JPS62281840A - 桂皮酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、桂皮酸誘導体の製造方法、更に詳しくは一般
式 〔式中Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって水素原子、水
酸基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
は基−ＮＲ３Ｒ’を示す。ここでＲ３及びＲ４は、同−
又は異なって水素原子又は＠換基としてハロゲン原子を
有することのおる低級アルキル基を示す。またこのＲ３
及びＲ４は、これらが結合する窒素原子と共にペテロ原
子として酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介するこ
となく５員又は６員の飽和複素環を形成してもよい。該
飽和複素環には低級アルコキシ基置換ベンゾイル基が置
換していてもよい。Ｒ５は、水素原子又は低級アルキル
基を示す。〕 で表わされる桂皮酸誘導体の製造方法に関する。

従来の技術及びその問題点 上記一般式（１）で表わされる桂皮酸誘導体は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされるベン
ズアルデヒド誘導体に一般式 Ｃ式中Ｒ５は前記に同じ。）で表わされるマロン酸誘導
体を反応させることにより製造されている。

該反応は、周知の通り、クネベナゲル反応（Ｅ、Ｋｎｏ
ｅｖｅｎａｇｅｌ、Ｂｅｒ、３１．２５９８（１８９８
）　）又はデーブナ−の改良法（０，Ｄｏｅｂｎｅｒ、
８ｅｒ、３３．２１４０（１９００）　）により行なわ
れている。しかしながら、一般にこれらの反応は、（１
）反応速度が遅いこと、（２）目的物を高収率で得られ
ないこと、（３）反応時間を長くすると、好ましくない
副反応が生じて反応液が着色すること、（４）ピリジン
を反応溶媒として使用するため、作業環境が悪く、また
溶媒の回収が困難であり、工業化され難いこと、等の問
題点を有している。

例えば特開昭５８−８３６７７号公報に記載の方法は、
２−二トロー５−ピペラジニルピペラジニルベンズアル
デヒド・＠酸塩を多量のピリジンに溶解し、少量のピペ
リジン、マロン酸を加えて５時間程度加熱還流して２−
ニトロ−５−ピペラジニル桂皮酸を製造する方法で躬る
が、該方法には上記した通り反応速度が遅く、反応に長
時間を要するので反応中に分解反応等の副反応が生じ、
目的化合物の収率の低下を来たす、目的化合物からピリ
ジンを完全に分離、除去することが困難であり、それ枚
目的化合物を高純度で製造し得ず、該目的化合物を医薬
品合成のための中間体として使用し難い等の問題点を有
している。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、斯かる現状に鑑み、上記一般式（２）で
表わされるベンズアルデヒド１体に′−一般式３）で表
わされるマロン酸誘導体を反応させて上記一般式（１）
で表わされる桂皮酸誘導体を高収率で製造し得る方法に
つき種々の検討を重ねるうち、下記一般式（４）で表わ
されるアミノピリジン誘導体を反応系内に反応触媒とし
て存在させた場合に、ピリジン溶媒を使用することなく
、一般式（２）のベンズアルデヒド誘導体と一般式（３
）のマロン酸誘導体との反応が特異的に促進されて、一
般式（１）の桂皮酸誘導体を高収率で製造し得ると共に
、上記従来の問題点を悉く解消できることを見い出した
。本発明は、斯かる知見に基づいて完成されたものでお
る。

即ち、本発明は、一般式（２）のベンズアルデヒド誘導
体に一般式（３）のマロン酸誘導体を反応させて一般式
（１）の桂皮酸誘導体を製造するに当り、反応系内に一
般式 〔式中Ｒ６及びＲ７は、同−又は異なって水素原子又は
低級アルキル基を示す。またこのＲ６及びＲ７はこれら
が結合する窒素原子と共に互いに結合して５員又は６員
の飽和複索環を形成してもよい。〕 で表わされるアミンピリジン誘導体を存在させることを
特徴とする桂皮酸誘導体の製造方法に係る。

本明細書において、定義される各基は以下の通りでおる
。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を例示で
きる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子と１ノでは、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子等を例示できる。

５員又は６員の飽和複素環基としては、ピペラジノ、モ
ルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ基等のヘテロ原子と
して酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介しない５員
又は６員の飽和複素環基を例示できる。

低級アルコキシ基置換ベンゾイル基としては、２−メト
キシベンゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾ
イル、２，４−ジェトキシベンゾイル、３，４．５−ジ
メトキシベンゾイル、３−メトキシ−エトキシベンゾイ
ル基等の低級アルコキシ基が１〜３個置換したベンゾイ
ル基を例示できる。

本発明においては、ベンズアルデヒド誘導体とマロン酸
との反応系内に上記一般式（４）のアミノピリジン誘導
体を存在させることを必須とする。

使用されるアミノピリジン誘導体としては、上記−Ｆｊ
式（４）に該当するものである限り従来公知のものを広
く使用でき、例えば２−アミノピリジン、３−アミノピ
リジン、４−アミノピリジン、２−メチルアミノピリジ
ン、４−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノピリジン、２−ジメ
チルアミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４
−ジエチルアミンピリジン、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘ
キシル）アミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４
−ピペリジノピリジン等を挙げることができる。

反応系内に存在させるべき上記アミノピリジン誘導体の
量としては、特に制限されるものではないが、ベンズア
ルデヒド誘導体（２）１モルに対して少なくとも０．１
モル量程度とするのが好ましく、０．２〜０．５モル藁
稈度とするのが特に好ましい。

本発明で出発原料として使用されるベンズアルデヒド誘
導体（２）の内、塩酸等の酸性化合物と塩を形成するベ
ンズアルデヒド誘導体又は酸性基を有するベンズアルデ
ヒド誘導体は、例えばトリエチルアミン、トリメチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等の上記触媒より＠
基性の強い第３級アミンで代表される有数塩基等の中和
剤により予め中和され、反応に供されるのがよい。上記
中和剤としては、本発明で触媒として使用されるアミノ
ピリジン誘導体（４）を使用することもでき、この場合
アミ２ノビリジン誘導体（４）は、ベンズアルデヒド誘
導体（２）に対して少なくとも中和量以上、好ましくは
０．２〜０．５モル量程度過剰に使用するのがよい。

本発明の反応は、通常適当な不活性溶媒中で行なわれる
。不活性溶媒としては、該反応に悪影響を及ぼすもので
ない限り従来公知の溶媒を広く使用でき、例えばメタノ
ール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類やこ
れらの混合溶媒等を挙げることができる。

ベンズアルデヒド誘導体（２）とマロンＩＨ導体（３）
との使用割合としては、特に限定がなく広い範囲内から
適宜選択することができるが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル呈程度、好ましくは等モル−２倍モル
量程度使用するのがよい。

本発明の反応は、通常○〜２００°Ｃ程度、好ましくは
５０〜１５０°Ｃ程度で好適に進行し、一般に該反応は
１〜１５時間程時間先結する。

発明の効果 本発明の方法によれば、反応が速やかに進行するので反
応に要する時間を短縮できる、反応液の着色が起こらな
い、反応溶媒や触媒の回収、再生が容易でおる、ピリジ
ンを使用しないので作業環境がよく、脱臭設備を必要と
しない、目的化合物を高純度且つ高収率で製造し得る、
等の村点を有しており、従って本発明の方法は工業的大
量生産を行なう場合に極めて有効な製造方法である。

実施例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。

実施例１ ２−ニトロ−５−ピペラジニルベンズアルデヒド塩酸塩
］８．○ｑ（６６ミリモル）及びマロン酸１０．６Ｃ］
　（９９ミリモル）を、触媒として４−シメチルアミノ
ピリジン１１．２Ｃ］　（９２ミリモル）の存在下、イ
ソプロパンール２３１Ｔｌ１２及びトルエン１４０ｍＱ
の混合溶液中、ｈａ熱しながら低沸留出物を留去した後
、還流下に２時間反応させて目的化合物でおる２−二ト
ロー５−ピペラジニル桂皮酸１９．７ＣＩ　（６２，７
ミリモル）を得た。

融点２２９〜２３７°Ｃ１収率９５％ 実施例２〜５ ４−ジメチルアミノピリジンの代りに下記第１表に示す
各種アミノピリジンを使用する以外は、実施例１と同様
にして２−ニトロ−５−ピペラジ二／ｌ、／桂皮酸を得
た。

第１表 実施例６ ４−ジメチルアミノピリジンの代りに、中和剤としてト
リエチルアミン７．３ｑ　（７２，６ミリモル）、触媒
として４−ジメチルアミンピリジン２．４Ｃ］　（１９
，７ミリモル）を使用する以外は、実施例１と同様にし
て２−二トロー５−ピペラジニル桂皮酸を９５％の収率
で得た。

実施例７ 実施例６において４−ジメチルアミンピリジンを１．６
Ｃ］　（１３，２ミリモル）を使用する以外は、実施例
６と同様に行ない、８時間反応後２−二トロー５−ピペ
ラジニル桂皮酸を９５％の収率で得た。

実施例８〜１０ インプロパツール及びトルエン混合溶媒の代りに下記第
２表記載の溶媒を使用する以外は、実施例６と同様にし
て２−二トロー５−ピペラジニル桂皮酸を得た。

第　　２　　表 比較例１〜５ ４−ジメチルアミノピリジンの代りに下記第３表に記載
の各種アミンを使用し、実施例１と同様にして２−二ト
ロー５−ごペラジニル桂皮酸を（仔だ。

第　　３　　表 実施例１１ マロン酸の代りにマロン酸エチル１３．１ｇ（９９ミリ
モル）を使用する以外は、実施例１と同様にして２−二
トロー５−ピペラジニル桂皮酸エチルを９３％の収率で
得た。

実施例１２ 対応するベンズアルデヒド誘導体く２）を使用し、実施
例１と同様にして下記の化合物を得た。

０２−ニトロ−５−（４−（３，４−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕桂皮酸融点１９７〜２０２
°Ｃ１収率８５％ ０２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕桂皮酸融点１６８〜１７０
．５℃、収率８３％０２−ピペリジノ桂皮酸 融点１５４°Ｃ１収率８５％ ０２−モルホリノ桂皮酸 融点１６６〜１６８°Ｃ１収率８７％ ０２−ピロリジノ桂皮酸 融点１３９〜１４０’Ｃ，収率８３％ ０４−ジメチルアミノ桂皮酸 融点２３９〜２４１°Ｃ１収率８６％ ０２−メチル−４−Ｎ−エチル−Ｎ−２′−クロロエチ
ル桂皮酸 融点１５５〜１５８°Ｃ１収率８６％ ０２−ヒドロキシ桂皮酸 融点２０９〜２１３°Ｃ１収率８２％ ０３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸融点１７１〜１
７２°Ｃ１収率８４％ ０３．４−ジメトキシ桂皮酸 融点１７９．５〜１８２．５°Ｃ１収率８７％実施例１
３ ２−ニトロ−５−ピペラジニルベンズアルデヒドの代り
にベンズアルデヒドを使用し、またマロン酸の代りに適
当なマロン酸誘導体を使用する以外は、実施例１と同様
にして下記の化合物を得た。

０桂皮酸メチル 融点３６℃、収率９４％ ０桂皮酸エチル 融点６〜９°Ｃ１収率９５％ （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なつて水素原子
   、水酸基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基又は基−ＮＲ＾３Ｒ＾４を示す。 ここでＲ＾３及びＲ＾４は、同一又は異なつて水素原子
   又は置換基としてハロゲン原子を有することのある低級
   アルキル基を示す。またこのＲ＾３及びＲ＾４は、これ
   らが結合する窒素原子と共にヘテロ原子として酸素原子
   もしくは窒素原子を介し又は介することなく５員又は６
   員の飽和複素環を形成してもよい。該飽和複素環には低
   級アルコキシ基置換ベンゾイル基が置換していてもよい
   。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるマロン酸誘導体を反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は前記に同じ。〕で表
   わされる桂皮酸誘導体を製造するに当り、反応系内に一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾６及びＲ＾７は、同一又は異なつて水素原子
   又は低級アルキル基を示す。またこの Ｒ＾６及びＲ＾７はこれらが結合する窒素原子と共に互
   いに結合して５員又は６員の飽和複素環を形成してもよ
   い。〕 で表わされるアミノピリジン誘導体を存在させることを
   特徴とする桂皮酸誘導体の製造方法。