５（４ｈ）−テトラゾリノン類の製造方法
JP3192783B2 (ja) ６−トリフルオロメチル−１，３，５トリアジン誘導体の製造方法
PL190872B1 (pl) Sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki
DK175838B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater
US6320053B1 (en) Preparation of heteroarylcarboxamides
FI111543B (fi) Menetelmä epäsymmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
US5663365A (en) Process for the preparation of pyrazolones
AU9154498A (en) Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid
JP2991832B2 (ja) ピリミジン誘導体の製造方法
US4374067A (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
Liu et al. Novel fused heterocycles: Synthesis and activity of 5, 6-dihydro-7-thia-1, 3, 3a, 5-tetraazainden-4-one and 1-thia-3, 4a, 9-triazafluoren-4-one derivatives
JPH08245595A (ja) ピラゾールの製造方法
MXPA98006480A (en) Process for the preparation of amidas and esteres hetoarilcarboxili
KR20000052892A (ko) 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물
HK1018060B (en) Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters
JP2000327652A (ja) フタロニトリル誘導体およびその製造方法
JP2000327622A (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
JPH1135563A (ja) アゾール−１−イルアルキルニトリル類の製造法
JPH0710842A (ja) Ｎ−アミノピリドンの製造法
JPH10212276A (ja) 酸塩化物化合物の製造方法
JPH11140062A (ja) ２−置換５−ホルミルチアゾール類の製造方法
PL187839B1 (pl) Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7Hdimetoksy-2-chinćU’olinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny