JPS60208951A - プロテア−ゼ阻害方法および阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその最も広し・態様においてプロテアーゼ阻害
剤に関する。−態様において、本発明は咄乳動物エラス
チンおよびその他のタンパク質に対するプロテアーゼの
分解作用により発病する病気状態を式１の化合物の有効
量を投与することにより防止または軽減するに有用な成
る新規な方法に関する。好まし℃・方法はプロテアーゼ
エラスターゼおよびカテゾシンＧの阻害に関してし・る
。もう一つの態様において、本発明は哺乳動物エラスチ
ンおよびその他のタンパク質に対するプロテアーゼの分
解作用により発病する病気状態を防止または軽減するの
に有用な式■の化合物に関する。

エラスチンは結合組織の構成組織である弾性繊維組織の
機能性タンパク質構成成分である。弾性組織は比較的エ
ラスチンに富んでおり、独特のゴム状性質を有する。さ
らに詳細に言えば、かなりの１１１打乳動物の項靭帯お
よび声帯靭帯、推骨黄色靭帯、大動脈並びに肺動脈は弾
性組織であると考えられる。耳および咽頭部に存在する
もののような弾性繊維組織は弾性組織の特別の形のもの
である。肺、気管支および皮膚はまたエラスチンを含Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９８１年
６月５日、５６６〜５７９頁を参照できる。

エラスターゼはエラスチンに対するその触媒的活性によ
り弾性繊維の分解および断片形成を生じさせるエラスチ
ン分解酵素である。エラスターゼは多くの源から産生さ
れ、微生物、ヘビ毒、並びにパンフレアーゼ、多形核白
血球および大食細胞を含む多くの哺乳動物の細胞および
組織に見（・出すことができる。正常に機能して℃・る
哺乳動物におし・て、エラスターゼは損傷した細胞の回
復および成る種の侵入バクテリアの消化に必須である。

本発明は特にセリンプロテアーゼ（３ｅｒｉｎｅＰｒｏ
ｔｅａｓｅｓ　）として知られて（・る一群のエラスタ
ーゼに関する。

過度のエラスチン分解は肺気腫、成人呼吸困難症候群、
関節炎、動脈硬化、成る種の′皮膚病およＭｅｄｉｃｉ
ｎｅ’）、３０６：９００〜９０９　（１９８２年）を
参照できる。従って、エラスターゼを阻害することによ
り広範な種々の病気状態を軽減、消去または処置するこ
とができる。

多くのエラスターゼ阻害剤が既知である。ペプチドクロ
ルメチルケトン化合物はエラスターゼの決定的阻害剤で
あることが証明されて℃・る。しかしながら、ペプチド
クロルメチルケトン化合物をインビボで使用しようとす
る場合に、考慮しなければならなし・問題がある。これ
らの化合物は電子性であり、グルタチオンおよび種々の
タンパク質のチオール基のような良好な核体と反応でき
る。これらの阻害剤によるし・ずれか長期間の処置の間
に、このような非特異性アルキル化が耕し℃・抗原性汚
染物質の導入および自己免疫応答を導くことがあり、お
よび（または）既知のマスタード窒素等に類似した挙動
を示すことがある。アず一アミノ酸基を含有するペプチ
ド（アずペプチド）はもう一つの群の阻害剤である。ア
ずペプチドのエラスターゼ阻害剤としての効果は大部分
の場合に、即座に生じるアシル化の速度およびまた脱ア
シル化の速度に応じて変わる。従って、こＦＩらの化合
物はエラスターゼのインビトロ性質の研究の道具として
は有用であるが、インビボ用途には依然としてほとんど
不適である。

エラスターゼの阻害剤による成る群の病気の処置は前記
したように既知である。

本発明はエラスチンまたはその他のタンパク質の分解を
防止または減少させることによりこれらの分解により生
じる病気状態を防止または軽減する方法であって、次式
（１）で示される化合物を投与する方法に関する： １１１ ｎ　−ｃ　−Ｎ　−Ｍ　−Ｃｏｎ　（１）２ 〔式中、′Ｒはａ〕飽和、不飽和また多不飽和である（ １５〜１９個（１５と１９とを含む）の炭素原子を有す
るアルキルであり； Ｒ２はａ）水素；ｂ）１〜６個（１と６とを含む）の炭
素原子を有するアルキル；またはＣ）フエニルまたはフ
ェニルメチルであり、ここでフェニル部分は場合により
Ｙおよび２により置換されて℃・てもよ（・； Ｙおよび２はそれぞれ同一または異なり、ａ）水素；１
））ハロゲン：Ｃ）１〜６個（１と６とを含む）の炭素
原子を有するアルキル：ｄ）ヒドロキシ、θ）メトキシ
；ｆ）アセトキシ；ｇ）カルボン酸または１〜６個（１
と６とを含む）の炭素原子を有するそのアルキルエステ
ル、ｈ）ニトロ：または１）フェニルであり： Ｍはａ）　ＸおよびＷにより置換されているフェニル二
またはｂ）メチレンであり； Ｗおよび又はそれぞれ同一または異なり、ａ）水素；ｂ
）１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアル
キル；Ｃ）ヒドロキシ：ｄ）メトキシ；ｅ）カルボン酸
または１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有する
そのアルキルエステル；ｆ）ハロゲン＋　ｇ）　”２　
；またはｈ）アセトキシであるか、または ＷとＸとが隣接している場合に、これらの基は一緒にな
ってフェニル環を形成できる〕。

これらの化合物は全て、Ｒ２が水素である場合を除き、
およびＸが両方共に水素であることはできな℃・条件付
きで、自明ではなく新規である。

１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアルキ
ルの例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル並びにその異性体形および飽和および不飽
和形がある。

１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアルコ
キシの例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシ、ヘキソキシおよびその異性体形がある
。

Ｎｅｔの例にはＮａ”、Ｋ＋、Ｃａ　＋　＋、Ｍｇ　＋
　＋、Ｈ＋およびＬ１＋がある。

１５〜１９個（１５と１９とを含む）の炭素原子を有す
るアルキルの例には、ヘキサデカノイル、９−Ｚまたは
９−Ｅオクタデセニル、オクタデカニル、６，９．１２
−オクタデカトリエノイル、１１．１４−エイコサジェ
ノイルおよびその分枝鎖状異性体がある。

ハロゲンの例にはクロル、ヨウドおよびブロモがある。

これらの化合物の酸形の塩は適景の無機または有機塩基
、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、トリア
ルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアルギルアミン
、二塩基性アミノ酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリウ
ム、トリエタノールアミン等の塩基で中和することによ
り、あるいはＲ１がアルキルである化合物の直接加水分
解により製造できる。

本発明の方法を実施するのに有用な化合物は白血球エラ
スターゼおよびカテプシンＧの阻害剤である。エラスタ
ーゼはエラスチンの分解に含まれ、従って多くの病気状
態に関与するのでエラスターゼの作用を阻害する化合物
はこのような病気の管理、処置および防止に有用である
。エラスターゼはエラスチンの分解に加えて、また高度
に選択的な合成物質であるメトキシスクシニル−ａｌａ
−ａｌａ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ニトロアニリド（ＭＳＮ　
）を加水分解す４０２７（１９７９年）」ｏこれはＭＳ
Ｎの加水分解がｐ−ニトロアニリンの放出を分光光度計
により測定することにより容易に定量できることから、
エラスターゼ阻害の測定に有用である。従って、エラス
ターゼ阻害の程度はＭＳＮの加水分解の抑止割合を測定
することにより容易に測定できる。従って、本発明の化
合物は次のようにしてインビトロで試験できる：ヒト白
血球エラスターゼによるメトキシスクシニル−ａｌａ−
ａｌａ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ニトロアニリドの加水分解程
度を被験化合物の存在または不存在下に分光光度計で追
跡する。この酵素反応を２０％まで抑止し、た場合に陽
性の阻害であるとする。次いで工Ｃ５ｏ値を決定する。

インビボにおける化合物の試験には次の方法を頁に記載
の方法に基づくものであり、これにより結果を評価する
。同系交配の雌のウイスターラツト（２００〜２３０．
Ｆ）を一群３０匹の３群に無作為に分ける。不完全フレ
ンドアジュバント中の仔牛鼻中隔タイプ■コラーデンの
皮内注射により関節炎を誘発させる。

投薬処置は経口で、−日一回、Ｑ、５ｍｌカルボキシメ
チルセルロースに入れて、ゼロ日目から犠牲にするまで
行なう： 詑１群４：被験化合物５０〜１００ｍ９／に９７日第２
群：フエニルブタ・戸ンｄＤｍ９／に９／日（１場性対
照） 第、３９１容汝／容量係カルボキシメチルセルロース（
陰性対照） （１）後肢の芽体的測定は（ａ１足底域にわたる膨潤；
（ｂ）＜るぶＩ−の厚さ：　（ｃｌ　（るぶし関節の伸
長可能度につ℃・て行なう。結果は組織的統計学的に評
価する。

（２）後肢の組織学的検査は７日目、１４日目、２１日
目および２８日目に犠牲にした５匹の動物の群で行なう
。各肢から６つの部分から標本をとり、病気の進行の徴
候について検査する。

活性リウマチ性関節炎の期間中に、多大の数のヒト中性
好性白血球が被恵関節に引きつけられ、ここでこれらは
局所的に生じた免疫複合Ｗおよび組織破片の捕食作用を
行なう、、進行中は、酵素（主としてエラスターゼおよ
びカテプシンＧ）が関節空隙中に放出される。エラスタ
ーゼはこの状態において、滑液性軟骨およびコラーゲン
を分解させる能力を有し７、カテプシンＧとの相乗効果
で関節破壊に寄与する。カテゾシンＧはまた炎症症工ｎ
ｖｅｅｔす、Ａ！、２５（１９８２年）〕を生じさせる
。天然のエラスターゼ阻害体（α１−プロティナーゼ阻
害体におけるような巨大分子）が正常な血清および滑液
中にすでに存在しており、沈脚性関節破壊を防止できる
。天然阻害体の酸化（スルホキシド形への酸化）はこの
物質を不活性にすＢｉｏｐｈｙｓ、　Ｅｅｓ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎ、）、９６．１４４９（１９８０年）〕。本発明
による外部からの分子量のさらに少なし・阻害剤は天然
の阻害体がその分子寸法、酸化、電荷相反性またはリビ
ド溶解性によって受容されない関節空隙内の微細環境中
に入り込むことができ、かくして後続のエラスターゼ放
出障害を抑止または防止する。さらに、肺気腫は、この
場合に白血球から放出されるエラスターゼのような酵素
による肺組織の進行性で非抑止的なタンパク質分解によ
る特徴を有する病気である。

α１−アンチトリプンン不全にお℃・て同型接合体４９
３〜５０６負（１９７４年）〕。本発明の化合物はまた
、肺組織の後続のタンパク質分解を防止するのに使用で
きる。さらにまた、これらの化合物のカテゾシンＧ阻害
能力は、エラスターゼとカテノシンＧとがエラスチン分
解にお（・て、エラスターゼ単独の場合よりも５倍も有
効であること１０２５６頁（１９８１年）〕。同様の様
相で、病気状態がエラスターゼによるタンパク質の局所
的分解に関連して−・る成人呼吸困難症候群、成る種の
皮膚病、老化および成る種の炎症症状が本発明の化合物
のようなエラスターゼ阻害剤により処らの化合物はまた
、プロυルヒドロオキシラーゼに関連するフリプロシス
（ｆｒｉｂｒｏｓｉｓ　）、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ
に関連するコレステロール過剰血症、炎症性腸疾病等の
ようなその他の酵素関与病気の処置に有用であることも
できる。これらの化合物はさらにまた、細胞保護剤でも
ある。本発明がこれらの例に制限されず、当業者はいず
れかその他のプロテアーゼ関連疾病または症状にこれら
の方法を容易に適用できる。

本発明の方法は種々の方法で実施でき、本発明による化
合物は多くの投与形で投与できる。好適な投与方法は阻
害剤の作用が局限化されるような方法テある。従って、
たとえば関節炎の場合に、本発明の化合物は被患関節中
に直接に注射でき、または気腫の場合に、本発明の化合
物をエアゾールまたはその他の適轟な噴霧手段を用いて
吸入させることができる。℃・ずれの場合も、化合物は
℃・ずれか都合の良℃・方法で投与できる。本発明の化
合物は錠剤、カプセル、ピル、粉末または顆粒のような
単位投与形で投与できる。これらはまた座薬のような形
で直腸または膣に投与できる。これらはまた、点眼剤の
形で、または調剤技術で既知の形を用いて、腹腔内、皮
下または筋肉内に導入することもできる。炎症性皮膚病
の処置には、本発明の化合物はまた、軟膏、クリーム、
グル等の形で局所的に投与できる。選ばれた投与経路に
関係なく、本発明の化合物は調剤技術で既知の都合の良
い方法により医薬として許容されうる投与形に製剤化で
きる。

有効であって非毒性の量の化合物を処置に使用する。本
発明の化合物によるエラスターゼ阻害の投与計画は唾乳
動物の種類、年令、体重、性別および医療状態、特定の
病気およ、びその重篤度、投与経路並びに使用する特定
の化合物を含む種々の因子により選択する。通常の技術
を有する医師および獣医師は症状の進行を防止または軽
減するための化合物の有効量を容易に決定し、指図でき
るであろう。このような処置にお℃・て、医師または獣
医師は最初に比較的低℃・投与量を使用し、次℃・で最
大応答が得られるまで投与量を増加することができる。

本発明の方法の実施に有用な化合物は次の反応式Ａおよ
びＢに例示されて℃・る方法により製造できる： ↓Ｈ２／触媒 本発明は次側からさらに充分に明白になるであろう。こ
れらの例は説明のためだけの目的で示すものであって、
本発明をその精神または範囲の℃・づれかを制限しよう
とするものではな℃・。物質および方法の両方における
多くの修正は轟業者にとってこれらの記載から明白であ
ろう。これらの例におし・て、温度は摂氏度（’Ｃ）で
示し、そして物質の量は別の意味が記載されて℃・な〜
・かぎりグラム（Ｅ）およびミリリットル（ｍｌ）で示
す。

例　１ Ｎ−（１−オキソ−９２−オクタデセニル）−Ｎ−フェ
ニルグリシンエチルエステルの製造テトラヒドロフラン
（１００ｍｇ）中のオレオイルクロリド（０，０１モル
）、Ｎ−フェニルグリシンエチルエステル（０，０１モ
ル）おヨヒトリエチルアミン（１，４１ｒＬｌ）を室温
で一夜にわたり攪拌する。溶剤を回転蒸発器により除去
し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、次１．
−で水（５０ｍ７りで洗浄する。酢酸エチル溶液を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次℃・で溶剤を窒素
流により除去し、得られた油状物をシリカゾル上のクロ
マトグラフィにより精製し、標題の化合物を得る。

元素分析：　Ｃ２８Ｈ４５Ｎｏ、　（４４３，６５）に
つ℃・て、計算値：　ｃ　７５．８０　：　Ｈｌ　［１
，２２；　Ｎ　３．１６実測値：　Ｃ７５，５１：　Ｈ
１０，３２：　Ｎ　２．９４例　２ Ｎ−（１−オキソ−９２−オクタデセニル）−Ｎ−フェ
ニルグリシンの製造 例１からの生成物（３，、Ｏｇ）および水酸化リチウム
１水和物（１，１４ｇ）をメチルアルコール（７５ＴＬ
ｌ）および水（３５１１Ｌｌ）中で磁気的に攪拌する。

２時間後に、清明な溶液に水（５０Ｉｎｌ）を加え、反
応混合物を濃塩酸でＰ［１２に酸性にする。

メチルアルコールを回転蒸発器により除去し、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）に変える。層を分離させ、水性層を酢
酸エチル（５０〃Ｌ）で洗浄する。集めた酢酸エチル溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を回転
蒸発器により除去し、油状物を得る。生成物をシリカゾ
ル上でクロマトグラフィにより精製して、標題の化合物
を生成する。

元素分析：　０２６Ｈ４１ＮＯ３（４１５，６１）につ
いて、計算値：　ｃ　７５．１４　；　Ｈ９，９４；　
Ｎ　３．３７実測値：　ｃ　７４．９４　；　Ｈ１［１
，００；　Ｎ　３．２２例　３ Ｎ−フェニルグリシンエチルエステルの製造エタノール
（１５０ｍ１）中（７）７ニリン（０，０９６モル）、
ブロモ酢酸エチル（０，０９６モル）オヨび酢酸ナトリ
ウム（０，０９６モル）を４時間還流し、次いで室温で
１８時間攪拌する。エタノールを回転蒸発器により除去
して油状物を得る。油状物ヲエチルエーテル（２００７
７１１）に溶解し、濾過し、次℃・で溶剤を回転蒸発器
により除去する。暗色の油状残留物を冷ヘキサンから結
晶化させる。

推定構造はＮＭＲにより支持された。この化合物は例１
の標題の化合物を製造するためのように用いられる。

例　４ Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−（１−オキソ−９ｚ
−オクタデセニル）グリシンエチルエステルの製造 例１の方法に従い標題の化合物を製造する。

元素分析：　０ｗ８Ｈ４＋Ｃ１ｋＪＯｓ　（４７８，１
１）につ（・て、計算値：　ｃ　７０．３４　；　Ｈ９
，２８；　Ｎ　２．９３　；ＣＪ　７．４２ 実測値：　ｃ　７０．２７　；　Ｈ９，３５；　Ｎ　２
．７７　；ＣＩ　７．１　２ 例　５ Ｎ−（４−クロルフェニル）−４−（１−オキ７−９２
−オクタデセニル）グリシンの製造例２の方法に従も・
標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２６Ｉ（４０ＣＪＮＯａ　（４５０，０
６）につＬ−て、計算値：Ｃ６９，３８；）１８．９６
：Ｎ３．１１　；ＣＩ！７．８８ 実測値：　Ｃ６８，９８；　Ｈ８，９３；　Ｎ　３．１
５　；ＣＪ　７．８６゜ 例　６ Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−オキソ−
９２−オクタデセニル）グリシンエチルエステルの製造 例１の方法に従し・楠題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２８Ｆ、５Ｎｏ、　（４５９，６７）　
Ｋッｕ”Ｃ１計算値：　Ｃ７３，１６；　Ｈ９，８７；
　Ｎ　３．０５実測値：　ｃ　７２．８６　；　Ｈ９，
９１；　Ｎ　２．９１例　７ Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−オキシー
９２−オクタデセニル）グリシンの製造 例２の方法に従い標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ４（４３１，６１）にッ
℃・て、計算値：　Ｃ７２，３５；　Ｈ９，５７；　Ｎ
　３．２５実測値：　Ｃ７２，３１：　Ｈ９，６０；　
Ｎ　３．２０例　８ Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−オキソ−
９ｚ−オクタデセニル）グリシンエチルエステルの製造 Ｈ 例１の方法に従い標題の化合物を製造する。

元素分析二０２８月、５ＮＯ，（４５９，６７）につ（
・て、計算値：　Ｃ７３，１６；　Ｈ９，８７；　Ｎ　
３．０５実測値：　Ｃ７２，８４；　Ｈ９，９１；　Ｎ
　２．９１例　９ Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−オキシー
９２−オクタデセニル）グリシンの製造 例２の方法に従℃・標題の化合物を製造する。

元素分析：　０２６Ｈ４１ＮＯ４（４３１，６１）につ
り・て、計算値：　ｃ　７２．３５　；　Ｈ９，５７；
　Ｎ　３．２５実測値：　ｃ　７２．３９　：　）！　
９．６３　：　Ｎ　３．１８゜例１Ｏ Ｎ−Ｃ（４−クロルフェニル）メチルコグリシンエチル
エステル塩酸塩の製造 ナトリウムシアノホウ素水素化物（０，１０モル）をメ
チルアルコール（１２５ｆｆｉｌ）中のグリシンエチル
エステル（０，１０モル）およびｐ−１０ルベンズアル
デヒド（０，１０モル）の溶液に少しづつ加え、室温で
４日間攪拌する。ａ塩酸を加え、メチルアルコールを回
転蒸発器でス）　ＩＪッピング除去する。水（１００ｄ
）を加え、エチルエーテル（２Ｘ７５７ｍ）で抽出した
後に、水性層を水酸化カリウムナトリウムでｐＨ１０に
塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和し、次いで生成物を
エチルエーテル（２Ｘ１００ｄ）中に抽出する。集めた
抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を
窒素流により除去して、油状物を得る。その構造はＮＭ
Ｒにより確認し、この物質は原料として使用する。

標題の化合物の塩酸塩は次の方法で製造する。

粗生成物をエチルエーテル（１００７Ｊ）に溶解し、次
いで急速に攪拌しながら、イソプロピルアルコール中の
塩化水素の飽和溶液をもはや生成物が沈殿しなくなるま
で滴下して加える。生成物を濾取し、エチルエーテルで
よく洗浄して、標題の化合物の塩酸塩を得る；融点：約
１７１〜１７６℃。

元素分析：　Ｃ１１Ｈ１５Ｃｊ２ＮＯ２（２６４，１５
）について、 計算値：　Ｃ５０，０２：　Ｈ５，７２；　Ｎ　５．３
０　；ＣＪ　２　６．８　４ 実測値：　ｃ　４９．６８　；　Ｈ５，６０；　Ｎ　５
．４８　；ＣＩ　２６．５　４゜ 例１１ Ｎ−（１−オキソ−９２−オクタデセニル）−Ｎ−（フ
ェニルメチル）グリシンエチルエステルの製□造 テトラヒドロ７ラン（１０１ｎｌ’）中のトリエチルア
ミン（１，，１１４’）の溶液をテトラヒドロ７ラン（
７５１ｄ）中のオレオイルク四リド（０，０１モル）お
よびＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（０，０１モ
ル）の溶液に滴下して加える。混合物を室温で１８時間
攪拌する。溶剤を回転蒸発器で除去し、水（２０［］ｍ
Ａ’）および酢酸エチル（１５０ａ）を残留物忙加え、
層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（７５ｍＡ’
）で洗浄する。

集めた酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、次いで溶剤を回転蒸発器で除去して、油状物
を得る。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィによ
り精製し、標題の化合物を得る。

元素分析：　Ｃ２ｏＨ４γＨＯｓ　（４５７，７０）に
ついて、計算値：　ｃ　７６．１０　；　Ｈ１０，３５
；　Ｎ　３．０６実測値：　ｃ　７５．７４　；　）１
１０．３９　；　Ｎ　２．９１゜例１２ Ｎ−（１−オキソ−９２−オクタデセニル）−Ｎ−（フ
ェニルメチル）グリシンの製造例１１からの生成物（０
，００７９モル）および水酸化リチウム１水和物（０，
０３１５モル）をメチルアルコール（４５ｄ）および水
（２５１１Ｌｌ）中で１５℃において攪拌し、次の２．
５時間の間に室温にまで温める。反応混合物を濃塩酸で
ｐＨ２に酸性にし、メチルアルコールを回転蒸発器で除
去し、エチルエーテル（５０７ｄ）を加え、次℃・で層
を分離させる。水性層をエチルエーテル（５Ｑｍ）で洗
浄する。集めたエチルエーテル層を硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで回転蒸発器で溶剤をスト
リッピング除去し、油状物を得る。生成物をシリカゲル
上のクロマトグラフィにより精製し、標題の化合物を得
る。

元素分析：　Ｃ２７Ｈ４３ＮＯ３（４２９，６）につ℃
・て、計算値：　ｃ　７５．４８　：　Ｈ１０，０９；
　Ｎ　３．２６実測値：　Ｃ７５，４０；　Ｈ１０，１
４：　Ｎ　３．１２゜例１３ Ｎ−Ｃ（４−クロルフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−オ
キソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンエチルエステル
の製造 例１１の方法に従い標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２，Ｉ（、，１Ｊｃ）０３（４９２，１
）について、計算値：　ｃ　７０．７８　；　ｌ（９，
４２；　Ｎ　２．８５　：ｃｔ　７．２　０ 実測値：　ｃ　７０．７８　；　Ｈ９，５２；　Ｎ　２
．６８　；ＣＩ　７．５　３ 例１４ Ｎ−（（４−クロルフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−オ
キソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンの製造 例１２の方法に従い標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２７ｇ、２ｃｌ！Ｎｏ３　（４６４，１
）につ（・て、計算値：Ｃ６９゜８８　：　Ｈ９，１２
；　Ｎ　３．０２　；Ｃ１７，６４ 実測値：　ｃ　６９．６０　；　）１９．１７　；　Ｎ
　２．９５　：ＣＩ　７．９４゜ 例１５ Ｎ−［（３，４−ジクロルフェニル）メチル〕−Ｎ−（
１−オキソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンエチルエ
ステルの製造 例１１の方法に従（・標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２９Ｈ，５ｃｚ２Ｎｏ３（５２６，６）
につ（・て、計算値：Ｃ６６，１２：Ｈ８，６１：Ｎ２
．６６：ｃｉｔ　１’　３．４６ 実測値：　Ｃ６６，２５：　Ｈ８，７５；　Ｎ　２．５
７　；ＣＪ　１３．２１゜ 例１６ Ｎ−（（３，４−ジクロルフェニル）メチル〕−Ｎ−（
１−オキソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンの製造 例１２の方法に従（・標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２ｔＨｉＩＮＣ１２０３（４９８，５）
につｔ・て、計算値：Ｃ６５，０５：Ｈ８，２９；Ｎ２
．８１　：ｃｉ　１４．２２ 実測値：　Ｃ６４，７７：　）１８．２９　：　Ｎ　２
．７６　：Ｃ１１３，９７゜ 例１７ Ｎ−（［１，１’−ビフェニルクー４−イルメチル）−
Ｎ−（１−オキソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンエ
チルエステルの製造 例１１の方法に従（・標題の化合物を製造する。

この生成物はシリカデル上でのクロマトグラフィにより
精製した後に使用する。

例１８ Ｎ−（［１，１’−ビフェニルクー４−イルメチル）−
Ｎ−（１−オキソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンの
製造 例１２の方法に従（・標題の化合物を１Ｍ造する。

元素分析：　Ｃ３３Ｈ４７ＮＯｓ　（５０５，７４）に
つ（・て、計算値：　ｃ　７８．３７　；　）１９．３
７　：　Ｎ　２．７７実測値：　ｃ　７８．１２　：　
Ｈ９，３９；　Ｎ　２．６５゜例１９ Ｎ−（（２−クロルフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−オ
キソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンエチルエステル
の製造 例１１の方法に従い標題の化合物を製造する。

元素分析：　ｃ２９Ｈ，６ｙｏ３ｃｉ　（４９２，１４
）につ℃・て、計算値：　ｃ　７０．７８　；　）１９
．４２　：　Ｎ　２．８５　；ＣＩ　７．２０ 実測値：　ｃ　７０．７１　：　Ｈ９，５０：　Ｎ　２
．８４　：ＣＩ　７．４　２，１ 例２Ｏ Ｎ−（（２−クロルフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−オ
キソ−９Ｚ−オクタデセニル）グリシンの製造 例１２の方法に従い標題の化合物を製造する。

元素分析：　ｃ２７ｍ４２ｃｔｎｏ３（４６４，０９）
について、計算値：　Ｃ６９，８８；　Ｈ９，１２；　
Ｎ　３．０２　；ｃｔ　７．６４ 実測値：　ｃ　６９．４９　；　ｍ　９．０４　；　Ｎ
　２．８８　：ＣＩ　７．４７゜ 例２１ Ｎ−Ｃ（４−ヨードフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−オ
キソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンエチルエステル
ノ製造 例１１の方法に従い標題の化合物を製造する。

生成物はさらに精製することなく例２２で使用する。

例２２ Ｎ−（（４−ヨードフェニル）メチル」−Ｎ−（１−オ
キソ−９２−オクタデセニル）グリシンの製造 例１２の方法に従し・標題の化合物を製造する。

元素分析：Ｃ２フ）１．２ＮＩＯ３（５５５，５）につ
いて、計算値：　ｃ　５８．３８　；　Ｈ７，６２；　
ｙ　２．５２実測値：　ｃ　５８．１９　：　Ｈ７，５
３；　Ｎ　２．２５例２３ ２−（（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミノ〕
安息香酸の製造 トリエチルアミン（２０＃ＩＪ）を塩化メチレン（１５
０ｍ／）中のオレオイルク日リド（０，０２モル）とア
ントラニル酸（０，０２モル）との混合物に攪拌しなが
ら１５分間の間に滴下して加える。

室温で１８時間攪拌した後に、溶剤およびトリエチルア
ミンを回転蒸発器上で除去する。トルエン（１５１］＃
Ｉｌ）を加え、処理を繰返す。残留物に酢酸エチル（１
００１ｄ）を加え、短時間攪拌した後に濾過し、次いで
溶剤を回転蒸発器でストリッピング除去する。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィにより精製して、標題
の化合物を得る；融点：約４３〜５１℃。

元素分析：　０２５Ｈ３９Ｎｏ３（４０１，６）につ℃
・て、計算値：　Ｃ’　７４．７７　；　Ｈ９，７９；
　Ｎ　３．４９実測値：　’Ｃ７４，８６；　Ｈ１０，
２０；　Ｎ　３．６２゜例２４ ４−（（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミン〕
安息香酸の製造 例２６の方法に従い標題の化合物を製造する；融点：約
１６８〜１７２℃０ 元素分析：０２５式９ｙｏ３（４０１，６）につ℃・て
、計算値：　ｃ　７４．７７　；　Ｈ９，７９；　Ｎ　
３．４９実測値：Ｃ’７５．０４；Ｈ９，７１；Ｎ３．
４８゜例２５ ３−［（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミン〕
安息香酸の製造 例２３の方法に従い標題の化合物を製造する：融点：約
２０１〜２０７℃。

元素分析：　Ｃ２５Ｈ３９ＮＯ３（４０１，６）につい
て、計算値：　ｃ　７４．７７　；　Ｈ９，７９；　Ｎ
　３．４９実測値：　ｃ　７４．６７　；　ｎ　９．６
２　；　Ｎ　３．４４゜例２６ ３−（（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミン〕
−２−ナフタレンカルボン酸の製造例２６の方法に従い
標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２９Ｅ４１１ＪＯ３（４５１，６５）に
つり・て、計算値：　ｃ　７７．１２　；　Ｈ９，１５
：　Ｎ　３．１０実測値：　Ｃ７６，８４；　）１９．
２５　：　Ｎ　２．９６　。

例２７ ２−アミノ−６−メチル安息香酸の製造エタノール（２
５０＃Ｉ／）中の３−メチル−２−二トロ安息香酸（７
ｇ）の溶液を５％パラジウム／カーボン（０，７，９）
触媒上におし・て２　ｐｓｉで水素ガスにより還元する
。水素吸収が止んだ後に、混合物を濾過し、次いで溶剤
を回転蒸発器で除去して白色固形物を得る。生成物をエ
チルエーテル−ヘキサンからの再結晶により梢製する；
＃ｌ！ＩＩ点：約１７０〜１７６℃。

元素分析：　Ｃ３Ｈ９Ｎｏ、　（１５１，２）について
、計算値：　Ｃ６３，５７；　Ｈ６，００；　Ｎ　９．
２７実測値：　ｃ　６３．１９　：　Ｈ６，００；　Ｎ
　９．１６゜例２８ ６−メチル−２−（（１−オキソ−９２−オクタデセニ
ル）アミノ〕安息香酸の製造 標題の化合物をオレオイルクロリドと例２７からの生成
物とを例２３の方法に従（・反応させることにより製造
する；融点：約７８〜８０℃。

元素分析：　Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ３（４１５，６１）につ
℃・て、計算値：　ｃ　７５．１４　：　Ｈ９，９４；
　Ｎ　３．３７実測値：　ｃ　７５．２０　：　Ｈ９，
９３；　Ｎ　３．６１゜例２９ ３−メトキシ−２−［（１−オキソ−９２−オクタデセ
ニル）アミン〕安息香酸の製造０２Ｂ 例２８の方法に従し・標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２６Ｉ（，１Ｎｏ、　（４３Ｃ６）にっ
し・て、計算値：　ｃ　７２．３５　；　ｎ　９．５８
　；　Ｎ　３．２５実測値：　ｃ　７２．６８　：　Ｉ
（９，６１：　Ｎ　３．２１゜例６０ ２−メチル−６−［（１−オキソ−９２−オクタデセニ
ル）アミノ〕安息香酸の製造 例２８の方法に従℃・標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ３（４１５，６１）につ
いて、計算値：　ｃ　７５．１４　；　Ｈ９，９４；　
Ｎ　３．６７実測値二０７４．９１　；　Ｉ（１０，０
０；　Ｎ　３．０４例６１ ２−（Ｎ−メチル）アミン安息香酸の製造エタノール（
３００７ｍ）中の２−アミノ安息香酸（２５，！？）の
溶液を過剰量のパラホルムアルデヒｒと反応させ、次（
・で酸化白金（２５１１）触媒上において６０　ｐｓｉ
で水素がスにより還元する。

水素吸収が止んだ後に、混合物を濾過し、溶剤を回転蒸
発器で除去する。生成物をシリカゾル上のクロマトグラ
フィにより精製し、その構造はＮＭＲおよび赤外分析に
より確認した。

例６２ ２−〔メチル（１−オキソ−９２−オクタデセニル）ア
ミノ〕安息香酸の製造 例２３の方法に従℃・、オレオイルクロリドおよび例３
１からの生成物を反応させて標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ２６Ｂ４１ＮＯ３（４１５，６０）　Ｋ
　ライ”Ｃ１計算値：　Ｃ７５，１４；　Ｈ９，９４；
　Ｎ　３．３７実測値：Ｃ７４，７５；Ｈ９，９８；Ｎ
３．２５゜例３３ ５−（（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミノ）
−１，３−ベンゼンジカルボン酸の製造 トリエチルアミン（２０ｄ）を５−アミノイソフタル酸
（０，０２モル）およびオレオイルクロリド（０，０２
モル）の塩化メチレン（１５［）ゴ）中の溶液に滴下し
て加え、濁った溶液を室温で１８時間攪拌する。溶剤を
窒素流下に除去する。残留物に塩酸（ＩＮ；２００ゴ）
を攪拌しながら加える。塩酸をデカンテーションにより
除去し、残留物を熱し・酢酸エチル（１５０１ｄ）で処
理する。不溶性物質を濾去した後に、溶剤を回転蒸発器
により除去する。シリカゲル上でクロマトグラフィによ
り精製し、標題の化合物を得る：融点：約２６５℃。

元素分析：　Ｃｚ６ＨｓｏＮＯ５（４４５，６）につ℃
・て、計算値：　Ｃ７［）、［ｌ　８　；　Ｈ８，８２
；　Ｎ　３．１４実測値：　ｃ　６９．９４　；　Ｈ８
，８５：　Ｎ　２．８３゜例６４ ２−ｒ（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミノ）
−１，３−ベンゼンジカルボン酸の製造 例３３の方法に従い標題の化合物を製造する；融点：約
１４２〜１４６℃。

元素分析：　Ｃ２６１１３９ＮＯ５（４４５，６）　ｌ
ｃツイテ、計算値：　ｃ　７０．０８　；　Ｈ８，８２
；　Ｎ　３．１４実測値：Ｃ’７０．１９；Ｈ８，９３
：Ｎ３．１４゜例３５ ２−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸の製造 ０２Ｂ 溶剤としてテトラヒドロフランを用℃・て例２７の方法
に従い標題の化合物を製造する。

元素分析：　Ｃ３）１７Ｎｏ、　（１８１，１５）につ
（・て、計算値：　ｃ　５３．０４　；　Ｈ３，８９：
　Ｎ　７．７３実測値：　Ｃ５２，９２；　Ｈ４，０１
；　Ｎ　７．４９゜例６６ ２−（（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミノＪ
−１．４−ベンゼンジカルボン酸の製造 例６６の方法に従℃・標題の化合物を製造する；融点：
約２３７〜２４０℃０ 元素分析：　ｃ２６ｎ３９Ｎｏ５（４４５，６）につし
・て、計算値：　ｃ　７０．０８　；　Ｈ８，８２；　
Ｎ　３．１４実測値：　Ｃ６９，８２：　Ｈ８，７８；
　Ｎ　３．０９゜例６７ ジメチル５−［（１−オキソ−９ｚ−オクタデセニル）
アミノ）−１，３−ジペンゼンジカルボキシレートの製
造 塩化メチレン（５ｍｌ　）中の塩化チオニル（０，２ｍ
１）の溶液をメタノール（２５ｄ）中の例６３からの生
成物（１，Ｉ　Ｘ　１０−３モル）の溶液に３分間の間
に滴下して加え、次℃・で室温で１８時間攪拌する。蒸
気浴上で１．５時間加温した後に、水（２５７ｄ）を加
え、生成物を酢酸エチル（２Ｘ２５＋１Ｌｇ）中に抽出
する。集めた酢酸エチル抽出液を硫酸す）　ＩＪウム上
で乾燥させ、濾過し、次いでス）　ＩＪツピング処理し
て油状物を得る。生成物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィにより精製して標題の化合物を得る；融点：約５５
〜５９℃。

元素分析：　Ｃ２５Ｈ４３ＮＯｓ　（４７３−６５）に
つ℃・て、計算値：　Ｃ７１，００；　Ｈ９，１５；　
Ｎ　２．９６実測値：　ｃ　７０．８８　：　Ｈ９，３
２；　Ｎ　２．８５゜例６８ ６−アミノ−５−カルボキシメチル安息香酸の製造 水酸化リチウム１水和物１当量をメタノール（７５７１
１／）および水（２０７ｆｆＪ）中のジメチル−５−ア
ミノインフタレート（５−アミノイソフタル酸、塩化チ
オニルおよびメタノールから製造する）の溶液に加え、
室温で２４時間攪拌する。濁った溶液を熱板上で２時間
加熱し、メタノールを回転蒸発器でストリッピング除去
する。残留物を塩酸とすりまぜ、次（・で塩化メチレン
（２ｘ７５ｍ）に抽出する。集めた塩化メチレン抽出液
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次（・で溶剤
をストリッピング除去する。生成物はメタノール−エチ
ルエーテルからの結晶化により精製する；融点：２１４
〜２２０℃。

元素分析：　Ｃ９Ｈ１ＯＮＯ４Ｃ／　（２３Ｃ６）にＺ
ｌｌ、−て、計算値：　ｃ　４６．６７　；　）ｌ　４
．３５　：　Ｎ　６．［］　４実測値：　ｃ　４６．１
６　；　Ｈ４，４１；　Ｎ　５．９１゜例６９ ５−（（１−オキソ−９２−オクタデセニル）アミノＪ
−１．３−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステルの
製造 例３８で生成した生成物を使用して例６６の方法に従し
・標題の化合物を製造する：融点：１３３〜１３８℃０ 元素分析：Ｃ２フ）ｉ、ｌＮＯ３（４５９，６２）にっ
し・て、計算値：　Ｃ７０，５６；　ｐ　８．９９　：
　Ｎ　３．０５実測値：　ｃ　７０．４１　：　Ｈ９，
０９；　Ｎ　３．３６例４０ ２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸の製造ｍ−キシレン
（２００＋ｄ）中の５−二トロサリチル＃（０，１０モ
ル）および炭酸カリウム（０，２２モル）の溶液を３時
間還流させる。混合物を冷却させた後産、メチルｐ−ト
ルエンスルボネート（０，３０モル）を１０分間にわた
り滴下して加え、再び還流させ（１８時間）、この間生
成した水をディーンースタークトラップにより除去する
。混合物を熱し・うちに濾過し、固形物を熱し・トルエ
ンで洗浄する。濾液を回転蒸発器によりストリッピング
除去して、メチル２−メトキシ−５−ニトロペン・戸エ
ートを固形物として得る（構造はＮＭＲにより確認した
）。

この生成物を熱いメタノールおよび水の混合物中で炭酸
ナトリウムを用℃・て標題の化合物に加水分解する。常
法により仕上げた後に、標題の化合物を固形物として単
離する；融点＝１６１〜１６２℃。

元素分析：　Ｃ８Ｈ，Ｎｏ、　（１９７，１５）につし
・て、計算値：　Ｃ４８，７４；　Ｈ３，５８；　Ｎ　
７．１０実測値：ｃｄＢ、５６：ｍ５．６６：ｎ７．０
２゜例４１ ５−アミノ−２−メトキシ安息香酸の製造例２７の方法
に従も・標題の化合物を製造する；融点：約１６６〜１
６６℃。構造はＮＭＲおよびＩＲにより確認した。

例４２ ２−メトキシ−５−［（１−オキソ−９２−オクタデセ
ニル）アミン〕安息香酸の製造例２３の方法に従し・標
題の化合物を製造する；融点：約１２８〜１６１℃。

元素分析：　０２６Ｈ４□Ｎｏ、　（４３１，６）につ
（・て、計算値：　Ｃ７２，３５；　Ｈ９，５８：　Ｎ
　３．２５実測値：Ｃ７２，３３；）１９．５８；Ｎ３
．１６゜例４６ ２−アセチルオキシ−５−二トロ安息省酸の製造 ５−ニトロサリチル酸（５μ）、無水酢酸（１３ｍｌ）
および硫酸（０，３ｄ　）の混合物を５５℃で１０分間
加熱する。溶剤を熱り・水浴から除去し、次℃・で室温
で１時間攪拌し、た後に、水（２００ｄ）中に注ぎ入れ
る。混合物を１０分間攪拌し、次℃・で濾過する。固形
物を水（１００Ｍ）と攪拌し、吸引ン慮過し、通気乾燥
させて標題の化合物を得る；融点：約１６５〜１６８℃
。

元素分析：　Ｃ９）］ｙＮＯ６（２２５，１６）につ℃
・て、計算値：ｃ４８．０１　：Ｈ３，１３；Ｎ６．２
２実測値：　ｃ　４７．７９　；　Ｈ３，１６：　Ｎ　
６．１５例４４ ５−アミノ−２−アセチルオキシ安息香酸の製造 例２７の方法に従し・標題の化合物を製造する；融点：
約２０２〜２０６℃。

元素分析：　Ｃ０Ｈ９ＮＯ４（１９５，１７）につし・
て、計算値：　Ｃ５５，ろ９　：　Ｉ（４，６５；　Ｎ
　７．１８実測値：　Ｃ５５，６０；　Ｈ４，８４；　
Ｎ　７．０５　。

例４５ ２−（アセチルオキシ）−５−［（１−オキシー９２−
オクタデセニル）アミノ〕安息香酸の製造 例２６の方法に従い標題の化合物を製造する；融点：約
１４０〜１４５℃。

元素分析：　Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ５（４４５，（Ｓ　）に
ついて、計算値：　Ｃ７０，０８；　Ｈ８，８２；　Ｎ
　３．１４実側値：　ｃ　７０．１９　；　’ｓ　８．
９３　：　Ｎろ、１４゜例４６ メチル２−ヒドロキシ−５−［（１−オキソ−９２−オ
クタデセニル）アミノＪペンゾエートの製造 例２３の方法に従い標題の化合物を製造する；融点：約
６７〜７２℃ｏ　Ｃ原料物質であるメチル−５−アミノ
−２−ヒドロキシベンゾエートは常法（例４５）により
５−アミノ−サリチル酸、塩化チオニルおよびメタノー
ルから製造する〕。

元素分析：　ｃ２６ｎ４１ｓｏ、　（４３１，６１）に
つり・て、計算値：　ｃ　７２．３５　；　Ｈ９，５７
：　Ｎ　３゜２５実側値：　ｃ　７２．６７　：　Ｉ（
９，５８：　Ｎ　３．２２例４７ メチル５−アミノ−２−メトキシベンゾエート地酸塩の
製造 ・　ＨＣＪ 例４１の反応により塩化チオニルおよびメタノールを用
℃・て標題の化合物を製造する。標題の化合物はメタノ
ール−エチルエーテルからの再結晶により精製する。

元素分析：　Ｃ，Ｈ１２Ｎｏ３ＣＪ　（２１７，６５）
について、計算値：　Ｃ４９，６７；　Ｈ５，５６：　
Ｎ　６．４４　：ｃｉ　１６．２９ 実測値：　ｃ　４９．３４　；　Ｅ　５．５２　：　Ｎ
　６．２６　：ｃｌｌ　６．０７゜ 例４８ メチル５−１（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）ア
ミン〕メトキシベン・戸ニーｈの製造例２３の方法に従
し・標題の化合物を製造する；融点：約７４〜７８℃。

元素分析：　０２７Ｈ４３ＮＯ４（４４５−６）　ニラ
ｔ＋　”’Ｃ１計算値：　Ｃ７２，７７：　Ｈ９，７２
；　Ｎ　３．１４実測値：　Ｃ７２，５７；　Ｈ９，８
３：　Ｎ　３．２５　。

例４９ メチル２〜アセチルオキシ−５−二トロペン・戸エート
の製造 塩化チオニル（３Ｑ＋＋＋Ａ）をメタノ−＃　（３００
ｍｌ　）中の５−ニトロ−サリチル酸（２５ｇ）の溶液
に６０分間にわたり滴下して加える。室温で１８時間撹
拌した後に、溶剤および過剰の塩化チオニルを回転蒸発
器で除去する。残留物を熱し・トルエンに溶解し、濾過
し、次いで冷却させる。白色固形物、メチル−２−ヒド
ロキシ−５−二トローペン・ｌエートを濾過により単離
する。この生成物を無水酢酸（２０ｍｌ）および＃Ｌ酸
（８滴）ＶＣより５０℃で１時間処理する。反応混合物
を冷却させ、氷水（２５０ｍｌ）中に注ぎ人ね、６０分
間攪拌し、標題の化合物を減圧濾過により単離する。こ
の生成物を水で良く洗浄する：融点：約７０〜７２℃０
元素分析：　Ｃ１ｏＨｏＮＯ６（２３９，２）にツｔ、
−て、計算値：　Ｃ５０，２２：　）Ｉ　３．７９　：
　Ｎ　５．８６実測値：　ｃ　５０．２６　：　ｎ　３
．６７　：　Ｎ　５．８３　。

例５０ メチル２−アセチルオキシ−５−〔Ｎ−メチルアミノコ
ベン・ｌエートの製造 例６゛１の方法に従い標題の化合物を製造する。

構造はＮＭＲおよび工Ｒにより確認された。

例５１ メチル２−（アセチルオキシ）−５−［Ｎ−メチル−（
１−オキソ−９ｚ−オクタデセニル）アミン〕ベンゾエ
ートの製造 例２３の方法に従℃・標題の化合物を製造する。

元素分析：　ｒ２９ｎ］５Ｎｏ５　（４８７，６８）に
つり・て、計算値：　ｃ　７１．４２　；　Ｈ９゜３０
　；　Ｎ　２．８７実測値：ｒ７１．３６：Ｎ９．６５
；Ｎ２．８４゜例５２ ２−（アセチルオキシ）−５−（Ｎ−メチル−（１−オ
キソ−９ｚ−オクタデセニル）アミノ〕安息香酸の製造 メタノール−水中で水酸化リチウム１水和物を用（・て
例５１の生成物を処理り、常法で仕上げて標題の化合物
を得る。構造はＮＭＲスペクトル分析により確認された
。

例５６ ２−ヒドロキシ−５−〔メチル−（１−オキソ−９Ｚ−
オクタデセニル）アミノ」安息香酸の製造 熱いメタノール−水中で水酸化す）　ＩＪウムを用℃・
て例５２の生成物を処理し、常法で仕上げて標題の生成
物を得る。シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製
する。

元素分析：　Ｃ２６）１４１ＮＯ４（４３１，６１）に
つり・て、計算値：　ｃ　７２．３５　；　Ｈ９，５７
；　Ｎ　３．２５実測値：Ｃ７２，２３：Ｎ９．７２；
Ｎ３．１７゜例５４ ２−ヒドロキシ−４−（（１−オキソ−９２−オクタデ
セニル）アミン〕安息香酸の製造オレオイルクロリド６
．０ｇをテトラヒドロフラン溶剤中の４−アミンサリチ
ル酸１．５８　ｇに室温で加える。トリエチルアミン１
．４−を次し・で加え、混合物を室温で約２４時間攪拌
する。シリカゲル上でクロマトグラフィ処理し、得られ
た生成物０．８１２　、！ｉ’をシクロヘキサンを加え
た酢酸エチルからの再結晶により精↓する：融点：約１
６８〜１７２℃０ 例５５ ２−ヒドロキシ−５−（（１−オキソ−９２−オクタデ
セニル）アミノＪ安息香酸の製造オレオイルクロリド３
．０．Ｆ、５−アミノサリチル酸１．５８ｇおよびトリ
エチルアミン１．４ｍｌを例５１におけるように処理し
て、標題の化合物を得る：融点：約１７９〜１８６℃。

例５６ ２−ヒドロキシ−５−（（１−オキソ−９Ｚ−オクタデ
カニル）アミン〕安息香酸の製造例５５からの生成物０
．５ｙを溶剤中で水素およびカーボン上パラジウムを用
いて処理する。溶剤を窒素流下延除去し、残留物を酢酸
エチルから再結晶させて標題の化合物を得る；融点：約
１９６〜２００℃。

例５７ ローヒドロキシー４−メチル−２−（（１−オキソ−９
２−オクタデセニル）アミノ」安息香酸の製造 ２−アミノ−ろ−ヒドロキシー４−メチル安息香酸２．
４．！９をテトラヒドロフラン約５　ｍｌに懸濁し、次
いでオレオイルクロリド４．５ｙを加え、混合物を２時
間室温で撹拌する。トリエチルアミン２，１ｒｎｌを、
次℃・で２時間後にさらに２．１ｒｎｌ：を加える。混
合物を室温で約６２時間攪拌し、次も・で約１８時間還
流させる。混合物を室温に冷却させ、次し・で水約６０
０　ｍ１１．中に攬拝しながら加え、シクロヘキサンで
抽出し、有機抽出液を集め、硫酸す）　ＩＪウム土で乾
燥させ、次℃・で溶剤を除去して、油状物を得る。油状
物をペンタンから結晶化させ、所望の標題の化合物を得
る：融点：約８２〜８６℃０例５８ ６−ヒドロキシ−４−［（１−オキソ−９Ｚ−オクタデ
セニル）アミノ」安息香酸の製造例５７の方法で、６−
ヒドロキシ−４−アミノ−安息香酸３．０６．９　、オ
レオイルクロリド６．０　、？およびトリエチルアミン
５．６蛯を反応させる。反応混合物を水に加えると得ら
れる結晶を酢酸エチルから再結晶させて標題の化合物を
生成する：融点：約２２２〜２２６°Ｃ。

例５９ ２−クロル−５−（（１−オキシー９２−オクタデセニ
ル）アミノ〕安息香酸の製造 例５７の方法で、２−クロル−５−アミノ−安息香酸３
．４７　ｇ、オレオイルクロリド６．０．９およびトリ
エチルアミン５．６縦を反応させる。反応混合物を水に
加えると得られる生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン
から結晶化させて標題の化合物を得る；融点：約９１〜
９７”Ｃ６ 例６Ｑ ４−ニトロ−２−１（１−オキソ−９２−オクタデセニ
ル）アミノ］安息香酸のＭ造 例５７の方法で、２−アミノル４−ニトロ安息香酸２．
７ｇ、オレオイルクロリド４．５ｙおよびトリエチルア
ミンＬ２ｍｌを反応させる。得られた固形物を酢酸エチ
ルから再結晶させて標題の化合物を得る：融点：約１６
５〜１４０℃。

例６１ ４−ヒドロキシ−３−［（１−オキソ−９２−オクタデ
セニル）アミノ」安息香酸の製造ＯＯＨ 例５７の方法で、６−アミノ−４−ヒドロギシ安息香酸
４．０！？、オレオイルクロリド４．５μおよびトリエ
チルアミン４．２罰を反応させる。酢酸エチルから再結
晶させて標題の化合物を得る：融点：約２４１〜２４５
℃。

例６２ ２−ヒドロキシ−５−（（１−オキソドデシル）アミン
〕安息香酸の製造 例５７の方法で、ラウリルクロリド４．３８　ｇ、５−
アミノ−サリチル酸３．０　、＠およびトリエチルアミ
ン２．８属を反応させる。メタノール／酢酸エチルから
、次し・でメタノールから再結晶させ、標題の化合物を
得る：融点：約２０１〜２０５℃０例６６ ２−ヒドロキシ−５−（（１−オキソオクチル）アミノ
Ｊ安息香酸の製造 例５７の方法で、オクタノイルクロリド３．４ｍｌ、５
−アミノ−サリチル酸３．Ｏｙおよびトリエチルアミン
２．（３ｍｌを反応させる。メタノールから再結晶させ
て標題の化合物を得る；融点：約２００〜２０４℃０ 例６４ ６−ヒドロキシ−２−（（１−オキソ−９Ｚ−オクタデ
セニル）アミン〕安息香酸の製造例５７の方法で、２−
アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸３．８Ｉ、オレオイル
クロリド７．４ｙおよびトリエチルアミン７、Ｑｍｌを
反応させる。酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶さ
せて標題の化合物を生成する。

元素分析二０２４Ｂ３９Ｎｏ４（４１７，５９）につ℃
・て、計算値：ｃ７１．９１　：ｎ９．４１　：Ｎ３．
３５実測値：　ｃ　７２．０４　；　Ｈ９，４８：　Ｎ
　３．４０　。

例６５ ２−ヒドロキシ−５−（（１−オキソ−９２−オクタデ
セニル）アミン〕安息香酸の製造例５７の一般的方法で
、５−アミンサリチル酸０．７＆、エライドイルクロリ
ド１．３９．９およびトリエチルアミン１．４ｍｌを反
応させる。得られた生成物を木炭含有メタノールから再
結晶させて標題の化合物を得る：融点：約１８０〜１８
４．５℃。

例６６ メチル２−メチルオレオエートの製造 テトラヒドロフラン（１００ｆｆｌｌ）中のメチルオレ
オニー）　（０，０５４モル）の溶液をテトラヒドロフ
ラン（４００ｍｌ）中のリチウムインプロピルシクロヘ
キシルアミド（１，２当量）のｆｒしく生成した冷い溶
液に４．７５時間にわたり滴下して加える。次（・で、
ヨウ化メチル（１，５当量）を迅速に滴下して加え、反
応混合物を室温に戻す。反応混合物から溶剤をストリッ
ピング除去し、オレンジ色油状物を得る。生成物を１Ｎ
塩酸（１００７１１７）に加え、エチルエーテル中に抽
出する。エチルエーテル溶液を水（１００＃ＩＡ）で洗
浄し、ｈ：ｉ　ｉ１々ナトリウー上で乾燥させ、２慮過
し、ストリッピング処理して、得られた油状物をスペク
トル分析により標題の化合物であることを確認し、次側
６７で使用する。

例６７ メチルー２．２−ジメチルオレオエートの４１８＋造例
６６の生成物（１６９）を例６６と同じ方法で処理Ｉ、
て標題の化合物を得る。その同定けＮＭＨｌＣＭＢおよ
びよりスペクトルにより確認【た。この生成物（Ｇ、Ｌ
、Ｃ，分析により９８％）はさらに梢製することなく例
６８で使用する。

例６８ ２．２−ジメチルオレオン酸のＨｆＡｒｉ＋＋：　６７
からの生成物をメチルアルコール（３ＣＩ　Ｏｍｌ　）
、水酸化リチウム１水和物（６，３ｇ＞および水（１０
０＃Ｉｌ）で処理し、次Ｌ・で室温で約１８時間攪拌す
る。熱板上で６時間加温１−１次υ・で室温に一夜にわ
たり攪拌する。メチルアルコールを回転蒸発器で除去し
、水性残留物をＩＮ塩酸でｐＨ２に酸性にする。生成物
を酢酸エチル（２×１００ｍ１）で抽出し７、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過１、溶剤をストリッピング除
去し、油状物を得る。標題の化合物はシリカゲル上のク
ロマトグラフィにより１ｉｔＪＪ＆する。

元素分析：　Ｃ２ｏ）１．ｑｓＯ２（３１０−５２）に
ついて、削算値：　Ｃ７７，３６：　Ｈ１２，３３実御
１値：　Ｃ７７，６０：　Ｈ１２，４８例６９ ２−ヒドロキシ−５−（（１オキソ−２，２−ジメチル
−９ｚ−オクタデセニル）アミノＪ安息香酸の製造 冷し・ベンゼン（４３ｍｌ）中の例６８からの生成物（
０，０［］　７モル）をオキずリルクロリド（０，００
７モ°ル）で処理する。室温で約４．５時間撹拌した後
に、溶剤を回転蒸発器で除去する。酸クロリドを５−ア
ミノサリチル酸で例２６の方法で処理する。

元素分析：　Ｃ”７Ｈｚ３ＮＯ４（４４５，６２）にっ
し・て、計算値：　ｃ　７２．７６　；　Ｈ９，７３；
　Ｎ　３．１４実測値：Ｃ７２，４５：Ｎ９．８１　：
Ｎ２．９５゜代理人　浅　村　皓 手続補正書（自発） 昭和６０年３月ｌｒ日 特許庁長官殿　〜 １、事ｆ’ｌ；の表示 昭和６０年特ｒ１願第１９８２　号 ２、発明の名称 プロテアーゼ阻害方法および阻害剤 ３、補正をする者 ’］Ｔ１’ｌとの関係　ｆ′１ｆｔ出願人４、代理人 昭和　年　月　日 ６、補正により増加する発明の数 明細書の浄書（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　エラスチンおよびその他のタンパク質の分解を
   防止または減少させて、このような分解により発症する
   病気状態を防止または軽減する方法であって、式 ％式％ （ 〔式中Ｒはａ）飽和、不飽和または多不飽和である１５
   〜１９個（１５と１９とを含む）の炭素原子を有するア
   ルキルであり： Ｒ２はａ）水素、ｂ）１〜６個（１と６とを含む）の炭
   素原子を有するアルキル、またはＣ）フェニルまたはフ
   ェニルメチル（ここでフェニル部分は場合によりＹおよ
   び２により置換されていてもよい）であり； Ｙおよび２はそれぞれ同一または異なり、ａ）水素、ｂ
   ）ハロゲン、Ｃ）　１〜６個（１と６とを含む）の炭素
   原子を有するアルキル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）メトキシ
   、ｆ）アセトキシ、ｇ）カルボン酸および１〜６個（１
   と６とを含む）の炭素原子を有するそのアルキルエステ
   ル、ｈ）ニトロ、またはｉ）フェニルであり； Ｍはａ）　ＸおよびＷにより置換されてし・るフェニル
   、またはｂ）メチレンであり； ＷおよびＸはそれぞれ同一または異なり、ａ）水素、ｂ
   ）１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアル
   キル、Ｃ）ヒドロキシ、ｄ）メトキシ、ｅ）カルボン酸
   および１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有する
   そのアルキルエステル、ｆ）ハロゲン、ｇ）−Ｎｏ２、
   またはｈ）アセトキシであるか、またはＷとＸとが隣接
   している場合に、これらの基は一緒になってフェニル環
   を形成することができる〕 で示される化合物を投与することを特徴とする方法。 （２）式 Ｒ２ 〔式中Ｒはａ）飽和、不飽和または多不飽和である１５
   〜１９個（１５と１９とを含む）の炭素原子を含むアル
   キルであり； Ｒ２はａ）　１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を
   有するアルキル、またはｂ）フェニルまたはフェニルメ
   チル（ここでフェニル部分は場合によりＹおよび２によ
   り置換されていてもよ℃・）であり　； Ｙおよび２はそれぞれ同一または異なり、ａ）水素、ｂ
   ）ハロゲン、ｃ）　１〜６個（１と６とを含む）を有す
   るアルキル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）メトキシ、ｆ）アセ
   トキシ、ｇ）カルボン酸および１〜６個（１と６とを含
   む）の炭素原子を有するそのアルキルエステル、ｈ）ニ
   トロ、マタは１）フェニルであり； ＭはＸおよびＷにより置換されて（・るフェニル、また
   はｂ）メチレンであり、 ＷおよびＸはそれぞれ同一または異なり、ａ）水素、ｂ
   ）　１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子ヲ有するア
   ルキル、Ｃ）ヒドロキシ、ｄ）メトキシ、θ）カルボン
   酸および１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有す
   るそのアルキルエステル、ｆ）ハＯ１’７、ｇ）−Ｎｏ
   ２、またはｈ）アセトキシテあるか、またはＷとＸとが
   隣接している場合に、これらは−緒になってフェニル環
   を形成できる；但しＸとＷとは両方共に水素であること
   はできな℃・〕 で示される化合物。 （３）　Ｒ２が１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子
   を有するアルキルである特許請求の範囲第２項の化合物
   。 （４）２−［メチル−（１−オキソ−９２−オクタデセ
   ニル）アミン〕安息香酸である特許請求の範囲第６項の
   化合物。 （５）２−ヒドロキシ−５−〔メチル＝（１−オキソ−
   ９２−オクタデセニル）アミノ〕安息香酸である特許請
   求の範囲第６項の化合物。 （６１Ｒ２がフェニルである特許請求の範囲第２項の化
   合物。 （７１Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−（１−オキシ
   ー９ｚ−オクタデセニル）グリシンである特許請求の範
   囲第６項の化合物。 ｆ８１Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−オ
   キソ−９２−オクタデセニル）グリシンである特許請求
   の範囲第６項の化合物。 （９１Ｎ−（１−オキソ−９２−オクタデセニル）−Ｎ
   −フェニルグリシンである特許請求の範囲第６項の化合
   物。 ００）Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−ｎ−（１−オ
   キソ−９２−オクタデセニル）グリシンである特許請求
   の範囲第６項の化合物。 α１）Ｒ２がフェニルアルキルである特許請求の範囲第
   ２項の化合物。 （１２）Ｎ−（１−オキ：／−９Ｚ−オクタデセニル）
   −Ｎ−（フェニルメチル）グリシンである特許請求の範
   囲第１１項の化合物。 ０３１Ｎ−［（３，４−ジクロルフェニル）メチル〕−
   Ｎ−（１−オキソ−９２−オクタデセニル）グリシンで
   ある特許請求の範囲第１１項の化合物。 ａ４１Ｎ−〔（２−クロルフェニル）メチル〕−Ｎ−（
   １−オキソ−９ｚ−オクタデセニル）グリシンである特
   許請求の範囲第１１項の化合物。 （１５）　Ｎ−（ＣＬ　１’−ビスフェニル〕−４−イ
   ルメチル）−Ｎ−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル
   ）グリシンである特許請求の範囲第１１項の化合物。 （１６１Ｎ−［（４−ヨードフェニル）メチルＪ−Ｎ−
   （１−オキソ−９２−オクタデセニル）グリシンである
   特許請求の範囲第１１項の化合物。 Ｑ７１Ｎ−〔（４−クロルフェニル）メチルＪ−Ｎ−（
   １−オキシー９ｚ−オクタデセニル）グリシンである特
   許請求の範囲第１１項の化合物。