CZ259498A3 - Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin - Google Patents

Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ259498A3
CZ259498A3 CZ982594A CZ259498A CZ259498A3 CZ 259498 A3 CZ259498 A3 CZ 259498A3 CZ 982594 A CZ982594 A CZ 982594A CZ 259498 A CZ259498 A CZ 259498A CZ 259498 A3 CZ259498 A3 CZ 259498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
process according
alcohol
Prior art date
Application number
CZ982594A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294125B6 (cs
Inventor
Marcus Knell
Monika Brink
Jan Henrik Wevers
Willi Heinz
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ259498A3 publication Critical patent/CZ259498A3/cs
Publication of CZ294125B6 publication Critical patent/CZ294125B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin
Oblast techniky
Amidy a estery heteroarylkarboxylových kyselin jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu velkého počtu sloučenin, které jsou použitelné jako agrochemikálie nebo jako farmaceutické látky. Zejména jsou to klíčové meziprodukty pro herbicidních aryloxyheteroarylkarboxamidů, popsaných například ve zveřejněném dokumentu EP 0 447 004 A nebo ve WO 94/27974.
Dosavadní stav techniky
V Evropské patentové přihlášce EP 0 646 566 A se navrhuje hydrolýza trichlormethylheteroarenů vodou za přítomnosti chlorovaných uhlovodíků a Lewisových kyselin, a následnou reakcí získaného heteroarylkarbonylchloridu s aminem. Nicméně tento způsob naráží na problémy v otázce přidání množství přidávané vody. Jakýkoliv přebytek’vody způsobuje hydrolýzu získávaného chloridu kyseliny a proto snižuje výtěžek. Kromě toho použití chlorovaných uhlovodíků je nežádoucí vzhledem k environmentálním problémům, a potřeba rozpouštědla je velmi značná. Reakce probíhá při použití kombinace voda/1,2dichlorethan velmi dlouho (24 hodin).
Dále je známo, že pyridinkarboxylové kyseliny se dají připravovat hydrolýzou příslušných (trichlormethyl)pyridinových sloučenin v silné kyselině jako je kyselina sírová nebo dusičná (US patent č. 3 317 549). Německá patentová přihláška • ·
DE 28 40 924 popisuje postup, při kterém se na benzotrihalogenidy působí koncentrovanou nebo dýmavou kyselinou sírovou. Tímto postupem se získají směsi benzoylhalogenidů a halogensulfonylbenzoylhalogenidů.
Podstata vynálezu
Vynález řeší výkonný a účinný způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin a esterů vzorce I
ve kterém jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3,
Hal znamená atom halogenu,.
X znamená kyslík nebo NR2,
R1 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo ......... ’
R1 a R2 tvoří spolu s atomem, na který jsou navázány, heterocyklickou skupinu, a
R3 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
Který zahrnuje následující stupně:
a) zahřívání směsi, sestávající v podstatě z heteroaryltrichlormethanové sloučeniny vzorce II, • « ·· · · * te · 4
-3HalA\ z A
-Cl 'Cl (11)
Cl ve kterém
Hal a A1 až A5 mají význam definovaný shora, a 1,0 až 1,5 ekvivalentů koncentrované kyseliny sírové,
b) reakci produktu, získaného ve stupni (a) s aminem nebo alkoholem vzorce (II,
HXR1 (lil)
Ve kterém
X aR1 mají význam definovaný shora,
Popřípadě za přítomnosti ředidla a/nebo báze.
Předmětem vynálezu je proto vyřešení účinného a nového způsobu přípravy esterů a amidů heteroarylkarboxylových kyselin ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotě.
Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy amidů nebo esterů (heteřo) aryloxy heteroarylkarboxylových kyselin vzorce VI
ve kterém »· · » · * I > · *·
-4A1 až A5, R1 a X mají význam definovaný shora a R4 znamená popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž amid nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny vzorce I nebo jeho sůl se připraví z trichormethylheteroaromatické sloučeniny vzorce II a nechá se reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou vzorce VII,
R4-OH (VII)
Ve kterém R4 má význam definovaný shora, popřípadě za přítomnosti báze.
Další předměty a výhody vynálezu jsou odborníkům v oboru pochopitelné z následujícího popisu a z připojených patentových nároků
Mezi zmíněné heteroaryltrichlormethanové sloučeniny vzorce ll patří pyridiny, pyrímidiny a pyraziny, které jsou substituovány jednou trichlormethylovou skupinou, jedním atomem halogenu a popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami. Výhodné jsou pyridiny vzorce Ila:
ve kterém:
• · · ·' 4 4 4 ·
• • 4 4 4 '4 4 4
• 4 · • 4
* 4 4-' 4 4 « 4 4
4 4 4 «
4 · 4 4 4« 4 4 4 4 4 »4
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, výhodně chloru a z nich zejména sloučeniny vzorce 11a1:
ve kterém
Hal a R3 mají význam definovaný shora.
Nejvýhodnější je nitrapyrin (NP) které Hal je Cl a R3 je H.
sloučenina vzorce lla1, ve
Obecně, pokud není na daném místě uvedeno jinak, termín popřípadě substituovaná alkylová, arylová, heteroarylová nebo cykloalkylové skupina jak se zde používá ve vztahu k R1 nebo R4znamená alkylovou, fenylovou, pyridinovou, pyrimidinovou nebo a C3-5 cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více halogenovými atomy, nitro, kyan, alkyl, výhodně Ci-6 alkyl, alkoxy, výhodně C1.6 alkoxy nebo halogenalkyl, výhodně C1-6 halogenalkylskupinami.
Zpravidla jsou.....výhodné ty aromatické nebo heteroaromatické skupiny, které jsou substituovány alespoň jednou skupinou přitahující elektrony, zejména jedním nebo více halogenovými atomy, nitro, kyano nebo halogenalkylskupinami.
Termíny alkyl nebo halogenalkyl, pokud není uvedeno jinak, se používají ve významu radikálů nebo skupin, mezi které patří radikály či skupiny, které mají jak rovné, tak i
-6rozvětvené řetězce. Zpravidla mají tyto radikály nejvýše 10, zejména nejvýše 6 atomů uhlíku. Nejčastěji má alkylová nebo halogenalkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodnou alkylovou skupinou je methyl, ethyl nebo isopropyl.
Jestliže R1 a R2 spolu s připojeným kruhem tvoří heterocyklickou skupinu, je výhodné, pokud heterocyklická skupina má 5 až 8 členný kruh a výhodně je touto skupinou piperidin-1-yl nebo a morfolin-1-yl.
Výhodné halogenalkylová skupiny jsou póly- nebo perhalogenované alkýlové skupiny vzorce -(CX2)n-Y, ve kterém: n je celé číslo 1 až 10, výhodně, 1 až 6, zejména 1 až 3,
X znamená fluor nebo chlor a Y je vodík nebo X.
Výhodnou perhalogenovanou alkylovou skupinou je pentafluorethyl, nebo zejména difluor- či trifluormethylová skupina.
Popřípadě substituované skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou tvořit jeden až maximum možných substítuentů. Obvykle jsou přítomny 0 až 2 substituenty.
Mezi další výhodná provedení způsobu podle vynálezu patří způsoby, při kterých se:
koncentrovaná kyseliny sírová pomalu přidává ke sloučenině vzorce II při teplotě mezi 110 a 150 ’C (stupeň a);
-7 směs heteroaryltrichlormethanové sloučeniny vzorce ll a 1,0 až 1,5 ekvivalentů koncentrované kyseliny sírové se ponechá při teplotě asi 110 až 150 °C (stupeň a) ;
meziprodukt připravený ve stupni a) se přidá k aminu nebo k alkoholu vzorce III ve formě taveniny (stupeň b);
na heteroaryltrichlormethanovou sloučeninu se působí koncentrovanou kyselinou sírovou, obsahující méně než 3 hmot. % vody;
na meziprodukt vzniklý ve stupni a) se působí alifatickým alkoholem s rovným nebo větveným řetězcem, který má 1 až 6 atomů uhlíku (stupeň b), výhodně ethanolem nebo isopropanolem;
v případě, že se na meziprodukt ze stupně a) nepůsobilo alkoholem, provádí se reakce ve stupni b) v přítomnosti terciárního aminu ve formě báze a v aromatickém uhlovodíku jako rozpouštědle;
v případě, že se na meziprodukt ze stupně a) působilo alkoholem (stupeň b), provádí se reakce s aminem vzorce III v přítomnosti alkoxidu kovu ve formě báze a v přítomnosti aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla;
ve stupni a) obsahuje sloučeninu vzorce V ·· ««
-8meziprodukt připravený sloučeninu IV a/nebo
nebo mají strukturu jejich isomerní formy, nebo výhodně je tento meziprodukt tvořen převážně meziprodukty vzorce IVa1 a/nebo Va1
COC1
Cl-
OH (IVal)
(Val) v případě, že X znamená NR2, R1 znamená výhodně fenylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma halogenovými atomy a/nebo
- -halogen a l kýlovými______skupinami, a R2 zmámená výhodně atom vodíku.
Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin vzorce
VI z amidů nebo esterů heteroarylkarboxylových kyselin vzorce I nebo jejich solí, získaných podle vynálezu.
• · · ·
-9» * · * • · » · 4 • · « • * ·♦
Dalším výhodným provedením způsobu přípravy sloučenin vzorce VI podle vynálezu je způsob, při kterém se:
kyselina nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny vzorce I nebo jejich soli získané podle vynálezu nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou vzorce VII bez dalšího čištění, nebo se na sůl heteroarylkarboxamidu vzorce I, kde X znamená NH, působí alkoholem vzorce Vil, pří kterém se:
na ester vzorce I, ve kterém X představuje kyslík, výhodně sloučeninu vzorce IA,
kde . R1 znamená isopropylovou skupinu, působí alkoholem vzorce VII v přítomnosti báze, a získaný ester vzorce VI, v němž X znamená kyslík, s výhodou ester vzorce VIA:
o ·· * ♦ · • ·
• · · ' - 10kde R4 má význam definovaný shora a
R1 znamená isopropylovou skupinu, s aminem vzorce lil v přítomnosti báze.
Estery vzorce I a VI (kde X je kyslík) jsou. částečně známé a částečně nové. Podle toho se vynález týká nových esterů vzorců I a VI, kde výhodně R1 znamená isopropylovou skupinu, zejména nových sloučenin vzorců IA a ViA.
Stupeň (a) reakce podle vynálezu se obvykle provádí bez přítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty, při které je reakční směs úplně roztavena, výhodně při teplotě vyšší, zejména v rozmezí asi 100 až 160 °C, s výhodou mezi asi 110 a 150 °C a nejvýhodněji při asi 135 °C.Reakce se může provádět za zvýšeného nebo sníženého tlaku, ale výhodné provedení je při tlaku okolí.
Zejména výhodné je takové provedení, při kterém se 0,5 ekvivalentů kyseliny sírové (asi 98% hmotnostních), přidává ke sloučenině vzorce II, výhodně vzorce Ha, výhodně k ni trapy řinu (NP), při teplotách mezi asi 100 a 130°C, s výhodou 110 až 125 °C. Následně se zbývající množství kyseliny sírové (asi 0,5 ekvivalentů) přidávápři teplotě á’ši 11 0 áž’ 1 40 _oC, s výhodou asi 120 až 135 °C. Obvykle se přidá ke sloučenině vzorce II celé množství kyseliny sírové v průběhu asi 2 až 6 hodin. Reakční směs se pak s výhodou míchá při teplotě asi 110 až 140 “C.
V dalším výhodném provedení způsobu podle vynálezu se přidává 1,1 až 1,4 ekvivalentu, výhodně asi 1,3 ekvivalentu «· ··
-11 kyseliny sírové (asi 98% hmotnostních) přidá k trichlormethylheteroaromatické sloučenině vzorce li, výhodně vzorce Ha, například nitrapyrinu (NP), při teplotě 110 až 140oC, například při asi 135 °C v průběhu asi 1,5 to 4,0 hodiny. Poté se ponechá reakční směs při teplotě v uvedeném výhodném rozmezí 2 až 4 hodiny.
2a těchto výhodných reakčních podmínek se reakce ve stupni (a) obvykle ukončí po 3 až 8, výhodně 4 až 6 hodinách.
Výsledná reakční směs, která obsahuje sloučeninu vzorce IV a/nebo V nebo její tautomerní formu, se s výhodou pak přidá k aminu nebo alkoholu vzorce lil v roztavené formě nebo jako roztok v inertním rozpouštědle. Výhodná jsou pro rozpouštění meziproduktu IV a/nebo V jsou vysoce polární rozpouštědla, například, nitroalkany jako je nitroethan. Při výhodném provedení tohoto postupu se roztavená hmota s obsahem meziproduktu vzorce IV a/nebo V vnese do aminu nebo alkoholu vzorce III.
Stupeň (b) této reakce podle vynálezu se může provádět v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, které reakci podporuje nebo jí alespoň neruší. Výhodná jsou apolární rozpouštědla, přičemž vhodné jsou alifatické uhlovodíky jako je hexan hébó cyklohexan,’ chlorované uhlovodíky jako je dichlormethan nebo 1,2 dichlorethan nebo aromatické uhlovodíky jako je toiuen nebo xylen nebo jejich směsi. V případě, že se meziprodukt, vznikající ve stupni (a) nechává reagovat s alkoholem vzorce III (X = kyslík), reakce se obvykle pro vádí v přebytku uvedeného alkoholu. Obecně se reakce vzorce III (X = NR2) provádí v přítomnosti báze. Vhodnými jsou terciární ··
- 12« · organické aminy jako trialkylaminy, zejména triethylamin. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí od teploty okolí do teploty refluxu reakční směsi, výhodně při vyšší teplotě mezi asi 50 a 140 °C,výhodně mezi asi 60 a 120 °C, a nejvýhodněji při asi 80 °C.
Reakce stupně (b) může provádět za sníženého nebo zvýšeného tlaku, ale výhodné je provedení při tlaku okolí.
Za výhodných podmínek reakce proběhne za 0,5 až 5, a zejména 1 až 4 hodiny.
Alternativně se může na meziprodukt, získaný ve stupni (a) působit alkoholem vzorce III, který se používá v přebytku nebo přítomnosti inertního rozpouštědla jako je toluen, výhodně s alifatickým alkoholem s 1 až 6, s výhodou 1 až 3, atomy uhlíku a nejvýhodněji ethanol nebo isopropanol. Reakce stupně (b) s alkoholem vzorce III (X = kyslík) se obecně provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C až 120 °C, výhodně při zvýšené teplotě v rozmezí asi 20 až 85 °C, zejména v rozmezí asi 40 až 70 °C a nejvýhodněji při asi 65 °C.
Vzniklý ester vzorce I, kde X představuje kyslík, se výhodně nechá reagovat s aminem vzorce III za přítomnosti báze a inertního rozpouštědla, které reakci podpoří nebo alespoň s ní nei nterferuje. Výhodnými zásadami jsou alkoxidy kovů jako methoxid sodný nebo ethoxid sodný. Výhodná jsou polární rozpouštědla, zejména alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan nebo cyklohexan, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2dichlorethan, nebo aromatické uhlovodíky, jako toluen nebo xylen, nebo směsi těchto rozpouštědel.
• · · · ·· · · 4 • · 4 ·· ··
-13Pokud se ve stupni převádění esteru vzorce I na amid vzorce I používá primárních aminů vzorce lil (R2 znamená atom vodíku), vznikají soli vzorce I’:
ve kterém A1, A2, A3, A4, A5, Hal a R2 mají význam definovaný shora.
Získané heteroarylkarboxylové amidy nebo estery vzorce I ser mohou obvyklými způsoby čistit, jako například krystalizaci nebo chromatografií, zejména však krystalizaci. Pokud se však získají sloučeniny vzorce I ve vysoké kvalitě přímo použitým postupem, Je také možno použít produkt bez dalšího čištění k přípravě amidů nebo esterů (hetero)aryloxyheteroarylkarboxylových kyselin vzorce VI.
Při výhodném způsobu podle vynálezu se získá sůl vzorce I’ získané reakcí esteru vzorce I s primárním aminem vzorce III (R2 - H) se přímo převede na sloučeninu vzorce VI bez použití jakékoliv jiné báze.
Při jednom z výhodných provedení způsobu podle vynálezu se ke sloučenině vzorce II, kterou je výhodně nitrapyrin (NP), přidá v průběhu asi 2 až 4 hodin při asi 135 °C
-14• ftftftft · · ftft ftft • · · « » ft· ftftftft • · · * ftftftft • · ft · ««···*· • ft ftft ft · · •ftft ft ··· ftft* ftft ftft koncentrovaná kyselina sírová (98% hmotnostně). Výsledná směs se míchá asi 2 až 4 hodiny při asi 135 °C. Získaná tavenina, která obsahuje směs meziproduktů Iva1 a Va1 se poté přidá ke směsi aromatických uhlovodíků, výhodně toluenu nebo xylenu se třemi (3) ekvivalenty alkoholu, výhodně, ethanolu nebo isopropanolu, při teplotě pod 60 °C. Výsledná reakční směs se promyje vodou. K tomuto roztoku se přidá primární amin vzorce III (0,9. až 1,2 ekvivalentů), výhodně halogenovaného anilinu, výhodně 4fluoranilinu, a následně, aikoxid sodný, s výhodou methoxid sodný v methanolu, při teplotě asi 70 až 100 °C při současném míchání, které se provádí asi 1 až 3 hodiny. Rozpouštědla se pak odstraní destilací. Výsledná sodná sůl vzorce l‘ se získá ve vysokém výtěžku ve formě směsi s směsi aromatickým uhlovodíkem a použije se pro přípravu sloučeniny vzorce VI, výhodně N(halogenfenyl)-2-(halogenalkylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu, zejména N-(4-f luorf enyl )-2-(3-trif luormethy Ife noxy)-pyrid-6-yl i nkarboxamidu bez dalšího čištění.
Na sloučeniny I nebo Γ získané podle vynálezu se působí s výhodou alkoholem vzorce Vil, výhodně aromatickým alkoholem, ve kterém R4 znamená substituovanou, fenylovou skupinu, výhodně halogenalkylfenylovou skupinu, nejvýhodněji 3trifluormethylfenol, .. popřípadě v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla.
Výhodnými bázemi jsou alkoxidy nebo hydroxidy kovů jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Výhodná jsou apolární rozpouštědla nebo polární aprotická rozpouštědla, zejména alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo cyklohexaň, chlorované uhlovodíky jako je
-15φφφ·· · φ φ* φφ φ · · «· · · φ · · φ φ · φφφφφφ • φ · · Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ
Φ Φ Φ Φ Φφφ • Φ* Φ φφφ ΦΦΦ φΦ φφ dichlormethan nebo 1,2 dichlorethan nebo aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nebo amidy jako je dimethylformamid, N, N-dimethy tacetamid nebo N-methylpyrrolidon nebo směsi kterýchkoliv těchto rozpouštědel.
Reakce sloučeniny vzorce I nebo Γ s alkoholem vzorce VII se obvykle provádí při teplotě asi 0 °C až + 250 °C, výhodně při zvýšených teplotách, tedy při asi 60 až 200 °C, zejména při teplotách 140 až 180 °C a nejvýhodněji při asi 160 °C.
Při konkrétním výhodném provedení, se roztok sloučeniny vzorce I, zejména N-(4-f I uo rf e ny I) 2-chlorpyrid-6ylinkarboxamidu v aromatickém uhlovodíku, získaný podle vynálezu, se přidá ke směsi obsahující bázi, výhodně alkalický hydroxid, například hydroxid draselný, polární aprotické rozpouštědlo, například Ν,Ν-dimethylacetamid a aromatický alkohol vzorce VII, například 3-hydroxybenzotrifluorid, při 100 až 140 °C. Získaná směs se zahřeje na teplotu v rozmezí asi 140 až 200 °C a oddestíluje se aromatický uhlovodík a voda, vzniklá v průběhu reakce. Poté se směs míchá při zvýšené teplotě asi 1 až 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v apolárním rozpouštědle, například ve směsi aromatických a alifatických uhlovodíků a promyje se vodou nebo vodným roztokem alkalického hydroxidu. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se vysuší. Získané krystaly se oddělí filtrací, opláchnou a suší při zvýšené teplotě a za sníženého tlaku.
Při jiném výhodném provedení vynálezu se ester vzorce I (X = kyslík) uvádí do reakce s alkoholem vzorce VII • ΦΦ » φ ·» ·* • φ φ φ · ·· * φ φ φ » φ φφφφ·· φφφφ φ φ φφφ φ * φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφ Φφφ φφ φφ
-16(krok (c)) a na výsledný ester vzorce VI (X = kyslík) se pak působí aminem vzorce III (X = NR2) (stupeň (d) ) .
Podle jednoho výhodného provedení toho aspektu vynálezu se získaná roztavená hmota, která sestává ze směsi meziproduktu Iva1 a Va1 přidá k 5 až 15 ekvivalentům alkoholu, například isopropanolu, při teplotě v rozmezí asi 20 až 85 °C. Výsledná reakční směs se rozpustí v aromatickém uhlovodíku a promyje vodou.
Výsledný roztok se při teplotě 120 až 160°C přidá k fenolátu, získanému reakcí alkoholu vzorce VII (1,01 až 1,30, výhodně asi 1,22 ekvivalentů) s roztokem alkoxidu sodného, zejména methoxidu sodného v alkoholu (1,01 až 1,30, s výhodou asi 1,22 ekvivalentů alkoxidu sodného) v aromatickém uhlovodíku, například xylenu, při 100 až 140°C (stupeň (c)). Výhodně se před přidáním esteru vzorce I k fenolátu odstraní zbývající přebytečný alkohol destilací. Reakční směs se zahřívá na asi 140-160°C a ponechá se asi 2 až 8 hodin při pokojové teplotě, aby došlo k úplnému ukončení reakce, K výsledné reakční směsi se pak při teplotě 120 - 150°C, výhodně při asi 135 °C přidá amin vzorce III (0,9 až 1,2 ekvivalentů), výhodně halogenovaný anilin, například,
4-fluoranilin, načež se popřípadě přidá v průběhu 10 až 60 minut alkoxid sodný,' například' methoxid sodný, ve formě roztoku (v katalytickém množství, výhodně 0,05 až 0,20 ekvivalentů, s výhodou asi 0,13 ekvivalentů) za současné destilace alkoholu použitého ve stupni (d), Reakční směs se ukončí asi 1 až 4 hodinovým mícháním při 120 až 150 °C, výhodně při asi 135°C.
- 17 • · ř · · <
► * · · • · * * 1 • · I • · · *
Nový způsob umožňuje vyrábět heteroarylkarboxamidy v technickém měřítku a ve vysokých výtěžcích s použitím snadno dostupných činidel.
Pro usnadnění a lepší pochopení vynálezu, jsou dále uvedeny příklady provedení. Vynález není popsáním nebo vyobrazením konkrétních provedení omezen, neboť zahrnuje rozsah řešení, který je dán připojenými patentovými nároky.
Příkladv provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-(4-fluorfeny[) 2-chlorpyrid-6-ylinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2 a R2]
Ke 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se v průběhu 4 hodin přidá koncentrovaná kyselina sírová (98% hmotnostních, 98,1 g, 1 mol). 50% této kyseliny se přidává při 120 °C, 38% při 125 °C a 12% při 130 °C. Výsledná směs se 40 minut míchá při 130 °C. Získá se viskosní tavenina, která sestává ze směsi meziproduktů IVa1 a Va1 s významy obecných zbytků jsou: R1 = H a Hal = Cl.
Tato hmota se v průběhu 45 minut přidá ke směsi 4fluoranilinu (122,0 g 1,1 mol), triethylaminu (202,0 g, 2 mol) a toluenu (752 g) při teplotách v rozmezí 20 až 100 °C. Vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 120 °C a jednu hodino se míchá. Na získanou směs se při 80 °C působí 500 ml kyseliny chlorovodíkové (7,5% hmotnostních) a oddělí se
4 4 4 4 4 4 . . 4 4
4' '· 4 · fl
-18fáze. Výsledný roztok N-(4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu N-(4-fluorfenyl) 2(3-trif!uormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 2
Příprava N-(4-fluorfenyl) 2-chlor-pyrid-6-vlinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2 a R2 je H]
Ke 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se přidá v průběhu při 135 °C. koncentrovaná kyselina sírová (98% hmotnostních, 127,5 g, 1,3 mol). Získaná směs se daiší tri hodiny míchá při 135 ’C. Získá se viskosní tavenina směsi meziproduktů IVa1 a Va1 se zbytky R1 = H a Hal = Cl, což odpovídá výtěžku >95%, počítáno na NP. Tento meziprodukt vykazuje v infračerveném spektru ostré pásy při hodnotách 1770 cm'1, což indikuje přítomnost karbonylchloridové skupiny v molekule.
13C-NMR (TMS / nitromethan-d3): 8 = 130,2 (CH-5), 135,3 (CH-3),
143,7 (C-2), 151,4 (CCI-6), 151,5 (CH-4), 164,1 (C=0) ppm.
Tato hmota se poté přidá ke směsi 4-fluoranilinu (166,4g 1,5 mol), triethylaminu (202,0' g, 2 mol) a toluenu (7'52‘g) při teplotách v rozmezí 20 až 80 °C v průběhu 45 minut. Vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 100 ’C a jednu hodinu se míchá. Směs se pak okyselí 500 ml kyseliny chlorovodíkové (1,0% hmotnostních) při 80 °C a fáze se oddělí. Výsledný roztok (4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrÍd-6-ylinkarboxamidu v
-19toluenu se použije pro přípravu N-(4-fluorfenyl)-2-(3trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-yiinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 3
Příprava N-(4-fluorfenyl) 2-chlorpyrid-6-vlinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A9 a A5 jsou CH, R1 je 4fluorfenyl, X je NR2 a R2 je H]
K 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 730 g, 1 ekvivalent) se v průběhu 6 hodin přidá koncentrovaná kyselina sírová (98% hmot., 310 g, 1 ekvivalent). 50% z této kyseliny sírové se přidává při 120 °C, 35% při 125 °C a 15% při 130 °C. Získaná směs se 30 minut míchá při 130 °C. Získaná viskosní tavenina se rozpustí v nitroethanu (500 ml) při teplotách v rozmezí 80 až 90 °C. Získaný roztok se přidá ke směsi 4-fluoranilinu (122,0 g 1,1 ekvivalentu), triethylaminu (202,0 g, 2 ekvivalenty) a nitroethanu (250 ml) při teplotách v rozmezí 50 až 80 ĎC. Poté se směs zahřeje na 90 °C a míchá 1 hodinu. Poté se přidá při 70 °C kyselina chlorovodíková (10%, 700 ml) vodná fáze se oddělí. Produkt se získá jako roztok v nitromethanu a v této podobě se použije pro přípravu N-{4-fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 4
Příprava sodné soli N-(4-fluorfenvl)-2-chlor-pyrid-6-vlinkarboxamidu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3 A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2 a R2 je H]
-20• · · * * · · · te ·· • · te «« · * ··<
te· · · · · ·· • · · · ······ «« · · ·· • tete « ··>··· tete tete
K 2-chlor-6-trichiormethylpyridinu (NP, 231 g, 1 mol) se v průběhu 3 hodin (98 % hmotnostních, 127,5 g, 1,3 mol) při 135 ňC. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při 135 ’C. Získá se viskosní tavenina, která sestává ze směsi meziproduktů IVa1 a Va1, kde R1 je H a Hal je C1, což odpovídá výtěžku > 95%, počítáno na NP. Získaná hmota se dávkuje do směsi toluenu (500 ml) a 3 ekvivalentů ethanolu při teplotě pod 60 °C. Výsledná reakční směs se promyje dvakrát vodou. Získaný roztok obsahuje ethyl-2-chlorpyrid-6-ylinkarboxylát v toluenu v hustotní koncentraci 30 g/100ml, což odpovídá výtěžku 90% počítáno na NP. K tomuto roztoku se přidá 4-fluoranilin (122,0 ekv. až 1,1 ekv.) a následně methoxid sodný v methanolu (1,6 ekv.; hustotní koncentrace 30 g/100 ml) při teplotě 85 °C při použití míchání po dobu dvou hodin. Rozpouštědla se odstraní destilací. Připravovaná sodná sůl se získá v 95% výtěžku jako směs s toluenem a použije se pro přípravu N-(4-fluorfenyl)2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamidu bez dalšího čištění (příklad 8).
Příklad 5
Příprava N-(2,4-difluorfenvl)-2-chlorpyrid-3-vlkarboxamid [Sloučenina vzorce I, kde A2 je N, A1 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 2,4-difluorfenyl,’X je NR2 a R2 je H]
Analogicky způsobu, který je popsán v příkladu 1 se působí na 2-chlor-3-trichlormethylpyridin (231 g, 1 mol) koncentrovanou kyselinou sírovou (98 % hmotnostních, 98,1 g, 1 mol) a poté se provede reakce s 2,4-difluoranilinem (142,0 g 1,1 mol) v přítomnosti trietylaminu a toluenu. Výsledný roztok N-(2,4-
-21 difíuorfenyI)-2-chIorpyrid-3-yIkarboxamidu v toluenu se použije pro přípravu N-(2,4-dif luorf enyl)-2-(3t rif luormethylfe noxy) -pyrid-3ylkarboxamidu bez dalšího čištění.
Příklad 6
Příprava isopropyl 2-chlorpyrid-6-vlkarboxylátu [Sloučenina vzorce I, kde A1 je N, A2 je Cl-C, A3, A4 a A5 jsou CH, X je 0 a R1 je isopropyl]
K 2-chlor-6-trichlormethylpyridinu (NP, 924 g, 4 mol) se v průběhu tří hodin přidá při 135 °C koncentrovaná kyselina sírová (98% hmotnostních, 510,2 g, 5,2 mol). Získaná směs se při 135 °C míchá 3 hodiny. Získá se viskosní směs meziproduktů IVa1 a Va1, kde R1 je H a Hal je Cl, což odpovídá, počítáno na NP, téměř kvantitativnímu výtěžku. Tato hmota se v průběhu 30 minut přidá k iscpropanolu (2145 g), přičemž se začíná při pokojové teplotě a teplota postupně vzroste na 60-65 °C. Zbývající isopropanol se odstraní tříhodinovou destilací za sníženého tlaku. Výsledný produkt, který má charakter směsi, se přidá ke směsi xylenu (1800 g) a vody (1500 g). Po zahřátí na 50 °C se organická fáze oddělí a promyje vodou (1000 g). Získaná organická fáze se suší a zahustí oddestilováním xylenu za sníženého tlaku (25 kPa). Výsledný produkt (2070 g) obsahuje '34,1 hmotnostních % isopropyl-2-chlorpyrid-6-ylkarboxylátu v xylenu, což odpovídá výtěžku 88,4 % počítáno na NP a použije se pro přípravu N(4f luorf eny l)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6yl karboxamidu bez dalšího čištění (příklady 9 a 10 ) .
• · » ♦ * « *44
-22Příklad 7
Příprava N-(4-f luorf enyl) 2-(3trifluormethv_lfenoxv)-pyrid-6-vlinkarboxamidu [Sloučenina vzorce VI, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4fluorfenyl, X je NR2, R2 je H a R4-0 je 3trifluormethylfenoxyskupina připojená k A2]
Roztok N-(4-fluorfenyl)-2-chlor-pyrid-6-ylinkarboxamidu (13,5 %, 0,226 mol) v toluenu, získaný podle příkladu 2 se přidá za současného míchání ke směsi hydroxidu draselného (19,8 g, 0,300 mol), N,N-dimethylacetamidu (200 ml) a 3hydroxybenzotrifluoridu (0,291 mol. Vzniklá směs se zahřeje na 160 °C a destilací se odstraní toluen a voda, vznikající při reakci. Poté se směs míchá dvě hodiny při 160 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (3,0 kPa) při 140 ’C. Zbytek se rozpustí v xylenu (150 ml) a isooktanu (550 ml) a promyje při 80 °C vodou. Vodná fáze se oddělí a odstraní a organická fáze se suší a rozpustí v isooktanu (80 ml) a ochladí během čtyř hodin na. 10 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promyjí isooktanem a suší při 45 °C a 10,0 kPa. N-(4fluorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamid (73,2 g) se jako bílá tuhá látka o čistotě 97%, což představuje celkový výtěžek 83,5%, počítáno na výchozí amin, získaný v z příkladu 2.
S použitím získaného roztoku N-(2,4-d if i u o rf e ny I) 2chlorpyrid-3-ylkarboxamidu v toluenu, se analogicky příkladu 3 získá N-(2,4-dif luorf enyl )-2-(3-trifluormethylfenoxy)-pyrid-3-y li nkarboxamid.
« · «
-23 Příklad 8
Příprava N-(4-fluorfenvl) 2-(3trífluormethvlfenoxy)pyrid-6-vlinkarboxamidu [Sloučenina vzorce VI, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2, R2 je H a R4-0 je 3-trifluormethylfenoxyskupina připojená k A2]
Ke směsi sodné soli N-(4-fluorfenyl)-2chlor-pyrid-6ylinkarboxamidu (30%, 0,226 mol) a toluenu, získané podle příkladu 4 se přidá 3-hydroxybenzotrifluorid (0,291 mol) a poté se přidá za současného míchání při 80 °C Ν,N-dimethylacetamid (200 ml). Za sníženého tlaku se oddestiluje toluen. Poté se směs míchá při 160 °C dvě hodiny. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní destilací (3,0 kPa) při 140 °C. Zbytek se rozpustí v xylenu (150 ml) a isooktanu (550 ml) a promyje vodou při 80 °C. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se suší, zředí isooktanem (80 ml) a ochladí na 10 °C v průběhu čtyřech hodin. Výsledné krystaly se oddělí filtrací a omyjí isooktanem a suší při 45 °C a 10,0 kPa. N-(4-fluorfenyl)-2-(3trifluormethylfenoxy)-pyrid-6ylinkarboxamid (73,2 g) se získá jako bílá pevná látky o čistotě 97%, což představuje celkový výtěžek 70,0 %, počítáno na NP.
Příklad 9
Příprava isopropyl 2-(3-trif)uorméťhvífenoxv)pv'rid-6-vlinkarbonátu [Sloučenina vzorce Ví, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a A5 jsou CH, R1 je isopropyl, X je O, R2 je H a R4-0 je 3-trifluormethylfenoxyskupina, připojená k A2]
K roztoku 3-hydroxybenzotrifluoridu (194,5 g; 1,24 ekvivalentů) v xylenu (856 g; 8,31 ekvivalentů) se při 120 až
-24φφ
110°C přidá 30% hmot. roztok methoxidu sodného v methanolu (212,5 g; 1,22 ekvivalentu NaOMe) při současné destilace methanolu. Výsledná směs fenolátu se pomalu ohřeje na 140°C aby se odstranil veškerý zbývající methanol. Ke směsi fenolátu se pak při 140°C v 30 minutách přidá roztok isopropyl 2-chlorpyrid-6ylkarboxylátu v xylenu (příklad 6; 194,5 g CPAPE; 0,97 mol), načež následuje další zahřívání a destilace xylenu, až se dosáhne teploty reakční směsi 150 až 155°C. Tato teplota se udrží 4 až 6 hodin, aby se reakce ukončila. Výsledná reakční směs se ochladí na 135°C přímo se použije v následujícím příkladu 10.
Příklad 10
Příprava N-(4-fluorfenyl)-2-(3-t rif luormethy [fen oxy) p vři d-6-v línkarboxamidu [Sloučenina vzorce VI, kde A1 je N, A2 je C, A3, A4 a As jsou CH, R1 je 4-fluorfenyl, X je NR2, R2 je H a R4-0 je 3trifluormethylfenoxyskupina, připojená k A2]
K reakční směsi z příkladu 9 se při T35°C přidá 4fluoranilin (111,1 g; 1,03 ekvivalentů), načež se v průběhu 30 minut dávkuje 30%hmot. roztok methoxidu sodného (24,3 g; 0,13 ekvivalentů) za současné destilace methanolu. Získaná reakční směs se míchá dvě hodiny při 135°C k ukončení reakce a pak se přidá ke směsi isooktanu (1046 g) a vody (500 g) při 70°C. Během přidávání teplota stoupne na 80°C. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (250 g) při 80°C. Výsledný produkt ve formě roztoku se azeotropicky suší za podmínek „DeanStark“ přičemž konečná teplota směsi je 105-110°C. Produkt se ve formě roztoku ochladí v průběhu pěti hodin na 5°C. Během ochlazování se roztok při 68°C naočkuje. Krystalický produkt se • * 4
44
4 4 4 ·
4 4
4 4 4
-25filtruje, promyje isooktanem (410 g) a suší při 45°C a 10,0 kPa. Trifluormethylfenoxy)-pyrid-6-ylinkarboxamid (316,5 g) se získá ve formě bílé pevné látky o čistotě 99,3%, což představuje celkový výtěžek 75,8% počítáno na NP.
Srovnávací příklad
Působení kyselinou sírovou na NP podle patentu US 3,317,549
Směs 20 g nitrapyrinu (NP) a 70 g (7,9 ekvivalentu) koncentrované kyseliny sírové se zahřeje po dobu 60 minut na teplotu 125 až 130 °C. Směs se ochladí a zředí 8 g ledové vody. Poté se veškeré pevné složky přítomné v reakční směsi odfiltrují a přidá se 71 ml vody. Po krystalizaci a sušení se získá 12,5 g bílého pevného produktu, který obsahuje 92% 6-chlorpyrid-2ylkarboxylové kyseliny. Na tento produkt se působí thiony Ichl.oridem, pak 4-fluoranilinem a následně 3hydroxybenzotrifluoridem, jak je popsáno v EP 447 004 A, čímž se získá N-(4-fluorfěnyl)-2-(3-trifluormethýlfenoxy)-pyrid-6-ýlinkarboxamid (18,6 g), což představuje celkový výtěžek 65%.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy amidů a esterů karboxylových kyselin vzorce I heteroaryl- ve kterém jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3,
    Hal znamená atom halogenu,
    X znamená O nebo NR2,
    R1 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo cykioalkylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo
    R1 a R2 tvoří spolu s atomem, na který jsou navázány, heterocyklickou skupinu, a
    R3 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    a) zahřívání směsi, sestávající v podstatě z heteroaryltrichlormethanové sloučeniny vzorce II,
    4 4 · *
    4 4 4·
    4 · 4 4 ·
    4 4 4
    -27Hal
    Cl cl
    II
    Cl ve kterém
    Hal a A1 až A4 5 mají význam definovaný shora, a 1,0 až 1,5 ekvivalentů koncentrované kyseliny sírové,
    b) reakci meziproduktu získaného ve stupni (a) s aminem nebo alkoholem vzorce l.ll,
    HXR1 (III)
    Ve kterém
    X a R1 mají význam definovaný shora, popřípadě za přítomnosti ředidla a/nebo báze.
  2. 2. Způsob podle nároku, vyznačující se tím, že kyseliny sírová se ke sloučenině vzorce II přidává při teplotě mezi asi 110 a 150 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že meziprodukt., vznikající... ve stupni... a.) .se . přidává k aminu nebo alkoholu vzorce fll v roztavené formě.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina sírová obsahuje méně než 3 % vody.
    Β
    -28*·· ·
  5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, žemeziprodukt připravený ve stupni a) obsahuje sloučeninu vzorce IV a/nebo V nebo má strukturu jejich isomerní formy, přičemž jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 jsou atomem dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3 a Hal znamená atom halogenu.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že A’ znamená atom dusíku Hal je navázán na A2 a
    A3, A4 a A5 znamenají CH. - - -.....
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že X znamená atom kyslíku a
    R1 znamená lineární nebo rozvětvenou C-|.S alkylovou skupinu.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že R1 je isopropyl.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    X znamená NR2, φ · ♦ ·
    -29 ·* ··
    R1 znamená a fenylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma halogenovými atomy a/nebo Ci.6 halogenaíkylovými skupinami a
    R2 znamená atom vodíku.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že na meziprodukt, získaný ve stupni a), se působí aminem vzorce lil v přítomnosti terciárního aminu a aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla.
  11. 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se na ester vzorce I, kde X znamená kyslík, působí aminem vzorce III v přítomnosti alkoxidu kovu a aromatického uhlovodíku jako rozpouštědla.
  12. 12. Způsob přípravy amidů nebo esterů (hetero)aryl oxy heteroarylkarboxylových kyselin vzorce VI ve kterém jedna nebo dvě ze skupin A1, A2, A3, A4 a A5 znamenají atom dusíku a zbývající skupiny znamenají nezávisle CR3,
    Hal znamená atom halogenu,
    X znamená kyslík nebo NR2, * 0
    0 0
    -30R1 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, arylovou, he+.eroarylovou nebo cykloalkylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo
    R1 a R2 tvoří spolu s atomem, na který jsou navázány, heterocyklickou skupinu a
    R3 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R4 znamená popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vyznačující se tím, že amid nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny vzorce I nebo jeho sůl se připraví z trichormeíhylheteroaromatické sloučeniny vzorce II podle nároku 1, načež se nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou vzorce VII,
    R4-OH (VII)
    Ve kterém R4 má význam definovaný shora, popřípadě za přítomnosti báze.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že kyselina nebo ester heteroarylkarboxylové kyseliny vzorce I nebo jejich soli získané podle vynálezu nechá reagovat s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxylovou sloučeninou vzorce VII bez dalšího čištění.
  14. 14. Způsob podle nároku 1.2 nebo 13 pro přípravu sloučeniny vzorce VI, ve kterém X znamená NH, vyznačující se tím, že se na sůl heteroarylkarboxamidu vzorce I, kde X znamená
    NH, působí alkoholem vzorce VII.
    4 4·4V · 4 ·« ·· • · 4 44 · 4 444·
    4 4 4 » 4 4 44 • 4 4 4 4444*44 • 4 4 4 4 4 4 444 4 444 444 44 <4
    -31
  15. 15. Způsob podle nároku 12 nebo 13, pro přípravu sloučeniny vzorce VI, ve kterém X znamená NH, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci esteru vzorce I, ve kterém X představuje kyslík, s alkoholem vzorce VII za přítomnosti báze a následující reakční stupeň, při kterém se na získaný ester vzorce VI působí aminem vzorce III v přítomnosti báze.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce IA,
    IA kde R1 znamená isopropylovou skupinu, působí alkoholem vzorce VII.
  17. 17. Sloučenina vzorce IA kde R1 znamená isopropylovou skupinu.
  18. 18, Sloučenina vzorce VIA o
    * φφ Φ · « φ· φφ ' φ • φ φ Φ • φ • · • φ φ Φ tec Φ φ Φ φ«φ C • · φ Φ Φ φ ΦΦΦ · φφφ φφφ φ ·
    φφ
    -32✓ ve kterém
    R4 má význam definovaný shora a R1 znamená isopropylovou skupinu.
CZ19982594A 1997-08-19 1998-08-17 Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin CZ294125B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97114250 1997-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ259498A3 true CZ259498A3 (cs) 1999-05-12
CZ294125B6 CZ294125B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=8227235

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982594A CZ294125B6 (cs) 1997-08-19 1998-08-17 Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin
CZ20022641A CZ294184B6 (cs) 1997-08-19 1998-08-17 Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022641A CZ294184B6 (cs) 1997-08-19 1998-08-17 Způsob přípravy amidů a esterů }heteroBaryloxyheteroarylkarboxylových kyselin

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0899262B1 (cs)
JP (1) JPH11130752A (cs)
KR (1) KR100519420B1 (cs)
CN (1) CN1132817C (cs)
AR (1) AR015420A1 (cs)
AT (1) ATE292624T1 (cs)
AU (1) AU746709B2 (cs)
BR (1) BR9803173A (cs)
CA (1) CA2245080C (cs)
CZ (2) CZ294125B6 (cs)
DE (1) DE69829613T2 (cs)
DK (1) DK0899262T3 (cs)
ES (1) ES2241102T3 (cs)
HK (1) HK1018060A1 (cs)
HU (1) HU222621B1 (cs)
IL (3) IL125787A (cs)
PL (1) PL190872B1 (cs)
PT (1) PT899262E (cs)
SG (1) SG65781A1 (cs)
SI (1) SI0899262T1 (cs)
SK (1) SK284614B6 (cs)
TW (1) TW575563B (cs)
ZA (1) ZA987326B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7692020B2 (en) * 2005-11-07 2010-04-06 Basf Se Process for the preparation of pyridylcarboxylic amides and esters
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
CN103450125B (zh) * 2013-07-18 2016-01-13 嘉兴中科化学有限公司 一种5-取代苯丙呋喃-2-羧酸及其衍生物的合成方法
EP3199529B1 (en) 2014-09-26 2021-01-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Salt of dicarboxylic acid compound
CN104402814A (zh) * 2014-12-01 2015-03-11 南通嘉禾化工有限公司 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法
CN107382847A (zh) * 2017-07-21 2017-11-24 南通嘉禾化工有限公司 一种氟吡草胺的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317549A (en) * 1963-03-25 1967-05-02 Dow Chemical Co Picolinic acid compounds
GB2005667B (en) * 1977-10-03 1982-03-17 Hooker Chemicals Plastics Corp Process for the preparation of benzoyl halide and halosulftonylbenzoul halide
CA2008878C (en) * 1989-02-28 2003-01-21 Michelangelo Scalone Process for preparing pyridine-2-carboxamides
GB9005965D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
JPH08510462A (ja) * 1993-05-27 1996-11-05 シェル・インテルナチオナーレ・リサーチ・マートスハッペェイ・ベスローテン・フェンノートシャップ 除草性の化合物
DE69406885T2 (de) * 1993-10-05 1998-04-09 Shell Int Research Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden
WO1998033772A1 (en) * 1997-02-03 1998-08-06 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
DE69829613D1 (de) 2005-05-12
CN1132817C (zh) 2003-12-31
HU222621B1 (hu) 2003-09-29
IL125787A (en) 2003-06-24
SK113598A3 (en) 1999-08-06
CA2245080C (en) 2009-06-23
BR9803173A (pt) 2000-03-21
EP0899262B1 (en) 2005-04-06
IL125787A0 (en) 1999-04-11
PL190872B1 (pl) 2006-02-28
HU9801890D0 (en) 1998-10-28
SG65781A1 (en) 1999-06-22
CN1210856A (zh) 1999-03-17
KR100519420B1 (ko) 2006-04-28
ATE292624T1 (de) 2005-04-15
IL148976A0 (en) 2002-11-10
EP0899262A2 (en) 1999-03-03
KR19990023640A (ko) 1999-03-25
DK0899262T3 (da) 2005-06-20
DE69829613T2 (de) 2005-09-15
HUP9801890A2 (hu) 1999-05-28
PL328053A1 (en) 1999-03-01
AR015420A1 (es) 2001-05-02
CZ294184B6 (cs) 2004-10-13
EP0899262A3 (en) 2000-02-02
PT899262E (pt) 2005-08-31
SK284614B6 (sk) 2005-07-01
HK1018060A1 (en) 1999-12-10
TW575563B (en) 2004-02-11
CZ294125B6 (cs) 2004-10-13
ES2241102T3 (es) 2005-10-16
SI0899262T1 (en) 2005-10-31
AU8080998A (en) 1999-03-04
CA2245080A1 (en) 1999-02-19
AU746709B2 (en) 2002-05-02
ZA987326B (en) 2000-02-14
IL148976A (en) 2003-07-31
JPH11130752A (ja) 1999-05-18
HUP9801890A3 (en) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1797037B1 (en) Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenyoxy}n-methylpyridine-2-carboxamide
JP3781464B2 (ja) オキサゾール中間体を介するアリールピロール殺虫剤の製造法
CZ259498A3 (cs) Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin
US6087506A (en) Preparation of hetero arylcarboxamides
KR100237257B1 (ko) 5-치환된 2-클로로피리딘의 제조방법
JP2771994B2 (ja) プロペン酸誘導体の製造法
JP2524491B2 (ja) 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法
US20220371997A1 (en) Preparation of halogen analogs of picloram
US5672765A (en) Process for the preparation of aromatic fluorinated compounds and novel diamides
US5852194A (en) N-substituted cis-n-propenyl-acetamides, and process for their preparation
US5672708A (en) Process for the preparation of N-arylaminoacrylic acid derivatives and the use of N-arylaminoacrylic acid derivatives thus prepared for the preparation of 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US4374067A (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
US5162529A (en) Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives
US4923993A (en) Process for the preparation of 2-pyridinecarboxylic acid derivatives and 1-amino-1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid derivatives
US5252739A (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
RU2207336C2 (ru) Способ получения хлорангидридных соединений
KR910004177B1 (ko) 아닐리노 피리미딘 유도체
US4540786A (en) Preparation of 2-chloro-3-cyano-quinolines
MXPA98006480A (en) Process for the preparation of amidas and esteres hetoarilcarboxili
US5675010A (en) Chloropyridinium chlorides and process for their preparation
US5886223A (en) Process for the preparation of substituted β-ketoanilide compounds
KR20000052892A (ko) 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물
JP2000327652A (ja) フタロニトリル誘導体およびその製造方法
JPS63216877A (ja) 含フツ素ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180817