JPH0584316B2 - - Google Patents

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JPH0584316B2
JPH0584316B2 JP85298622A JP29862285A JPH0584316B2 JP H0584316 B2 JPH0584316 B2 JP H0584316B2 JP 85298622 A JP85298622 A JP 85298622A JP 29862285 A JP29862285 A JP 29862285A JP H0584316 B2 JPH0584316 B2 JP H0584316B2
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JP
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carboxymethylsulfamoyl
acetyl
sup
toxic salt
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Yoshitaka Ooishi
Michiko Nagahara
Norio Kajikawa
Motoyuki Yajima
Katsumi Nogimori
Shigeki Kurokawa
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は、糖尿病合併症治療剤として有用であ
る新規なベンゾフラン誘導体に関する。 ［従来の技術］ 近年、食生活の欧米化に伴い糖尿病患者が激増
し、その治療対策が急務となつている。 糖尿病治療薬としては、従来よりインシユリン
や血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿病は
単なる糖代謝異常のみならず、種々の合併症を随
伴する疾患であるため、前記の薬効のみでは不充
分である。 合併症のうち主たるものとしては、神経症、白
内障、腎症、網膜症があり、その発症にはポリオ
ール代謝異常が関係している（ケイ・エイチ・ガ
ベイ；アドバンス・イン・メタオリツク・デイス
オーダーズ（Adv.Metab.Disord.）、２巻(2)、424
頁（1973））。つまり、糖尿病状態ではソルビトー
ルのごときポリオールが細胞内に異常に蓄積さ
れ、浸透圧の上昇と水分貯留をひきおこし細胞の
組成障害の原因となる。このため、ポリオールを
合成するアルドース還元酵素を阻害すれば、叙上
のごとき疾病を予防し治療することが可能となる
（アール・ジー・ジユジルミツシユら；ニユーイ
ングランド・ジヤーナル・オブ・メデイスン
（New Eng.J.Med.）308巻、119〜125頁（1983）、
ジエイ・エイチ・キノシタら；メタボリズム
（Metabolism）、28巻(1)、462〜469頁（1979））。 また脳血管や冠動脈の血管障害のような合併症
では、その成因としてアラキドン酸代謝異常にも
とづく血小板凝集の亢進が重要な役割を担つてい
る。すなわち、糖尿病患者ではトロンボキサン
A2産生がたかまり、血小板が凝集して血栓症を
ひきおこす。これが細小血管症（ミクロアンジオ
パシー）の原因となる（高橋竜太郎、プロスタグ
ランジンと病態、現代化学増刊、112〜120頁
（1984））。合併症のうち腎炎および網膜症は代表
的な細小血管症であり、これらの合併症ではポリ
オール蓄積を阻害することに加えてアラキドン酸
代謝を阻害して亢進した血小板凝集能力を改善す
ることにより、両作用があいまつてこれらの疾患
の予防と治療が可能となる。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、糖尿病の合併症の主たるものである
知覚、自律神経障害、糖尿病性腎症および網膜症
あるいは白内障のごとき眼疾患に有効な治療薬が
えられていないという問題を解決するためになさ
れたものである。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明は、一般式（）：
【化】 （式中、R1は水素原子、無置換またはハロゲン
原子もしくはアルキルオキシ基で置換されたベン
ジル基、またはC1〜3のアルキル基、R2は水素原
子またはC1〜3のアルキル基、R3はアセチル基、
エチル基、カルボキシル基または４−メチル−
２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル基、
R4は水素原子、水酸基、C1〜6のアルキル基、
C1〜9のアルコキシ基、カルボキシメトキシ基、ニ
トロ基またはアセトアミノ基、無置換またはハロ
ゲン原子、ニトロ基もしくはアルキルオキシ基で
置換されたベンジルオキシ基、または式−OR6
（式中、R6はC2〜4のアルケニル基、またはハロゲ
ン原子、シアノ基もしくはオキソ基を含むC2〜3の
アルキル基をあらわす）、R5は水素原子またはR4
と一諸になつてメチレンジオキシ基、ｎは１また
は２を意味し、非置換または置換Ｎ−カルボキシ
メチルスルフアモイル基、R4およびR5は、ベン
ゾフラン環の３，４，５，６または７位の任意の
位置に置換している）で示されるベンゾフラン誘
導体またはその非毒性塩に関する。 以下、本発明について詳細に説明する。 本発明は、一般式（）で示される、ベンゾフ
ラン誘導体またはその非毒性塩に関するもので、
その製法は、一般式（′）：
【化】 （式中、Ｘはハロゲン原子、R8はアセチル基、
エチル基、アルコキシカルボニル基、C1〜3のアル
コキシカルボニルメトキシカルボニル基、シアノ
基または４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾ
リジン−４−イル基、R7は、水素原子、C1〜6の
アルキル基、C1〜9のアルコキシ基、C1〜6のアルコ
キシカルボニルメトキシ基、ニトロ基、アセトア
ミノ基、無置換またはハロゲン原子、ニトロ基も
しくはアルキルオキシ基で置換されたベンジルオ
キシ基、C2〜4のアルケニルオキシ基、または、シ
アノ基、オキソ基もしくはハロゲン原子を含む
C2〜3のアルコキシ基、R5は水素原子またはR6と
一緒になつてメチレンジオキシ基、R5およびR6
はベンゾフラン環の３，４，５，６または７位の
任意の位置に置換している）で示されるベンゾフ
ラン誘導体を ClSO3Hと反応してえられた一般式（）：
【化】 （式中、Ｘはハロゲン原子、ｎは１または２を意
味し、R5、R7およびR8は前記と同じ）で示され
る化合物を一般式（）：
【化】 （式中、R1は水素原子、C1〜3のアルキル基、無
置換またはハロゲン原子もしくはアルコキシ基で
置換されたベンジル基、R2は水素原子または
C1〜3のアルキル基、R9はC1〜6のアルキル基を意
味する）で示されるアミン化合物と反応させ、え
られたエステルを加水分解するかまたは加水分解
とエステル開裂を同時に行なうことを特徴とす
る。 一般式（′）で示される化合物をClSO3Hと
反応させる際には、通常クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロルメタン、ジクロルエタンなどの非プ
ロトン溶媒に一般式（′）で示される化合物を
溶解させた溶液または一般式（′）で示される
化合物を５〜20倍量のClSO3Hに−20〜10℃で加
え、−20〜25℃でさらに攪拌して反応を完結させ
たのち、氷水中に反応物を注ぎ生成した沈澱を濾
取または酢酸エチルなどの溶媒で抽出して一般式
（）で示されるクロルスルホニル体をうる。こ
のクロルスルホニル体をクロロホルム、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、四塩化炭素などの非プ
ロトン溶媒中に加え、これに５〜30℃で１〜2.5
倍モルの一般式（）で示されるアミン化合物お
よび１〜2.5倍モルのジエチルアミン、トリエチ
ルアミン等の有機アミンを滴下する。この混合物
を20〜50℃で３〜24時間攪拌したのち水中に注
ぎ、酢酸エチル、エーテル等の溶媒で抽出し、溶
媒を留去すると粗製のエステル体がえられる。こ
のエステル体を、酢酸エチル、エタノール、メタ
ノール、酢酸エチルとエタノールの混液、酢酸エ
チルと石油ベンゼンの混液、エタノールと水の混
液等から再結晶させる。このエステル体は水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶
液中において、またはメタノール、エタノール、
ジメチルスルホキシド等の溶媒を用いた溶液にア
ルカリ水溶液を加えて10〜50℃で１〜５時間攪拌
することによつて、またはトリフルオロ酢酸中に
おいて20〜30℃で１〜３時間反応させることによ
つて加水分解される。 アルカリによる加水分解を行つたばあいは反応
液を酸性にすることにより、トリフルオロ酢酸で
加水分解を行つたばあいはトリフルオロ酢酸を留
去することによりえられた粗結晶を、エタノー
ル、メタノール、エタノールと水の混液、ジメチ
ルスルホキシドと水の混液等から再結晶すること
により一般式（）で示されるベンゾフラン誘導
体がえられる。またエステル体をクロロベンゼ
ン、ニトロベンゼン等の溶媒中において2.5倍モ
ルのAlCl3とともに100〜120℃で１〜７時間攪拌
したのち、塩酸水中に注ぐとエステル分解とエー
テル開裂が同時に行なわれ、この粗結晶をエタノ
ール、メタノール、水またはジメチルスルホキシ
ドを用いて再結晶を行なうことによつても一般
（）で示されるベンゾフラン誘導体をうること
ができる。 一般式（）で示される化合物から、医薬とし
て許容できる塩、たとえばナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、有機アミ
ン塩等、がえられる。 つぎに本発明の一般式（）で示される化合物
のうち好適なものをその構造式とともに第１表に
示す。 なお以下の説明において第１表の化合物を表示
するばあいには、化合物番号で記載する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 ［作用および実施例］ つぎに本発明の一般式（）で示される化合物
の薬理作用を詳細に説明する。 ＜アルドース還元酵素阻害作用＞ 本発明の一般式（）で示される化合物はアル
ドース還元酵素阻害活性を有しており、ポリオー
ルの異常蓄積に起因する神経障害や糖尿病性網膜
症および白内障の予防または治療に有用である。
たとえば、実験室レベルの実験でラツト水晶体か
らえたアルドース還元酵素に対する阻害活性を調
べたところ、第２表に示すようにすべての化合物
において10-8〜10-6Mで50％阻害がみられた。 （実験方法） ハイマンらの方法（エス・ハイマン、ジエイ・
エイチ・キノシタ；ジヤーナル・オブ・バイオロ
ジカルケミストリー（J.Biol.Chem.）、240巻、
877〜882頁（1965））にしたがつた。 ウイスター系雄性ラツトを断頭屠殺後、水晶体
を摘出し、0.1Mリン酸緩衝液（PH6.8、１ｍＭメ
ルカプトエタノールおよび１ｍＭニコチンアミド
アデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）含有）
でホモジナイズした。ついで10000×ｇで15分間
遠心分離し、その上清を粗酵素液として調製し
た。 別に0.104ｍＭのNADPH（還元型NADP）およ
び10ｍＭのDL−グリセルアルデヒドを含む0.1M
リン酸緩衝液（PH6.2）を調製し、この溶液に一
般式（）で示される化合物の各種の濃度溶液を
15μ添加し、つぎにあらかじめ調整した粗酵素
液25μを加えて反応を開始した。340nｍにおけ
る吸光度の減少をユニオン技術製の高感度自記分
光光度計SM−401を用いて測定した。それらの
結果を50％抑制濃度（IC50(M)）で表わし、第２表
に示す。
【化】 ＜血小板凝集抑制作用＞ 本発明の一般式（）で示される新規なベンゾ
フラン誘導体は血小板凝集抑制活性を有し、循環
器疾患のごとき糖尿病の合併症の予防や治療に有
用である。実験室レベルでの実験では第３表に示
すように化合物番号５、８、９、10、11、23、
29、30および33のベンゾフラン誘導体はトロンビ
ンによるウサギ洗浄血小板の凝集を２×10-5〜
10-4M濃度で50％抑制した。またその他の化合物
にもこれら９種の化合物に比べるとやや弱いが、
血小板凝集抑制活性が認められた。 これら９種の化合物は、よく用いられている血
小板凝集抑制剤のペルサンチン（田辺製薬：一般
名ジピリダモール）とほぼ同等またはそれ以上の
活性を示した。 （実験方法） 家兎（白色在来種）の耳血管より採血し、ベン
ジガーらの方法（エヌ・エル・ベンジガー、ピ
ー・ダブル・マジエラス；メソツド・エンザイモ
ロジー（Methods Enzymol.）31巻、149〜155頁
（1974））にしたがつて洗浄血小板を調製した。血
小板は最終濃度が６×108細胞／mlとなるように
15ｍＭトリスー塩酸緩衝液で希釈し、供試化合物
（化合物番号５、８、９、11、23、29、30、33お
よびペルサンチン）を添加して37℃で２分間イン
キユベートした。ついでトロンビン（最終濃度
0.2ユニツト／ml、持田製薬(株)製）を加えて刺激
し、凝集反応をアグリゴメーター（ブリストン社
製）で観察して、供試化合物の凝集抑制活性を求
めた。それらの結果を50％抑制濃度（IC50(M)）で
表わし、第３表に示す。
【表】 ＜急性毒性＞ 化合物番号３、５、９、21、23、26、29および
34のベンゾフラン誘導体についてマウスを用いて
急性毒性試験を行なつた。化合物番号３、５、
９、および21のベンゾフラン誘導体については投
与量３ｇ／Kg体重まで死亡例は全く認められず、
LD50値（経口）は３ｇ／Kg体重以上であり、化
合物番号23、26、29および34のベンゾフラン誘導
体については投与量２ｇ／Kg体重まで死亡例は全
く認められず、LD50値（経口）は２ｇ／Kg体重
以上であつた。したがつて本発明のベンゾフラン
誘導体がきわめて毒性の低い薬物であることが証
明された。 （実験方法） １群４匹の雄性ddY系マウス（５週令）に10％
アラビアゴムに懸濁した供試化合物（化合物番号
３、５、９および21については２、３、４ｇ／Kg
体重、化合物番号23、26、29および34については
１、２、３ｇ／Kg体重）を強制的に経口投与し、
２週間にわたり死亡例を観察した。 ［アラキドン酸代謝阻害作用］ 化合物番号８、13、14、19、20、23、30および
33のベンゾフラン誘導体はアラキドン酸代謝を阻
害する。すなわち、ウサギ血小板によるアラキド
ン酸からのマロンジアルデヒドの産生を10-5〜
10-4M濃度で50％抑制した。この結果は、叙上の
化合物が強力なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であ
るインドメタシンの２〜11倍の活性を有すること
を示す。また酵素源としてモルモツト肺ホモジネ
ートの9000G上澄を用いたばあい、これらの化合
物はシクロオキシゲナーゼをアスピリンと同等以
上に阻害した。 （実験方法） 血小板凝集抑制作用を調べるときと同様にして
ウサギの洗浄血小板を調整し、15ｍＭトリスー塩
酸緩衝液に最終濃度１×108細胞／mlとなるよう
に浮遊させた。この血小板浮遊液に供試化合物
（化合物番号８、13、14、19、20、23、29、30お
よび33）を添加して37℃で５分間プレインキユベ
ートした。つづいてアラキドン酸（最終濃度0.2
ｍＭ、シグマ(株)製）を加えて１分間インキユベー
トした。産生したマロンジアルデヒドはチオバル
ビツール酸法（青木、柴田編、血液学研究検査
法、441〜447頁）で測定した。 モルモツト肺は生理食塩水で洗浄したのち、
0.1Mトリスー塩酸緩衝液にホモジナイズし、冷
却遠心（9000G）で上澄を調整した。 この血清をとり、オキシゲナーゼの酵素源とし
て１ｍＭエピネフイリン存在下に血小板のばあい
と同様にしてマロンジアルデヒドの産生阻害活性
を測定した。 本発明の化合物は強力なアルドース還元酵素阻
害活性を有し、かつ強い血小板凝集抑制作用を有
しており、さらにアラキドン酸代謝阻害作用を有
しており、安全域の広い糖尿病合併治療薬であ
る。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、注射
剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、点眼剤などとして使用
しうるものであり、本発明の当該効果は成人投与
量として約0.05〜100mg／日程度の投与量で充分
である。 ［実施例］ つぎに実施例をあげて本発明の化合物および製
造法をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる
実施例のみに限定されるものではない。 実施例 １ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−メトキシベンゾフラン
（化合物番号１）の製造 クロルスルホン酸18.4ｇ（0.158モル）を−15
に冷却し、２−アセチル−７−メトキシベンゾフ
ラン５ｇ（0.0263モル）を粉末として、0.5ｇず
つ30分間で加えた。反応液は−10〜−５℃で１時
間攪拌したのち、氷に徐々に滴加する。この水溶
液を酢酸エチルエステルで抽出し、水洗、乾燥し
たのち酢酸エチルエステルを減圧下で留去すると
粗製の２−アセチル−４−クロルスルホニル−７
−メトキシベンゾフラン〔5.8ｇ、77％、マスス
ペクトル（以下MSと称す）（ｍ／ｚ）：288
（M+）、274、253、239〕をえた。 ここにえたクロルスルホニル体1.5ｇ（5.2ミリ
モル）を乾燥ジクロルメタン15ml中にとかした溶
液に、グリシンエチルエステル塩酸塩0.87ｇ
（6.24ミリモル）とトリエチルアミン630mg（6.24
ミリモル）を20〜25℃で加え、25〜35℃で５時間
攪拌したのち、反応液を濾過し、濾液を留去し、
残渣を酢酸エチルエステルで抽出し酢酸エチルエ
ステル層を水洗、乾燥後酢酸エチルエステルを減
圧下で留去すると白色粉末がえられ、これをエタ
ノール−アセトン（１：１）で再結晶して、２−
アセチル−４−（Ｎ−エトキシカルボメチルスル
フアモイル）−７−メトキシベンゾフラン（以下
エステル体と称す）（1.2ｇ、65％、MS（ｍ／
ｚ）：355（M+）、282、253〕をえた。上記でえた
エステル体0.3ｇ（0.845ミリモル）をメタノール
10mlに溶かし2N−NaOH0.3ml（1.0ミリモル）を
加え25〜30℃で１時間攪拌したのち、2NHClで
PH２とすると白色粉末が生成した。これをメタノ
ールから再結晶して２−アセチル−４−（Ｎ−カ
ルボキシメチルスルフアモイル）−７−メトキシ
ベンゾフラン（白色プリズム結晶、0.23ｇ、83
％）をえた。本品の物理恒数（融点（mp）、プロ
トン核磁気共鳴スペクトル（Ｈ−NMR）、元素
分析値（EA）、MSスペクトル）は第４表に示し
た。 実施例 ２ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−エトキシベンゾフラン
（化合物番号２）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと
エチルヨードを反応してえられた２−アセチル−
７−エトキシベンゾフラン（87％、MS（ｍ／
ｚ）：204（M+）、176、161）を実施例１と同様に
クロルスルホン酸と反応してクロルスルホニル体
（90％、MS（ｍ／ｚ）：302（M+）、274、239）を
え、つづいてグリシンエチルエステル塩酸塩と反
応してエステル体（73％、MS（ｍ／ｚ）：369
（M+）296、267、239）となし、加水分解により
２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−エトキシベンゾフラン（白色
プリズム結晶、81％）をえた。本品の物理恒数は
第４表に示した。 実施例 ３ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−プロポキシベンゾフ
ラン（化合物番号３）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと
ｎ−プロピルヨードを反応してえられた２−アセ
チル−７−ｎ−プロポキシベンゾフラン（78％、
MS（ｍ／ｚ）：218（M+）、176、161）を実施例１
と同様にクロルスルホン酸と反応してクロルスル
ホニル体（45％、MS（ｍ／ｚ）：316（M+）、281、
274、239）をえ、つづいてグリシンエチルエステ
ル塩酸塩と反応してエステル体（99％、MS
（ｍ／ｚ）：383（M+）、341、281、239）となし、
加水分解により２−アセチル−４−（Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−ｎ−プロポキ
シベンゾフラン（白色プリズム結晶、74％）をえ
た。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 ４ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフラ
ン（化合物番号４）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと
ｎ−ブチルヨードを反応してえられた２−アセチ
ル−７−ｎ−ブトキシベンゾフラン（98％、MS
（ｍ／ｚ）：232（M+）、176、161）を実施例１と同
様にクロルスルホン酸と反応してクロルスルホニ
ル体（78％、MS（ｍ／ｚ）：330（M+）、295、
274、239）をえ、つづいてグリシンエチルエステ
ル塩酸塩と反応してエステル体（92％、MS
（ｍ／ｚ）：397（M+）、341、295、239）となし、
加水分解により２−アセチル−４−（Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−ｎ−ブトキシ
ベンゾフラン（白色プリズム結晶、81％）をえ
た。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 ５ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−ペンチルオキベンゾ
フラン（化合物番号５）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと
ｎ−アミルヨードを反応してえられた２−アセチ
ル−７−ｎ−ペンチルオキシベンゾフラン（90
％、MS（ｍ／ｚ）：246（M+）、176、161）を実施
例１と同様にクロルスルホン酸と反応してクロル
スルホニル体（52％、MS（ｍ／ｚ）：344（M+）、
309、274、239）をえ、つづいてグリシンエチル
エステル塩酸塩と反応してエステル体（85％、
MS（ｍ／ｚ）：411（M+）、341、309、268、239）
となし、加水分解により２−アセチル−４−（Ｎ
−カルボキシメチルスルフアモイル）−７−ｎ−
ペンチルオキシベンゾフラン（淡黄色プリズム結
晶、63％）をえた。本品の物理恒数は第４表に示
した。 実施例 ６ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−ヘキシルオキシベン
ゾフラン（化合物番号６）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと
ｎ−ヘキシルヨードを反応してえられた２−アセ
チル−７−ｎ−ヘキシルオキシベンゾフラン（87
％、MS（ｍ／ｚ）：260（M+）、176、161）を実施
例１と同様にクロルスルホン酸と反応してクロル
スルホニル体（43％、MS（ｍ／ｚ）：358（M+）、
274、239）をえ、つづいてグリシンエチルエステ
ル塩酸塩と反応してエステル体（76％、MS
（ｍ／ｚ）：425（M+）、341、268、239）となし、
加水分解により２−アセチル−４−（Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−ｎ−ヘキシル
オキシベンゾフラン（淡黄色プリズム結晶、83
％）をえた。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 ７ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−ヘプチルオキシベン
ゾフラン（化合物番号７）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと
ｎ−ヘプチルヨードを反応してえられた２−アセ
チル−７−ｎ−ヘプチルオキシベンゾフラン（89
％、MS（ｍ／ｚ）：274（M+）、176、161）を実施
例１と同様にクロルスルホン酸と反応してクロル
スルホニル体（39％、MS（ｍ／ｚ）：372（M+）、
274、239）をえ、つづいてグリシンエチルエステ
ル塩酸塩と反応してエステル体（91％、MS
（ｍ／ｚ）：411（M+）、341、239）となし、加水分
解により２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメ
チルスルフアモイル）−７−ｎ−ヘプチルオキシ
ベンゾフラン（淡黄色プリズム結晶、92％）をえ
た。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 ８ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−（カルボキシメトキシ）ベ
ンゾフラン（化合物番号８）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランと
ブロム酢酸エチルエステルを反応してえられた２
−アセチル−７−（エトキシカルボニルメトキシ）
ベンゾフラン（76％、MS（ｍ／ｚ）：262（M+）、
247、189）を実施例１と同様にクロルスルホン酸
と反応してクロルスルホニル体（73％、MS
（ｍ／ｚ）：360（M+）、325、287）をえ、つづいて
グリシンエチルエステル塩酸塩と反応してエステ
ル体（85％、MS（ｍ／ｚ）：427（M+）、354、
325、261）となし、加水分解により２−アセチル
−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−
７−（カルボキシメトキシ）ベンゾフラン（無色
板状晶、91％）をえた。本品の物理恒数は第４表
に示した。 実施例 ９ ２−アセチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−ｎ−ブトキ
シベンゾフラン（化合物番号９）の製造 実施例４で用いたグリシンエチルエステル塩酸
塩にかえて、サルコシンメチルエステル塩酸塩と
反応してエステル体（49％、MS（ｍ／ｚ）：397
（M+）、338、295、239）をえ、これを加水分解し
て２−アセチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−ｎ−ブトキシ
ベンゾフラン（黄色板状晶、65％）をえた。本品
の物理恒数は第４表に示した。 実施例 10 ２−アセチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カ
ルボキシエチル）スルフアモイル）−７−ｎ−
ブトキシベンゾフラン（化合物番号10）の製造 実施例４で用いたグリシンエチルエステル塩酸
塩にかえてＮ−メチル−Ｌ−アラニンメチルエス
テル塩酸塩と反応してエステル体（62％、MS
（ｍ／ｚ）：411（M+）、352、295、239）をえ、こ
れを加水分解して２−アセチル−４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−カルボキシエチル）スルフアモイ
ル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフラン（黄色プリ
ズム結晶、84％）をえた。本品の物理恒数は第４
表に示した。 実施例 11 ２−アセチル−４−（Ｎ−（１−カルボキシエチ
ル）−スルフアモイル）−７−ｎ−ブトキシベン
ゾフラン（化合物番号11）の製造 実施例４で用いたグリシンエチルエステル塩酸
塩にかえてＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩と
反応してエステル体（48％、MS（ｍ／ｚ）：411
（M+）、338、295、239）をえ、これを加水分解し
て２−アセチル−４−（Ｎ−（１−カルボキシエチ
ル）−スルフアモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾ
フラン（淡黄色プリズム結晶、92％）をえた。本
品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 12 ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチル
スルフアモイル）−７−（カルボキシメトキシ）
ベンゾフラン（化合物番号12）の製造 ２−カルボキシ−７−ヒドロキシベンゾフラン
とブロム酢酸エチルエステルの反応によりえられ
た２−（エトキシカルボニルメトキシカルボニル
−７−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンゾフ
ラン（78％、MS（ｍ／ｚ）：350（M+）、305、
277、249、219）を実施例１と同様にクロルスル
ホン酸と反応して、２−エトキシカルボニルメト
キシカルボニル−４−クロルスルホニル−７−エ
トキシカルボニルメトキシベンゾフラン（68％、
MS（ｍ／ｚ）：448（M+）、413、382、350）をえ
た。つづいてこのクロルスルホニル体を実施例１
と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反応し
てエステル体（98％、MS（ｍ／ｚ）：515（M+）、
470、442、414、350）となし、加水分解により２
−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−（カルボキシメトキシ）ベンゾ
フラン（無色リン片結晶、83％）をえた。本品の
物理恒数は第４表に示した。 実施例 13 ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチル
スルフアモイル）−７−メトキシベンゾフラン
（化合物番号13）の製造 ２−メトキシカルボニル−７−メトキシベンゾ
フラン1.7ｇ（8.25ミリモル）を実施例１と同様
にクロルスルホン酸と反応して、２−メトキシカ
ルボニル−４−クロルスルホニル−７−メトキシ
ベンゾフラン２ｇ（80％、MS（ｍ／ｚ）：304
（M+）、269、238、210）をえた。つづいてこのク
ロルスルホニル体を実施例１と同様にグリシンエ
チルエステル塩酸塩と反応してエステル体（88
％、MS（ｍ／ｚ）：371（M+）、340、298、269）
となし、加水分解により２−カルボキシ−４−
（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−７−メ
トキシベンゾフラン（無色針状晶、86％）をえ
た。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 14 ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチル
スルフアモイル）−７−エトキシベンゾフラン
（化合物番号14）の製造 ２−シアノ−７−エトキシベンゾフラン１ｇ
（5.4ミリモル）を実施例１と同様にクロルスルホ
ン酸と反応して、２−シアノ−４−クロルスルホ
ニル−７−エトキシベンゾフラン0.65ｇ（43％、
MS（ｍ／ｚ）：285（M+）、257、250、222）をえ
た。つづいてこのクロルスルホニル体を実施例１
と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反応し
てエステル体（46％、MS（ｍ／ｚ）：385（M+）、
279、250、222）となし、加水分解により、ニト
リルも同時に加水分解され、２−カルボキシ−４
−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−７−
エトキシベンゾフラン（黄色プリズム結晶、62
％）をえた。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 15 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−メチルベンゾフラン（化
合物番号15）の製造 ２−アセチル−７−メチルベンゾフラン1.0ｇ
（5.8ミリモル）を実施例１と同様にクロルスルホ
ン酸と反応して、２−アセチル−４−クロルスル
ホニル−７−メチルベンゾフラン0.36ｇ（24％、
MS（ｍ／ｚ）：272（M+）、257、237、173）をえ
た。つづいてこのクロルスルホニル体を実施例１
と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反応し
てエステル体（73％、MS（ｍ／ｚ）：339（M+）、
266、237、173）となし、加水分解により、２−
アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフア
モイル）−７−メチルベンゾフラン（黄色板状晶、
71％）をえた。本品の物理恒数は第４表に示し
た。 実施例 16 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−sec−ブチルベンゾフラン
（化合物番号16）の製造 ２−アセチル−７−sec−ブチルベンゾフラン
１ｇ（4.6ミリモル）を実施例１と同様にクロル
スルホン酸と反応して、２−アセチル−４−クロ
ルスルホニル−７−sec−ブチルベンゾフラン
0.97ｇ（67％、MS（ｍ／ｚ）：314（M+）、285、
186）をえた。つづいてこのクロルスルホニル体
を実施例１と同様にグリシンエチルエステル塩酸
塩と反応してエステル体（82％、MS（ｍ／ｚ）：
381（M+）、352、308、279）となし、加水分解に
より、２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−sec−ブチルベンゾフラ
ン（淡黄色板状晶、73％）をえた。本品の物理恒
数は第４表に示した。 実施例 17 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−５，６−メチレンジオキシベ
ンゾフラン（化合物番号17）の製造 ２−アセチル５，６−メチレンジオキシベンゾ
フラン0.33ｇ（1.6ミリモル）を実施例１と同様
にクロルスルホン酸と反応して、２−アセチル−
４−クロルスルホニル−５，６−メチレンジオキ
シベンゾフラン0.2ｇ（41％、MS（ｍ／ｚ）：302
（M+）、287、189、133）をえた。つづいてこのク
ロルスルホニル体を実施例１と同様にグリシンエ
チルエステル塩酸塩と反応してエステル体（58
％、MS（ｍ／ｚ）：369（M+）、354、296、266、
203）となし、加水分解により、２−アセチル−
４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−
５，６−メチレンジオキシベンゾフラン（淡黄色
リン片結晶、98％）をえた。本品の物理恒数は第
４表に示した。 実施例 18 ２−アセチル−４−メトキシ−７−（Ｎ−カル
ボキシメチルスルフアモイル）ベンゾフラン
（化合物番号18）の製造 ２−アセチル−４−メトキシベンゾフラン0.95
ｇ（５ミリモル）を実施例１と同様にクロルスル
ホン酸と反応して、２−アセチル−４−メトキシ
−７−クロルスルホニルベンゾフラン1.3ｇ（93
％、MS（ｍ／ｚ）：288（M+）、273、253、189）
をえた。つづいてこのクロルスルホニル体を実施
例１と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反
応してエステル体（97％、MS（ｍ／ｚ）：354
（M+）、281、252、188）となし、加水分解によ
り、２−アセチル−４−メトキシ−７−（Ｎ−カ
ルボキシメチルスルフアモイル）ベンゾフラン
（黄色板状晶、84％）をえた。本品の物理恒数は
第４表に示した。 実施例 19 ２−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾ
リジン−４−イル）−４−（Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−メトキシベンゾフラ
ン（化合物番号19）の製造 ２−アセチル−４−クロルスルホニル−７−メ
トキシベンゾフランに実施例１で用いたグリシン
エチルエステル塩酸塩にかえてグリシン−ｔ−ブ
チルエステル塩酸塩を用い、実施例１と同様に反
応してｔ−ブチルエステル体（97％、MS（ｍ／
ｚ）：383（M+）、310、282、253、190）をえた。
このｔ−ブチルエステル0.5ｇ（1.3ミリモル）、
炭酸アンモン１ｇ、シアン化ソーダ1.3ｇ、60％
エタノール13mlの混合物を55〜60℃で５時間加熱
撹拌したのち、弱酸性としたのち酢酸エチルエス
テルで抽出して、黄色の板状結晶となる２−（４
−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４
−イル）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
メチルスルフアモイル）−７−メトキシベンゾフ
ラン0.5ｇ（82％）をえた。本品を室温でトリフ
ルオロ酢酸中で撹拌して２−（４−メチル−２，
５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−４−
（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−７−メ
トキシベンゾフラン（黄色板状晶、43％）えた。
本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 20 ２−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾ
リジン−４−イル）−４，６−ジ（Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−メトキシベ
ンゾフラン（化合物番号20）の製造 ２−アセチル−７−メトキシベンゾフランを実
施例19と同様に60％エタノール中で炭酸アンモ
ン、シアン化ソーダと反応して２−（４−メチル
−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）
−７−メトキシベンゾフラン（45％、MS（ｍ／
ｚ）：260（M+）、245、189、174）をえた。本品を
実施例１と同様にクロルスルホン酸と反応し、２
−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジ
ン−２−イル）−４，６−ジクロルスルホニル−
７−メトキシベンゾフラン（83％、MS（ｍ／
ｚ）：456（M+）、421、385、350）となし、これを
実施例19と同様にグリシン−ｔ−ブチルエステル
塩酸塩と反応してジ−ｔ−ブチルエステル（90
％）をえた。このジエステルを実施例19と同様に
トリフルオロ酢酸で処理して２−（４−メチル−
２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−
４，６−ジ（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイ
ル）−７−メトキシベンゾフラン（無色無品形粉
末、97％）をえた。本品の物理恒数は第４表に示
した。 実施例 21 ２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−５−ニトロベンゾフラン（化合
物番号21）の製造 ２−エチル−５−ニトロベンゾフランを実施例
１と同様にクロルスルホン酸と反応して、３−ク
ロルスルホニル体（75％、MS（ｍ／ｚ）：289
（M+）、254、191）をえ、つづいてグリシンエチ
ルエステル塩酸塩と反応してエステル体（94％、
MS（ｍ／ｚ）：356（M+）、326、310、283、254）
となし、加水分解により２−エチル−３−（Ｎ−
カルボキシメチルスルフアモイル）−５−ニトロ
ベンゾフラン（淡黄色プリズム結晶、72％）をえ
た。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 22 ２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−５−アセチルアミノベンゾフラ
ン（化合物番号22）の製造 ２−エチル−５−アセチルアミノベンゾフラン
を実施例１と同様にクロルスルホン酸と反応し
て、３−クロルスルホニル体（94％、MS（ｍ／
ｚ）：301（M+）、266、259、244）をえ、つづいて
グリシンエチルエステル塩酸塩と反応してエステ
ル体（96％、MS（ｍ／ｚ）：368（M+）、326、
295、216、201）となし、加水分解により２−エ
チル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイ
ル）−５−アセチルアミノベンゾフラン（無色プ
リズム結晶、50％）をえた。本品の物理恒数は第
４表に示した。 実施例 23 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキ
シベンゾフラン（化合物番号23）の製造 クロルスルホン酸20mlを−15℃に冷却し、２−
アセチル−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾ
フラン３ｇを粉末として30分間で加えた、反応液
を−10〜−55℃で１時間撹拌したのち氷水に徐々
に滴下して加えた。この水溶液を酢酸エチルで抽
出し、水洗、乾燥したのち酢酸エチルを減圧下で
留去して粗製の２−アセチル−４−クロルスルホ
ニル−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラ
ン2.7ｇをえた。 えられたクロルスルホニル体１ｇをジクロルメ
タン70mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸
塩0.62ｇとトリエチルアミン0.61ｇを20〜25℃で
加え、25〜35℃で５時間撹拌したのち、反応液を
濾過し、瀘液を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出
した水洗乾燥後、酢酸エチルを減圧下で留去して
白色粉末1.5ｇをえた。これをヘキサン−酢酸エ
チルを用いてシリカゲルを充填したカラムクロマ
トグラフイーにより精製して２−アセチユ−４−
（Ｎ−エトキシカルボメチルスルフアモイル）−７
−ｐ−ニドロベンジルオキシベンゾフラン（以
下、エステル体と称す）1.1ｇをえた。えられた
エステル体0.3ｇを1N NaOH水溶液10mlに加え、
常温〜50℃で１〜３時間撹拌し、1N HClを加え
てPH２とすることによつて黄色粉末0.25ｇをえ
た。これをメタノールで再結晶して２−アセチル
−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−
７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラン0.2
ｇを淡黄色プリズム結晶としてえた。本品の物理
恒数は第４表に示した。 実施例 24 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｐ−メトキシベンジルオ
キシベンゾフラン（化合物番号24）の製造 ２−アセチル−７−ｐ−メトキシベンジルオキ
シベンゾフランを実施例23と同様にクロルスルホ
ン酸と反応させて４−クロルスルホニル体をえ、
ついでグリシンエチルエステル塩酸塩と反応させ
てエステル体とし、これを加水分解して２−アセ
チル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイ
ル）−７−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾフ
ランをえた。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 25 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−（２−クロルプロピルオキ
シ）ベンゾフラン（化合物番号25）の製造 ２−アセチル−７−（２−クロルプロピルオキ
シ）ベンゾフランを実施例23と同様に反応させて
クロルスルホニル体を経てエステル体とし、これ
を加水分解して２−アセチル−４−（Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−（２−クロルプ
ロピルオキシ）ベンゾフランをえた。本品の物理
恒数は第４表に示した。 実施例 26 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−アセトモイルオキシベン
ゾフラン（化合物番号26）の製造 ２−アセチル−７−アセトモイルオキシベンゾ
フランを実施例23と同様に反応させてクロルスル
ホニル体を経てエステル体とし、これを加水分解
して２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
スルフアモイル）−７−アセトモイルオキシベン
ゾフランをえた。本品の物理恒数は第４表に示し
た。 実施例 27 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−シアノメチルオキシベン
ゾフラン（化合物番号27）の製造 ２−アセチル−７−シアノメチルオキシベンゾ
フランを実施例23と同様に反応させてクロルスル
ホニル体を経てエステル体とし、これを加水分解
して２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
スルフアモイル）−７−シアノメチルオキシベン
ゾフランをえた。本品の物理恒数は第４表に示し
た。 実施例 28 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ヒドロキシベンゾフラン
（化合物番号28）の製造 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−メトキシベンゾフランをク
ロルベンゼン中でAlCl3とともに130℃に加熱し
て２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ヒドロキシベンゾフランを
えた。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 29 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ベンジルオキシベンゾフ
ラン（化合物番号29）の製造 実施例28でえた７−ヒドロキシ体（化合物番号
28）1.8ｇ、K2CO31.6ｇ、ベンジルブロマイド2.9
ｇをDMF30mlに加えて80℃で３時間撹拌した。
反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリ
カゲルカラムで精製して黄色結晶の２−アセチル
−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−
７−ベンジルオキシベンゾフラン1.3ｇをえた。
本品を2N NaOH水溶液20ml中で30分撹拌した
後、酸性にしてえられた沈澱をエタノールで再結
晶して２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−ベンジルオキシベンゾ
フラン0.4ｇをえた。本品の物理恒数は第４表に
示した。 実施例 30 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｐ−クロルベンジルオキ
シベンゾフラン（化合内番号30）の製造 ベンジルブロマイドのかわりにｐ−クロルベン
ジルブロマイドを用いたほかは実施例29と同様な
操作を行なつて２−アセチル−４−（Ｎ−カルボ
キシメチルスルフアモイル）−７−ｐ−クロルベ
ンジルオキシベンゾフランをえた。本品の物理恒
数は第４表に示した。 実施例 31 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−アリルオキシベンゾフラ
ン（化合物番号31の製造 ベンジルブロマイドのかわりに臭化アリルを用
いたほか実施例29と同様な操作を行なつて２−ア
セチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフアモ
イル）−７−アリルオキシベンゾフランをえた。
本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 32 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−（３−ブテニルオキシ）ベ
ンゾフラン（化合物番号32）の製造 ベンジルブロマイドのかわりに４−ブロム−１
−ブテンを用いたほかは実施例29と同様な操作を
行なつて２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメ
チルスルフアモイル）−７−（３−ブテニルオキ
シ）ベンゾフランをえた。本品の物理恒数は第４
表に示した。 実施例 33 ２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジ
ル−Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−
７−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾフラン
（化合物番号33）の製造 実施例28でえた７−ヒドロキシ体（化合物番号
28）1.2ｇ、K2CO31.8ｇ、ｐ−メトキシベンジル
クロライド2.3ｇをDMF70ml中に加え、25〜50℃
で３時間撹拌した。反応液を処理してえたオイル
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シクロ
ヘキサン−酢酸エチルイで展開）により精製して
２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジル
−Ｎ−カルボ−ｐ−メトキシベンジルオキシメチ
ルスルフアモイル）−７−ｐ−メトキシベンジル
オキシベンゾフラン1.1ｇをえた。本品をつぎに
2N NaOH水溶液20ml中で加水分解した後、酸性
とし、析出した沈澱をDMSO−水から再結晶し
て２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジ
ル−Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−７
−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾフラン0.5
ｇをえた。本品の物理恒数は第４表に示した。 実施例 34 ２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−クロルベンジル
−Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−７
−ｐ−クロルベンジルオキシベンゾフラン（化
合物番号34）の製造 ｐ−メトキシベンジルクロライドのかわりにｐ
−クロルベンジルクロライドを用いたほかは実施
例33と同様な操作を行なつて２−アセチル−４−
（Ｎ−ｐ−クロルベンジル−Ｎ−カルボキシメチ
ルスルフアモイル）−７−ｐ−クロルベンジルオ
キシベンゾフランをえた。本品は物理恒数は第４
表に示した。 実施例 35 ２−アセチル−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−カル
ボキシメチルスルフアモイル）−７−ベンジル
オキシベンゾフラン（化合物番号35）の製造 ｐ−メトキシベンジルクロライドのかわりにベ
ンジルブロマイドを用いたほかは実施例33と同様
な操作を行なつて２−アセチル−４−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−カルボキシメチルスルフアモイル）−
７−ベンジルオキシベンゾフランをえた。本品の
物理恒数は第４表に示した。 実施例 36 ２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−５−アセチルアミノベンゾフラ
ン（化合物番号22）のナトリウム塩の製造 化合物22（実施例22でえられたもの）30mg
（0.088ミリモル）を0.1N水酸化ナトリウム水溶液
0.9mgに溶解し、凍結乾燥することにより黄色粉
末として定量的に目的化合物をえた。 mp（℃）：275〜279℃（dec.） 同様な方法で化合物番号１〜21のナトリウム塩
をえた。 実施例 37 ２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−５−アセチルアミノベンゾフラ
ン（化合物番号22）のカリウム塩の製造 化合物22（実施例22でえられたもの）30mg
（0.088ミリモル）を0.1N水酸化カリウム水溶液
0.88mlに溶解し、凍結乾燥することにより黄色粉
末として定量的に目的化合物をえた。 mp（℃）：283〜287℃（dec.） 同様な方法で化合物番号１〜21のカリウム塩を
えた。 実施例 38 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキ
シベンゾフラン（化合物番号23）のナトリウム
塩の製造 化合物23（実施例23でえられたもの）45mlを
0.1N NaOH水溶液１mlに溶解し、凍結乾燥する
ことにより黄色粉末として定量的に目的化合物を
えた。 mp（℃）：280℃以上 同様な方法で化合物番号を24〜35のナトリウム
塩をえた。 実施例 39 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキ
シベンゾフラン（化合物番号23）のカリウム塩
の製造 化合物23（実施例23でえられたもの）45mgを
0.1N KOH水溶液１mlに溶解し、凍結乾燥する
ことにより黄色粉末として定量的に目的化合物を
えた。 mp（℃）：280℃以上 同様な方法で化合物番号24〜35のナトリウム塩
をえた。 参考例 １ 下記の処方にしたがつて１錠100mgの錠剤を調
製した。 （成分） （mg） ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−ｎ−ブチルオキシベンゾフラ
ン 100 ラクトース 25 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース ３ ステアリン酸カルシウム ２ 参考例 ２ 下記の処方にしたがつて１錠100mgの錠剤を調
製した。 （成分） （mg） ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベ
ンゾフラン 100 ラクトース 25 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース ３ ステアリン酸カルシウム ２ 参考例 ３ 下記の処方にしたがつて100mgの混合成分を５
号カプセルに充填してカプセル剤を調製した。 （成分） （mg） ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−ｎ−ベンチルオキシベンゾフ
ラン 10 ラクトース 45 コーンスターチ 35 結晶セルロース ８ ステアリン酸カルシウム ２ 参考例 ４ 下記の処方にしたがつて100mgの混合成分を５
号カプセルに充填してカプセル剤を調製した。 （成分） （mg） ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベ
ンゾフラン 10 ラクトース 45 コーンスターチ 35 結晶セルロース ８ ステアリン酸カルシウム ２ 参考例 ５ 下記の処方にしたがつて各成分を混合し、スラ
ツグマシンによりコアを作つてから粉砕整粒し
た。つづいてTc−5R（フイルムコーテイング剤）
でマスキングして20ないし40メツシユにそろえて
500mgの顆粒剤を調整した。 （成分） （mg） ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−ｎ−ヘキシルオキシベンゾフ
ラン 10 ラクトース 355 リン酸水素カルシウム 80 結晶セルロース 40 ステアリン酸カルシウム ５ Tc−5R 10 参考例 ６ 実施例44と同様にして下記の処方にしたがつて
500mgの顆粒剤を調整した。 （成分） （mg） ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
フアモイル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベ
ンゾフラン 10 ラクトース 355 リン酸水素カルシウム 80 結晶セルロース 40 ステアリン酸カルシウム ５ Tc−5R 10 参考例 ７ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｎ−ヘプチルオキシベンゾ
フランナトリウム塩１mgを生理食塩水１mlに溶解
し、PH7.0に調整して注射剤を調整した。 参考例 ８ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
ルフアモイル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキシ
ベンゾフランナトリウム塩１mgを生理食塩水１ml
に溶解し、PH7.0に調整して注射剤を調整した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 ［発明の効果］ 糖尿病合併治療薬としてアルドース還元酵素阻
害剤を応用する例は、特開昭第57−28074号およ
び同第57−40478号公報などに見られる。 本発明の一般式（）で示される化合物は、強
力なアルドース還元酵素阻害活性を有し、かつ強
い血小板凝集抑制活性を有しており、最も汎用さ
れている抗血小板凝集薬であるペルサンチン（一
般名：ジピリダモール）と同様またはそれ以上の
活性を示す。またこれらの化合物の毒性はきわめ
て低く、したがつて一般式（）で示される化合
物は安全で優れた糖尿病合併症治療薬である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 【化】 （式中、R1は水素原子、無置換またはハロゲン
    原子もしくはアルキルオキシ基で置換されたベン
    ジル基、またはC1〜3のアルキル基、R2は水素原
    子またはC1〜3のアルキル基、R3はアセチル基、
    エチル基、カルボキシル基または４−メチル−
    ２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル基、
    R4は水素原子、水酸基、C1〜6のアルキル基、
    C1〜9のアルコキシ基、カルボキシメトキシ基、ニ
    トロ基、アセトアミノ基、無置換またはハロゲン
    原子、ニトロ基もしくはアルキルオキシ基で置換
    されたベンジルオキシ基、または式 −OR6（式中、R6はC2〜4のアルケニル基、また
    はハロゲン原子、シアノ基もしくはオキソ基を含
    むC2〜3のアルキル基をあらわす）、R5は水素原子
    またはR4と結合してメチレンジオキシ基、ｎは
    １または２を意味する。非置換または置換Ｎ−カ
    ルボキシメチルスルフアモイル基、R4およびR5
    はベンゾフラン環の３，４，５，６または７位の
    任意の位置に置換している）で示されるベンゾフ
    ラン誘導体またはその非毒性塩。 ２ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−メトキシベンゾフランで
    ある特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘
    導体またはその非毒性塩。 ３ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−エトキシベンゾフランで
    ある特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘
    導体またはその非毒性塩。 ４ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−ｎ−プロポキシベンゾフ
    ランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフ
    ラン誘導体またはその非毒性塩。 ５ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフラ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラ
    ン誘導体またはその非毒性塩。 ６ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−ｎ−ペンチルオキシベン
    ゾランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾ
    フラン誘導体またはその非毒性塩。 ７ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−ｎ−ヘキシルオキシキシ
    ベンゾフランである特許請求の範囲第１項記載の
    ベンゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 ８ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−ｎ−ヘプチルオキシキシ
    ベンゾフランである特許請求の範囲第１項記載の
    ベンゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 ９ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−カルボキシメトキシベン
    ゾフランである特許請求の範囲第１項記載のベン
    ゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 １０ ２−アセチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−カ
    ルボキシメチルスルフアモイル）−７−ｎ−ブト
    キシベンゾフランである特許請求の範囲第１項記
    載のベンゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 １１ ２−アセチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１
    −カルボキシエチルスルフアモイル）］−７−ｎ−
    ブトキシベンゾフランである特許請求の範囲第１
    項記載のベンゾフラン誘導体またはその非毒性
    塩。 １２ ２−アセチル−４−［Ｎ−（１−カルボキシ
    エチル）−スルフアモイル］−７−ｎ−ブトキシベ
    ンゾフランである特許請求の範囲第１項記載のベ
    ンゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 １３ ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメ
    チルスルフアモイル）−７−カルボキシメトキシ
    ベンゾフランである特許請求の範囲第１項記載の
    ベンゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 １４ ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメ
    チルスルフアモイル）−７−メトキシベンゾフラ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラ
    ン誘導体またはその非毒性塩。 １５ ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメ
    チルスルフアモイル）−７−エトキシベンゾフラ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラ
    ン誘導体またはその非毒性塩。 １６ ２−アセチル−４（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−７−メチルベンゾフランであ
    る特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導
    体またはその非毒性塩。 １７ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチ
    ルスルフアモイル）−７−sec−ブチルベンゾフラ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラ
    ン誘導体またはその非毒性塩。 １８ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチ
    ルスルフアモイル）−５，６−メチレンジオキシ
    ベンゾフランである特許請求の範囲第１項記載の
    ベンゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 １９ ２−アセチル−４−メトキシ−７−（Ｎ−
    カルボキシメチルスルフアモイル）ベンゾラフラ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラ
    ン誘導体またはその非毒性塩。 ２０ ２−（４−メチル−２，５−ジオキソイミ
    ダゾリジン−４−イル）−４−（Ｎ−カルボキシメ
    チルスルフアモイル）−７−メトキシベンゾフラ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラ
    ン誘導体またはその非毒性塩。 ２１ ２−（４−メチル−２，５−ジオキソイミ
    ダゾリジン−４−イル）−４，６−ジ（Ｎ−カル
    ボキシメチルスルフアモイル）−７−メトキシベ
    ンゾフランである特許請求の範囲第１項記載のベ
    ンゾフラン誘導体またはその非毒性塩。 ２２ ２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−５−ニトロベンゾフランであ
    る特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導
    体またはその非毒性塩。 ２３ ２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチル
    スルフアモイル）−５−アセチルアミノベンゾフ
    ランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフ
    ラン誘導体またはその非毒性塩。
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