JPS62155269A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

ベンゾフラン誘導体

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JPS62155269A
JPS62155269A JP60298622A JP29862285A JPS62155269A JP S62155269 A JPS62155269 A JP S62155269A JP 60298622 A JP60298622 A JP 60298622A JP 29862285 A JP29862285 A JP 29862285A JP S62155269 A JPS62155269 A JP S62155269A
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acetyl
carboxymethylsulfamoyl
toxic salt
benzofuran
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Yoshitaka Oishi
義孝 大石
Michiko Nagahara
永原　美知子
Norio Kajikawa
梶川　憲雄
Motoyuki Yajima
矢嶋　基之
Katsumi Nogimori
野木森　克己
Shigeki Kurokawa
黒川　茂樹
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、糖尿病合併症治療剤として有用である新規な
ベンゾフラン誘導体およびその製造法に関する。
〔従来の技術］ 近年、食生活の欧米化に伴い糖尿病患者が激増し、その
治療対策が急務となっている。
糖尿病治療薬としては、従来よりインシュリンや血糖降
下剤が広く用いられているが、糖尿病は単なる糖代謝異
常のみならず、種々の合併症を随伴する疾患であるため
、前記の薬効のみでは不充分である。
合併症のうち主たるものとしては、神経症、白内障、腎
症、網膜症があり、その発症にはポリオール代謝異常が
関係している（ケイ・エイチ・ガベイ；アドバンス・イ
ン・メタポリツク・ディスオーダーズ（Ａｄｖ、　Ｈｅ
ｔａｂ、　Ｄｉｓｏｒｄ、）、２巻（２）、４２４頁（
１９７３））。つまり、糖尿病状態ではソルビトールの
ごときポリオールが細胞内に異常に蓄積され、浸透圧の
上昇と水分貯密をひきおこし細胞の組成障害の原因とな
る。このため、ポリオールを合成するアルドース還元酵
素を阻害すれば、叙上のごとき疾病を予防し治療するこ
とが可能となる（アール・ジー・シュジルミツシュら；
ニューイングランド・ジャーナ７Ｌ／−オブ・メディス
ン（Ｎｅｗ　ＥＮｇ、　Ｊ、　Ｈｅｄ、）３０８巻、　
１１９〜１２５頁（１９８３）、ジエイ・エイチ・キノ
シタら：メタポリツク（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、２８
巻（１）、　４６２〜４６９頁（１９７９）　）。
また脳面管や冠動脈の血管障害のような合併症では、そ
の成因としてアラキドン酸代謝異常にもとづく血小板凝
集の亢進が両画な役割を担っている。すなわち、糖尿病
患者ではトロンボキサンＡ２産生がたかまり、血小板が
凝集して血栓症をひきおこす。これが細小血管症（ミク
ロアンジオパシー）の原因となる（高橋竜太部、プロス
タグランジンと病態、現代化学増刊、１１２〜１２０頁
（１９８４））。合併症のうち腎炎および網膜症は代表
的な細小血管症であり、これらの合併症ではポリオール
蓄積を阻害することに加えてアラキドン酸代謝を阻害し
て亢進した血小板凝集能力を改善することにより、両件
用があいまってこれらの疾患の予防と治療が可能となる
。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、糖尿病の合併症の主たるものである知覚、自
律神経障害、糖尿病性腎症および網膜症あるいは白内障
のごとき眼疾患に有効な治療薬かえられていないという
問題を解決するためになされたものである。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素原子、無置換またはハロゲン原子も
しくはアルキルオキシ基で置換されたベンジル基、また
は０１〜３のアルキル基、Ｒ２は水素原子または０１〜
３のアルキル基、Ｒ３はアセチル基、エチル基、カルボ
キシル基または４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾ
リジン−４−イル基、Ｒ４は水素原子、水酸基、０１〜
ものアルキル基、Ｃ１〜９のアルコキシ基、カルボキシ
メトキシ基、ニトロ基またはアセトアミノ基、無置換ま
たはハロゲン原子、ニトロ基もしくはアルキルオキシ基
で置換されたベンジルオキシ基、または式−０Ｒ６（式
中、Ｒ６はＣ２〜４のアルケニル基、またはハロゲン原
子、シアノ基もしくはオキソ基を含む０２〜３のアルキ
ル基をあられず）、Ｒ５は水素原子またはＲ４と一緒に
なってメチレンジオキシ基、ｎは１または２を意味し、
非置換または置換トカルボキシメチルスルファモイル基
、Ｒ４およびＲ５は、ベンゾフラン環の３．４，５．６
または７位の任意の位置に置換している）で示されるベ
ンゾフラン誘導体またはその非毒性塩およびその製造法
に関する。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、一般式（１）で示される、ベンゾフラン誘導
体またはその非毒性塩に関するもので、その製法は、一
般式（Ｉｒ’）： （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ８はアセチル基、エチル
基、アルコキシカルボニル基、０１〜３のアルコキシカ
ルボニルメトキシカルボニル基、シアノ基または４−メ
チル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル基、
Ｒ７は、水素原子、０１〜６のアルキル基、０１〜９の
アルコキシ基、０１〜６のアルコキシカルボニルメトキ
シ基、ニトロ基、アセトアミノ基、無置換またはハロゲ
ン原子、ニトロ基もしくはアルキルオキシ基で置換され
たベンジルオキシＭ、’Ｃ２〜４のアルケニルオキシ基
、または、シア／Ｍ、オキソ基もしくはハロゲン原子を
含む０２〜３のアルコキシ基、Ｒ５は水素原子またはＲ
６と一緒になってメチレンジオキシ基、Ｒ５およびＲ６
はベンゾフラン環の３．４，５．６または７位の任意の
位置に置換している）で示されるベンゾフラン誘導体を （ＪＳＯ３１１と反応してえられた一般式（Ｉ）：（式
中、Ｘはハロゲン原子、ｎ　は１または２を意味し、Ｒ
５、Ｒ７およびＲ８は前記と同じ）で示される化合物を
一般式（Ｉ［ｌ　：（式中、Ｒ１は水素原子、０１〜３
のアルキル基、無置換またはハロゲン原子もしくはアル
コキシ基で置換されたベンジル基、Ｒ２は水素原子′ま
たは０１〜３のアルキル基、Ｒ９は０１〜６のアルキル
基を意味する）で示されるアミン化合物と反応させ、え
られたエステルを加水分解するかまたは加水分解とエス
テル開裂を同時に行なうことを特徴とする。
一般式（■−）で示される化合物をＣ＃５Ｏ３１１と反
応させる際には、通常クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロルメタン、ジクロルエタンなどの非プロトン溶媒に一
般式（■゛）で示される化合物を溶解させた溶液または
一般式（■“）で示される化合物を５〜２０倍社の（Ｊ
ＳＯ３Ｈに一２０〜１０℃で加え、−２０〜２５℃でさ
らに撹拌して反応を完結させたのち、氷水中に反応物を
注ぎ生成した沈澱を濾取または酢酸エチルなどの溶媒で
抽出して一般式（１１で示されるクロルスルホニル体を
うる。このクロルスルホニル体をクロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素などの非プロト
ン溶媒中に加え、これに５〜３０℃で１〜２．５倍モル
の一般式ｌで示されるアミン化合物および１〜２．５倍
モルのジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミ
ンを滴下する。この混合物を２０〜５０℃で３〜２４時
間撹拌したのち水中に注ぎ、酢酸エチル、エーテル等の
溶媒で抽出し、溶媒を留去すると粗製のエステル体がえ
られる。このエステル体を、酢酸エチル、エタノール、
メタノール、酢酸エチルとエタノールの混液、酢酸エチ
ルと石油ベンゼンの混液、エタノールと水の混液等から
再結晶させる。このエステル体は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ水溶液中において、または
メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド等の溶
媒を用いた溶液にアルカリ水溶液を加えて１０〜５０℃
で１〜５時間撹拌することによって、または＋リフルオ
ロ酢酸中において２０〜３０℃で１〜３時間反応させる
ことによって加水分解される。
アルカリによる加水分解を行ったばあいは反応液を酸性
にすることにより、トリフルオロ酢酸で加水分解を行っ
たばあいはトリフルオロ酢酸を留去することによりえら
れた粗結晶を、エタノール、メタノール、エタノールと
水の混液、ジメチルスルホキシドと水の混液等から再結
晶することにより一般式（１）で示されるベンゾフラン
誘導体がえられる。またエステル体をクロロベンゼン、
ニトロベンゼン等の溶媒中において２．５倍モルのＮＣ
１３とともに１００〜１２０℃で１〜７時間攪拌したの
ち、塩酸水中に注ぐとエステル分解とエーテル開裂が同
時に行なわれ、この粗結晶をエタノール、メタノール、
水またはジメチルスルホキシドを用いて再結晶を行なう
ことによっても一般（１１で示されるベンゾフラン誘導
体をうろことができる。
一般式（１）で示される化合物から、医薬として許容で
きる塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩、有機アミン塩等、かえられる。
つぎに本発明の一般式（１）で示される化合物のうち好
適なものをその構造式とともに第１表に示す。
なお以下の説明において第１表の化合物を表示するばあ
いには、化合物番号で記載する。
［以下余白］ ［作用および実施例］ つぎに本発明の一般式（１１で示される化合物の薬理作
用を詳細に説明する。
〈アルドース還元酵素阻害作用〉 本発明の一般式ｍで示される化合物はアルドース還元酵
素阻害活性を有しており、ポリオールの異常蓄積に起因
する神経障害や糖尿病性網ｌｌｌ痒症よび白内障の予防
または治療に有用である。たとえば、実験至レベルの実
験でラット水晶体からえたアルドース還元酵素に対する
阻害活性を調べたところ、第２表に示すようにすべての
化合物において１０−８〜１０”Ｍで５０％阻害がみら
れた。
（実験方法） ハイマンらの方法（ニス・ハイマン、ジエイ・エイチ・
キノシタ；ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミスト
リー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、２４０巻、８７７
〜８８２頁（１９６５））にしたがった。
ウィスター系雄性ラットを断頭層殺後、水晶体を摘出し
、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，８，１ｍＷメルカプ
トエタノール ミドアデニンジヌクレオチドリン１ｍ　（ＮＡＤＰ）含
有）でホモジナイズした。ついで１０，　ＯＯＯｘ　ｇ
で１５分間遠心分離し、その上清を粗酵素液として調製
した。
別に０．　１０４＋＋＋）４のＮＡＤＰＨ　　（還元型
ＮＡＤＰ）および１０ｍＨのＯＬ−グリセルアルデヒド
を含む０．１Ｍリン酸緩ｌｉｉ液（ＤＨ６．２）を調製
し、この溶液に一般式（１）で示される化合物の各種の
濃度溶液を１５μ」添加し、つぎにあらかじめ調整した
粗酵素液２５μｇを加えて反応を開始した。３４０ｎｍ
における吸光度の減少をユニオン技術製の高感度自記分
光光度計３８−４０１を用いて測定した。それらの結果
を５０％抑制濃度（　ＩＣ，、。（旧）で表わし、第２
表に示す。
［以下余白］ く血小板凝集抑制作用〉 本発明の一般式（Ｉ）で示される新規なベンゾフラン誘
導体は血小板凝集抑制活性を有し、循環器疾患のごとき
糖尿病の合併症の予防や治療に有用である。実験室レベ
ルでの実験では第３表に示すように化合物番号５．８．
９．１０．１１．２３．２９．３０および３３のベンゾ
フラン誘導体はトロンビンによるウサギ洗浄血小板の凝
集を２×１０−５〜１０−４ＭＷ度で５０％抑制した。
またその他の化合物にもこれら９種の化合物に比べると
やや弱いが、血小板凝集抑制活性が認められた。
これら９種の化合物は、よく用いられている血小板凝集
抑制剤のベルサンチン（田辺製薬ニ一般名ジビリダモー
ル）とほぼ同等またはそれ以上の活性を示した。
（実験方法） 家兎（白色在来種）の耳血管より採血し、ベンシガーら
の方法（エヌ・エル・ベンシガー、ビー・ダブル・マジ
エラス；メソッド・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ
　ＥｎｚｙＩｌｏｌ、）３１巻、１４９〜１５５頁（１
９７４））にしたがって洗浄血小板を調製した。血小板
は最終濃度が５　Ｘ　１０”細胞／ｄとなるように１５
ｍＨｌ−リス−塩酸緩衝液で希釈し、供試化合物（化合
物番号５．８．９．１１．２３．２９．３０．３３およ
びベルサンチン）を添加して３７℃で２分間インキュベ
ートした。ついでトロンビン（最終濃度０．２ユニツト
／滅、持出製薬味製）を加えて刺激し、凝集反応をアブ
リボメーター（ブリストン社製）で観察して、供試化合
物の凝集抑制活性を求めた。それらの結果を５０％抑制
濃度（ＩＣ５０（Ｈ））で表わし、第３表に示す。
［以下余白］ 第　　３　　表 く急性毒性〉 化合物番号３．５．９．２１．２３．２６．２９および
３４のベンゾフラン誘導体についてマウスを用いて急性
毒性試験を行なった。化合物番号３．５．９、および２
１のベンゾフラン誘導体については投与ｆｆ１３ｇ／に
Ｑ体重まで死亡例は全く認められず、ＬＤ５ｏ値（経口
）は３０／　ＫＱ体重以上であり、化合物番号２３．２
６．２９および３４のベンゾフラン誘導体については投
与ｍ　２（１／ｋｇ体重まで死亡例は全く認められず、
ＬＤ、。値（経口）は２ｇ／に９体重以上であった。し
たがって本発明のベンゾフラン誘導体がきわめて毒性の
低い薬物であることが証明された。
（実験方法） １群４匹の雄性ｄｄＹ系マウス（５退会）に１０％アラ
ビアゴムに懸濁した供試化合物（化合物番＠３．５．９
、および２１については２，３．４　　ｇ／にｇ体重、
化合物番号２３．２６．２９および３４については１．
２．３ａ／ｋａ体重）を強制的に経口投与し、２遍間に
わたり死亡例を観察した。
［アラキドン酸代謝阻害作用］ 化合物番号８．１３．１４．１９．２０．２３．３０お
よび３３のベンゾ７５２１１体はアラキドン酸代謝を阻
害する。すなわ゛ち、ウサギ血小板によるアラキドン酸
からのマロンジアルデヒドの産生を１０−５〜１０−４
８１１１度で５０χ抑制した。この結果は、以上の化合
物が強力なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるインドメ
タシンの２〜１１倍の活性を有することを示す。また酵
素源としてモルモット肺ホモジネートの９．０ＯＯＧ）
：澄を用いたばあい、これらの化合物はシクロオキシゲ
ナーゼをアスピリンと同等以上に阻害した。
（実験方法） 血小根擬集抑ｆｌｒｌ１作用を調べるときと同様にして
ウナギの洗浄血小板を調整し、１５ＩａＨトリス−塩酸
緩衝液に最終１１度ｌＸ１０８細胞／Ｉｄとなるように
浮遊させた。この血小板浮遊液に供試化合物（化合物番
号８．１３．１４．１９．２０．２３．２９．３０およ
び３３）を添加して３７℃で５分間ブレインキュベート
した。つづいてアラキドンｌ（ｉ終濃度０．２ｍＨ、シ
グマ■製）を加えて１分間インキュベートした。産生じ
たマロンジアルデヒドはチオバルビッール酸法（青水、
柴田編、血液学研究検査法、４４１〜４４７頁）で測定
した。
モルモット肺は生理食塩水で洗浄したのち、０、ＩＮ　
トリス−塩酸１１１１ｉ液にホモジナイズし、冷却遠心
（９０００Ｇ）で上澄を調整した。
この血清をとり、オキシゲナーゼの酵素源として１１１
８エビネフイリン存在下に血小板のばあいと同様にして
マロンジアルデヒドの産生阻害活性を測定した。
本発明の化合物は強力なアルドース還元酵素阻害活性を
有し、かつ強い血小板凝集抑制作用。
を有しており、さらにアラキドン酸代謝阻害作用を有し
ており、安全域の広い糖尿病合併治療薬である。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、注射剤、丸剤、
顆粒剤、坐剤、点眼剤などとして使用しうるちのであり
、本発明の当該効果は成人投与量として約０．０５〜１
００１１１ｆｌｌ／日程度の投与量で充分である。
［実施例］ つぎに実施例をあげて本発明の化合物および製造法をさ
らに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例のみに限
定されるものではない。
実施例１ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ１モ
イル）−７−メトキシベンゾフラン（化合物番号１）の
製造 クロルスルホン酸１８．４Ｑ（０，１５８モル）を−１
５に冷却し、２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン
５ａ（０，０２６３モル）を粉末として、０．５ｇずつ
３０分間で加えた。反応液は−１０〜−５℃で１時間撹
拌したのち、氷に徐々に滴加する。この水溶液を酢酸エ
チルエステルで抽出し、水洗、乾燥したのち酢酸エチル
エステルを減圧下で留去すると粗製の２−アセチル−４
−クロルスルホニル−７−メトキシベンゾフラン（５，
８Ｑ　、　７７％、マススペクトル（以下ＭＳと称す）
　（ｍ／ｚｌ　　：　　２８８（Ｈ”　）　、２７４．
２５３．２３９〕をえた。
ここにえたクロルスルホニル体１．５ｇ（５，２ミリモ
ル）を乾燥ジクロルメタン１５ｊＩｉ！中にとかした溶
液に、グリシンエチルエステル塩酸塩０．８７！Ｉｔ（
６，２４ミリモル）とトリエチルアミン６３０ｍ＜１　
（６，２４ミリモル）を２０〜２５℃で加え、２５〜３
５℃で５時間撹拌したのち、反応液を濾過し、濾液を留
去し、残渣を酢酸エチルエステルで抽出し酢酸エチルエ
ステル層を水洗、乾燥後酢酸エチルエステルを減圧下で
留去すると白色粉末かえられ、これをエタノール−アセ
トン（１：１）で再結晶して、２−アセチル−４−（ト
エトキシ力ルポメチルスルファモイル）づ−メトキシベ
ンゾフラン（以下エステル体と称す）　　（１，２Ｑ　
、　６５％、Ｈｓｒｌ／Ｚ）　　：　　３５５（Ｈ中）
、２８２．２５３）をえた。
上記でえたエステル体０．３Ｇ　（０，８４５ミリモル
）をメタノール１０ｍに溶かし２Ｎ−ＮａＯＩＩｏ、３
Ｉｎｌ（１，０ミリモル）を加え２５〜３０℃で１時間
撹拌したのち、２８ＨＣｌでｐＨ２とすると白色粉末が
生成した。これをメタノールから再結晶して２−アセチ
ル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイルキシベ
ンゾフラン（白色プリズム結晶、０．　２３ｏ、８３％
）をえた。水晶の物理恒数（融点＋１１１３）、プロト
ン核磁気共鳴スペクトル（　Ｈ−ＮＨＲ）、元素分析＠
　（ＥＡ）、ＭＳスペクトル）は第４表に示した。
実施例２ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−エトキシベンゾフラン（化合物番号２）の
製造 ２−アセデル−７−ヒドロキシベンゾフランとエチルヨ
ードを反応してえられた２−アセチルづ−エトキシベン
ゾフラン（８７％、８３　（ｍ／ｚ）　：　　２０４（
Ｈ＋）、１７６．１６１）を実施例１と同様にクロルス
ルホン酸と反応してクロルスルホニル体（９０％、Ｈ３
（Ｉｎ／Ｚ）：　　３０２（Ｈ”　）、２７４，２３９
）をえ、つづいてグリシンエチルエステル塩酸塩と反応
してエステル体（１３％、８３　（ｍ／ｚ）　：　　３
６９（Ｈ＋）、２９６．２６７．２３９）となし、加水
分解により２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチル
スルファモイル）−７−エトキシベンゾフラン（白色プ
リズム結晶、８１％）をえた。水晶の物理恒数は第４表
に示した。
実施例３ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−ｎ−プロポキシベンゾフラン（化合物番号
３）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランとｎ−プロ
ピルヨードを反応してえられた２−アセチル−７−ｎ−
プロポキシベンゾフラン（１８％、Ｈ８（ＩＩＩ／Ｚ）
：　　２１８（Ｈ”　）、１７６．１６１）を実施例１
と同様にクロルスルホン酸と反応してクロルスルホニル
体く４５％、ＭＳ（Ｉｌ／ｚ）：　　３１６（Ｈ”　）
、２８１．２７４．２３９）をえ、つづいてグリシンエ
チルエステル塩酸塩と反応してエステル体（９９％、８
３（ａ＋／ｚ）：　　３８３（Ｈ”　）、３４１．２８
１．２３９）となし、加水分解により２−アセチル−４
−（トカルボキシメチルスルファモイル）−７−ｎ−プ
ロポキシベンゾフラン（白色プリズム結晶、７４％）を
えた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例４ ２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイ
ル）−７−ｎ−７トキシベンゾフラン（化合物番号４）
の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランとｎ−ブチ
ルヨードを反応してえられた２−アセチル−７−〇−ブ
トキシベンゾフラン（９８％、８８　（ｆｉｔ／Ｚ）　
：２３２（Ｈ”　）、１７６．１６１）を実施例１と同
様にクロルスルホン酸と反応してクロルスルホニル体（
１８％、８８（１／’Ｚ）：　３３０（Ｈ”　）、２９
５．２７４．２３９）をえ、つづいてグリシンエチルエ
ステル塩酸塩と反応してエステル体（９２％、Ｈ３（−
７２）＝３９７（Ｈ”　）、３４１．２９５．２３９）
となし、加水分解により２−アセデル−４−（トカルボ
キシメチルスルファモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾ
フラン（白色プリズム結晶、８１％）をえた。水晶の物
理恒数は第４表に示した。
実施例５ ２−アセデル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−ｎ−ペンチルオキシベンゾフラン（化合物
番号５）の製造 ２−アセチルづ−ヒドロキシベンゾフランとｎ−アミル
ヨードを反応してえられた２−アセチル−７−ｎ−ペン
チルオキシベンゾフラン（９０％、Ｈ３（ｍ／ｚ）：　
　２４６（Ｈ”　）、１７６．１６１）を実施例１と同
様にクロルスルホン酸と反応してクロルスルホニル体（
５２％、８８（ｌ／ｚ）：　　３４４（Ｈ”　）、３０
９．２７４．２３９）をえ、つづいてグリシンエチルエ
ステル塩酸塩と反応してエステル体（８５％、８８（ｍ
／ｚ）：　　４１１（Ｈ”　）、３４１．３０９．２６
８．２３９）となし、加水分解により２−アセチル−４
−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−７−ｎ−
ペンチルオキシベンゾフラン（淡黄色プリズム結晶、６
３％）をえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例６ ２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイ
ル）−７−ｎ−ヘキシルオキシベンゾフラン（化合物番
号６）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランとｎ−ヘキ
シルヨードを反応してえられた２−アセチル−７−ｎ−
へキシルオキシベンゾフラン（８７％、ＭＳ（ｍ／ｚ）
：　　２６０（Ｈ”　）、１７６．１６１）を実施例１
と同様にクロルスルホン酸と反応してクロルスルホニル
体（４３％、８３　（ｍ／ｚ）　：　　３５８（Ｈ中）
、２１４．２３９）をえ、つづいてグリシンエチルエス
テルｍｌ塩と反応してエステル体（１６％、ＭＳ（ｍ／
ｚ）：　　４２５（Ｈ十）、３４１．２６８．２３９）
となし、加水分解により２−アセチル−４−（Ｎ−カル
ボキシメチルスルファモイル）−７−ｎ−へキシルオキ
シベンゾフラン（淡黄色プリズム結晶、８３％）をえた
。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例７ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−ｎ−へブチルオキシベンゾフラン（化合物
番号７）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランとｎ−ヘプ
チルヨードを反応してえられた２−アセチル−７−ｎ−
へブチルオキシベンゾフラン（８９％、ＭＳ（ｌｌｌ／
Ｚ）：　　２７４（Ｈ”　）、１７６．１６１）を実施
例１と同様にクロルスルホン酸と反応してクロルスルホ
ニル体（３９％、ＭＳ（１／Ｚ）：　　３７２（Ｈ”　
）、２７４．２３９）をえ、つづいてグリシンエチルエ
ステル塩酸塩と反応してエステル体（９１％、ＭＳ（ｍ
／ｚ）：　　４１１（Ｈ”　）、３１４．２３９）とな
し、加水分解により２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキ
シメチルスルファモイル）−７−ｎ−へブチルオキシベ
ンゾフラン（淡黄色プリズム結晶、９２％）をえた。
水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例８ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）づ−（カルボキシメトキシ）ベンゾフラン（化合
物番号８）の製造 ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフランとブロム酢
酸エチルエステルを反応してえられた２−アセチルー７
−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンゾフラン（７６
％、ＨＳ（Ｉｎ／Ｚ）＝２６２（）ｌ”　）、２４７．
１８９）を実施例１と同様にクロルスルホン酸と反応し
てクロルスルホニル体（７３％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：　　
３６０（Ｈ＋）、３２５．２８７）をえ、つづいてグリ
シンエチルエステル塩酸塩と反応してエステル体（８５
％、ＨＳ（ａ＋／ｚ）：　　４２７（Ｈ”　）、３５４
．３２５．２６１）となし、加水分解により２−アセチ
ル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−７
−Ｃカルボキシメトキシ）ベンゾフラン（無色板状晶、
９１％）をえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例９ ２−アセチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−力ルボキシメチ
ルスルファモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフラン（
化合物番号９）の製造 実施例４で用いたグリシンエチルエステル塩酸塩にかえ
て、サルコシンメチルエステル塩酸塩と反応してエステ
ル体（４９％、８８　（１／Ｚ）　：３９７（Ｐ　＞、
３３８．２９５．２３９）をえ、これを加水分解して２
−アセチル−４−（トメチル−Ｎ−カルボキシメチルス
ルファモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフラン（黄色
板状晶、６５％）をえた。水晶の物理恒数・は第４表に
示した。
実施例１０ ２−アセチル−４−（トメチル−Ｎ−（１−カルボキシ
エチル）スルファモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフ
ラン（化合物番号１０）の製造 実施例４で用いたグリシンエチルエステル塩酸塩にかえ
てＮ−メチル−し−アラニンメチルエステル塩酸塩と反
応してエステル体（６２％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：　　４１
１（Ｈ”　）、３５２．２９５．２３９）をえ、これを
加水分解して２−アセチル−４−（Ｎ−メチルート（１
−カルボキシエチル）スルファモイル）−７−ｎ−ブト
キシベンゾフラン（黄色プリズム結晶、８４％）をえた
。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例１１ ２−アセチル−４−（Ｎ−（１−カルボキシエチル）−
スルファモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフラン（化
合物番号１１）の製造 実施例４で用いたグリシンエチルエステル塩酸塩にかえ
てＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩と反応してエステ
ル体く４８％、ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　　４１１（Ｈ＋
）、３３８．２９５．２３９）をえ、これを加水分解し
て２−アセチル−４−（Ｎ−（１−カルボキシエチル）
−スルファモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフラン（
淡黄色プリズム結晶、９２％）をえた。水晶の物理恒数
は第４表に示した。
実施例１２ ２−力ルボキシー４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファ
モイル ラン（化合物番号１２）の製造 ２−カルボキシづ−ヒドロキシベンゾフランとブロム酢
酸エチルエステルの反応によりえられた２−（エトキシ
カルボニルメトキシカルボニル−７−（エトキシカルボ
ニルメトキシ）ベンゾフラン（７８％、８８（ｍ／ｚ）
：　３５０（Ｈ”　）、３０５．２７７．２４９．２１
９）を実施例１と同様にクロルスルホン酸と反応して、
２−（エトキシカルボニルメトキシカルボニル− ルボニルメトキシベンゾフラン ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４４８（Ｈ＋）、４１３、３８２、
３５０）をえた。つづいてこのクロルスルホニル体を実
施例１と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反応し
てエステル体く９８％、ＭＳ　（　ａ＋／ｚ）　：　　
５１５（Ｈ・）、４７０、４４２、４１４、３５６）と
なし、加水分解により２−カルボキシ−４−（Ｎ−カル
ボキシメチルスルファモイル ベンゾフラン（無色リン片結晶、８３％）をえた。
水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例１３ ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファ
モイル 号１３）の製造 ２−メトキシカルボニルづーメトキシベンゾフランＬａ
ｇ　（　８．２５ミリモル）を実施例１と同様にクロル
スルホン酸と反応して、２−メトキシカルボニル−４−
クロルスルホニル−７−メｉ〜キシヘンゾ’７７ン２９
（８０％、ＨＳ　（　ｍ／ｚ）　：　　３０４（Ｈ中）
、２６９、２３８、２１０）をえた。つづいてこのクロ
ルスルホニル体を実施例１と同様にグリシンエチルエス
テル塩酸塩と反応してエステル体く８８％、ＨＳ（ＩＩ
ｌ／Ｚ）：　　３７１（Ｈ＋）、３４０、２９８、２６
９）となし、加水分解により２−カルボキシ−４−（Ｎ
−カルボキシメチルスルファモイルキシベンゾフラン（
無色針状晶、８６％）をえた。
水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例１４ ２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメヂルスルファ
モイル）−７−ニドキシベンゾフラン（化合物番号１４
）の製造 ２−シアノ　−７−エトキシベンゾフラン１ｇ（５．４
ミリモル）を実施例１と同様にクロルスルホン酸と反応
して、２−シアノ　ー４−クロルスルホニル−７−ニト
キシベンゾフラン０．６５　ｇ（４３％、ＨＳ（Ｉｌｌ
／Ｚ）：　　２８５（Ｈ”　）、２５７、２５０、２２
２）をえた。つづいて′このクロルスルホニル体を実施
例１と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反応して
エステル体（４６％、８３（１／Ｚ）：　　３８５（Ｈ
＋）、２７９、２５０、２２２）となし、加水分解によ
り、ニトリルも同時に加水分解され、２−カルボキシ−
４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル晶、６２％
）をえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例１５ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメヂルスルファモ
イル）−７−メチルベンゾフラン（化合物番号１５）の
製造 ２−アセチル−７−メチルベンゾフラン１．０ｇ（５．
８ミリモル）を実施例１と同様にクロルスルホン酸と反
応して、２−アセチル−４−クロルスルホニル−７−メ
チルベンゾフラン０．３６　９　（２４％、８３（ｍ／
ｚ）：　　２７２（Ｈ”　）、２５７、２３７、１７３
）をえた。つづいてこのクロルスルホニル体を実施例１
と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反応しテニス
チル体（７３％、ＨＳ　（　ｍ／ｚ）　：　　３３９（
Ｈ＋）、２６６、２３７、１７３）となし、加水分解に
より、２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
ファモイル）−７−メチルベンゾフラン（黄色板状晶、
７１％）をえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例１６ ２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイ
ル）−７−ｓｅｃ・ブチルベンゾフラン（化合物番号１
６）の製造 ２−アセチル−７−ｓｅｃ−ブチルベンゾフラン１ｇ（
４，６ミリモル）を実施例１と同様にクロルスルホン酸
と反応して、２−アセチル−４−クロルスルホニル−７
−ＳｅＣ−ブチルベンゾフラン０．９７　ＳＦ（　６７
％　、　ＭＳ　　（　　ｍ／ｚ）：　　　３１４（Ｍ中
　）　、　　２８５，　　１８６）をえた。つづいてこ
のクロルスルホニル体を実施例１と同様にグリシンエチ
ルエステル塩酸塩と反応してエステル体く８２％、ＭＳ
　（ｍ／ｚ）　：　　３８１（Ｈ◆）、３５２．３０８
．２７９）となし、加水分解により、２−アセチル−４
−（トカルボキシメチルスルファモイル）−７−３ｅｌ
Ｃ−ブチルベンゾフラン（淡黄色板状晶、７３％）をえ
た。水晶の物理恒数は第４表に示した。。
実施例１７ ２−７セチルー４−（トカルボキシメチルスルフ７モイ
ル）−５，６−メチレンジオキシベンゾフラン（化合物
番＠１７）の製造 ？−アセチル５．６−メチレンジオキシベンゾフラン０
．３３９　（１，６ミリモル）を実施例１と同様にクロ
ルスルホン酸と反応して、２−アセチル−４−クロルス
ルホニル−５，６−メチレンジオキシベンゾフラン０．
２ｇ（４１％、ＭＳ　（ｉ／ｚ）　：　　３０２（Ｈ中
）、２８７．１８９．１３３）をえた。つづいてこのり
Ｏルスルホニル体を実施例１と同様にグリシンエチルエ
ステル塩酸塩と反応してエステル体（５８％、ＭＳ（ｍ
／ｚ）：　　３６９（Ｈ”　）、３５４．２９６．２６
６．２０３）となし、加水分解により、２−アセチル−
４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル 黄色リン片結晶、９８％）をえた。水晶の物理恒数は第
４表に示した。
実施例１８ ２−アセデル−４−メトキシ−７−（トカルボキシメチ
ルスルファモイル）ベンゾフラン（化合物番号１８）の
製造 ２−アセチル−４−メトキシベンゾフラン０．９５ｇ（
５ミリモル）を実施例１と同様にクロルスルホン酸と反
応して、２−アセチル−４−メトキシ−７−クロルスル
ホニルベンゾフラン１．３ｇ（９３％、８３（ａ＋／ｚ
）：　　２８８（１４”　）、２７３、２５３、１８９
）をえた。つづいてこのクロルスルホニル体を実施例１
と同様にグリシンエチルエステル塩酸塩と反応しテニス
チル体（９７％、ＨＳ　（　ｍ／ｚ）　：　　３５４（
Ｈ中）、２８１、２５２、１８８）となし、加水分解に
より、２−アセチル−４−メトキシ−７−（Ｎ−カルボ
キシメチルスルファモイル）ベンゾフラン（黄色板状晶
、８４％）をえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例１９ ２−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−
４−イル）−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイ
ル の製造 ２−アセチル−４−クロルスルホニル−７−メトキシベ
ンゾフランに実施例１で用いたグリシンエチルエステル
塩酸塩にかえてグリシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩を
用い、実施例１と同様に反応してｔ−ブチルエステル体
（９７％、ＭＳ　（　ＩＩＩ／Ｚ）　：３８３（Ｈ”　
）、３１０、２８２、２５３、１９０）をえた。
このｔ−ブチルエステルｏ．ｓ９　（　　１．３ミリモ
ル）、炭酸アンモン１ｇ、シアン化ソーダ１．３ＳＦ　
、６０％エタノール１３ｄの混合物を５５〜６０℃で５
時間加熱攪拌したのち、弱酸性としたのち酢酸エチルエ
ステルで抽出して、黄色の板状結晶となる２−（４−メ
チル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−
４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルスルファ
モイル ０、５ｇ＜８５％）をえた。水晶を室温でトリフルオロ
酢酸中でｍ痒°して２−（４−メチル−２．５−ジオキ
ソイミダゾリジン−４−イル）−４−（Ｎ−カルボキシ
メチルスルファモイル）づーメトキシベンゾフラン（黄
色板状晶、４３％）をえた。水晶の物理恒数は第４表に
示した。
実施例２０ ２−（４−メチル−２．５−ジオキソイミダゾリジン−
４−イル）−４．６ージ（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
ァモイル）−７−メトキシベンゾフラン（化合物番＠２
０）の製造 ２−アセチル−７−メトキシベンゾフランを実施例１９
と同様に６０％エタノール中で炭酸アンモン、シアン化
ソーダと反応して２−（４−メチル−２．５−ジオキソ
イミダゾリジン−４−イル）−７−メトキシベンゾフラ
ン（４５％、ＭＳ（１／Ｚ）：　　２６０（Ｈ”　）、
２４５、１８９、１７４）をえた。水晶を実施例１と同
様にクロルスルホン酸と反応し、２−（４−メチル−２
．５−ジオキソイミダゾリジン−２−イル）−４。
６−ジクロルスルホニルー７−メトキシベンゾフラン　
（８３％、　８８（Ｉｌｌ／Ｚ）：　　　４５６（Ｈ”
　　）　　、　　４２１、　３８５．３５０）となし、
これを実施例１９と同様にグリシン−℃−ブヂルエステ
ル塩酸塩と反応してジ−ｔ−ブチルエステル（９０％）
をえた。このジエステルを実施例１９と同様にトリフル
オロ酢酸で処理して２−（４−メチル−２，５−ジオキ
ソイミダゾリジン−４−イル）−４，６−ジ（Ｎ−力ル
ボキシメチルスルファモイル）−７−メドキシベンゾフ
ラン（無色無晶形粉末、９７％）をえた。水晶の物理恒
数は第４表に示した。
実施例２１ ２−エチル−３−（トカルボキシメチルスルファモイル
）−５−ニトロベンゾフラン（化合物番号２１）の製造 ２−エチル−５−ニトロベンゾフランを実施例１と同様
にクロルスルホン酸と反応して、３−クロルスルホニル
体（７５％、８３（ｍ／ｚ）：　　２８９（Ｈ”　）、
２５４．１９１）をえ、つづいてグリシンエチルエステ
ル塩酸塩と反応してエステル体（９４％、Ｈ８（１／Ｚ
）：　　３５６（Ｈ”　　）　　、　３２６、３１０、
２８３、２５４）となし、加水分解により２−エチル−
３−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−５−ニ
トロベンゾフラン（淡黄色プリズム結晶、７２％）をえ
た。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例２２ ２−エチル−３−（トカルボキシメブールスルファモイ
ル）−５−アセチルアミノベンゾフラン（化合物番＠２
２）の製造 ２−エチル−５−アセチルアミノベンゾフランを実施例
１と同様にクロルスルホン酸と反応して、３−クロ／Ｌ
、　ス／Ｌ／ホニル体（９４％、Ｈ３（ｍ／ｚ）　：　
　３０１（Ｈ＋）、２６６．２５９．２４４）をえ、つ
づいてグリシンエチルエステル塩酸塩と反応してエステ
ル体（９６％、８３（ｍ／ｚ）：　　３６８（Ｈ”　）
、３２６．２９５．２１６．２０１）となし、加水分解
により２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
ァモイル−５−アセチルアミノベンゾフラン（無色プリ
ズム結晶、５０％）をえた。水晶の物理恒数は第４表に
示した。
実施例２３ ２−７セチルー４−（Ｈ−カルボキシメチルスルファモ
イル フラン（化合物番号２３）の製造 クロルスルホン酸２０Ｉｄを一１５℃に冷却し、２−ア
セチル−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラン３
ｇを粉末として３０分間で加えた。反応液を−１０〜−
５℃で１時間撹拌したのち氷水に徐々に滴下して加えた
。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥したの
ち酢酸エチルを減圧下で留去して粗製の２−アセチル−
４−クロルスルホニル−７−ｐ−二トロペンジルオキシ
ベンゾフラン２．７ｇをえた。
えられたクロルスルホニル体１ｇをジクロルメタン７０
ｍに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩０．　６２
ｇとトリエチルアミン０．６ＩＱを２０〜２５℃で加え
、２５〜３５℃で５時間撹拌したのち、反応液を濾過し
、濾液を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し水洗乾燥後
、酢酸エチルを減圧下で留去して白色粉末１．５ｇをえ
た。これをヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲルを
充填したカラムクロマトグラフィーにより精製して２−
アセチル−４−（Ｎ−エトキシカルボメチルスルファモ
イル）−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラン（
以下、エステル体と称す）　　１．１１；ｌをえた。
えられたエステル体０．３ｇを１８　ＮａＯＨ水溶液１
０ｄに加え、常温〜５０℃で１〜３時間撹拌し、１Ｎ　
ｌｌｃ＃を加えてｐＨ２とすることによって黄色粉末０
．２５ｇをえた。これをメタノールで再結晶して２−ア
セチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイル）　
−７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラン０．　２
Ｑを淡黄色プリズム結晶としてえた。
水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例２４ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−１）−メトキシベンジルオキシベンゾフラ
ン（化合物番＠２４）の製造 ２−アセチル−７−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾ
フランを実施例２３と同様にクロルスルホン酸と反応さ
せて４−クロルスルホニル体をえ、ついでグリシンエチ
ルエステル塩酸塩と反応させてエステル体とし、これを
加水分解して２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチ
ルスルファモイル−７−ｐ−メトキシベンジルオキシベ
ンゾフランをえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例２５ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−（２−クロルプロピルオキシ）ベンゾフラ
ン（化合物番号２５）の製造 ２−アセチルづー（２−クロルプロピルオキシ）ベンゾ
フランを実施例２３と同様に反応させてクロルスルホニ
ル体を経てエステル体とし、これを加水分解して２−ア
セチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）
　−７−（２−クロルプロピルオキシ）ベンゾフランを
えた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例２６ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル ン（化合物番号２６）の製造 ２−アセチル−７−アセトモイルオキシベンゾフランを
実施例２３と同様に反応させてクロルスルホニル体を経
てエステル体とし、これを加水分解して２−アセチル−
４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル ランをえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例２７ ２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイ
ル）−７−シアンメチルオキシベンゾフラン（化合物番
号２７）の製造 ２−アセチル−７−シアンメチルオキシベンゾフランを
実施例２３と同様に反応させてクロルスルホニル体を経
てエステル体とし、これを加水分解して２−アセチル−
４−（トカルボキシメチルスルファモイル）−７−シア
ンメチルオキシベンゾフランをえた。水晶の物理恒数は
第４表に示した。
実施例２８ ２−アセデル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル 番号２８）の製造 ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル ベンゼン中でＭ　Ｃｌ　３とともに１３０℃に加熱して
２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイ
ル）−７−ヒドロキシベンゾフランをえた。水晶の物理
恒数は第４表に示した。
実施例２９ ２−アセデル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−ベンジルオキシベンゾフラン（化合物番号
２９）の製造 実施例２８でえた７−ヒドロキシ体（化合物番号２８）
　　１．８（＋、に２ＣＯ３　１．６ｇ、ベンジルブロ
マイド２．９ｇをＤＨＦ　３０ｍに加えて８０℃で３時
間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、シリカゲルカラムで精製して黄色結晶の２−アセチル
−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイルえた。水
晶を２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液２０ｄ中で３０分攪拌した復
、酸性にしてえられた沈澱をエタノールで再結晶して２
−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイル
）−７−ベンジルオキシベンゾフラン０．４ｇをえた。
水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例３０ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−ｐ−クロルベンジルオキシベンゾフラン（
化合物番号３０）の製造 ベンジルブロマイドのかわりにｐ−クロルベンジルブロ
マイドを用いたほかは実施例２９と同様な操作を行なっ
て２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファ
モイル）−７−１）−クロルベンジルオキシベンゾフラ
ンをえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例３１ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−アリルオキシベンゾフラン（化合物番号３
１の製造 ベンジルブロマイドのかわりに臭化アリルを用いたほか
は実施例２９と同様な操作を行なって２−アセチル−４
−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）づ−アリル
オキシベンゾフランをえた。
水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例３２ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル）−７−（３−ブテニルオキシ）ベンゾフラン（化
合物番号３２）の製造 ベンジルブロマイドのかわりに４−ブロム−１−ブテン
を用いたほかは実施例２９と同様な操作を行なって２−
アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル
）づ−（３−ブテニルオキシ）ベンゾフランをえた。水
晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例３３ ２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−
力ルボキシメチルスルファモイル）−７−１）−メトキ
シベンジルオキシベンゾフラン（化合物番号３３）の製
造 実Ｒ例２８でえた７−ヒドロキシ体く化合物番号２８）
　　１．２ｇ、に２ＣＯ！　１　、８Ω、ｐ−メトキシ
ベンジルクロライド２．３０をＤＨＦ　７０ｄ中に加え
、２５〜５０℃で３時間攪拌した。反応液を処理してえ
たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン−酢酸エチルで展開）により精製して２−ア
セチル−４−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−カルボ
−ｐ−メトキシベンジルオキシメチルスルファモイル）
−７−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾフラン１．１
ｇをえた。水晶をつぎに２ＮＮａ叶水溶液２Ｏｄ中で加
水分解した後、酸性とし、析出した沈澱をロＨＳＯー水
から再結晶して２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−メトキシ
ベンジル−Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）　　
−７−ｐ−メトキシベンジルオキシベンゾフラン０．５
０をえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例３４ ２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−クロルベンジル−Ｎ−カ
ルボキシメチルスルファモイル）−７−ｏ−クロルベン
ジルオキシベンゾフラン（化合物番号３４）の製造 ｐ−メトキシベンジルクロライドのかわりにｐ−クロル
ベンジルクロライドを用いたほかは実施例３３と同様な
操作を行なって２−アセチル−４−（Ｎ−ｐ−クロルベ
ンジル−Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル フランをえた。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例３５ ２−アセチル−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボキシメ
チルスルファモイル）−７−ベンジルオキシベンゾフラ
ン（化合物番号３５）の製造 ｐ−メトキシベンジルクロライドのかわりにベンジルブ
ロマイドを用いたほかは実施例３３ど同様な操作を行な
って２−アセチル−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボキ
シメチルスルファモイルンジルオキシベンゾフランをえ
た。水晶の物理恒数は第４表に示した。
実施例３６ ２−エヂルー３−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイ
ル）−５−アセチルアミノベンゾフラン（化合物番号２
２）のナトリウム塩の製造 化合物２２（実施例２２でえられたもの）　３０ｍｇ（
０．　０８８ミリモル）を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液０．９ｄに溶解し、凍結乾燥することにより黄色粉
末として定量的に目的化合物をえた。
ｉｐ（’Ｃ）　：　　２７５　〜２７９℃（ｄｅｃ．　
）同様な方法で化合物番号１〜２１のナトリウム塩をえ
た。
実施例３７ ２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイ
ル番号２２）のカリウム塩の製造 化合物２２（実施例２２でえられたもの）　３０ｍｇ（
０．　０８８ミリモル）を０．１Ｎ水酸化カリウム水溶
液０．８８−に溶解し、凍結乾燥することにより黄色粉
末として定量的に目的化合物をえた。
ｍｌ）（’Ｃ）　：　　２８３　〜２８７℃（ｄｅｃ．
　）同様な方法で化合物番号１〜２１のカリウム塩をえ
た。
実施例３８ ２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルフ７モイ
ル）−７’−１）−二トロペンジルオキシベンゾフラン
（化合物番＠２３）のナトリウム塩の製造化合物２３（
実施例２３でえられたもの）　　４５ｍｇを０．１Ｎ　
Ｎａ０１１水溶液１ｄに溶解し、凍結乾燥することによ
り黄色粉末として定量的に目的化合物をえた。
＋１１１１（”Ｃ）　：　　２８０℃以上同様な方法で
化合物番号２４〜３５のナトリウム塩をえた。
実施例３９ ２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
イル ラン（化合物番号２３）のカリウム塩の製造化合物２３
（実施例２３でえられたもの）　　４５ｍ！ＩＩを０．
ＩＮ　ＫＯＩＩ水溶液１ｄに溶解し、凍結乾燥すること
により黄色粉末として定量的に目的化合物をえた。
ｍｌ）（”Ｃ）　：　　２８０℃以上 同様な方法で化合物番号２４〜３５のナトリウム塩をえ
た。
実施例４０ 下記の処方にしたがって１錠１００＋ａｇの錠剤を調製
した。
（成　　　　分）　　　　　　　　（ｍｇ）２−アセチ
ル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−７
−ｎ−ブチルオキシベンゾフラン　　　　　　　　　１
００ラクトース　　　　　　　　　　　　　２５コーン
スターチ　　　　　　　　　　　４５結晶セルロース　
　　　　　　　　　　１５メチルセルロース　　　　　
　　　　　３ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　
２実施例４１ 下記の処方にしたがって１錠１　００１１１０の錠剤を
調製した。
（成　　　　分）　　　　　　　（ＩＩ（１）２−アセ
チル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−
７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラン　　　　１
００ラクトース　　　　　　　　　　　　　２５コーン
スターチ　　　　　　　　　　　４５結晶セルロース　
　　　　　　　　　　１５メチルセルＯ−ス　　　　　
　　　　　　３ステアリン酸カルシウム　　　　　　　
　２実施例４２ 下記の処方にしたがって１００１ｇの混合成分を５＠カ
プセルに充填してカプセル剤を調製した。
（成　　　　分）　　　　　　　　（１１３）２−アセ
チル−４−（トカルボキシメチルスルファモイル）−７
−ｎ−ペンチルオキシベンゾフラン　　　　　　　　１
０ラクトース　　　　　　　　　　　　　４５コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　３５結晶セルロース　　
　　　　　　　　　　８ステアリン酸カルシウム　　　
　　　　２実施例４３ 下記の処方にしたがって１００１Ωの混合成分を５号カ
プセルに充填してカプセル剤を調製した。
（成　　　　分）　　　　　　　（１１（＋）２−アセ
チル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−
７−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラン　　　　　
１０ラクトース　　　　　　　　　　　　　４５コーン
スターチ　　　　　　　　　　　３５結晶セルロース　
　　　　　　　　　　８ステアリン酸カルシウム　　　
　　　　２実施例４４ 下記の処方にしたがって各成分を混合し、スラッグマシ
ンによりコアを作ってから粉砕整粒した。つづいてＴＣ
−５Ｒ　　（フィルムコーティング剤）でマスキングし
て２０ないし４０メツシユにそロエて５００＋１１！Ｉ
Ｉの顆粒剤を調整した。
（成　　　　分）　　　　　　　（ｍｏ）２−アセチル
−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−７−
ｎ−ヘキシルオキシベンゾフラン　　　　　　　　１０
ラクトース　　　　　　　　　　　　　３５５リン酸水
素カルシウム　　　　　　　　８０結晶セルロース　　
　　　　　　　　　４０ステアリン酸カルシウム　　　
　　　　　５Ｔｃ−ＳＲ　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０実施例４５ 実施例４４と同様にして下記の処方にしたがって５００
ｍｇの顆粒剤を調整した。
（成　　　　分）　　　　　　　　（ｍｏ）２−アセチ
ル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル）−７
−ｐ−ニトロベンジルオキシベンゾフラン　　　　　１
０ラクトース　　　　　　　　　　　　　３５５リン酸
水素カルシウム　　　　　　　　８０結晶セルロース　
　　　　　　　　　　４０ステアリン酸カルシウム　　
　　　　　　５Ｔｃ−５Ｒ１Ｇ 実施例４６ ２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルファモイ
ル）−７−ｎ−へブチルオキシベンゾフランナトリウム
塩１１ｇを生理食塩水１ｍに溶解し、ＥＩＨ７，０に調
整して注射剤を調整した。
実施例４７ ２−アセチル−４−（トカルボキシメチルスルフ７モイ
ル）−７−１）−二トロペンジルオキシベンゾフランナ
トリウム塩１１１Ｑを生理食塩水１−に溶解し、ｐＨ７
，０に調整して注射剤を調整した。
［゛以下余白］ ［発明の効果］ 糖尿病合併症治療薬としてアルドース還元酵素阻害剤を
応用する例は、特開昭箱５７−２８０７４号および同第
５７−４０４７８号公報などに見られる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、強力なアル
ドース還元酵素阻害活性を有し、かつ強い血小板凝集抑
制活性を有しており、最も汎用されている抗血小板凝集
薬であるベルサンチン（一般名：ジビリダモール）と同
等またはそれ以上の活性を示ず。またこれらの化合物の
毒性はきわめて低く、したがって一般式（Ｉｌで示され
る化合物は安全で優れた糖尿病合併症治療薬である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、無置換またはハロゲン原子
    もしくはアルキルオキシ基で置換されたベンジル基、ま
    たはＣ＿１＿〜＿３のアルキル基、Ｒ＿２は水素原子ま
    たはＣ＿１＿〜＿３のアルキル基、Ｒ＿３はアセチル基
    、エチル基、カルボキシル基または４−メチル−２，５
    −ジオキソイミダゾリジン−４−イル基、Ｒ＿４は水素
    原子、水酸基、Ｃ＿１＿〜＿６のアルキル基、Ｃ＿１＿
    〜＿９のアルコキシ基、カルボキシメトキシ基、ニトロ
    基、アセトアミノ基、無置換またはハロゲン原子、ニト
    ロ基もしくはアルキルオキシ基で置換されたベンジルオ
    キシ基、または式 −ＯＲ＿６（式中、Ｒ＿６はＣ＿２＿〜＿４のアルケニ
    ル基、またはハロゲン原子、シアノ基もしくはオキソ基
    を含むＣ＿２＿〜＿３のアルキル基をあらわす）、Ｒ＿
    ５は水素原子またはＲ＿４と結合してメチレンジオキシ
    基、ｎは１または２を意味する。非置換または置換Ｎ−
    カルボキシメチルスルファモイル基、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５はベンゾフラン環の３，４，５，６または７位の任意
    の位置に置換している）で示されるベンゾフラン誘導体
    またはその非毒性塩。 ２　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−メトキシベンゾフランである特許請求
    の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその非毒
    性塩。 ３　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−エトキシベンゾフランである特許請求
    の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその非毒
    性塩。 ４　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−ｎ−プロポキシベンゾフランである特
    許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはそ
    の非毒性塩。 ５　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフランである特許
    請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその
    非毒性塩。 ６　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−ｎ−ペンチルオキシベンゾランである
    特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体または
    その非毒性塩。 ７　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−１−ｎ−ヘキシルオキシキシベンゾフラン
    である特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体
    またはその非毒性塩。 ８　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−ｎ−ヘプチルオキシキシベンゾフラン
    である特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体
    またはその非毒性塩。 ９　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−カルボキシメトキシベンゾフランであ
    る特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体また
    はその非毒性塩。 １０　２−アセチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキ
    シメチルスルファモイル）−７−ｎ−ブトキシベンゾフ
    ランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘
    導体またはその非毒性塩。 １１　２−アセチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カ
    ルボキシエチルスルファモイル）］−７−ｎ−ブトキシ
    ベンゾフランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾ
    フラン誘導体またはその非毒性塩。 １２　２−アセチル−４−［Ｎ−（１−カルボキシエチ
    ル）−スルファモイル］−７−ｎ−ブトキシベンゾフラ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導
    体またはその非毒性塩。 １３　２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
    ルファモイル）−７−カルボキシメトキシベンゾフラン
    である特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体
    またはその非毒性塩。 １４　２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
    ルファモイル）−７−メトキシベンゾフランである特許
    請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその
    非毒性塩。 １５　２−カルボキシ−４−（Ｎ−カルボキシメチルス
    ルファモイル）−１−エトキシベンゾフランである特許
    請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその
    非毒性塩。 １６　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
    ファモイル）−７−メチルベンゾフランである特許請求
    の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその非毒
    性塩。 １７　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
    ファモイル）−７−ｓｅｃ−ブチルベンゾフランである
    特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体または
    その非毒性塩。 １８　２−アセチル−４−（Ｎ−カルボキシメチルスル
    ファモイル）−５，６−メチレンジオキシベンゾフラン
    である特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体
    またはその非毒性塩。 １９　２−アセチル−４−メトキシ−７−（Ｎ−カルボ
    キシメチルスルファモイル）ベンゾフランである特許請
    求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその非
    毒性塩。 ２０　２−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリ
    ジン−４−イル）−４−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−７−メトキシベンゾフランである特許請求
    の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその非毒
    性塩。 ２１　２−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリ
    ジン−４−イル）−４，６−ジ（Ｎ−カルボキシメチル
    スルファモイル）−７−メトキシベンゾフランである特
    許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはそ
    の非毒性塩。 ２２　２−エチル−３−（Ｎ−カルボキシメチルスルフ
    ァモイル）−５−ニトロベンゾフランである特許請求の
    範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその非毒性
    塩。 ２３　２−エチル−３−（Ｎカルボキシメチルスルファ
    モイル）−５−アセチルアミノベンゾフランである特許
    請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体またはその
    非毒性塩。 ２４　一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ＿８は、アセチル基、エ
    チル基、アルコキシカルボニル基、Ｃ＿１＿〜＿３のア
    ルコキシカルボニルメトキシカルボニル基、シアノ基ま
    たは４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４
    −イル基、Ｒ＿７は、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６のアル
    キル基、Ｃ＿１＿〜＿９のアルコキシ基、Ｃ＿１＿〜＿
    ６のアルコキシカルボニルメトキシ基、ニトロ基、アセ
    トアミノ基、無置換またはハロゲン原子、ニトロ基もし
    くはアルキルオキシ基で置換されたベンジルオキシ基、
    Ｃ＿２＿〜＿４のアルケニルオキシ基、またはハロゲン
    原子、シアノ基もしくはオキソ基を含むＣ＿２＿〜＿３
    のアルコキシ基、Ｒ＿５は水素原子またはＲ＿７と一緒
    になつてメチレンジオキシ基、ｎは１または２を意味し
    、ハロゲノスルホニル基、Ｒ＿５およびＲ＿７はベンゾ
    フラン環の３，４，５，６または７位の任意の位置に置
    換している）で示されるベンゾフラン誘導体に一般式（
    III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿３のアルキル
    基、無置換またはハロゲン原子もしくはアルコキシ基で
    置換されたベンジル基、Ｒ＿２は水素原子またはＣ＿１
    ＿〜＿３のアルキル基、Ｒ＿９はＣ＿１＿〜＿６のアル
    キル基を意味する）で示されるアミン化合物を反応させ
    、つづいてえられたエステル化合物を加水分解するかま
    たは加水分解とエーテル開裂を同時に行なうことを特徴
    とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、無置換またはハロゲン原子
    もしくはアルキルオキシ基で置換されたベンジル基、ま
    たはＣ＿１＿〜＿３のアルキル基、Ｒ＿２は水素原子ま
    たはＣ＿１＿〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｒ＿３はアセチル
    基、エチル基、カルボキシル基または４−メチル−２，
    ５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル基、Ｒ＿４は水
    素原子、水酸基、Ｃ＿１＿〜＿６のアルキル基、Ｃ＿１
    ＿〜＿９のアルコキシ基、カルボキシメトキシ基、ニト
    ロ基またはアセトアミノ基、無置換またはハロゲン原子
    、ニトロ基もしくはアルキルオキシ基で置換されたベン
    ジルオキシ基、または式−ＯＲ＿６（式中、Ｒ＿６はＣ
    ＿２＿〜＿４のアルケニル基、またはハロゲン原子、シ
    アノ基もしくはオキソ基を含むＣ＿２＿〜＿３のアルキ
    ル基をあらわす）、Ｒ＿５は水素原子またはＲ＿４と一
    緒になってメチレンジオキシ基、ｎは１または２を意味
    し、非置換または置換Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
    イル基、Ｒ＿４およびＲ＿５は、ベンゾフラン環の３，
    ４，５，６または７位の任意の位置に置換している）で
    示されるベンゾフラン誘導体またはその非毒性塩の製造
    法。 ２５　Ｘが塩素原子である特許請求の範囲第２４項記載
    のベンゾフラン誘導体の製造法。 ２６　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、無置換またはハロゲン原子
    もしくはアルキルオキシ基で置換されたベンジル基、ま
    たはＣ＿１＿〜＿３のアルキル基、Ｒ＿２は水素原子ま
    たはＣ＿１＿〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｒ＿３はアセチル
    基、エチル基、カルボキシル基または４−メチル−２，
    ５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル基、Ｒ＿４は水
    素原子、水酸基、Ｃ＿１＿〜＿６のアルキル基、Ｃ＿１
    ＿〜＿９のアルコキシ基、カルボキシメトキシ基、ニト
    ロ基またはアセトアミノ基、無置換またはハロゲン原子
    、ニトロ基もしくはアルキルオキシ基で置換されたベン
    ジルオキシ基、または式−ＯＲ＿６（式中、Ｒ＿６はＣ
    ＿２＿〜＿４のアルケニル基、またはハロゲン原子、シ
    アノ基もしくはオキソ基を含むＣ＿２＿〜＿３のアルキ
    ル基をあらわす）、Ｒ＿５は水素原子またはＲ＿４と一
    緒になつてメチレンジオキシ基、ｎは１または２を意味
    し、非置換または置換Ｎ−カルボキシメチルスルファモ
    イル基、Ｒ＿４およびＲ＿５は、ベンゾフラン環の３，
    ４，５，６または７位の任意の位置に置換している）で
    示されるベンゾフラン誘導体またはその非毒性塩を有効
    成分とする糖尿病合併症治療剤。
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