TW575563B - Process for the preparation of pyridyl carboxylic amides and esters - Google Patents

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Monika Brink
Jan Hendrik Wevers
Willi Heinz
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American Cyanamid Co
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575563 A7 B7 五、發明説明（ 經满部中次標準局目 〈工消費合作社印繁 雜芳基瘦醯胺及@旨爲_備#绞 之合適中間體。特別J 1 物或藥劑之範圍廣泛 之4〒間®特別的是’其係爲製備 羧醯胺之關鍵中間體，例如於EP 0447004或wo 94/27974中有記载。 歐，專利申清案Ep 〇646566A建議三氯甲基雜芳煙與 水在氯化烴及路易酸存在下進行水解，接著使所得雜芳基 羧基氣化物與胺反應。然而，此方法造成速率及正確等莫 耳添加水之問題。任何過量水將會造成所要酸氯化物化合 物之水解，因此降低產率。再者，由於環保問題，以及需 要大量溶劑，所以不希望使用氣化烴。又，必須使用水 /1，2 -—亂乙燒之冗長（24小時）反應時間。 吡哫羧酸可於強酸如硫酸或硝酸中藉水解相對應（三氯 甲基）峨淀化合物而製備（美國專利第3，3 1 7，5 4 9號）係習 知的。德國專利申請案D E 2 8 4 0 9 2 4揭示一種苯幷三鹵 化物經濃或發烟硫酸處理之方法。此方法產製苯甲醯鹵化 物及_橫醯苯甲醯齒化物之混合物。 發明概要 本發明提供一種製備式ί雜芳基羧醯胺及酯之有效及具 效率方法
Hal·
A
X—R1 〇 M氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） (請先閱讀背面之注*'事項奔填寫本頁} 3 6 五 A7 B7 發明説明（2 A3，A4及A5代表氮原子 其中一或二個A1，A2 其它各獨立代表CR3， H a 1代表_原子， x代表氧或N R 2， R1代表選擇性經取代之烷基，芳基，雜芳基或環烷基， r2代表氫原子或燒基，或 R1及R2 —起與鄰接環形成雜環基， R各獨立代表氫原子或燒基， 其包括以以下步·驟； a)加熱主要由式u之雜芳基三氯甲烷化合物 (請先閱讀背面之注意事項ίφ填寫本頁} ►
Hal- 、A丄 、(:，C1卜Cl Cl 工工 、-口 Γ 經满部中决標準局員二消費合作社印餐 其中Hal與A1至A5定義同前，與l.o至1·5當量濃硫 酸所組成之混合物， b )步驟a)所得中間產物與式111醇或胺 HXR1 ΙΠ 其中X及R1定義同上， 選擇性在稀釋劑及/或鹼存在下反應。 因此，本發明目的係提供一種以高產率及純度製備雜芳 基羧酿胺及S旨之有效新穎方法。 本發明另一目的係一種製備式VI(雜）芳氧基雜芳基羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 575563 A7 B7 五 發明説明（3 醯胺及酯之方法 R--〇
X—R1
VI 其中A1至A5，R1及x定羞因 4分廿1 義同上 R代表選擇性鉍敌妳雜芳基，其中式1雜芳基㈣胺或自旨或其鹽了^ 備於式π三氣甲基.雜芳系化合物且與式vn芳 = 羥基牝合物 々T虱雜务 R4-OH y j I 其中R定義同上，選擇性於鹼存在下反應。 熟習此項技藝人士從以下敘述及所附中請專利範園可主 楚本發明其它目的及優點。 ’ 查明詳述 式II雜芳棊三氯甲烷化合物包括吡啶，嘧啶及吡嗪，其 係經一個三氣甲基，一個南原子及選擇性經一至三個烷基 取代。式11 a吡啶較佳； 土 --*--^------衣-I (請先閱讀背面之足意事項·再填寫本頁) -訂 經滴部中决標準局員Η消費合作社印製
Hal
CC1. (Ha) 其申R3代表氫原子或燒基，Hal代表鹵原子，較佳爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） R3
經滴部中决標準局員工消費合作社印f- 575563 A7 ----*---_ B 7 五、發明説明（4 ) " 氯原子’特別是那些式I〗a 1者； (Hal) cci3 其中Hal及R3定義同上；最佳爲硝基吡寧（nitrapyrin ’ NP)，式Ilal化合物，其中Hai爲氯且R3爲η。 一般用語中，除非另外説明，此處關於Rl或R4之“選 擇性經取代之烷基，芳基或環烷基，，指的是烷基，苯基， 峨4：，嘧啶或C 3 _8環烷基，其選擇性經一或多個_原子， 硝基，氰基，燒基，較佳爲C卜6烷基，烷氧基，較佳爲 烷氧基，或鹵烷基，較佳Cl_6函烷基所取代。 循往例’以芳香基或雜芳基較佳，其至少經一個吸電子 基取代，特別是經一或多個齒原子，硝基，氰基或鹵烷基 取代。 一般用語，除非另外説明，此處關於基或部份之“烷基，， 或‘‘ ή烷基”指的是直鏈或支鏈棊或部份。循往例，此基含 多達1 0個，特別是多達6個碳原子。典型者，烷基或鹵 烷基部份含1至6個碳原子，較佳1至3個碳原子。較佳 之烷基部份爲甲基，乙基或異丙基。 若R1及R2 —起與相鄰環形成雜環基，其較佳爲含5至 8個環原子之雜環基，較佳爲哌啶-1 -基或嗎啉-1 -基。 較佳_烷基爲式- (CX2)n-Y之聚-或過齒化烷基，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之士意事承再填寫本頁)
575563 經滴部中次標準局員_τ消費合作社印製 下 A7 -----------------— Β7 五、發明説明（s ) 一 η爲1至1 0之整數，較佳1至6，特別是1至3，X代表 氟或乳’ Υ爲氲或X。較佳之過鹵化燒基部份爲五氟乙基 ，或特別是二氟或三氟甲基。 選擇性經取代部份爲未經取代或含一至最大可能數目取 代基。典型者，有〇至2個取代基。 本發明方法之另外較佳具體實施例爲一種方法，其中； 在4 1 1 0至1 5 0 C之間將濃硫酸慢慢添加至式11化合 物（步驟a ); 式11雜芳基三氣甲燒化合物與1.0至1.5當量濃硫酸之 混合物被保持於約1 1 〇及丨5 〇間之溫度（步驟a); 將步驟a)所形成中間產物添加入呈熔化形態式ιπ胺或 醇（步驟b ); 雜芳基三氣甲燒化合物經含水量小於3重量之濃硫酸處 理； 步驟a)所形成中間產物經含！至6個碳原子之直鍵或支 鏈脂肪醇處理，特別是以乙醇或異丙醇處理； 若步驟a)之中間體未經醇處理，步 X反應係在作 爲鹼足二級胺及作爲稀釋劑之芳烴存在下進行的· 若步驟a)之中間體經醇處理（步驟b)，與I 爲 作爲驗之金屬燒氧化物及作爲稀釋劑:芳烴二 步驟a)所形成中間產物包括式！ 义式V之化合物 I .·1 丨 (請先閲讀背面之，^意事I再填寫本頁 -Φ -8 - 五、發明説明（6 A7 B7
Cl Cl
IV
Af^；A^ Hal一
A' 〇> /，A O' ° -Cl v 〇 或其結構異構形式·七杰、+ ^/八，或較佳者，該中間體主要 IVal及/或Val化合物所組成 由式
R
(請先閱讀背面之注意事务再填寫本頁) R;
Har
N C0C1 〇=S=〇 I Cl 一 OH (工Val)
Hal N
〇 (Val) 0=S=0 Cl L 〇
、1T 、右X代表N R，R1較佳代表經一或二個鹵原子及/或鹵 烷基取代之苯基，R2較佳代表氫原子。 本發月另目的係一種自本發明所製得之式j雜芳基羧 醯胺或酯或其鹽製備式VI(雜）芳氧基雜芳基羧醯胺或醋之 製備根據本發明式VI化合物之方法之另-較佳具體實 施例爲一種方法，其中； 根據本發明所得到式工雜芳基幾酿胺 VH芳系或雜芳幾基化合物反應而未經純化，或鹽”式
-.......I —^_w--- 經 满 部 中 Λ 標 準 局 Μ S- 消 $： 合 作 社 印 製 方法 本紙張尺度適用中國國家榡準 -9- (CNS ) A4規格（210X297公釐） 5?5563 五、 發明説明（7 A7 B7 式I雜芳基幾醯胺之鹽，並中 處理； 〃中X代表NH ’經式VU醇 其包括以下步骤； 在驗存在下以式VII醇處 別是式IΑ化合物， 工 ^ X代表氧，特
O—R1 IA 其中R代表異丙基，在齡^ 切τ納η 存在下以式111胺處理所得到 代表氧’特别是式viAg§ R —
〇 —R1 VIA 經满部中戎標準局員J-消費合作社印製 其中R4定義同上，r1代表異丙基。 弋 弋v1 ®曰（其中X爲氧）部份爲習知，部份爲新穎 的。據上所逑，本發明係關於式[及…之新穎酯，較佳者 ’其中R代表異丙基，特別是式IA及v IA之化合物。 根據本發明之反應步驟（a )，其一般係在無溶劑下進行 的。反應係在室溫及反應混合物完全熔融之溫度間進行的 本紙張尺度遍用中國國象操準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公董） 經满部中次標準局員J消費合作社印象 575563 A7 ________------------- B7 五、發明説明（8 ) — 一 :較佳在高?下，較佳約1()。至16。。。，特別是約"Ο 0 C *佳在約13 5 c進行。循往例，反應可在減壓 或馬壓下進行，但是較佳在室溫下進行。 窃在一特佳具體實施例中，在約100及130。〇間、特別 疋勺11 0及1 2 5 C間，將〇 5當量硫酸（約9 8 %重量）加 式II化口物，較佳式〗Ia化合物，特別是硝基吡寧 (t接著，在約1 1 0及1 4 0 °C間、特別是約1 2 0及 1 35 °C間將剩餘數量硫酸（約〇 5當量）加入。循往例，以 約2至6小時將總量硫酸加入式〇化合物。然後，較佳在 110及140Ό間攪摔反應混合物。 根據本發明方法另一特佳具體實施例，在ιι〇至14〇 c間、特別在約135。(：，於約i 5至4()小時内，將i」 至I.4當量，特別是約i·3 t量硫酸（約98%重量)加入式 Π、較佳是式IIa，特別是硝基吡寧（Np)之三氯甲基雜芳 系化口物。接著，使反應混合物持溫於此較佳溫度達2至 4小時。 在攻些較佳反應條件下，反應步驟（a )典型於約3至8 小時内、特別在約4 I 6小時内完成。 包含式IV化合物及/或式v化合物或其互變異構物之所 得反應混合物較佳被加入熔化形<或經惰性溶劑稀釋之式 111之胺或醇中。稀釋所得式IV及/或式v之中間體之較 佳溶劑爲高度極性溶劑，例如硝基烷，如硝基乙烷。在一 具體實施例中，包含式IV及/或式V之中間體之熔化之團 塊被轉移至式ΙΠ之胺或醇。 __——— __-11-
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規^X 297^tT (請先閲讀背面之注意事項#'填寫本頁) 訂 1·. 575563 A7 Γ-----—__ ____________Β7 五、發明説明（9 ) ~~~一---~ 根據本發明之反應步骤（b )可在有或無促進反應或至少 不會干擾反應之稀釋劑中進行。較佳者爲非極性溶劑，合 適者爲脂肪烴，例如己烷或環己烷，氯化烴，例如二氣甲 境或1，2 -二氯乙燒，或芳烴，例如甲苯或二甲苯，或其混 合物。若步驟（a)中所形成中間體與式111醇（乂爲）反應， '反應典型以過量該醇進行。一般而言，與式111胺（乂爲 nr2)之反應係在鹼存在下進行。合適鹼爲三級有機胺， 例如二烷基胺，特別是三乙胺。反應係在室溫及反應混合 物之回流溫度間進行的，較佳爲約5 0至1 4 0 °C間、特別 爲約60至12〇°C間、最佳爲約8(rC高溫。 步驟（b)反應可在減壓或高壓下進行，但是較佳在室溫 壓力下進行。 在較佳反應條件下，反應一般在約〇 5至5時，特別是 在約1至4小時内完成的。 經滴部中决標隼局員Η消費合作社印繁 或者’步破（a )所得中間產物可經使用過量式I j j醇或者 在惰性稀釋劑（如甲苯)存在下經處理，較佳經含1至6個 碳原子、特別是1至3個碳原子，最佳經乙醇或異丙醇處 理。步驟（b)與式ΙΠ醇（x爲氧）之反應一般係在約〇乇及 + 1 2 0 C、較佳在約2 〇至8 5 °C之高溫、特別是約4 0至 7 0 °C、最佳在約6 5。(：進行。 所得式1酿，其中X代表氧，較佳與式111胺在鹼及促 進反應或至少不會干擾反應之惰性溶劑存在下反應。較佳 驗爲金屬燒氧化物，例如甲氧化鈉或乙氧化鈉。較佳之非 極性/容劑’特別是脂肪烴，例如己燒或環己烷，氣化烴，
A7 B7 五、發明説明（ 例如一乳甲虎或1，2 -二氣乙燒，或芳炉 芏,,, 方&例如甲苯或二甲 本，或任何這些溶劑之混合物。 當式⑴之-級胺（R2代表氫原子）用於將式^移成式 醯胺之步驟，形成式I‘鹽
Hal
工， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .....-I --! 經消部中决標準局員1-消費合作社印繁 其中 Al，A2，A3，A4，A、HaUW 定義同上。 所得到式I雜芳基羧醯胺或酯可藉標準程序如結晶或層 析法，特別疋以結晶予以純化。然而，因爲本發明方法所 得爲高純度式I化合物，也可以不需進一步純化而使用所 得產物製備式1(雜）芳氧基雜芳基羧醯胺或酯。 在本發明一較佳方法中，式！酯與式UI(R2爲H) 一級胺 反應所得到式Γ鹽直接被轉化成爲式VI化合物而未使用 任何額外驗。 在本發明一特佳具體實施例中，在2至4小時内及約 1 3 5 C之下將濃硫酸（9 8 %重量）加入式11化合物，特別是 硝基吡寧（NP)。所得到混合物在約i35 t攪拌2至4小 時。在6 0 °C以下，所得由中間體I v a 1及V a 1中間體混 合物組成之嫁化團塊被加入芳煙，特別是甲苯及二甲苯’ 之混合物，加入3當量醇，特別是乙醇或異丙醇。所得反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOxl97公釐） 訂 A7 B7
發明説明（II ς'昆合物經水洗務。在約7〇至ι〇〇Ότ，將式ιπ 一級 ，接著#量），較佳爲齒化苯胺，特別是4-氟苯胺 特別是甲氧化鋼（甲醇中）加入溶液中 鹽爲1 $ 3小時。然後蒸發除去溶劑。所得式1‘鈉 ^ 產率《芳烴混合物，係用於製備式νι化合物，較 β爲N-(鹵丰基）2_(鹵烷苯氧基吡啶基羧醯胺，特另, =Ν·(4_氟苯基）2，（3·三氟甲基苯氧基基羧醯 版，不需要進一步純化。 根據本發明所得到式匕合物較佳經式川醇，較 ^經，醇處理，其中&4代表經取代苯基，特別是自燒苯 ^最佳經3 -三氟甲基酚，選擇性在鹼及惰性稀釋劑中進 行0 於較佳驗爲金屬燒氧化物或金屬氫氧化物如甲氧化納，乙 氧化，’氫氧化鈉或氫氧化_。較佳者爲非極性溶劑或極 非處子溶劑，較佳爲脂肪烴，例如己烷或環己烷，氣化 烴，例如二氯甲烷或152_二氯乙烷，或芳烴，例如甲苯或 甲笨，或醯胺如二甲基甲酿胺，-二甲基乙酸胺或 N-甲基吡咯烷酮，或任何這些溶劑之混合物。 式1或I ‘化合物與式v 11醇反應一般係在約〇 t及+ 2 5 〇 °C之間，較佳在約60及200。(：之高溫，特別是约14〇至 1 8 0 C之間，最佳在約1 6 0 °C進行。 在一特佳具體實施例中，在約1 〇 〇至1 4 〇 ，將根據本 發明所得式I化合物，特別是N_(4_氟苯基）2_(氯-吡啶_ 6 -基羧醯胺於芳烴中溶液加入鹼，較佳爲氫氧化物鹼，特 [.-----•衣------1T------0 (請先閲讀背面之注意事叹再填寫本頁) 經滴部中决標準局員二消費合作社印f 575563 A7 B7 經满部中次標準局貝工消費合作社印家 五、發明説明（I2 別是氫氧化鉀，極性非質子溶劑，特別是N，N•二甲基乙 醯胺及式VII芳醇，特別是3 _羥基苯幷三氣化物之混合物 。所得到混合物被加熱於14〇至議。c間，蒸餾除去反應 期間形成之芳烴及水。接著，在高溫下攪拌混合物約！至 4小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物經非極性溶劑， 特別是芳烴及脂肪烴之混合物稀釋，以水或含水鹼氫氧化 物洗滌◊分離、除去水相，乾燥有機相。過濾收集所得結 晶，洗滌及在高溫及減壓下乾燥。 在本發明另一較佳具體實施例中，式〗酯（父爲氧）與式 VII醇（步驟（c))反應，所得到式VI酯（又爲氧）接著經式 III胺（X爲NR2)處理（步驟（d))。 在本發明此内容之一特佳具體實施例中，在約2 〇至8 5 °C間，將所得到由IVa及Val中間體混合物所組成之熔 化團塊加入5至15當量醇，特別是異丙醇。所得到反應 混合物經芳烴稀釋，並經水洗滌。 在1 2 0至1 6 0 C將所得到溶液加入紛鹽中，該紛鹽係得 自於在100至140 C處理式VII醇（1.01至1.30，特別 是約1.2 2當量）及烷氧化鈉，特別是甲氧化鈉於醇（丨〇 i 至1 · 3 0，特別是約1 . 2 2當量燒氧化鈉）於芳烴，特別是 二甲苯中之溶液（步驟（e))。較佳者，過量之殘留醇在式j 酿加入酚鹽之前經蒸餾除去。反應混合物被加熱至約1 4 〇 至160 °C，並持溫約2至8小時以完成反應。在120至 1 5 0 °C，特別是約1 3 5 °C，將式111胺（〇 · 8至1 · 2當量） ，較隹爲鹵化苯胺，特別是4 _氟苯胺加入所得反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經满部中戎標準局員Η消費合作社印f 575563 A7 ____________ ________________ B7 五、發明説明（13 ) ^一^ ^一~ ，在1 0至6 0分鐘内選擇性接著加入烷氧化鈉，特別是 氧化鈉溶液（觸媒數量，較佳〇 〇 5至〇 2 0當量，特別是¥ 約〇 · 1 3當量）’同時蒸餾所用醇（步驟（d ))。在i 2 〇至 1 5 0 °C，特別在約1 3 5 °C，攪拌反應混合物約1至4小時 而完成反應。 新穎方法能夠於技術規模及高產率下使用現有試劑進抒 雜芳基羧醯胺之製造。 爲了便利進一步了解本發明，提供以下例示性實例。本 發明並不侷限於所述或例示之特定具體實施例，而是涵蓋 所阱申請專利範圍之所有範圍。 實例 實例1 皇備N-(4-氟苯基）2-氣吡啶-6-基羧醯胺 [式I化合物中A1爲N，A2爲Cl-C，A3，A4及A5爲 CH，R1爲4-氟苯基，X爲NR2，R2爲H] 4小時内將濃硫酸（9 8 %重量，9 8 . 1克，1莫耳）加入 2 -氣-6-三氣甲基吡啶（NP，231克，1莫耳）。在120 °C加入5 0 %硫酸，1 2 5 Ό加入3 8 %硫酸及在1 3 〇 °C加入 1 2 %硫酸。在1 3 0 °C攪拌所得混合物4 0分鐘。得到包含 9 0 %由IV a 1及V a 1 (R1爲Η，Hal爲氯）中間體混合物 之黏性熔團塊。 在20及100 °C間及45分鐘内，將此團塊加入4 -氟苯 胺（122.0克，1.1莫耳），三乙胺（202.0克，2莫耳）及 甲苯（7 5 2克）混合物。加熱所得到反應混合物至8 〇至 _________ 16 ·_____ >紙張適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 575563 Α7 Β7 經滴部中戎標準局員-Τ-消費合作社印製 五、發明説明（I4 2 0 C間，攪捽1小時。在8 〇 以5 〇 〇毫升氫氯酸 (7·5%重量）.處理混合物，分離各相。用所得“气扣氟苯 基）2-氣-吡啶-6-基羧醯胺於甲苯中之溶液製備贝_(4_氟 苯基）2-(3 -二氟甲基笨氧基卜吡啶-基羧醯胺而不需進 一步純化。 實例2 皇仁氟苯碁)比啶冬某羧醯胺 [式I化合物中Α1爲Ν，Α2爲c卜c，A3，Α4及Α5爲 CH，R1爲4 -氟苯基，又爲^^，以爲則 1 3 5 C下於3小時内將濃硫酸（9 8 〇/〇重量，1 2 7 5克， 1·3莫耳）加入2-氣-6-三氯甲基吡啶（Np，231克，1莫 耳）。在135 C攪拌所得混合物3小時。製得包含ival及 V a 1 (R 1爲Η ’ H a 1爲氯）中間體混合物之黏性溶團塊， 以N P爲基準相當於產率大於9 5 %。此中間產物在代表羧 基氣化物之1770CHT1顯示強紅外帶。i3c_NMR (TMS/ 硝基甲院- d3) ; 8=130.2(CH-5)，135.3(CH-3)， 143.7(C-2)’ 151.4(CCl-6)，151.5(CH-4)， 164.1(Ci=:0)ppni 0 在20及100 Ό間及45分鐘内，將此團塊加入4_氟苯 胺（166.4克，1.5莫耳），三乙胺（202.0克，2莫耳）及 甲苯（7 5 2克）混合物。加熱所得到反應混合物至8 〇至 1 2 0 °C間，攪捽1小時。在8 0 Ό以5 0 0亳升氫氣酸 (1 . 0 %重量）·處理混合物，分離各相。用所得Ν - ( 4 -氟苯 基）2 -氣-吡啶-6-基瘦醯胺於甲苯中之溶液製備ν-(4 -氟 ____________·η · —__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格(2ΐ〇χ 297公釐） 、 ϋϋ. rn m- -HI I— I— ϋ ——ϋ i I 1^11 1 - - 一 ^ I-1 I- - ......... -I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中次標準局負Η消費合作社印製 575563 A7 '~~~— ________ B7 五、發明説明（15 ) 苯基）2-(3-三氟甲基苯氧基）_吡啶-6_基羧醯胺而不需進 一步純化。 實例3 (氯峨淀-6 -基獲醯胺 [式I化合物中A1爲N，A2爲Cl-C，A3，A4及A5爲 CH，R1爲4 -氟苯基，χ爲NR2，…爲則 6小時内將濃硫酸(9 8 〇/〇重量，3 1 〇克，1當量）加入2 -氯_6-三氣甲基吡啶（np，730克，1當量）。在12〇1加 入5 0 %硫酸’ 1 2 5。(：加入3 5 %硫酸，1 3 Ο Ό加入1 5 %硫 版。在1 3 0 C攪拌所得混合物3 〇分鐘。製得黏性熔圈塊 於80至90 C經硝基乙燒（5〇〇毫升）稀釋。在5〇至80 °C 將所得溶液加入4_氟苯胺（122.0克，1·1當量），三乙胺 (2 0 2.0克，2當量）及硝基乙烷（2 5 0亳升）混合物。接著 ’加熱/昆合物至90 C，同時擾摔1小時。在7〇 °c加入氫 氣故（1.0%重量’ 7 00 ¾升）.，分離各相。所得產物爲在 硝基甲燒中之溶液，用於製備N_(4-氟苯基）2_(3_三氟 甲基冬氧基）-峨喊-6-基叛S盡胺而不需進一步純化。 實例4 製備N-(4 -氟苯基）2 -氯峨淀-6 -基瘦醯胺之鋼鹽 [式I化合物中A1爲N，A2爲Cl-C，A3，A4及A5爲 CH，R1爲4 -氟苯基，X爲NR2，R2爲H] 3小時内於1 3 5 °C將濃硫酸（9 8 %重量，1 2 7 · 5克， 1.3莫耳）加入2 -氯-6-三氣甲基外1:淀（NP，231克，1莫 耳）。在1 3 5 °C攪拌反應混合物3小時。得到包含I v a 1及 _____________il8j_____ H紙張只「度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） "' ' 1^ «n-ϋ Β^ϋϋ ϋΒϋ ϋϋ ϋϋ 1.^ι_·ϋ mmmmemmmt a·——— \ V n^i_— ·_1_1· ·_-ϋϋ —Βιϋ-ι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575563 A7 經滴部中决標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（18 ) 基^酿胺（200毫升）及3_幾基苯并三氣化物（〇 291莫耳） ^所得混合物加熱至16(rC，蒸餾除去反應期間形成之 本及水。接考，在16CTC«拌混合物2小時。於M(rc -減，下（3 〇 s巴）以蒸餾除去溶劑。殘留物在8 〇 t下經 =甲苯(1 50毫升)及異辛燒(55〇毫升)稀釋。分離並除： =相，乾燥有機相，以異辛烷(8〇毫升)予以稀釋，在4小 時内内予以冷卻至1〇Τ。過滤收集所得結晶，以異辛貌 洗條，於/5。(：及100毫巴下乾燥。所得Ν_(4_氣苯基） 2 (3 -一氟甲基苯氧基）_吡啶_6_基叛醯胺32 色固體，▲屯度爲97%，以實例2所得醯胺爲基準，代表細 產率爲8 3.5 %。 ‘ 使用根據實例3所得Ν-(2,4_二氟苯基）2_氣_吡啶 基羧醯胺於甲苯中之溶液，以類似方法得到ν(2,4-二氟 苯基）2-(3-三氟甲基苯氧基）吡啶-3-基羧醯胺。’ 實例8 吡啶-6 _ 美勒 醯胺 "~ [式VI化合物中A1爲Ν，Α2爲c，Α3，八4及八5爲 CH，R爲4 -氟苯基，X爲nr2，R2爲η，r4_〇爲接 於A2之3-三氟甲基苯氧基] 將3 -羥基苯幷三氟化物（〇 2 9 1莫耳）加入根據實例*所 知N-(4 -氟苯基）2 -氣-峨淀-6-基羧醯胺(3〇%，〇 226 莫耳）之鈉鹽及甲苯混合物，接著，在8〇。(：之下，一邊授 拌一邊加入N，N-二甲基乙醯胺（200毫升）。於減壓以蒸 ________ ~ 21 ** 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐) 一"' ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 ♦ 經滴部中决標準局員,τ消費合作社印紫 -99 575563 五、發明説明（19 餘除去甲苯。接著，立 r 、、 oc攪拌混合物2小時。於 及減壓(30笔巴)蒸餾除去溶劑。殘留物在8〇。、’ :苯(150耄升)及異辛烷(55〇亳升)稀釋，並經水洗：了 为離並除去水相，乾燥右嫵知 “、° 鏗々]，二以異辛燒（80毫升）予以稀 釋’在4小時内内予以冷卻幻代。過滤收集所得^稀 ’以^辛燒洗滌，^45Χ：及刚毫巴下乾燥。所得^日 (4-氟苯基）2-(3-三氟甲基苯氧基)_吡啶_6_基羧醯胺 (73.2克）爲白色固體，純度爲9?%，以Np爲基準， 總產率爲7 0.0 %。 實例9
氧基卜吡啶-6 -某瑞醢I
[式VI化合物中A1爲N，A2爲c，A3，A4及A5爲 CH ’ R1爲異丙基，χ爲〇，R2爲η，r4_〇爲接於八2 之3 -三氟甲基苯氧基] 在1 2 0至1 1 〇 °C下，1小時内將3 〇 %重量甲氧化鈉於 甲醇中之溶液（212.5克；1.22當量NaOMe)加入3-羥 基苯并三氟化物（194,5克；1.24當量）於二甲苯（856克 ;8.3 1當量）之溶液中，並同時蒸餾甲醇。所得到酚鹽混 合物緩慢地被加熱至1 4 〇 °C以除去殘留甲醇。在1 4 0 °C下 於30分鐘内，將2 -氣-吡啶-6-基羧酸異丙酯在二甲苯中 之溶液（實例6 ; 194.5克CPAPE ; 0.97莫耳）加入酚 鹽混*合物，接著再予以加熱並蒸餾二甲苯至批式溫度爲 1 5 0至1 5 5 °C，保持4至6小時使反應完成。冷卻所得反 應混合物至1 3 5 °C，直接供實例1 0使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（U〇X 297公釐） - IT (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) /5563 Μ Β7 五 、發明説明（21 2 _基羧酸。此產物經盎硫醯氯處理，然後經4 _氣苯胺及 /¾基苯弁三氟化物處理，如ΕΡ 〇447 004所揭示，製 N (4»氣苯基）2-(3_三氣甲墓苯乳基）-?比邊~6_基 胺（18·6克），代表 總產率爲6 5 %。 驢 ---------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁」 卑 Η 消 合 竹 a 印

Claims (1)

  1. 正充 修補 曰 9/ 月 卜 S 8 8 8 AB c D 575563 第087111870號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年1月) 申請專利範圍 一種製備式I吡啶基羧醯胺及酯之方法 A
    Χ—ίΤ Ο Hal* 其中Α1及Α2代表氮原子或碳原子，A3, Α4及A5 代表CR3， H a 1代表鹵原子， X代表氧或N R2， R 1代表C ! - C 6 -烷基，或苯基，其可經1至5個鹵原 子取代， R2代表氫原子，及 R3代表氫原子， 其包括以以下步驟； a )加熱主要由式11之吡啶基三氯甲烷化合物 a3>^a^ Hal· 1个 a2\ χ人〆C1 A .〒〜Cl Cl 其中Hal與A1至A5定義同前，與1.0至1.5當 量濃硫酸所組成之混合物， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 575563 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b )步驟a )所得中間產物與式111之醇或胺 HXR1 III 其中X及R1定義同上，
    選擇性在稀釋劑及/或鹼存在下反應。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中係於 1 5 0 C間將濃硫酸加入式11化合物。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a )所 中間產物以熔化形式被加入式111胺或醇。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中所用硫駿 3 %重量水。 1〇 至 至 根據申請專利範圍第2項之方法，步驟&)所形成中 產物包含式IV及或式V化合物 θ 方4
    或其結構異構形式，其中Α1及Α2代表氮原子或碳原 子，Α3，Α4及Α5代表cR3，及 H a 1代表自原子。 _ 6 ·根據申請專利範圍第1項之功·法，其中 A 1代表氮原子，及 H a 1連接於a 2。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(Cns) A4規格(210 X 297公爱) 弁中 •报據申請專利範圍第1項之方法 X代表氧，及 R代表直鏈或支鏈^^.^燒基。 1 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中 R1代表異丙基。 1.根據申請專利範圍第1項之方法，其中 X代表N R 2， R代表苯基，其經一或二個函原子。 0.根據申請專利範圍第9項之方法，其中步驟 間體在作為溶劑之三級胺及芳烴存在下經式 = 理。 &八111胺雇 I根據申請專利範圍第1項之方法，其中式！酯，其q X代表氧者，在金屬烷氧化物及作稀釋劑之芳烴存^ 下經式III胺處理。 2· 一種製備式VI苯氧基吡啶基羧醯胺或酯之方法，
    X—R VI A4及A A 1代表氮原子，a 2代表碳原子，及a 3 代表C R3， _ H a 1代表_原子， X代表氧或NR2 , -3- 575563 、申請專利範圍 或苯基’其可1至5個齒原子 燒基 R1代表c i _ c 取代， R2代表氫原子，及 R °代表氫原子， 及R4代^苯基，其可經1至5個Cl-C6 _烷基承 代其特楗在於式I吡啶基羧醯胺或酯或其鹽係製備 於根據申請專利範圍帛1項之式II三氯甲基雜芳系 化σ物，且與式V11芳系化合物羥基化合物反應， R4-OH VII ΐ3·根據申:青專利範圍第12項之方法，其中根據申請專 利範，第1項所得^ !被症基叛酿胺或酿或其鹽與式 VII芳系或雜芳羥基化合物反應而不需進—步純化。 14. 根據申請專利範圍帛12或门項之方法，其係 ，式VI化合物，其中x代表NH，其中式卜比啶基 羧醯胺之鹽經式v 11醇處理。 15. ^申請專利範圍第12或13項之方法，其係用於製 =vr化合物’其中x代表NH，其包括步驟為在 鹼存在下以式Vn醇處理式！酯（其中χ代表〇 在驗存在下以式III胺處理所得式VI醋。 16·根據申請專利範圍第15項之方法，其中式π化合物
    ΙΑ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 3 6 5 75 5 8 8 8 8 A B CD 申請專利範圍 其中R1代表異丙基，經式VII醇處理 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 575563
    第871 Π870號專利申請案 中文„複疋复明書⑼年3 實例 NMR (DMSO-d6) δ = 1，2，3，4 7·22 (t 2H)，7.80 (m，1H)，7.90 (m5 2H)，8.12 (d，2H)，11.0 (s，1H) 5 6.93 (m，2H)，7.54 (d5 1H)，7.88 (t，1H)，8.19 (d，1H)，8.43 (m， 1H)，9.85 (s 1H) 6 1.34 (d，6H)，5·18 (m，1H)，8.05和8,20 (m，3H) 7 ， 8 ， 10 7·17 (t，2H)，7·29 (d，1H)，7.6-7.9 (m，4H)，7.67 (m，2H)，7·90 (d， lH)，8.11(t，lH)，9.93(s，lH) 9 1.26 (d，6H)，5.09 (m，1H)，7.35 (d，1H)，7.5-7.7 (m，4H)，7.83 (d， 1H)，8.O7 (m，1H) P WJ(' ( HINESfi VJ|37SUP DiJC 1
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