JP4575918B2 - ４−アリル−ニコチンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式
Figure 0004575918
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
Figure 0004575918
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立に、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基である］の化合物の製造方法に関する。
式Ｉの化合物は、一般式
Figure 0004575918
［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
Figure 0004575918
で示される環式第３級アミンであり、
Ｒ３は、互いに独立して、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ６およびＲ６’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルメチル、低級アルコキシ、もしくはシアノであるか、または
Ｒ６およびＲ６’は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選択された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｍ−であり、ｎは０〜４であり、ｍは１または２である］の治療活性化合物の製造のために有用な中間生成物である。
式IIの化合物は、ＥＰ−Ａ−１０３５１１５に記載されている、例えば、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−［メチル−（２−モルホリン−４−イルーエチル）−アミノ］−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（１−オキソ−１λ６−４−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド、および
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。
式IIのこれらの化合物は、ノイロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬である。ほ乳類のタキキニンサブスタンスＰの中枢作用および末梢作用は、偏頭痛、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を含む様々な炎症症状、ならびに嘔吐反射の緩和、およびパーキンソン病などの中枢神経系（ＣＮＳ）失調の調整と関連している。さらに、これらの化合物は、痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減弱、心血管変化、浮腫、例えば熱傷によって引き起こされる浮腫、慢性の炎症疾患、例えば関節リウマチ、喘息/気管支過敏、およびアレルギー性鼻炎を含む別の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む消化管の炎症疾患、眼球損傷および眼の炎症疾患の処置に有用である。さらに、前記化合物は、中枢神経系の障害、例えば不安、うつおよび精神疾患などの障害を含む多数の生理学的障害の処置に有用な場合もある。ノイロキニン−１受容体拮抗薬は、さらに、乗り物酔いの処置、誘発性嘔吐の処置、およびシスプラチンによって誘発される嘔吐の軽減に有用である。
本記述中で使用されている一般的な用語を以下に定義するが、この定義は、その用語が単独かまたは組み合わされて使用されているかに関わらず適用されるものである。
ここで使用されているように、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖のまたは分枝鎖状のアルキル基であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子をもつ基である。
「低級アルコキシ」という用語は、上のように規定されアルキル残基が、酸素原子を介して結合している基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を指す。
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和の炭素環式基を指す。
「環式第３級アミン」という用語は、例えば、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル、または１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルを指す。
「５員もしくは６員ヘテロ環式基」という用語は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニル、またはピペリジルを指す。
式IIの化合物は、例えばＥＰ−Ａ−１０３５１１５に基づいて製造することができる。
式Ｉの本願化合物を、例えば、次の図１に示す方法によって製造できることが知られている（ＥＰ−Ａ−１０３５１１５）。
Figure 0004575918
一般式Ｉの化合物を製造するためのこの方法は高収率であるが、高価な出発材料の使用を必要とする。さらに、この方法における重要な工程は、グリニヤール反応によるピリジンのＲ１Ｒ１’Ｃ６Ｈ３ＭｇＣｌでの置換である。この反応が成功するかしないかは、芳香環における置換パターンに依存する。電子吸引性基によってグリニヤール試薬の反応性が低下する場合、鈴木型反応（鈴木カップリング）を行わなくてはいけない。
したがって、本発明の根底の課題は、グリニヤール反応が起こらないかまたはあまりよく起こらない場合に好まれる、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供することである。この方法は、さらなるＮＫ１受容体拮抗薬の合成のために有用である。
この課題は、本発明によれば、図２に示す、式Ｉの化合物の製造方法によって解決される。
Figure 0004575918
図２において、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２についての置換基の定義は、前述の通りである。
式
Figure 0004575918
の化合物は、２−クロロアセトアミドとピリジンとの反応によって良好な収率で得られる。この反応は、A. R. Katritzky、N. E. Grzeskowiak、およびJ. Alvarez-Builla,、J. C. S. Perkin I、1981、1180〜1185に記載されている。
式
Figure 0004575918
の化合物の製造は、次の２つの工程を含む。
工程１）
３，３−ジメトキシプロピオニトリル（XII）および式XIの化合物の溶液を、アルコール、例えば低級アルキルアルコール、シクロアルキルアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムメタノラートに、３０℃未満、好ましくは２０℃未満の内部温度を保ちながら添加する。反応混合物を、２０〜３０℃、好ましくは２２〜２５℃の範囲の温度で、５〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間撹拌する。
工程２）
次に、酸、例えば酢酸、Ｈ２ＳＯ４、またはＨＣｌを、１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃の温度で前記反応混合物に添加する。得られた混合物を５〜１８０分間、好ましくは３０〜６０分間撹拌した後、式XIIIの化合物が十分な収率で得られる。
式Ｉの化合物を製造するための、本発明による方法は、
ａ）式
Figure 0004575918
化合物と、式
Figure 0004575918
の化合物とを反応させ、式
Figure 0004575918
［式中、置換基の定義は前述の通りである］の化合物を形成する工程を含む。
工程ａ）の詳細な説明は次の通りである。
工程ａ１）
有機溶媒、例えばエーテル、ケトン、またはアルコール、好ましくはアルコール、最も好ましくはメタノール中で反応を行う。反応混合物は、有機塩基、例えばトリエチルアミンで、約１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で処理する。反応混合物を０．５〜１２時間、好ましくは２時間撹拌し、真空中で濃縮する。
工程ａ２）
次に、残渣を有機溶媒、例えばジクロロメタンに取り、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（フィルスマイヤー試薬）で処理し、３０〜６０℃、好ましくは４５℃に、０．５〜５時間、好ましくは１時間加熱する。全ての揮発性成分を除去するために、混合物を真空で濃縮する。
工程ａ３）
得られた残渣を、そのままでまたは高沸点の溶媒、例えばキシレン、トルエン、ジフェニルエーテル中に溶解させて、１５０〜２４０℃、好ましくは１７０〜２００℃、最も好ましくは１８０〜１９０℃に、１０〜６０分、好ましくは１５分間加熱し、１０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃に冷却し、有機溶媒中で溶解し、水を使用した抽出によって精製する。層が分離する。真空中での有機相の蒸発によって、式
Figure 0004575918
の生成物を得る。
ｂ）式XIV/XIVaの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、離脱基Ｐに変換させる
Figure 0004575918
［式中、Ｐは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である］。
式XVIの化合物と、離脱基、例えばＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏを含む試薬との反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、またはクロロベンゼン中で、約４０〜８０℃、好ましくは約５０℃で、６０〜２４０分間、好ましくは８０分間行う。
ｃ）式XVIの離脱基Ｐを、ＨＲ２によってＲ２に置換し、式
Figure 0004575918
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、およびＲ２は前述の通りである］の化合物を形成する。
工程ｃ）は、好ましくは有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリデンクロロベンゼン、トルエン、またはこれらの混合物中で、約６０〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃、最も好ましくは１１２℃で、１０〜２４０分間、好ましくは２０〜１２０分間、最も好ましくは３０〜６０分間行う。この混合物を冷却し、酸、例えば硫酸、酢酸、または塩酸で処理する。
ｄ）式XVIのニトリル官能部分を加水分解して、式
Figure 0004575918
の化合物を形成する。
工程ｄ）は、酸性媒体、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸中で、有機溶媒を使用してまたは使用せずに、温度５０〜１４０℃、好ましくは６０〜９０℃、最も好ましくは７０℃で、１〜８時間、好ましくは２時間行う。
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐはハロゲンであり、Ｒ２は、基
Figure 0004575918
［式中、Ｒ４は前述の通りである］の環式第３級アミンである。
本発明のより好ましい実施態様によれば、Ｒ１およびＲ１’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐは塩素であり、Ｒ２は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、または１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルである。
本発明のさらにより好ましい実施態様によれば、この方法は、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミドの製造のために適用される。
本発明の好ましい実施態様を、次の実施例１〜１４によってより詳細に説明する。
実施例１
６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド
２−クロロアセトアミド５０．００ｇ（５２４．０１mmol）を、アセトニトリル１００ml中に懸濁させた。ピリジン４１．５４ｇ（５２４．０１mmol）を添加し、懸濁液を、９０℃で１０時間加熱した。懸濁液を２２℃まで冷却し、吸引濾過し、ヘキサン１００mlで洗浄した。生成物１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド（７９．１０ｇ）が、エタノールからの再結晶後、融点２０５．２℃の無色の結晶として得られた。
Figure 0004575918
ｂ）２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル
３，３−ジメトキシプロピオニトリル１３．１９ｇ（１１０．００mmol）およびｏ−トリルアルデヒド１２．３９ｇ（１００．００mmol）の溶液を、メタノール２２．０ml中のナトリウムメタノレート２３．４０ｇ（１３０．００mmol）に、２０℃未満の内部温度を保ちながら添加した。反応混合物を、２２〜２５℃で一晩撹拌し、真空中で（４０℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）濃縮した。ＨＣｌ（２５％）１００．００mlを１５〜２５℃で添加し、得られた混合物を６０分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、メタノール（予め−２０℃まで冷却しておく）３０mlで洗浄し、真空中で乾燥させて、２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル１６．１４ｇを、融点８１．５℃の黄色の結晶として得た。
Figure 0004575918
ｃ）６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
メタノール２４．８ml中の、１−カルバモイルメチル−ピリジニウムクロライド１．７２６ｇ（１０．０mmol）および２−ホルミル−３−ｏ−トリル−アクリロニトリル１．７１２ｇ（１０．０mmol）を、トリエチルアミン１．０５ｇ（１０．４mmol）で２０〜３０℃で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、真空中（４０℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン５０mlに取り、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（フィルスマイヤー試薬）２．５６ｇ（２０mmol）で処理し、４５℃で１時間加熱した。全ての揮発性成分を除去するために、混合物を真空中で（４５℃で２０ｍｂａｒでロータリーエバポレータを使用）濃縮した。残渣を、１８０〜１９０℃で１５分間加熱し、２０〜２５℃まで冷却し、ジクロロメタン８０．０mlおよび水８０．０ml中に分配させた。層を分離した。真空中で有機相を蒸発させることにより、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリルのアモルファス生成物１．３７ｇを得た。
Figure 0004575918
ｄ）６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
ジクロロメタン１０．０ml中の、６−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル２．５ｇ（１１．８９mmol）およびオキシ塩化リン３．６４ｇ（２３．７８mmol）を、５０℃で８０分間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０〜３０℃の内部温度を保ちながら、水中に注ぎ、ジクロロメタン８０．０mlをさらに添加することによって抽出を行った。真空中で有機相を蒸発させることによって、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリルの未精製の生成物２．９ｇを得た。これを、シリカゲル（エチルアセテート：ヘキサン＝４：１）を通すクロマトグラフィによって精製し、融点１１２．４℃のもの２．４ｇを得た。
Figure 0004575918
ｅ）６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）を、トルエン１０．０ml中に溶解し、１１２℃に加熱した。この温度で、モルホリン７６２ｇ（８．７４６mmol）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、硫酸（９５％）９００mgで処理した。有機相を、水５ml（水相のpHは７〜７．５）で洗浄した。真空中での蒸発によって、６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル５３０mgを、白色の泡状物として得た。
Figure 0004575918
ｆ）６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
未精製の６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル５００mg（１．７９mmol）、トルエン０．５ml、および硫酸（９５％）４７５mgの混合物を、７０℃で２時間加熱した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、水５mlで急冷した。エチルアセテート５ml、続いて水２ml中の水酸化ナトリウム７１０mgの溶液を添加した。真空中で有機相を蒸発させることにより、無色の固体７００mgを得た。シリカゲル（エチルアセテート/ヘキサン１：２）を通すクロマトグラフィによる精製後、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド４９０ｍを、融点１４４〜１４５℃の無色の結晶として得た。
Figure 0004575918
実施例２
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
ａ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）を、トルエン１０．０ml中に溶解し、１１２℃に加熱した。この温度で、１−メチルピペラジン２．１９ｇ（２１．８６５mmol）を添加し、反応混合物を、さらに６０分間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、温度２０〜２５℃でトルエン５mlを、続いて硫酸（９５％）９００mgを添加した。有機相を、水５mlで洗浄した。真空中での蒸発により、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５２０mgを、ベージュ色の泡状物として得た。
Figure 0004575918
ｂ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル４８００mg（１．６４２mmol）を硫酸（９０％）３．８mlで処理し、８０℃で１時間加熱した。混合物を、２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート２０mlで処理した。水酸化ナトリウム２．０ｇの溶液（２８％）を添加し、有機相を水６mlで洗浄した。真空での蒸発によって、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド３８０mgを、淡黄色の泡状結晶として得た。
Figure 0004575918
実施例３
６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミド
ａ）６−（１，１−ジオキソ−１λ ６ −６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル
６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル５００mg（２．１８６５mmol）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド１．４７８ｇ（１０．９３２５mmol）、およびエチルアセテート５mlの混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート７．５ml、続いて水５．０mlで処理した。有機相を、水５．０mlで洗浄し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサン１：２からの結晶化によって、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリルを、融点１８２．７℃のベージュ色の結晶として得た。
Figure 0004575918
ｂ）６−（１，１−ジオキソ−１λ ６ −６−チオモルホリン−４−イル）−トリルーニコチンアミド
６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル４００mg（１．２２２mmol）を、硫酸（９５％）４００mgで希釈し、７０℃で２時間加熱した。この混合物を２０〜２５℃に冷却し、エチルアセテート５ml、続いて水２ml中の水酸化ナトリウム６００mgの溶液で処理した。有機相を水２mlで２回洗浄し、減圧下で濃縮し、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリルーニコチンアミド３６０mgを、融点２３９．７℃の白色結晶として得た。
Figure 0004575918
実施例４
６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−ｐ−トリルを使用して行い、６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−ｐ−トリルは、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−トリルアルデヒドを使用して合成した。
実施例５
４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−クロロ−フェニル）を使用して行い、４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドローピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−クロロ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例６
４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−クロロ−フェニル）を使用して行い、４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−クロロ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例７
４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−シアノ−フェニル）を使用して行い、４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−シアノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｍ−シアノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例８
４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−シアノ−フェニル）を使用して行い、４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−シアノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−シアノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例９
４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例１０
４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（３−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｍ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例１１
４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−メトキシ−フェニル）を使用して行い、４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（２−メトキシ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｏ−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例１２
４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）を使用して行い、４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−プロペンニトリル、２−ホルミル−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）は、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびｐ−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例１３
６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−シアノ−桂皮アルデヒドを使用して行い、６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−シアノ−桂皮アルデヒドは、実施例１ｂと同様に、３，３−ジメトキシプロピオニトリルおよびベンズアルデヒドを使用して合成した。
実施例１４
Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
この合成は、実施例１ｃと同様に、１−カルバモイルメチルピリジニウムクロライドおよび２−アセトアミド−桂皮アルデヒドを使用して行った。この場合、フィルスマイヤー試薬による処理は必要ではなかった。マイケル付加反応後に得られた残渣を、直接的に１９０℃で３０分間加熱し、Ｎ−（６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（アモルファス）を生成した。
Figure 0004575918
２−アセトアミド−桂皮アルデヒドは、記載の方法（K. Eiter、E. Sackl、Monatshefte fuer Chemie 1952、123〜136）と同様に合成した。

Claims (25)

  1. 一般式
    Figure 0004575918
    ［式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または基
    Figure 0004575918
    で示されるピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル、または１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルの群から選択される環式第3級アミンであり、当該環式基はＲ 4 で置換されているか、もしくは
    Figure 0004575918
    であり、ここで、
    Figure 0004575918
     は、上述の通りであり、
    Ｒ３は、互いに独立に、水素、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ベンジル、または低級アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨＯ、または任意にアルキレン基を介して結合している５員もしくは６員のヘテロ環式基であり、ｎは０〜４である］の化合物の製造方法であって、
    ａ）式
    Figure 0004575918
    の化合物と、式
    Figure 0004575918
    ［式中、Ｒ１およびＲ１’は、上述の通りである］の化合物とを反応させて、式
    Figure 0004575918
    ［式中、置換基は上述の通りである］の化合物を得る工程と、
    ｂ）式XIV/XIVａの化合物のＯＨ/＝Ｏ官能部分を、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＭｅＩ、または（Ｆ３ＣＳＯ２）２Ｏから選択される離脱基を含む試薬によって、離脱基Ｐに変換し、式
    Figure 0004575918
    ［式中、Ｐは、ハロゲンまたはトリフロオロメタンスルホネートであり、Ｒ１およびＲ１’は上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
    ｃ）前記離脱基Ｐを、ＨＲ２によりＲ２に置換して、式
    Figure 0004575918
    ［式中、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、上述の通りである］の化合物を形成する工程と、
    ｄ）Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、または酢酸を含む酸性媒体中で、ニトリル官能部分を加水分解して、式
    Figure 0004575918
    ［式中、置換基の定義は上述の通りである］の化合物を得る工程とを含むことを特徴とする、製造方法。
  2. Ｒ１およびＲ１’が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐがハロゲンであり、Ｒ２が、基
    Figure 0004575918
    ［式中、Ｒ４は請求項１に記載の通りである］の環式第３級アミンである、請求項１記載の方法。
  3. Ｒ１およびＲ１’が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはアルキルアミノであり、Ｐが塩素であり、Ｒ２が、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、および１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルである、請求項２記載の方法。
  4. ６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド、および６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチンアミドの製造のための、請求項１記載の方法。
  5. 請求項１記載の方法であって、式ＸＩＶａの化合物が、
    ６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（２−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（４−クロロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（３−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（４−シアノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    ４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、または
    ６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、
    であることを特徴とする方法。
  6. 請求項１記載の方法であって、式ＸＶの化合物が、
    ６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、
    であることを特徴とする方法。
  7. 請求項１記載の方法であって、式ＸＶＩの化合物が、
    ６−モルホリン−４−イル−４−トリル−ニコチノニトリル、
    ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチノニトリル、または
    ６−（１，１−ジオキソ−１λ６−６−チオモルホリン−４−イル）−トリル−ニコチノニトリル、
    であることを特徴とする方法。
  8. ３，３−ジメトキシプロピオニトリル（XII）と、式XI
    Figure 0004575918
     ［式中、Ｒ １ 及びＲ１’は、請求項１と同義である］
    の化合物とを反応させる工程１）、及び工程１）の反応混合物を酸性化させる工程２）により式XIIIの化合物を製造する、請求項１記載の方法。
  9. 工程１）をアルコール中で、２０〜３０℃の範囲の温度で５〜２０時間行う、請求項８記載の方法。
  10. 反応を、メタノール中で、２２〜２５℃の範囲の温度で１０〜１２時間行う、請求項９記載の方法。
  11. 工程２）で、工程１）の反応混合物を酸で、１０〜３０℃の温度で、得られた混合物を５〜１８０分間撹拌しながら酸性化させる、請求項８記載の方法。
  12. 酸が塩酸塩であり、温度が１５〜２５℃であり、得られた混合物を３０〜６０分間撹拌する、請求項１１記載の方法。
  13. 工程ａ）が、工程ａ１）式Ｘの化合物と式XIIIの化合物とを、有機溶媒中で反応させ、有機塩基で処理する工程と、工程ａ２）工程ａ１）で得られた反応混合物を有機溶媒中に取り、フィルスマイヤー試薬で処理する工程と、工程ａ３）工程ａ２）で得られた残渣を、そのままかまたは高沸点の溶媒中に溶解させて加熱する工程とを含む、請求項１記載の方法。
  14. 工程ａ１）を有機溶媒中で行い、反応混合物を、１０〜５０℃でトリエチルアミンで処理し、０．５〜１２時間撹拌する、請求項１３記載の方法。
  15. 反応を、メタノール中で２０〜３０℃で行い、２時間撹拌する、請求項１４記載の方法。
  16. 工程２ａ）において、有機溶媒がジクロロメタンであり、フィルスマイヤー試薬が（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライドであり、反応温度が３０〜６０℃であって、時間が０．５〜５時間である、請求項１３記載の方法。
  17. 温度が４５℃であり、時間が１時間である、請求項１６記載の方法。
  18. 工程ａ３）において、溶媒がキシレン、トルエン、またはジフェニルエーテルであり、温度が１５０〜２４０℃であり、反応時間が１０〜６０分である、請求項１３記載の方法。
  19. 溶媒がトルエンであり、温度が１８０〜１９０℃であり、反応時間が１５分である、請求項１８記載の方法。
  20. 工程ｂ）を有機溶媒中で、４０〜８０℃の温度で行い、反応時間を６０〜２４０分とする、請求項１記載の方法。
  21. 有機溶媒がジクロロメタンであり、温度が５０℃であり、時間が８０分である、請求項２０記載の方法。
  22. 工程ｃ）を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリデンクロロベンゼン、トルエン、またはこれらの混合物中で、６０〜１５０℃の温度で、１０〜２４０分間行う、請求項１記載の方法。
  23. 溶媒がトルエンであり、温度が１１２℃であり、反応時間が３０〜６０分である、請求項２２記載の方法。
  24. 工程ｄ）を、酸性媒体中で、有機溶媒を使用してまたは使用せずに、５０〜１４０℃の温度で、１〜８時間行う、請求項１記載の方法。
  25. 温度が６０〜８０℃であり、反応時間が２時間である、請求項２４記載の方法。
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