DE69829613T2 - Verfahren zur Herstellung von Heteroarylcarbonsäureamiden und -estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Heteroarylcarbonsäureamiden und -estern Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Heteroarylcarbonsäureamide und -ester sind geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung einer breiten Palette von Verbindungen, die zur Verwendung als Agrochemikalien oder Pharmazeutika geeignet sind. Insbesondere sind sie Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung von herbiziden Aryloxyheteroarylcarbonsäureamiden, die beispielsweise in der EP 0 447 004 A oder der WO 94/27974 beschrieben werden.
  • In der europäischen Patentanmeldung EP 0 646 566 A wird vorgeschlagen, Trichlormethylheteroarene mit Wasser in Gegenwart von chlorierten Kohlenwasserstoffen und einer Lewis-Säure zu hydrolysieren und danach das erhaltene Heteroarylcarbonylchlorid mit einem Amin umzusetzen. Bei diesem Verfahren ergeben sich jedoch Probleme hinsichtlich der Geschwindigkeit und der genauen äquimolaren Zugabe von Wasser. Jeglicher Wasserüberschuß wird zur Hydrolyse der gewünschten Säurechloridverbindung führen und daher die Ausbeute verringern. Außerdem ist die Verwendung von chlorierten Kohlenwasserstoffen aufgrund von Umweltproblemen unerwünscht, und es wird eine große Lösungsmittelmenge benötigt. Des weiteren ist bei Verwendung von Wasser/1,2-Dichlorethan eine sehr lange Reaktionszeit (24 Stunden) notwendig.
  • Pyridincarbonsäuren sind bekanntlich auch durch Hydroylse der entsprechenden (Trichlormethyl)pyridinverbindung in einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Salpetersäure, zugänglich (US-PS 3,317,549). In der deutschen Patentanmeldung DE 28 40 924 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem man Benzotrihalogenide mit konzentrierter oder rauchender Schwefelsäure behandelt. Hierbei fallen Gemische von Benzoylhalogeniden und Halogensulfonylbenzoylhalogeniden an.
  • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein effektives und effizientes Verfahren zur Herstellung von Heteroarylcarbonsäureamiden und -estern der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    eine der Gruppen A1, A2, A3, A4 und A5 für ein Stickstoffatom steht und die anderen Gruppen unabhängig voneinander für CR3 stehen,
    Hal für ein Halogenatom steht,
    X für O oder NR2 steht,
    R1 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Halogenalkylgruppen substituierte C1-C10-Alkyl-, Phenyl-, Pyridin-, Pyrimidin- oder C3-C8-Cycloalkylgruppe steht,
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe steht, oder
    R1 und R2 gemeinsam mit dem dazwischenliegenden Ring eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringatomen bilden und
    R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe steht,
    bei dem man:
    • a) eine im wesentlichen aus einer Heteroaryltrichlormethanverbindung der Formel II
      Figure 00030001
      worin Hal und A1 bis A5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und 1,0 bis 1,5 Äquivalenten konzentrierter Schwefelsäure bestehende Mischung erhitzt,
    • b) das in Schritt (a) erhaltene Zwischenprodukt gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und/oder einer Base mit einem Amin oder Alkohol der Formel III HXR1 IIIworin X und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein effizientes neues Verfahren zur Herstellung von Heteroarylcarbonsäureamiden und -estern in hoher Ausbeute und Reinheit bereitzustellen.
  • Eine andere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines (Hetero)aryloxyheteroarylcarbonsäureamids oder -esters der Formel VI
    Figure 00030002
    worin
    A1 bis A5, R1 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und R4 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Halogenalkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridin- oder Pyrimidingruppe steht; bei dem man das Heteroarylcarbonsäureamid oder den Heteroarylcarbonsäureester der Formel I oder ein Salz davon aus einer trichlormethylheteroaromatischen Verbindung der Formel II herstellt und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer aromatischen oder heteroaromatischen Hydroxylverbindung der Formel VII R4-OH VIIworin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann ohne weiteres aus der folgenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.
  • NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Zu den Heteroaryltrichlormethanverbindungen der Formel II gehören Pyridine, die durch eine Trichlormethylgruppe, ein Halogenatom und gegebenenfalls eine bis drei C1-C10-Alkylgruppen substituiert sind. Bevorzugt sind die Pyridine der Formel IIa:
    Figure 00040001
    worin R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe steht und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom steht; insbesondere diejenigen der Formel IIa1:
    Figure 00050001
    worin Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen; ganz besonders bevorzugt ist Nitrapyrin (NP), eine Verbindung der Formel IIa1, in der Hal für Cl und R3 für H steht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppe" bei Bezugnahme auf R1 oder R4 im allgemeinen eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano-, Alkyl-, vorzugsweise C1-C6-Alkyl-, Alkoxy-, vorzugsweise C1-C6-Alkoxy-, oder Halogenalkylgruppen, vorzugsweise C1-C6-Halogenalkylgruppen, substituierte Alkyl-, Phenyl-, Pyridin-, Pyrimidin- oder C3-C8-Cycloalkylgruppe.
  • In der Regel sind aromatische oder heteroaromatische Gruppen bevorzugt, die durch mindestens eine elektronenziehende Gruppe, inbesondere durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano- oder Halogenalkylgruppen, substituiert sind.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der hier verwendete Begriff „Alkyl" oder „Halogenalkyl" bei Bezugnahme auf einen Rest oder eine Gruppierung im allgemeinen einen gerad- oder verzweigtkettigen Rest oder eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppierung. Derartige Reste weisen in der Regel bis zu 10 und insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatome auf. Üblicherweise weist eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Eine bevorzugte Alkylgruppierung ist die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe.
  • Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem dazwischenliegenden Ring eine heterocyclische Gruppe bilden, so handelt es sich dabei vorzugsweise um eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringatomen und vorzugsweise um eine Piperidin-1-yl- oder eine Morpholin-1-ylgruppe.
  • Bevorzugte Halogenalkylgruppen sind poly- oder perhalogenierte Alkylgruppen der Formel -(CX2)n-Y-, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 3 steht, X für Fluor oder Chlor steht und Y für Wasserstoff oder X steht. Eine bevorzugte perhalogenierte Alkylgruppierung ist Pentafluorethyl, oder insbesondere eine Difluor- oder Trifluormethylgruppe.
  • Gegebenenfalls substituierte Gruppierungen können unsubstituiert sein oder einen Substituenten bis zur größtmöglichen Zahl von Substituenten aufweisen. In der Regel sind 0 bis 2 Substituenten vorhanden.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Verfahren, bei denen man:
    die konzentrierte Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen etwa 110 und 150°C langsam zu der Verbindung der Formel II gibt (Schritt a);
    die Mischung aus der Heteroaryltrichlormethanverbindung der Formel II und 1,0 bis 1,5 Äquivalenten konzentrierter Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen etwa 110 und 150°C hält (Schritt a);
    und bei denen das in Schritt a) gebildete Zwischenprodukt in schmelzflüssiger Form zu dem Amin oder Alkohol der Formel III gibt (Schritt b);
    die Heteroaryltrichlormethanverbindung mit konzentrierter Schwefelsäure mit einem Wassergehalt von weniger als 3 Gew.-% behandelt;
    das in Schritt a) gebildete Zwischenprodukt mit einem geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen behandelt (Schritt b), insbesondere mit Ethanol oder Isopropanol;
    für den Fall, daß das Zwischenprodukt aus Schritt a) nicht mit einem Alkohol behandelt worden ist, die Umsetzung gemäß Schritt b) in Gegenwart eines tertiären Amins als Base und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Verdünnungsmittel durchführt;
    für den Fall, daß das Zwischenprodukt aus Schritt a) nicht mit einem Alkohol behandelt worden ist (Schritt b), die Umsetzung mit dem Amin der Formel III in Gegenwart eines Metallalkoxids als Base und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Verdünnungsmittel durchführt;
    und bei denen das in Schritt a) gebildete Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel IV und/oder V
    Figure 00080001
    oder eine strukturisomere Form davon enthält oder das Zwischenprodukt im wesentlichen aus einer Verbindung IVa1 und/oder Va1
    Figure 00080002
    besteht,
    für den Fall, daß X für NR2 steht, R1 vorzugsweise für eine durch ein oder zwei Halogenatome und/oder eine oder zwei C1-6-Halogenalkylgruppen substituierte Phenylgruppe steht und R2 vorzugsweise für ein Wasserstoffatom steht.
  • Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines (Hetero)aryloxyheteroarylcarbonsäureamids oder -esters der Formel VI aus dem Heteroarylcarbonsäureamid oder -ester der Formel I oder einem Salz davon, erhalten gemäß der Erfindung.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI sind Verfahren, bei denen man:
    ein Heteroarylcarbonsäureamid oder einen Heteroarylcarbonsäureester der Formel I oder ein Salz davon, erhalten gemäß der Erfindung, ohne weitere Reinigung mit einer aromatischen oder heteroaromatischen Hydroxylverbindung der Formel VII umsetzt; oder
    das Salz eines Heteroarylcarbonsäureamids der Formel I, worin X für NH steht, mit einem Alkohol der Formel VII behandelt;
    wobei man:
    einen Ester der Formel I, worin X für Sauerstoff steht, insbesondere eine Verbindung der Formel IA
    Figure 00090001
    worin R1 für eine Isopropylgruppe steht, in Gegenwart einer Base mit einem Alkohol der Formel VII umsetzt und den erhaltenen Ester der Formel VI, worin X für Sauerstoff steht, insbesondere den Ester der Formel VIA
    Figure 00090002
    worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R1 für eine Isopropylgruppe steht, in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel III behandelt.
  • Die Ester der Formeln I und VI (worin X für Sauerstoff steht) sind teils bekannt und teils neu. Demgemäß betrifft die Erfindung die neuen Ester der Formeln I und IV, vorzugsweise worin R1 für eine Isopropylgruppe steht, insbesondere die neuen Verbindungen der Formeln IA und IVA.
  • Schritt a) der erfindungsgemäßen Umsetzung wird im allgemeinen ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Temperatur, bei der die Reaktionsmischung vollkommen schmelzflüssig ist, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 160°C, insbesondere zwischen etwa 110 und 150°C und ganz besonders bevorzugt bei etwa 135°C durchgeführt. In der Regel kann die Umsetzung unter vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform gibt man bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 130°C, insbesondere etwa 110 bis 125°C, 0,5 Äquivalente der Schwefelsäure (etwa 98 gew.-%ig) zu der Verbindung der Formel II, vorzugsweise der Formel IIa, insbesondere Nitrapyrin (NP). Danach gibt man bei Temperaturen zwischen etwa 110 und 140°C, insbesondere etwa 120 bis 135°C, die restliche Schwefelsäuremenge (etwa 0,5 Äquivalente) zu. In der Regel wird die gesamte Schwefelsäuremenge über einen Zeitraum von etwa 2 bis 6 Stunden zu der Verbindung der Formel II gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 110 und 140°C gerührt.
  • Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man bei Temperaturen zwischen etwa 110 und 140°C und insbesondere bei etwa 135°C über einen Zeitraum von etwa 1,5 bis 4 Stunden 1,1 bis 1,4 Äquivalente und insbesondere etwa 1,3 Äquivalente der Schwefelsäure (etwa 98 gew.-%ig) zu der trichlormethylheteroaromatischen Verbindung der Formel II, vorzugsweise der Formel IIa, insbesondere Nitrapyrin (NP). Danach hält man die Reaktionsmischung 2 bis 4 Stunden bei dieser bevorzugten Temperatur.
  • Unter diesen bevorzugten Reaktionsbedingungen ist die Umsetzung gemäß Schritt a) in der Regel innerhalb von etwa 3 bis 8 Stunden und insbesondere etwa 4 bis 6 Stunden abgeschlossen.
  • Die eine Verbindung der Formel IV und/oder V oder eine tautomere Form davon enthaltende Reaktionsmischung wird vorzugsweise in schmelzflüssiger Form oder nach Verdünnung mit einem inerten Lösungsmittel zu dem Amin oder Alkohol der Formel III gegeben. Bevorzugte Lösungsmittel zum Verdünnnen des erhaltenen Zwischenprodukts der Formel IV und/oder V sind hoch polare Lösungsmittel, beispielsweise Nitroalkane wie Nitroethan. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die das Zwischenprodukt der Formel IV und/oder V enthaltende schmelzflüssige Masse zu dem Amin oder Alkohol der Formel III transferiert.
  • Schritt (B) der erfindungsgemäßen Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, das die Reaktion fördert oder zumindest nicht stört, duchgeführt werden. Bevorzugt sind apolare Lösungsmittel, bei denen es sich zweckmäßigerweise um aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, oder Gemische davon handelt. In dem Fall, daß das in Schritt (a) gebildete Zwischenprodukt mit einem Alkohol der Formel III (X = Sauerstoff) umgesetzt wird, wird die Umsetzung in der Regel mit einem Überschuß des Alkohols durchgeführt. Die Umsetzung mit einem Amin der Formel III (X = NR2) wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind tertiäre organische Amine wie Trialkylamine, insbesondere Triethylamin. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen zwischen etwa 50 und 140°C, insbesondere zwischen etwa 60 und 120°C und ganz besonders bevorzugt bei etwa 80°C durchgeführt.
  • Die Umsetzung gemäß Schritt (b) kann unter vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen ist die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von etwa 0,5 bis 5 Stunden und insbesondere etwa 1 bis 4 Stunden abgeschlossen.
  • Alternativ dazu kann man das in Schritt (a) erhaltene Zwischenprodukt mit einem Alkohol der Formel III, der im Überschuß verwendet wird, oder in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Toluol, vorzugsweise mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt mit Ethanol oder Isopropanol durchführen. Die Umsetzung gemäß Schritt (b) mit einem Alkohol der Formel III (X = Sauerstoff) wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und +120°C, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen zwischen etwa 20 und 85°C, insbesondere zwischen etwa 40 und 70°C und ganz besonders bevorzugt bei etwa 65°C durchgeführt.
  • Der erhaltene Ester der Formel I, worin X für Sauerstoff steht, wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels, das die Reaktion fördert oder zumindest nicht stört, mit dem Amin der Formel III umgesetzt. Bevorzugte Basen sind Metallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid. Bevorzugt sind apolare Lösungsmittel, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, oder Gemische beliebiger dieser Lösungsmittel.
  • Bei Verwendung von primären Aminen der Formel III (R2 steht für ein Wasserstoffatom) für die Umwandlung eines Esters der Formel I in ein Amid der Formel I bilden sich die Salze der Formel I':
    Figure 00130001
    worin A1, A2, A3, A4, A5, Hal und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die erhaltenen Heteroarylcarbonsäureamide oder -ester der Formel I können nach Standardmethoden gereinigt werden, wie beispielsweise durch Kristallisation <oder Chromatographie, insbesondere durch Kristallisation>. Da die Verbindungen der Formel I bei dem in Rede stehenden Verfahren jedoch in hoher Reinheit anfallen, kann man das erhaltene Produkt auch ohne weitere Reinigung zur Herstellung der (Hetero)aryloxyheteroarylcarbonsäureamide oder -ester der Formel VI verwenden.
  • Bei einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren wird ein durch Umsetzung eines Esters der Formel I mit einem primären Amin der Formel III (R2 = H) erhaltenes Salz der Formel I' ohne Verwendung von zusätzlicher Base direkt in die Verbindungen der Formel VI umgewandelt.
  • Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gibt man über einen Zeitraum von etwa 2 bis 4 Stunden bei etwa 135°C konzentrierte Schwefelsäure (98 gew.-%ig) zu der Verbindung der Formel II, insbesondere Nitrapyrin (NP). Die erhaltene Mischung wird etwa 2 bis 4 Stunden bei etwa 135°C gerührt. Die erhaltene schmelzflüssige Masse, die aus einem Gemisch von Zwischenprodukt IVa und Va besteht, wird bei einer Temperatur unter 60°C zu einer Mischung aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol oder Xylol, und drei (3) Äquivalenten eines Alkohols, insbesondere Ethanol oder Isopropanol, gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen. Dann versetzt man diese Lösung bei einer Temperatur von etwa 70 bis 100°C unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 1 bis 3 Stunden mit einem primären Amin der Formel III (0,9 bis 1,2 Äq.), vorzugsweise ein halogeniertes Anilin, insbesondere 4-Fluoranilin, und danach mit Natriumalkoxid, insbesondere Natriummethoxid in Methanol. Dann werden die Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Natriumsalz der Formel I' fällt in hoher Ausbeute als Mischung in dem aromatischen Kohlenwasserstoff an und wird ohne weitere Reinigung für die Herstellung einer Verbindung der Formel VI, vorzugsweise eines N-(Halogenphenyl)-2-(halogenalkylphenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamids, insbesondere N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamid, verwendet.
  • Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der Formeln I oder I' werden vorzugsweise mit einem Alkohol der Formel VII, vorzugsweise mit einem aromatischen Alkohol, worin R4 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Halogenalkylgruppen substituierte Phenylgruppe und insbesondere eine C1-C6-Halogenalkylphenylgruppe steht, und ganz besonders bevorzugt mit 3-Trifluormethylphenol behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines inerten Verdünnungsmittels.
  • Bevorzugte Basen sind Metallalkoxide oder Metallhydroxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Bevorzugt sind apolare Lösungsmittel <oder polare aprotische Lösungsmittel>, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, oder Amide, wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Gemische beliebiger dieser Lösungsmittel.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel I oder I' mit einem Alkohol der Formel VII wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und +250°C, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen zwischen etwa 60 und 200°C, insbesondere zwischen etwa 140 und 180°C und ganz besonders bevorzugt bei etwa 160°C durchgeführt.
  • Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform gibt man die erfindungsgemäß erhaltene Lösung der Verbindung der Formel I, insbesondere N-(4-Fluorphenyl)-2- chlorpyrid-6-ylincarbonsäureamid, in dem aromatischen Kohlenwasserstoff bei etwa 100 bis 140°C zu einer Mischung aus der Base, vorzugsweise einem Alkalihydroxid, insbesondere Kaliumhydroxid, einem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere N,N-Dimethylacetamid, und dem aromatischen Alkohol der Formel VII, insbesondere 3-Hydroxybenzotrifluorid. Die erhaltene Mischung wird auf Temperaturen zwischen etwa 140 und 200°C erhitzt, wobei der aromatische Kohlenwasserstoff und bei der Umsetzung gebildetes Wasser abdestilliert werden. Danach wird die Mischung etwa 1 bis 4 Stunden bei erhöhten Temperaturen gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einem apolaren Lösungsmittel, insbesondere einem Gemisch von aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen, verdünnt und mit Wasser oder wäßrigem Alkalihydroxid gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und entfernt, wonach die organische Phase getrocknet wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und bei erhöhten Temperaturen und vermindertem Druck getrocknet.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man einen Ester der Formel I (X = Sauerstoff) mit einem Alkohol der Formel (VII) um (Schritt (c)) und behandelt danach den erhaltenen Ester der Formel VI (X = Sauerstoff) mit einem Amin der Formel III (X = NR2) (Schritt (d)).
  • Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Ausgestaltung der Erfindung wird die erhaltene schmelzflüssige Masse, die aus einem Gemisch von Zwischenprodukt IVa und Va besteht, bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 85°C zu 5 bis 15 Äquivalenten eines Alkohols, insbesondere Isopropanol, gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff verdünnt und mit Wasser gewaschen.
  • Die erhaltene Lösung wird bei Temperaturen von 120 bis 160°C zu dem durch Behandeln eines Alkohols der Formel VII (1,01 bis 1,30 Äquivalente und insbesondere etwa 1,22 Äquivalente) und einer Lösung von Natriumalkoxid, insbesondere Natriummethoxid, in einem Alkohol (1,01 bis 1,30 Äquivalente und insbesondere etwa 1,22 Äquivalente Natriumalkoxid) in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Xylol, bei 100–140°C (Schritt (c)) erhaltenen Phenolat gegeben. Vorzugsweise wird vor der Zugabe des Esters der Formel I zu dem Phenolat der überschüssige restliche Alkohol abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 140–160°C erhitzt und zur Vervollständigung der Reaktion etwa 2–8 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die erhaltene Reaktionsmischung wird bei 120–150°C und insbesondere bei etwa 135°C mit einem Amin der Formel III (0,9 bis 1,2 Äquivalente), vorzugsweise einem halogenierten Anilin, insbesondere 4-Fluoranilin, und danach gegebenenfalls über einen Zeitraum von 10 bis 60 Minuten unter gleichzeitigem Abdestillieren des verwendeten Alkohols mit einer Lösung von Natriumalkoxid, insbesondere Natriummethoxid (in katalytisch wirksamen Mengen, vorzugsweise 0,05 bis 0,20 Äquivalente, insbesondere etwa 0,13 Äquivalente) versetzt (Schritt (d)). Die Reaktionsmischung wird zur Vervollständigung der Umsetzung etwa 1 bis 4 Stunden bei 120 bis 150°C und insbesondere bei etwa 135°C gerührt.
  • Das neue Verfahren ermöglicht die Durchführung der Produktion von Heteroarylcarbonsäureamiden in technischem Maßstab und mit hohen Ausbeuten unter Verwendung leicht verfügbarer Reagenzien.
  • Zum weiteren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Ausführungsbeispiele vorgestellt. Die Erfindung ist nicht auf die beschriebenen oder erläuterten speziellen Ausführungsformen beschränkt, sondern umfaßt vielmehr den gesamten Schutzbereich der beigefügten Ansprüche.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-yl-carbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel I steht A1 für N, A2 für Cl-C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 4-Fluorphenyl, X für NR2 und R2 für H]
  • 2-Chlor-6-trichlormethylpyridin (NP, 231 g, 1 mol) wird über einen Zeitraum von 4 Stunden mit konzentrierter Schwefelsäure (98 gew.-%ig, 98,1 g, 1 mol) versetzt. 50% der Schwefelsäure werden bei 120°C, 38% bei 125°C und 12% bei 130°C zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 40 Minuten bei 130°C gerührt. Es wird eine viskose schmelzflüssige Masse erhalten, die aus >90% eines Gemischs aus Zwischenprodukt IVa1 und Va1 mit R1 gleich H und Hal gleich Chlor besteht.
  • Diese Masse wird bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C über einen Zeitraum von 45 Minuten zu einer Mischung aus 4-Fluoranilin (122,0 g, 1,1 mol), Triethylamin (202,0 g, 2 mol) und Toluol (752 g) gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf Temperaturen zwischen 80 und 120°C erhitzt und eine Stunde gerührt. Die Mischung wird bei 80°C mit 500 ml Salzsäure (7,5 gew.-%ig) behandelt, wonach die Phasen getrennt werden. Die erhaltene Lösung von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-ylincarbonsäureamid in Toluol wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3- trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamid verwendet.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-yl-carbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel I steht A1 für N, A2 für Cl-C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 4-Fluorphenyl, X für NR2 und R2 für H]
  • 2-Chlor-6-trichlormethylpyridin (NP, 231 g, 1 mol) wird bei 135°C über einen Zeitraum von drei Stunden mit konzentrierter Schwefelsäure (98 gew.-%ig, 127,5 g, 1,3 mol) versetzt. Die erhaltene Mischung wird drei Stunden bei 135°C gerührt. Es wird eine viskose schmelzflüssige Masse erhalten, die aus einem Gemisch aus Zwischenprodukt IVa1 und Va1 mit R1 gleich H und Hal gleich Chlor besteht, was einer Ausbeute von >95%, bezogen auf NP, entspricht. Dieses Zwischenprodukt zeigt eine starke Infrarotbande bei 1770 cm–1, die eine Carbonylchloridgruppe anzeigt. 13C-NMR (TMS/Nitromethan-d3): δ = 130,2 (CH-5), 135,3 (CH-3), 143,7 (C-2), 151,4 (CCl-6), 151,5 (CH-4), 164,1 (C=O) ppm.
  • Die Masse wird bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C über einen Zeitraum von 45 Minuten zu einer Mischung aus 4-Fluoranilin (166,4 g, 1,5 mol), Triethylamin (202,0 g, 2 mol) und Toluol (752 g) gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf Temperaturen zwischen 80 und 100°C erhitzt und eine Stunde gerührt. Die Mischung wird bei 80°C mit 500 ml Salzsäure (1,0 gew.-%ig) behandelt, wonach die Phasen getrennt werden. Die erhaltene Lösung von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-ylincarbonsäureamid in Toluol wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamid verwendet.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-yl-carbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel I steht A1 für N, A2 für Cl-C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 4-Fluorphenyl, X für NR2 und R2 für H]
  • 2-Chlor-6-trichlormethylpyridin (NP, 730 g, 1 Äq.) wird über einen Zeitraum von 6 Stunden mit konzentrierter Schwefelsäure (98 gew.-%ig, 310 g, 1 Äq.) versetzt. 50% der Schwefelsäure werden bei 120°C, 35% bei 125°C und 15% bei 130°C zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 30 Minuten bei 130°C gerührt. Die erhaltene viskose schmelzflüssige Masse wird bei Temperaturen zwischen 80 und 90°C mit Nitroethan (500 ml) verdünnt. Die erhaltene Lösung wird bei Temperaturen zwischen 50 und 80°C zu einer Mischung aus 4-Fluoranilin (122,0 g, 1,1 Äq.), Triethylamin (202,0 g, 2 Äq.) und Nitroethan (250 ml) gegeben. Danach wird die Mischung unter Rühren eine Stunde auf 90°C erhitzt. Nach Zugabe von Salzsäure (10 gew.-%ig, 700 ml) <bei 70°C> wird die wäßrige Phase abgetrennt. Das Produkt wird in Form einer Lösung in Nitromethan erhalten, die ohne weitere Reinigung zur Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamid verwendet wird.
  • Beispiel 4
  • Herstellung des Natriumsalzes von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-ylcarbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel I steht A1 für N, A2 für Cl-C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 4-Fluorphenyl, X für NR2 und R2 für H]
  • 2-Chlor-6-trichlormethylpyridin (NP, 231 g, 1 mol) wird bei 135°C über einen Zeitraum von drei Stunden mit konzentrierter Schwefelsäure (98 gew.-%ig, 127,5 g, 1,3 mol) versetzt. Die erhaltene Mischung wird drei Stunden bei 135°C gerührt. Es wird eine viskose schmelzflüssige Masse erhalten, die aus einem Gemisch aus Zwischenprodukt IVa1 und Va1 mit R1 gleich H und Hal gleich Chlor besteht, was einer Ausbeute von >95%, bezogen auf NP, entspricht. Die Masse wird bei einer Temperatur unter 60°C zu einer Mischung aus Toluol (500 ml) und 3 Äquivalenten Ethanol gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung enthält 30% w/v 2-Chlorpyrid-6-yl-carbonsäureethylester in Toluol, was einer Ausbeute von 90%, bezogen auf NP, entspricht. Diese Lösung wird bei einer Temperatur von 85°C mit 4-Fluoranilin (122,0 g, 1,1 Äq.) und danach mit Natriummethoxid in Methanol (1,6 Äq.; 30% w/v) versetzt, wobei 2 Stunden gerührt wird. Die Lösungsmittel werden abdestilliert. Das erhaltene Natriumsalz wird in einer Ausbeute von 95% in Form einer Mischung in Toluol erhalten und ohne weitere Reinigung zur Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamid verwendet (Beispiel 8).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-(2,4-Difluorphenyl)-2-chlorpyrid-3-ylcarbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel I steht A2 für N, A1 für Cl-C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 2, 4-Difluorphenyl, X für NR2 und R2 für H]
  • In Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Chlor-3-trichlormetyhlpyridin (231 g, 1 mol) mit konzentrierter Schwefelsäure (98 gew.-%ig, 98,1 g, 1 mol) behandelt und danach in Gegenwart von Triethylamin und Toluol mit 2,4-Difluoranilin (142,0 g, 1,1 mol) umgesetzt. Die erhaltene Lösung von N-(2,4-Difluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-ylcarbonsäureamid in Toluol wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung von N-(2,4-Difluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-3-ylcarbonsäureamid verwendet.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 2-Chlorpyrid-6-ylcarbonsäureisopropylester
    • [in der Verbindung der Formel I steht A1 für N, A2 für Cl-C, A3, A4 und A5 für CH, X für 0 und R1 für Isopropyl]
  • 2-Chlor-6-trichlormethylpyridin (NP, 924 g, 4 mol) wird bei 135°C über einen Zeitraum von drei Stunden mit konzentrierter Schwefelsäure (98 gew.-%ig, 510,2 g, 5,2 mol) versetzt. Die erhaltene Mischung wird drei Stunden bei 135°C gerührt. Es wird eine viskose schmelzflüssige Masse erhalten, die aus einem Gemisch aus Zwischenprodukt IVa1 und Va1 mit R1 gleich H und Hal gleich Chlor besteht, was einer fast quantitativen Ausbeute, bezogen auf NP, entspricht. Die Masse wird über einen Zeitraum von 30 Minuten zu Isopropanol (2145 g) gegeben, wobei man bei Umgebungstemperatur beginnt und auf 60–65°C erhitzt. Restliches Isopropanol wird über einen Zeitraum von drei Stunden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Produktgemisch wird zu einem Gemisch aus Xylol (1800 g) und Wasser (1500 g) gegeben. Nach Erhitzen auf 50°C wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser (1000 g) gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet und durch Abdestillieren von Xylol unter vermindertem Druck (250 mbar) aufkonzentriert. Das erhaltene Produkt (2070 g) enthält 34,1 Gew.-% 2-Chlorpyrid-6-ylcarbonsäure-isopropylester in Xylol, was einer Ausbeute von 88,4%, bezogen auf NP, entspricht, und wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamid verwendet (Beispiele 9 und 10).
  • Beispiel 7
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-pyrid-6-ylcarbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel VI steht A1 für N, A2 für C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 4-Fluorphenyl, X für NR2, R2 für H und R4-O für A2-gebundenes 3-Trifluormethyl-phenoxy]
  • Die gemäß Beispiel 2 erhaltene Lösung von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-ylcarbonsäureamid (13,5%ig, 0,226 mol) in Toluol wird bei 120°C unter Rühren zu einer Mischung aus Kaliumhydroxid (19,8 g, 0,300 mol), N,N-Dimethylacetamid (200 ml) und 3-Hydroxybenzotrifluorid (0,291 g) gegeben. Die erhaltene Mischung wird auf 160°C erhitzt, und Toluol und bei der Reaktion gebildetes Wasser werden abdestilliert. Danach wird die Mischung zwei Stunden bei 160°C gerührt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (30 mbar) bei 140°C verbleibende Rückstand wird mit Xylol (150 ml) und Isooctan (550 ml) verdünnt und bei 80°C mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und entfernt, wonach die organische Phase getrocknet, mit Isooctan (80 ml) verdünnt und über einen Zeitraum von vier Stunden auf 10°C abgekühlt wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Isooctan gewaschen und bei 45°C und 100 mbar getrocknet. N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-pyrid-6-ylcarbonsäureamid (73,2 g) wird in Form eines weißen Feststoffs mit einer Reinheit von 97% erhalten, was einer Gesamtausbeute von 83,5%, bezogen auf das in Beispiel 2 erhaltene Amid, entspricht.
  • Unter Verwendung der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Lösung von N-(2,4-Difluorphenyl)-2-chlorpyrid-3-ylcarbonsäureamid in Toluol wird analog N-(2,4-Difluorphenyl)-2-(3- trifluormethylphenoxy)-pyrid-3-ylcarbonsäureamid erhalten.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-pyrid-6-ylcarbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel VI steht A1 für N, A2 für C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 4-Fluorphenyl, X für NR2, R2 für H und R4-O für A2-gebundenes 3-Trifluormethyl-phenoxy]
  • Die gemäß Beispiel 4 erhaltene Mischung des Natriumsalzes von N-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpyrid-6-yl-carbonsäureamid (30%ig, 0,226 mol) und Toluol wird mit 3-Hydroxybenzotrifluorid (0,291 mol) und danach mit N,N-Dimethylacetamid (200 ml) versetzt, wobei bei 80°C gerührt wird. Nach Abdestillieren von Toluol unter vermindertem Druck wird die Mischung zwei Stunden bei 160°C gerührt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (30 mbar) bei 140°C verbleibende Rückstand wird mit Xylol (150 ml) und Isooctan (550 ml) verdünnt und bei 80°C mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und entfernt, wonach die organische Phase getrocknet, mit Isooctan (80 ml) verdünnt und über einen Zeitraum von vier Stunden auf 10°C abgekühlt wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Isooctan gewaschen und bei 45°C und 100 mbar getrocknet. N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-yl-carbonsäureamid (73,2 g) wird in Form eines weißen Feststoffs mit einer Reinheit von 97% erhalten, was einer Gesamtausbeute von 70,0%, bezogen auf NP, entspricht.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 2-(3-Trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylcarbonsäureisopropylester
    • [in der Verbindung der Formel VI steht A1 für N, A2 für C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für Isopropyl, X für O, R2 für H und R4-O für A2-gebundenes 3-Trifluormethyl-phenoxy]
  • Eine Lösung von 3-Hydroxybenzotrifluorid (194,5 g; 1,24 Äquivalente) in Xylol (856 g; 8,31 Äquivalente) wird bei 120–110°C über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer 30 gew.-%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (212,5 g; 1,22 Äquivalente NaOMe) versetzt, wobei gleichzeitig Methanol abdestilliert wird. Die erhaltene Phenolatmischung wird zur Entfernung von Methanolresten langsam auf 140°C erhitzt. Die Phenolatmischung wird bei 140°C über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einer Lösung von 2-Chlorpyrid-6-ylcarbonsäureisopropylester (Beispiel 6; 194,5 g CPAPE; 0,97 mol) versetzt, wonach weiter erhitzt und Xylol abdestilliert wird, wobei sich eine Chargentemperatur von 150–155°C ergibt, die zur Vervollständigung der Umsetzung 4–6 Stunden gehalten wird. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf 135°C abgekühlt und direkt in Beispiel 10 verwendet.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-pyrid-6-ylcarbonsäureamid
    • [in der Verbindung der Formel VI steht A1 für N, A2 für C, A3, A4 und A5 für CH, R1 für 4-Fluorphenyl, X für NR2, R2 für H und R4-O für A2-gebundenes 3-Trifluormethyl-phenoxy]
  • Die Reaktionsmischung aus Beispiel 9 wird bei 135°C mit 4-Fluoranilin (111,1 g; 1,03 Äquivalente) versetzt, wonach über einen Zeitraum von 30 Minuten 30 gew.-%ige Natriummethoxidlösung (24,3 g; 0,13 Äquivalente) unter gleichzeitigem Abdestillieren von Methanol zudosiert wird. Die Reaktionsmischung wird zur Vervollständigung der Umsetzung zwei 10 Stunden bei 135°C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung zu einem Gemisch aus Isooctan (1046 g) und Wasser (500 g) bei 70°C gegeben, was eine Endtemperatur von 80°C ergibt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und entfernt, wonach die organische Phase bei 80°C mit Wasser (250 g) gewaschen wird. Die erhaltene Produktlösung wird unter Dean-Stark-Bedingungen azeotrop getrocknet, bis sich eine Chargenendtemperatur von 105–110°C ergibt. Die Produktlösung wird über einen Zeitraum von fünf Stunden auf 5°C abgekühlt, wobei bei 68°C beimpft wird. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Isooctan (410 g) gewaschen und bei 45°C und 100 mbar getrocknet. N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrid-6-ylcarbonsäureamid (316,5 g) wird in Form eines weißen Feststoffs mit einer Reinheit von 99,3% erhalten, was einer Gesamtausbeute von 75,8%, bezogen auf NP, entspricht.
  • Vergleichsbeispiel
  • Behandlung von NP mit Schwefelsäure gemäß US-PS 3,317,549
  • Eine Mischung aus 20 g Nitrapyrin (NP) und 70 g (7,9 Äquivalente) konzentrierter Schwefelsäure wird 60 Minuten auf 125–130°C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit 8 g Eiswasser verdünnt. Danach wird jeglicher Feststoff abfiltriert und mit 71 ml Wasser versetzt. Nach Kristallisation und Trocknung werden 12,5 g eines weißen Feststoffs erhalten, der aus 92% 6-Chlorpyrid-2-ylcarbonsäure besteht. Dieses Produkt wird gemäß EP 0 447 004 mit Thionylchlorid, dann mit 4-Fluoranilin und danach mit 3-Hydroxybenzotrifluorid behandelt, was N-(4-Fluorphenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-pyrid-6-ylincarbonsäureamid (18,6 g) ergibt, was einer Gesamtausbeute von 65% entspricht.

Claims (18)

  1. Verfahren zur Herstellung von Heteroarylcarbonsäureamiden und -estern der Formel I
    Figure 00270001
    worin eine der Gruppen A1, A2, A3, A4 und A5 für ein Stickstoffatom steht und die anderen Gruppen unabhängig voneinander für CR3 stehen, Hal für ein Halogenatom steht, X für 0 oder NR2 steht, R1 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Halogenalkylgruppen substituierte C1-C10-Alkyl-, Phenyl-, Pyridin-, Pyrimidin- oder C3-C8-Cycloalkylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe steht, oder R1 und R2 gemeinsam mit dem dazwischenliegenden Ring eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Ringatomen bilden und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe steht, bei dem man: a) eine im wesentlichen aus einer Heteroaryltrichlormethanverbindung der Formel II
    Figure 00280001
    worin Hal und A1 bis A5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und 1,0 bis 1,5 Äquivalenten konzentrierter Schwefelsäure bestehende Mischung erhitzt, b) das in Schritt (a) erhaltene Zwischenprodukt gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und/oder einer Base mit einem Amin oder Alkohol der Formel III HXR1 IIIworin X und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die konzentrierte Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen etwa 110 und 150°C zu der Verbindung der Formel II gibt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man das in Schritt a) gebildete Zwischenprodukt in schmelzflüssiger Form zu dem Amin oder Alkohol der Formel III gibt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die verwendete Schwefelsäure weniger als 3 Gew.-% Wasser enthält.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das in Schritt a) gebildete Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel IV und/oder V
    Figure 00290001
    oder eine strukturisomere Form davon, worin eine der Gruppen A1, A2, A3, A4 und A5 für ein Stickstoffatom steht und die anderen Gruppen unabhängig voneinander für CR3 stehen und Hal für ein Halogenatom steht, enthält.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem A1 für ein Stickstoffatom steht, Hal an A2 gebunden ist und A3, A4 und A5 für CH stehen.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X für Sauerstoff steht und R1 für eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe steht.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem R1 für eine Isopropylgruppe steht.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X für NR2 steht, R1 für eine durch ein oder zwei Halogenatome und/oder eine oder zwei C1-6-Halogenalkylgruppen substituierte Phenylgruppe steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 9, bei dem man das in Schritt a erhaltene Zwischenprodukt in Gegenwart eines tertiären Amins und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Verdünnungsmittel mit einem Amin der Formel III umsetzt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem man einen Ester der Formel I, worin X für Sauerstoff steht, in Gegenwart eines Metallalkoxids und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Verdünnungsmittel mit einem Amin der Formel III umsetzt.
  12. Verfahren zur Herstellung eines (Hetero)aryloxy-heteroarylcarbonsäureamids oder -esters der Formel VI
    Figure 00300001
    worin eine der Gruppen A1, A2, A3, A4 und A5 für ein Stickstoffatom steht und die anderen Gruppen unabhängig voneinander für CR3 stehen, Hal für ein Halogenatom steht, X für O oder NR2 steht, R1 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Halogenalkylgruppen substituierte C1-C10-Alkyl-, Phenyl-, Pyridin-, Pyrimidin- oder C3-C8-Cycloalkylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, oder R1 und R2 gemeinsam mit dem dazwischenliegenden Ring eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C10-Alkylgruppe steht und R4 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Halogenalkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridin- oder Pyrimidingruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man das Heteroarylcarbonsäureamid oder den Heteroarylcarbonsäureester der Formel I oder ein Salz davon aus einer trichlormethylheteroaromatischen Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1 herstellt und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer aromatischen oder heteroaromatischen Hydroxylverbindung der Formel VII R4-OH VIIworin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem man ein Heteroarylcarbonsäureamid oder einen Heteroarylcarbonsäureester der Formel I oder ein Salz davon, erhalten gemäß Anspruch 1, ohne weitere Reinigung mit einer aromatischen oder heteroaromatischen Hydroxylverbindung der Formel VII umsetzt.
  14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, worin X für NH steht, bei dem man das Salz eines Heteroarylcarbonsäureamids der Formel I mit einem Alkohol der Formel VII behandelt.
  15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, worin X für NH steht, bei dem man einen Ester der Formel I, worin X für O steht, in Gegenwart einer Base mit einem Alkohol der Formel VII umsetzt und den erhaltenen Ester der Formel VI in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel III behandelt.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem man die Verbindung der Formel IA
    Figure 00320001
    worin R1 für eine Isopropylgruppe steht, mit einem Alkohol der Formel VII behandelt.
  17. Verbindung der Formel IA
    Figure 00320002
    worin R1 für eine Isopropylgruppe steht.
  18. Verbindung der Formel VIA
    Figure 00320003
    worin R4 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Nitro-, Cyano-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Halogenalkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridin- oder Pyrimidingruppe steht und R1 für eine Isopropylgruppe steht.
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