JPH03190872A - 新規なチオフェン誘導体 - Google Patents

新規なチオフェン誘導体

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JPH03190872A
JPH03190872A JP2320602A JP32060290A JPH03190872A JP H03190872 A JPH03190872 A JP H03190872A JP 2320602 A JP2320602 A JP 2320602A JP 32060290 A JP32060290 A JP 32060290A JP H03190872 A JPH03190872 A JP H03190872A
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マルティーヌ　ブリセ
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なチオフェン誘導体、その製造方法およ
びこれらの誘導体を含有する医薬組成物に関する。
本発明は特に、下記の一般式Ｉで示されるチオフェン誘
導体に関する： ■） 〔式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わすか
、あるいはそれぞれ炭素原子１〜５個を有する、直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基またはアルコキシ基、ある
いは各アルキル基が炭素原子１〜５個を有するジアルキ
ルアミノ基を表わし；ｎは、１または２を表わし； ａは、２〜６の整数を表わし； ｂは、２または３を表わし； Ｃは、１または２を表わし、そしてｂ　十ｃは４であり
； Ｒ，およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子を表わすが、あるいは炭素原子１〜５個
を有するアルキル基を表わし、あるいは Ｒ，およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一
緒になって、炭素原子３〜６個を有する炭化水素環を形
成しており；そして ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子を表わずか、あるいは炭素原子１〜５個を
有するアルキル基を表わし、あるいは ＲおよびＲ′は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって、５員または６員のへテロ環状基を形成してお
り、このヘテロ環状基は、酸素原子または第二の窒素原
子を含有していてもよく、この第二の窒素原子はそれ自
体、炭素原子１〜５個を有する、直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基によって、あるいはそのアルキル基が炭素
原子１〜５個を有し、そしてそのアリール基が置換基と
して１個または２個以」二のハロゲン原子あるいはそれ
ぞれ炭素原子１〜５個を有するアルキル基またはアルコ
キシ基を有していてもよいアリールアルキル基によって
置換されていてもよい〕。
本発明に最も近似する従来技術としては、特に０ 次の刊行物をあげることができる： 特許ＤＥ、３，４（１７，５１０　（この特許は、とり
わけ、抗炎症活性を有する、式： で示される酸化合物に関する）、 Ｆ、Ｆ、　ＫＮＡＰＰらによる、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　２７（４）　、
５２１〜５３１頁（１，９８６年）（この刊行物には、
特に式： これらの刊行物の中で、本発明の主題を構成する一形式
■で示されるアミン化合物を記載または示唆するものは
なく、また本発明によるこのアミン化合物が有する抗−
再吸収性前活性は、これら従来技術に係る、構造的に最
も近似する酸化合物およびエステル化合物に関して全く
記載されていない。
本発明はまた、−形式Ｉで示される誘導体の製造方法に
関し、この方法は、−形式■：で示されるエステル化合
物が記載されている。）および Ｍ、Ｍ、　ＧＯＯＤＭＡＮＮ　らによる、Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、　２７゜３９０〜３９７頁（１９８４年
）（この刊行物には、中でも、式： （式中、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃＸＲ，およびＲ２は、前記
定義のとおりである） で示される酸化合物を、たとえばチオニルクロライドに
よって、−形式■： １ ２ 前記定義のとおりである） で示される、相当する酸クロライド化合物に変換しこの
酸クロライドを使用し、−紋穴■ 酸化合物は、−形式： （式中、ＲおよびＲ′は、前記定義のとおりである） で示されるアミンをアシル化し、このようにして得られ
る、−形式Ｖ： （式中、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ，、、Ｒ２、Ｒおよび
Ｒ′は、前記定義のとおりである）で示されるアミド化
合物を還元することを特徴とする。
この還元は、適当な溶媒、たとえばエーテルなどの中で
、還流の下に、ＬｉＡｐＨ４を使用して行なうと、特に
有利である。
出発物質として使用する、−・形式■で示されるで示さ
れる酸化合物から出発し、この化合物を一般式： で示される、相当する酸クロライド化合物に変換し、こ
の生成物を等モル量のチオフェンとともに、ＡＰ、Ｃ＃
、３または５ｎＣＩ！、４の存在の下にフリーデル−ク
ラフッ反応させ、−形式Ａ： ｎ で示される化合物を生成させ、この生成物を、カリウム
およびヒドラジンの存在の下に、ウオルフキシュナ−（
Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元させ、−形式Ｂ： ３ 】　４ で示される化合物を生成させ、この生成物を、形式： で示される、置換無水グルタル酸とフリーゾルタラフッ
反応させ、−形式Ｃ： で示される化合物を生成させ、この生成物をウオルフー
キシュナー還元によって、−形式■で示される酸化合物
を生成させることによるか、あるいは、 チオフェン及び−形式： で示される置換無水グルタル酸化合物から出発し、この
化合物を、ニトロヘンゼン中で、１ｃｊ２゜の存在の下
に、フリーデル−クラフッ反応させ、−形式Ｄ： で示される化合物を生成させ、この生成物をウオルフー
キシュナー法に従い、ヒドラジンおよび水酸化カリウム
を使用して還元し、一般式Ｅ：で示される酸化合物を生
成させ、この生成物をＣＨ，ＯＨ／バラ−トルエンスル
ホン酸によってエステル化し、一般式Ｆ： ５ ６ で示されるエステルを生成させ、この生成物を５ｎＣｎ
４およびＣＨ２Ｃｌ２２を用いて、フリーデルクラフッ
アシル化し、−形式Ｇ： で示されるエステルを生成させ、この生成物を、ヒドラ
ジンおよび水酸化カリウムを使用するウォルフーキシュ
ナー還元によって、−形式■で示される酸化合物を生成
さセることによって、製造される。上記各式Ｑこおいて
、変数Ｘ、ｎ、ａ、ｂ。
ｃ、Ｒ，、Ｒ２、ＲおよびＲ′は前記の意味を有する。
一形式Ｉで示される誘導体は、生理学的に許容性の酸と
塩を形成し、これらの塩は本発明の範囲内に包含される
。
一形式■で示される化合物の合成における中間生成物で
ある、一般式Ｖで示されるアミド化合物は新規生成物で
あり、これらの化合物は零発明内に包含される。
本発明の誘導体は、特に骨代謝に対して、有用な薬理学
的および治療的性質を有する。
Ｊ、　Ｊ、　Ｉ？ＥＹＮＯＬＤＳ等によって開示された
方法（Ｃａｌｃ、　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅｓ、　　４．３３
９〜３４９頁（１９７０年）〕に従い、培養マウス頭蓋
上に対し、レチノイン酸を用いて行なわれた、骨の異常
再吸収試験において、本発明の誘導体は、１０−６〜５
　Ｘｌ０−５のモル濃度で、５〜２０％の抗再吸収活性
を示した。
−例として、この試験において、例８の目的化合物であ
る化合物は、第１図に示されている活性を示した。第１
図において、縦軸の各数値は平均値±Ｓ、Ｄである。対
照平均値との比較において、＊　Ｐ＜０．（１５．　＊
＊Ｐ＜０．０１．　＊　＊　＊　Ｐ＜０．００１゜カッ
コ内の数字は被処置頭蓋冠の数を表わす）。
さらにまた、本発明の成る化合物、特に例９の目的化合
物である化合物は、イソビ１へ口で骨形成７ ８ に対し、刺激活性を示したＣＭ、Ｃ，ＭＥＩＫＬＥ等に
よって開示された方法（ＣａｌＣ４ｆ、Ｔｉ５ｓｕｅ　
Ｉｎｔ、　３４．３５９〜３６４頁（１９８２年））に
従い培養されたマウス頭蓋上の骨組織において、１０−
６〜１０−５Ｍの濃度で、３Ｈ−プロリンの取り込みに
関して試験する方法による〕。
これらの化合物は、１０−６〜１０−５ＭのＩＣ５ｏ値
で、骨代謝に対して有用な性質を示し、しかもアラキド
ン酸のりポキシゲナーゼ依存性代謝物の放出に対し、抑
制活性を保有する（イオノホアＡ（ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ
　Ａ）　２３１８７によって刺激されたラットにおける
ポリヌクレエートによるアラキドン酸の代謝物の生合成
を研究する方法に従い、放射能検出によるＨ　Ｐ　Ｌ　
Ｃによって測定する）。
他方、これらの化合物は、マウスに対する急性経口投与
で無毒性である（ＬＤｓｏ≧１０００ｍｇ／ｋｇ）。
これらの結果として、本発明の化合物の薬理学的性質お
よび無毒性によって、これらの化合物は骨組織の消失を
特徴とする病理学的症状、たとえば、骨粗性症、ベージ
ェット病、歯周炎、およびリウマチ性多発性関節炎に使
用することができる。
本発明はまた、活性成分として、−形式Ｉで示される化
合物またはその生理学的に許容性の塩を、適当な調剤用
賦形剤、たとえばグルコース、乳糖、デンプン、タルク
、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムまたは
カカオ脂などと混合して、含有する医薬組成物に関する
。
このようにして得られる医薬組成物は、一般に投与量形
態であり、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチン被覆火剤、
坐薬、注射用および飲用溶液の形態であることができ、
対象の場合に応じて、経口、直腸または非経口投与する
ことができる。
次側は本発明を説明するものである。
１、−ｎで−　れる　　　　の人　： ｎ Ａ）　第一の方法 ａ）　−形式Ａで示される誘導体の製造ヒドロケイ皮酸
１５０．１８ｇ（１モル）を、攪拌しな９ ０ がら、冷たいチオニルクロライド９５ｍｊ２（１，３モ
ル）中に少しづつ加える。この反応混合物を１時間攪拌
し、次いでガスの発生が止むまで、４０°Ｃに加熱する
。過剰のチオニルクロライドを減圧の下に留去する。
このようにして得られた酸クロライドおよびチオフェン
８２．５５ｇ（１，１モル）を、無水ジクロロメタン１
．２！中に溶解する。温度を、ブラインでＯｏＣに調整
する。塩化スズ３１２．６ｇ（１，２モル）を、激しく
攪拌しながら、かつまた温度をＯｏＣに維持しながら、
滴下して加える。０°Ｃで１時間後に、この反応混合物
を室温で１２時間攪拌し、６Ｎ　　ＨＣｆ溶液６００ｍ
　ｌで加水分解し、デカンテーションし、次いでこの水
相を各回Ｌｏｏｍ　ｎのジクロロメタンで、４回抽出す
る。存機相をセライトに通して濾過し、）１ｃｆｆの規
定溶液、ＮａＯＨの規定溶液および水で洗浄し、次いで
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで獣炭で脱色させ
る。溶剤を留去した後に、粗製油状物２１６ｇが残る。
この粗生成物は、蒸留し、２−（３−フェニルプロピオ
ニル）−チオフェンを得ることができる、沸点／　１０
−２ｔｏｒｒ　＝　１３５°ｃ０この方法でまた、下記
の表１にあげられている生成物が製造された。
表に次式で示される誘導体： １ ２ ｂ）　−紋穴Ｂで示される誘導体の製造２−（３−フェ
ニルプロピオニル）−チオフェン９０ｇ　（０，４，１
６モル）を、トリエチレングリコール５００ｍ　ｊ２中
に導入する。攪拌しながら、７０°Ｃに加熱することに
よって、熔解させる。ヒドラジン−水和物（８０％）６
２ｇ（１，５６モル）を−度に加える。温度を１００°
Ｃに高める。水酸化カリウム７５ｇ　（１，３３５モル
）を次いで迅速に加え、還流を４５分間維持する。
生成された水を、温度が２１０〜２２０°Ｃに達するま
で留去する。このようにして、還流を２時間維持し、次
いで反応混合物の温度を４０°Ｃに調整する。
この混合物を水４００ｍ　ｆｌおよび濃ＨＣｊ２１００
ｍ　１２で加水分解し、次いでエーテル２５０ｍ　１２
で、次いで各回８０ｍ２のエーテルで三回、順次抽出す
る。有機相を、Ｈｉの規定溶液、水、重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液、次いで水で順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、次に獣炭で脱色させる。溶剤を留去す
ると、２−（３−フェニルプロピル）−チオフェン７０
ｇが粗製油状物の形態で得られる。
この方法で、下記の表２に記載の生成物が製造された。
表２＝次式で示される誘導体： ３ ４ ｄ）　−形式■で示される誘導体の製造：５−（３−フ
ェニルプロピル）−２−（３，３−ジメチルグルタリル
）−チオフェン５０ｇ（０，１４５モル）を、トリエチ
レングリコール２５０ｍ　１．　中に？容解する。
温度を７０°Ｃに調整し、次いでヒドラジン−水和物（
８０％）２８．５ｍｇ　（０，５３６モル）を加える。
温度を１００°Ｃに高め、次いで水酸化カリウム２４．
４ｇ（０，４３５モル）を加える。還流を４５分間、維
持し、次いで水を、温度が２１０〜２２０°Ｃに達する
まで、留去する。
次いで、還流を２時間続ける。
この反応混合物を、濃ＨＣｊ２３５ｍｆｆｉが添加され
ている水３００ｍ　ｌで加水分解し、次いで各回Ｌｏｏ
ｍ　ｌのエーテルで３回抽出する。
有機相をＮＨＣｊ２水溶液で、次いで水で洗浄し、Ｍｇ
５Ｏａ上で乾燥させ、次いで獣炭で脱色させる。
溶剤を留去すると、無色油状物４１．５ｇが得られ、こ
の生成物はゆっくり結晶化し、５−（３−フェニルプロ
ピル）　−２−（４−カルボキシ−３，３ジメチルブチ
ル）−チオフェンが得られる。
この方法で、下記の表４に記載の生成物が製造されたニ ア 表４二次式で示される誘導体ニ ー ［ Ｂ．第二の方法 ａ）　−形式りで示される誘導体の製造チオフェン４２
．（１７ｇ（　０．　５モル）および３，３−ジメチル
無水グルタル酸７１．（１７ｇ　（０．５５モル）をニ
トロベンゼン１５００ｍｊ２中に溶解する。この反応混
合物を、ブライン浴中で０〜２°Ｃに冷却し、次いで激
しく攪拌しながら、また反応混合物の温度を５°Ｃより
低い温度に維持しながら、塩化アルミニラＬ　Ｌ６６、
６７ｇ（１．２５モル）を少しづつ加える。この反応を
、０〜５°Ｃの温度で３０分間続けさせ、次いで室温で
１０時間で完了させる。
この反応混合物を、水／水混合物３でで加水分解する。
濃ＨＣ４２　２１７　ｍｌ！を加えた後に、有機相をデ
カンテーションにより分離し、ニトロベンゼンを蒸気蒸
留により除去し、残留する水相を各回２０００ ９ ｍＰのエチルエーテルで３回抽出する。エーテル相を集
め、ＨＣＩ！、の規定水溶液で、次いで水で洗浄する。
硫酸マグネシウムおよび獣炭で処理した後に、溶剤を留
去すると、ゆっくり結晶化する淡黄色油状物１（１６．
５ｇが得られる（収率：９４％）。
この生成物は、水中で再結晶させることができ、濾過お
よび乾燥の後に、１−（３，３−ジメチルグルタリル）
−チオフェンが白色固形物の形態で得られる。
融点：　７０　’に の方法で次の表５に記載の生成物が製造された。
表５：次式で示される誘導体： ｂ）　−形式Ｅで示される誘導体の製造：２−（３，３
−ジメチルグルタリル）−チオフェン１７．５ｇ（０，
（１７７３モル）を、トリエチレングリコールＬｏｏｍ
　ＩＩ中に懸濁させる。温度を７０°Ｃに調整し、溶解
が完了するまで攪拌を続ける。８０％ヒドラジン−水和
物１０．８３ｇ（０，２７モル）を加える。
温度を１００°Ｃに上げ、次いで水酸化カリウムペレッ
目３ｇ（０，２３モル）を加える。
還流を３０分間維持し、次いで生成された水を約１時間
にわたって留去する。温度は２００〜２１０°Ｃに上昇
する。この温度で１時間後に反応は完了する。
この反応混合物を２０°Ｃに冷却させた後に、水３００
ｍ　ｌで加水分解し、次いで濃塩酸で中性にする。
この水相を各回１００ｍｆｆ１のエチルエーテルで、３
回抽出し、次いでエーテル相をＨＣｎの規定水溶液１ ２ で、次いで水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムおよび
獣炭で処理した後に、溶剤を留去し、ゆっくりと結晶化
する淡黄色油状物１４．３７ｇが得られ、５−（２−チ
エニル）−３，３−ジメチルペンクン酸が得られる。
収率：８０％。
この方法で、下記の表６に記載の生成物が製造された： 表６：次式で示される誘導体： Ｃ）　一般式Ｆで示される誘導体の製造：５−（２−チ
エニル）　−３，３−ジメチルペンクン酸１３ｇ（０，
（１６１２モル）を触媒量（０，（１２５ｇ）のｐトル
エンスルホン酸の存在の下に、無水メタノール２００ｍ
　ｊ２中に溶解する。
この混合物を還流する温度まで加熱し、次いで還流温度
で２０時間維持する。出発物質の酸化合物が存在しない
ことを確認した後に（薄層クロマトグラフィによる）、
メタノールを留去し、残留物をエチルエーテル中に取り
入れる。このエーテル相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４
で処理し、次いで獣炭で処理した後に、溶剤を留去し、
得られる粗製油状物をクロマトグラフィ処理しく５ｉＯ
ｚ／　Ｃｌ１２Ｃ４２ｚ）、無色油状物１２．２５ｇを
得る。収率：８８％。
この方法で、表６の酸化合物のメチルエステル、すなわ
ち、Ｆ記の表７に記載の生成物が製造された。
表子：次式で示される誘導体； ３ ４ ｄ）　一般式Ｇで示される誘導体の製造：５−（２−チ
エニル）　−３，３−ジメチルベンクン酸メチルエステ
ル７ｇ（０，（１３（１９モル）および等量のｐ−フル
オロフェニルプロパン酸クロライド〔この（［，１は、
ｐ−フルオロフェニルプロパン酸５．２ｇ（０，（１３
（１９モル）および５ＯＣｊ２ｚ　３．３６　ｍｊ２か
ら製造される〕を無水メヂレンクロライド１７５ｍ　Ｅ
中に溶解する。この溶液を０°Ｃに維持し、塩化スズ４
．５２　ｍ　ｌ　（０，（１３８６モル）を、激しく攪
拌しながら滴下して加える。反応は、０°Ｃで３０分、
次いで室温で一夜のうちに完了する。
この反応混合物を、濃ＨＣｊ２５０ｍｎで酸性にされて
いる水／水混合物５００ｍ　Ｉ！、で加水分解する。４
時ｎ ５ 間攪拌した後に、有機相をデカンテーションにより分離
し、水相は、各回Ｌｏｏｍ　１のジクロロメタンで３回
抽出する。
有機相を、ＨＣＡの規定水溶液、重炭酸ナオリウム飽和
水溶液、次いで水で洗浄し、次いでＭｇ５ｏａおよび獣
炭で処理し、次に濃縮乾燥させ、粗製油状物１１．（１
６ｇを得る。この油状物をクロマトグラフィ処理しくＳ
ｉＯ□／ＣＨ２Ｃｐ２　）　、無色油状物１０．４８ｇ
を得る。収率：　９０．５％。
この方法で、下記の表８に記載の生成物が製造された： 表８二次式で示される誘導体： ６ ｅ）　−形式■で示される誘導体の製造：メチル５−［
５−（３−ｐ−フルオロフェニルプロピオニル）−２−
チエニル］−３，３−ジメチルベンクツエート１０．４
８ｇ　（０，（１２７８モル）を、７０°Ｃに加熱され
ているトリエチレングリコール８０ｍｊ２中に溶解する
。８０％ヒドラジン−水和物３．１２ｇ（０，１９７４
モル）を加える。
温度を１００°Ｃに上げ、水酸化カリウムペレット４．
６８（０，（１８３モル）を−度に加える。３０分間還
流させた後に、生成された水を１時間の間に留去する。
この間に、温度は２１０〜２２０　’Ｃに上昇する。こ
の温度で１時間後に、反応は完了する。
２０°Ｃに冷却させた後に、この反応混合物を、濃ＨＣ
ｌ　３０＋ｎ　ＩＶ、で酸性にされている水２００ｍ　
ｆ２で加水分解し、各回１００ｍ　ｌの硫酸エーテルで
３回抽出する。
エーテル相を集め、ＨＣｌの規定溶液で、次いで水で洗
浄し、次に無水ＭｇＳＯ４で次いで獣炭で処理し、濃縮
乾燥させる。
得られる粗製油状物１０゜５ｇをクロマトグラフィ処理
しく５ｉＯｚ　／ＣＩｌ□Ｃ℃２）、無色油状物９．１
０ｇを７ ８ 得る。
収率：９４％。
この方法で、下記の表９に記載の生成物が製造された： 表９−次式で示される誘導体； ９ Ａ）　−紋穴■で示される誘導体の製造：５−（３−フ
ェニルプロピル）−２−（４カルボキシ−３，３−ジメ
チルブチル）−チオフェ０ ン１６．５ｇ（０，（１５モル）およびチオニルクロラ
イド６．５ｇ（０，（１５５モル）を、無水クロロホル
ム３００ｍ　ｉ！。
中に溶解し、ガスの発生が止むまで、攪拌を維持する。
次いで、溶媒および過剰のチオニルクロライドを減圧の
下に留去する。
このようにして得られ、無水エーテル２５０ｍ　！！、
中に溶解されている酸クロライド化合物および無水エー
テル１５０ｍ　！！、中に溶解されているモルホリン８
．７１ｇ（０，１モル）を、磁気攪拌されている無水エ
ーテルＬｏｏｍ　ｌ中に、同時滴に注ぎ入れる。
２０分間後に、生成されたモルホリン塩酸塩を濾別し、
エーテルで洗浄する。
エーテル相を各回３０ｍｊ２の水で２回洗浄し、Ｍｇ５
Ｏ，上で乾燥させ、次いで獣炭で脱色させる。
溶剤を蒸発させ、５−（３−フェニルプロピル）−２−
（３，３−ジメチル−４−Ｎ−モルホリノカルボニルブ
チル）−チオフェンを１８．８ｇの無色油状物として得
る。
この方法で、下記の表１０に記載の生成物が製造された
： １ ２ ５ ４３ ６ ４ Ｂ）　−形式Ｉで示される誘導体の製造：５−（３−フ
ェニルプロピル）　−２−（３，３−ジメチル−４−Ｎ
−モルボリキカルボニルブチル）−チオフェン１８ｇ（
０，（１４５モル）をエーテル１５０ｍ尼に溶解し、こ
の溶液を還流の下に、エーテル２００ｍ　ｌ！中の水素
化アルミニウムリチウム４ｇ（０，１モル）の懸濁液中
に、滴下して加える。
還流を、添加後の２時間維持し、次いでこの反応混合物
を２０°Ｃに冷却させ、次いで水４ｍｐＶ、で、４Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液４ｍｊ２で、次いで水８ｍ１．で
注意深く加水分解する。生成された固形物を濾別し、エ
ーテルで洗浄する。
このエーテル相を各回５０ｍｊ２の水で３回抽出し、Ｍ
ｇ５（１０上で乾燥させ、獣炭で脱色させ、次いで濃縮
乾燥させる。
残留物をＳｉＯ□でクロマトグラフィ処理する（溶剤：
　ＣＨ２Ｃｌ　２　　ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５，９５：　
５）。
アミノ生成物を含有する両分を濃縮乾燥させる。
残留物を無水エーテル６００ｎ＋　１中に採り入れ、次
いでエーテル中に溶解されているＨｉの等量を添加７ ８ することによって、相当する塩酸塩を得る。
１時間攪拌した後に、この塩酸塩を濾別し、エーテルで
洗浄し、吸引濾過し、次いで減圧の下に乾燥させる。５
−（３−フェニルプロピル）−２３，３−ジメチル−５
−Ｎ−モルホリノペンチル｝−チオフェン塩酸塩１６ｇ
が白色固形物の形態で得られる（下記表■の例日参照）
。
この方法で、下記の表１１に記載の例１〜５Ｉに相当す
る生成物を製造した。この表において、Ｍ、Ｐ、　　は
融点を表す。
９ 特開平 ３ １９（１８７２　（１７） ４、
【図面の簡単な説明】
第１図は、Ｊ、　Ｊ、　ＲＥＹＮＯＬＤＳ等により開示
された方法に従い、培養マウス頭蓋冠に対し、レチノイ
ン酸を用いて行われた、骨の異常再吸収試験における、
本発明による例８の化合物が示す活性を、対照平均値と
比較して示すグラフである；＊　Ｐ　＜０．（１５、＊
　＊　Ｐ　＜０．０１、＊　＊　＊　Ｐ　＜０．００１
゜代 理 人 浅 村 皓 ４

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わすか
    、あるいは、それぞれ炭素原子１〜５個を有する、直鎖
    状または分枝鎖状のアルキル基またはアルコキシ基、あ
    るいは各アルキル基が炭素原子１〜５個を有するジアル
    キルアミノ基を表わし；ｎは、１または２を表わし； ａは、２〜６の整数を表わし； ｂは、２または３を表わし； ｃは、１または２を表わし、そしてｂ＋ｃは４であり； Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なっていてもよく
    、それぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜
    ５個を有するアルキル基を表わし、あるいは Ｒ＿１およびＲ＿２は、これらが結合している炭素原子
    と一緒になって、炭素原子３〜６個を有する炭化水素環
    を形成しており；そして ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、それ
    ぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜５個を
    有するアルキル基を表わし、あるいは ＲおよびＲ′は、これらが結合している窒素原子と一緒
    になって、５員または６員のヘテロ環状基を形成してお
    り、このヘテロ環状基は、酸素原子または第二の窒素原
    子を含有していてもよく、この第二の窒素原子はそれ自
    体、炭素原子１〜５個を有するアルキル基によって、あ
    るいはそのアルキル基が炭素原子１〜５個を有し、そし
    てそのアリール基が非置換であるか、または置換基とし
    て、１個または２個以上のハロゲン原子あるいはそれぞ
    れ炭素原子１〜５個を有するアルキル基またはアルコキ
    シ基を有するアリールアルキル基によって、置換されて
    いてもよい〕 で示されるチオフェン誘導体。
  2. （２）請求項１に記載の誘導体の、適当な酸による生理
    学的に許容性の塩。
  3. （３）５−（２−フェニルエチル）−２−（５−Ｎ−モ
    ルホリノ−３，３−ジメチルペンチル）−チオフェンお
    よびその塩酸塩。
  4. （４）５−（２−ｐ−メチルフェニルエチル）−２−（
    ５−Ｎ−モルホリノ−３，３−ジメチルペンチル）−チ
    オフェンおよびその塩酸塩。
  5. （５）５−（３−フェニルプロピル）−２−（５−Ｎ−
    モルホリノペンチル）−チオフェンおよびそのメタンス
    ルホン酸塩。
  6. （６）５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピル）−２−
    （５−Ｎ−モルホリノペンチル）−チオフェンおよびそ
    の塩酸塩。
  7. （７）５−（３−フェニルプロピル）−２−（５−Ｎ−
    モルホリノ−３−メチルペンチル）−チオフェンおよび
    その塩酸塩。
  8. （８）５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピル）−２−
    （５−Ｎ−モルホリノ−３−メチルペンチル）−チオフ
    ェンおよびその塩酸塩。
  9. （９）５−（３−ｐ−フルオロフェニルプロピル）−２
    −（５−Ｎ−モルホリノ−３−メチルペンチル）−チオ
    フェンおよびその塩酸塩。
  10. （１０）５−（３−フェニルプロピル）−２−（５−Ｎ
    −モルホリノ−３，３−ジメチルペンチル）−チオフェ
    ンおよびそのメタンスルホン酸塩。
  11. （１１）５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピル）−２
    −（５−Ｎ−モルホリノ−３，３−ジメチルペンチル）
    −チオフェンおよびその塩酸塩。
  12. （１２）５−（３−ｐ−フルオロフェニルプロピル）−
    ２−（５−Ｎ−モルホリノ−３，３−ジメチルペンチル
    ）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  13. （１３）５−（３−ｍ−フルオロフェニルプロピル）−
    ２−（５−Ｎ−モルホリノ−３，３−ジメチルペンチル
    ）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  14. （１４）５−（３−ｏ−クロロフェニルプロピル）−２
    −（５−Ｎ−モルホリノ−３，３−ジメチルペンチル）
    −チオフェンおよびその塩酸塩。
  15. （１５）５−（３−フェニルプロピル）−２−（５−Ｎ
    −モルホリノ−３，３−テトラメチレンペンチル）−チ
    オフェンおよびその塩酸塩。
  16. （１６）５−（３−ｐ−フルオロフェニルプロピル）−
    ２−｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
    ）−ピペラジニル］−３，３−ジメチルペンチル｝−チ
    オフェンおよびその二塩酸塩。
  17. （１７）５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピル）−２
    −（５−Ｎ−モルホリノ−４，４−ジメチルペンチル）
    −チオフェンおよびその塩酸塩。
  18. （１８）５−（３−フェニルプロピル）−２−｛５−［
    ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−ピペラジ
    ニル］−３，３−ジメチルペンチル｝−チオフェンおよ
    びその二塩酸塩。
  19. （１９）５−（３−ｍ−フルオロフェニルプロピル）−
    ２−｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
    ）−ピペラジニル］−３，３−ジメチルペンチル｝−チ
    オフェンおよびその二塩酸塩。
  20. （２０）５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピル）−２
    −｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
    −ピペラジニル］−３，３−ジメチルペンチル｝−チオ
    フェンおよびその二塩酸塩。
  21. （２１）５−（３−ｍ−フルオロフェニルプロピル）−
    ２−｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
    ）−ピペラジニル］−３−メチルペンチル｝−チオフェ
    ン。
  22. （２２）５−（２−ｐ−メチルフェニルエチル）−２−
    ｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
    ピペラジニル］−３−メチルペンチル｝−チオフェン。
  23. （２３）５−（２−ｐ−メチルフェニルエチル）−２−
    ｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
    ピペラジニル］−３，３−ジメチルペンチル｝−チオフ
    ェン。
  24. （２４）５−（６−フェニルヘキシル）−２−｛５−［
    ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−ピペラジ
    ニル］−３，３−ジメチルペンチル｝−チオフェン。
  25. （２５）５−［３−（２，４−ジメチルフェニル）−プ
    ロピル］−２−｛５−［４−（２，３，４−トリメトキ
    シベンジル）−ピペラジニル］−３−メチルペンチル｝
    −チオフェン。
  26. （２６）５−［３−（２，４−ジメチルフェニル）−プ
    ロピル］−２−｛５−［４−（２，３，４−トリメトキ
    シベンジル）−ピペラジニル］−３，３−ジメチルペン
    チル｝−チオフェン。
  27. （２７）５−［３−（３，５−ジメチルフェニル）−プ
    ロピル］−２−｛５−［４−（２，３，４−トリメトキ
    シンベンジル）−ピペラジニル］−３−メチルペンチル
    ｝−チオフェン。
  28. （２８）５−［３−（３，５−ジメチルフェニル）−プ
    ロピル］−２−｛５−［４−（２，３，４−トリメトキ
    シベンジル）−ピペラジニル］−３，３−ジメチルペン
    チル｝−チオフェン。
  29. （２９）５−（４−ｐ−メチルフェニルブチル）−２−
    ｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
    ピペラジニル］−３−メチルペンチル｝−チオフェン。
  30. （３０）５−（４−ｐ−メチルフェニルブチル）−２−
    ｛５−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
    ピペラジニル］−３，３−ジメチルペンチル｝−チオフ
    ェン。
  31. （３１）活性成分として、請求項１〜３０に記載の誘導
    体を、適当な調剤用賦形剤とともに含有する、医薬組成
    物。
  32. （３２）骨組織の消失を特徴とする病理学的症状の処置
    に特に適する形態である、請求項３１に記載の医薬組成
    物。
  33. （３３）請求項１に定義されている誘導体 I の合成に
    おける中間生成物として使用される新規化学生成物とし
    ての一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒおよ
    びＲ′は請求項１に定義されているとおりである）で示
    されるアミド化合物。
JP2320602A 1989-11-24 1990-11-22 新規なチオフェン誘導体 Expired - Lifetime JPH0692385B2 (ja)

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