KR900007271B1

KR900007271B1 - 치환된 디-t-부틸페놀의 제조방법

Info

Publication number: KR900007271B1
Application number: KR1019860005888A
Authority: KR
Inventors: 에이. 쉘러 로버트
Original assignee: 라이커 래보러토리스, 인토오포레이티드; 더블유. 지. 메레디트
Priority date: 1985-07-22
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1990-10-06
Also published as: DE3676008D1; CA1295336C; US5347036A; US5527824A; DK344786A; JPH0667884B2; JP2515486B2; IL79376A0; EP0212848B1; AU585626B2; CA1283419C; US5416113A; NO862924L; NZ216854A; EP0212848A3; IL79376A; AU6008586A; DK170666B1; KR870001149A; JPH0753485A

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 디-t-부틸페놀의 제조방법

본 발명은 항 알레르기성제인 치환된 디-t-부틸페놀의 제조방법에 관한 것이다,

또한, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물. 이러한 화합물을 이용하는 약리학적 방법 및 이러한 화합물을 제조하는 합성 중간체에 관해서도 개시된다.

류코트리엔류(leukotriens)는 리폭시게나제(lipoxygenase) 효소계의 작용에 의해 아라키돈산으로부터 유도된 생물학적 활성 조정기준이다.

보통의 불안정한 선구 류코트리엔 A₄로부터 유도된 2개의 류코트리엔군이 있다.

첫번깨군은 펩티드-리피드 류코트리엔류로서 가장 중요한 것은 류코트리엔류 C₄및 D₄이다.

이들 화합물류는 아나될락시(anaphylaxis)의 서반응 물질로 알려진 생물학적 활성물질을 집합적으로 설명한 것이다.

상기 류코트리엔류는 특히 호흡기 평활근, 그외에 다른 조직에 대하여 효능있는 평활근 수축제이다.

그외에, 이들은 점액생성을 증진시키고, 혈관 투과성 변화를 조정하며 인체 피부에 효능있는 염증성 조정기이다.

류코트리엔류의 두번째군중 가장 중요한 화합물 즉, 디히드록시 지방산은 류코트리엔 B₄이다.

이 화합물은 호중구(neutrophil) 및 호산구(eosinophil)에 대하여 효능있는 케모탁틱제(chemotactic agent)이며, 그외에 상기 세포들의 다른 기능들을 조정한다.

또한, 임파구와 같은 다른 세포형태들에도 영향을 주며 예컨대, 억제인자세포 및 천연 억제제 세포의 작용을 조정한다.

그외에 백혈구의 축적을 증진시키기 위해 생체내에 주사할때, 류코트리엔 B₄도 효능있는 통감 과민제(hyperalgesic agent)이며 호중구 종속 메카니즘을 통하여 혈관 투과성 변화를 조정할 수 있다.

류코트리엔류의 양군들은 리폭시게나제 효소의 작용을 통한 아라키돈산의 산화에 의해 형성된다. 예를들어, 디.엠.바일리 외 다수, Ann. Rpts. Med. Chem., 17,203(1982)을 참조.

호흡기 조건

천식. 상기 류코트리엔류는 인체기관, 기관지, 및 폐 실질(lung parenchyma)의 효능있는 스파스모젠(spasmogen)이며, 연무질로서 정상적인 지원자에게 투여될때 30%의 치사량으로 공기 흐름중 50% 감소를 일으키는 히스타민보다 3,800배 효능이 있다.

이들은 동물중의 혈관 투과성을 간접적으로 증가시키고 인체 기관지 체외이식조직중의 점액생성을 증가시킨다.

그외에, 류코트리엔 B₄는 점액생성을 조정하고 천식폐중 호중구 및 호선구 축적의 중요한 조정기일 수도 있다.

또한, 리폭시게나제 생성물은 비만세포 과립감소의 조정기라 생각되며, 인체폐 비만세포에 대한 최근 연구는 리폭시게나제 억제제(코르티고스테로이드는 아님)가 항원을 일으킨 비만세포 과립감소을 억압한다고 제시하였다.

시험관내에서의 연구는 인체폐의 항원도전이 류코트리엔류의 방출을 일으키고, 그외에 정화된 인체비만세포가 상당량의 류코트리엔류를 생성시킬 수 있다는 것을 제시하였다.

따라서, 류코트리엔류가 인체 천식의 중요한 조정기인 양호한 증거가 있다. 리폭시게나제 억제제는 천식치료를 위한 신규의 약부류이다.

예를들면, 비.사무엘슨, Science, 220, 568-575(1983) 참조.

피부증

건선(psoriasis). 건선은 인구의 2 내지 6%에 영향을 주는 인체피부증이다.

건선 및 관련 피부조건을 위한 적합한 치료법이 없다.

이러한 질병들에 있어 류코트리엔 연루의 증거는 다음과 같다.

전의 유두(prepapillary) 병변의 전개에 있어 초기 사상의 하나는 피부부위에 대한 백혈구의 점중원이다.

인간피부에 류코트리엔 B₄를 주사하면 선언된 호중구 축적을 일으킨다.

인체 건선 피부에 있어 아라키돈산 대사에 육안적인 이상이 있다.

특히, 매우 상승한 유리 아라키돈산의 수준은 다량의 리폭시게나제 생성물과 동시에 측정될 수 있다.

류코트리엔 B₄는 건선병변으로 검출되었지만 연류되지 않은 피부에는 생물학적으로 상당량이 검출되지않았다.

알레르기성 조건

류코트리엔류는 알레르기성 비염에 걸린 환자로부터의 코유출로 측정될 수 있으며 항원도전에 의해 대단히 고위된다.

류코트리엔류는 비만세포 과립감소를 조절하고, 점액생성 및 점액청소율을 조정하고 염증성 백혈구의 축적을 조정하는 그의 능력에 의해 상기 질병을 조정한다.

또한, 류코트리엔류는 다른 질병들도 매개한다.

즉, 과민성 피부염, 통풍 관절염, 담낭경축 및 궤양성 대장염이다.

그외에 이들은 류코트리엔 C₄및 D₄가 관 및 뇌동맥혈관수축신경으로 작용하기 때문에 심장혈관질병역할을 갖고 있으며, 이 화합물들은 심근층에 대한 음성 면력성 효과를 갖고 있다.

그외에, 상기 류코트리엔류는 백혈구 및 임파구 기능을 조정하기 위한 그의 능력을 통한 염증성 질명의 중요 매개자이다.

치환된 디-t-부틸페놀류가 많이 알려져 있다.

일반적으로, 이 화합물들은 항산화제로 유용될 수도 있다. 이 화합물들중 몇몇은 활성 항염증제로서 알러져 있다.

2,6-디-t-부틸페놀이 비치환 페놀 또는 어떤 간단히 치환된 페놀류에 의해 4위치에서 치환된 화합물은 항염증제로 알려져 있다.

예를들면, 미합중국 특허 4,172,151 및 그에 인용된 문헌을 참조.

상기 화합물 Abstracts 67 : 81701n에 기재되어 있다.

2,6-디-t-부틸페놀이 4위치에서 아닐리노기로 치환된 화합물은 알려지지 않으며, 상기 아닐리노기는 카르복시, 테트라졸릴, N-메틸-테트라졸릴 또는 N-트리플루오로메틸설포닐을 포함하는 성분으로 치환된다.

본 발명은 카르복시, 테트라졸릴, N-메틸테트라졸릴, 또는 N-트리플루오로메틸설포닐을 함유하는 아닐리노기를 함유하는 디-t-부틸페놀류에 관한 것이다.

이 화합물들은 포유동물의 류코트리엔 생합성의 억제제로 유용하다.

그 자체로서 상기 화합물들은 알레르기성 조건 특히 천식치료용 치료제로 유용하다.

이러한 화합물로 구성되는 약학적 조성물, 이러한 화합물을 이용하는 약리학적 방법 및 이러한 화합물을 제조하는 합성 중간체들에 대해서도 개시하고 있다.

또한, 상기 합성 중간체들중 몇몇은 항 알레르기성제로 유용한 약리학적 활성을 나타낸다.

또한, 본 발명의 어떤 화합물은 U.S.S.N. 757,454에 기재된 항 알레르기성 화합물을 제조하는데 유용한 합성 중간체로 이용된다.

더우기, 상기 계류중인 출원에 기재된 항 알레르기성 화합물은 본 명세서에 기재된 항 알레르기성 화합물의 프로드러그(prodrug)라 생각된다.

예를들면, 상기 계류중인 출원에 기재된 N-(3-카르복시페닐) -N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)호박산아미드는 본 명세서에 기재된 3-(3,5-디 -t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산의 프로드러그라 생각된다.

본 발명은 다음식(I)의 화합물에 관한 것이다.

식중에서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐(바람직하게 클로로 또는 플루오로), 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 아실아미도 또는 히드록시: n은 0,1 또는 2이며 n이 2일경우 결합된 모든 R 치환분은 6 이하의 탄소원자를 함유한다: R¹는 수소, 저급 알킬, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸: A는 카르복실, 테트라졸릴, N-메틸테트라졸릴 또는

: A가 카르복실일때, B는 탄소-탄소결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 상기 알킬렌쇄중 하나의 에테르 또는 티오 에테르 결합을 함유하는 저급 알킬렌, 또는

: A가 테트라졸릴이나 N-메틸테트라졸릴일때, B는 탄소-탄소결합,-CH₂- 또는

이고: A가

일때, B는 탄소-탄소결합이다.

또한, 본 발명은 저급 알킬에스테르, (저급) 알킬아미노(저급) 알킬에스테르, 약학적으로 알맞은 (저급)알킬아미노(저급)알킬에스테르 산 부가열 및 약학적으로 알맞은 카르복실레이트 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 A가 카르복실인 화합물의 유도체, 및 약학적으로 알맞은 알카리금속과 테트라졸릴 성분의 알카리토류염으로부터 선택된 A가 테트라졸릴인 화합물의 유도체에 관한 것이다.

바람직한 것은 상기 -B-COOH,-B-테트라졸릴 또는 -B-N-메틸테트라졸릴이 상기

결합기에 따라 또는 메타 배향된 화합물들이다.

바람직한 화합물은 A가 카르복실인 것들이다. B로서 바람직한것은 탄소-탄소결합이다.

B가 알킬렌일때에는 메틸렌이 바람직하다.

B가 알케닐렌일때에는 에틸렌이 바람직하다.

R이 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오일때에는 각각, 메틸, 메톡시, 또는 메틸티오가 바람직하다.

바람직한 R기는 수소이다.

"알킬" 및 "알킬렌"과 결합하여 사용된바의 "저급"이라함은 상기 기가 1 내지 약 4개의 탄소원자를 함유하는 것을 의미한다.

가장 바람직한 알킬기는 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다.

"알케닐렌"과 결합하여 사용된바의 "저급"이라함은 상기 기가 2 내지 약 4개의 탄소원자를 함유하는 것을 의미한다.

A가 테트라졸릴인 식(I)의 화합물에서는 당해기술에 숙련된자들에 공지된 바와같이 2개의 호변 이성체형태의 테트라졸릴이 존재한다.

호변이성은 상기 테트라졸릴링이 메틸에 의해 질소원자에 대하여 치환된 경우 테트라졸릴 성분들에 존재하지 못한다.

대신에, 2개의 N-메틸 이성체가 얻어지는데, 이중 하나는 메틸기가 상기 1위치에 있으며 다른 하나는 2위치에 있다.

이러한 모든 호변 이성체 및 이성체는 본 발명의 영역내에 있다.

약학적 활성 산의 알카리금속, 알카리성토류, 알루미늄과 기타금속 및 아민염과 같은 약학적으로 알맞은 염은 활성에 의하여 상기 산의 당량이라고 당해기술에 잘 알려져 있으여, 몇몇 경우들에서는 흉수, 조합 등등에 이점을 부여하기 까지도 한다.

A로서 카르복실을 함유하는 본 발명 화합물의 약학적으로 알맞은 카르복실레이트염은 산과 염기와의 반응에 의한후 증발, 바람직하게 온화한 조건하에 건조되어 불활성대기에서 제조된다.

상기 염기는 유기 즉, 소듐메톡사이드나 아민, 또는 무기 즉, 소듐히드록시일 수도 있다.

대체적으로, 카르복실레이트염의 양이온 즉, 소듐은 칼슘이나 마그네슘과 같은 2차 양이온으로 치환되는데 상기 2차 양이온염은 선택된 용매에서 더 불용성이다.

A로서 카르복실을 함유하는 본 발명 화합물의 다른 유용한 유도체들은 알킬에스테르, 알킬아미노알킬에스테르 및 알킬아미노알킬에스테르의 염이다.

에스테르 유도체에서, 카르복실산기의 수소부분은 알킬이나 치환된 알킬 바람직하게, 알킬아미노알킬기로 치환된다.

본 발명 화합물의 에스테르는 상기 산성 화합물의 제조시 중간체로서 얻어질 수도 있다. 몇몇 경우에서, 상기 에스테르는 표분 합성법에 의해 직접 제조될 수도 있다.

이러한 에스테르는 항 알레르기성 활성을 나타내지만, 이들은 몇몇 경우에서 가수분해성 또는 염형성 에스테르가 치료제로서 중요함에도 불구하고 주로 합성 중간체로서 증요하다.

바람직한 에스테르는알킬에스테르 및 알킬기에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노알킬에스테르이다.

특히 바람직한것은 염을 형성하는 디메틸아미노에틸에스테르와 같은 알킬아미노알킬에스테르 즉, 히드로콜로라이드이다.

에스테르 유도체는 본 발명 화합물의 알카리금속염을 디메틸포름아미드에서 알킬요오드화물 또는 디알킬아미노알킬클로라이드로 알킬화시키거나 하기 개요(I), 단계(1)의 산 대신에 에스테르로 출발하여 얻어진다.

또한, 약학적으로 알맞은 알카리금속 및 알카리성토류염은 당해기술에 숙련된 자들에 알려진 방법들에 의하여 A가 테트라졸릴인 식(I)의 화합물을 제조할 수도 있다.

바람직한 식(I)의 화합물은 4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산, 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산, 5-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)페닐-테트라졸, 및 5-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)페닐테드라졸이다.

본 발명의 화합물은 개요(I)의 방법에 의해 제조될 수 있는데, 여기서, A, R 및 B는 상기에서 정의한 바와같고, R'는 수소이다.

단계(1)의 반응은 공지된 화합물인 2,6-디(t-부틸)-p-벤조퀴논(II)과 치환된 방향족 아민(III)의 루이스산 촉매 축합반응이다.

A가 카르복실인 식(I)의 화합물을 제조하기에 알맞은 치환된 방향족 아민은 아미노안식향산과 같은 공지화합물 즉,3-및 4-아미노안식향산, 아미노페닐초산, 아미노페닐낙산, 아미노페닐티오초산, 아미노페닐옥시초산, 알킬아미노페닐아세테이트, 아미노페닐계피산 등이다.

유사하게, A가 테트라롤링인 식(I)의 화합물을 제조하기에 알맞은 테트라졸릴로 치환된 방향족 아민은5-(3 또는 4-아미노페닐)테트라졸이다.

알맞은 루이스산 촉매는 보론 트리플루오로라이드, 틴 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 등이다.

단계(1)의 반응은 상기 반응제를 에테르와 같은 불활성 용매 예컨대, 테트라히드로푸란에 결합시키고 필요에 따라 온화하게 가열시킴으로써 수행된다.

식(IV)의 생성물은 용이하게 분리되고 극성용매로부터 재결정화될 수 있는 신규 고체이다.

단계(2)의 반응은 식(IV)의 중간체의 아미노퀴논계를 아미노페놀로 환원시키는 것이다.

A가 카르복실인 불활성 용매에서 수소기체에 의해 촉매 환원을 이용하여 용이하게 달성된다.

중성 조건하에 또는 염기 예컨대, 등몰량의 염기 존재하에 수행될 수도 있다.

알맞은 촉매는 백금 또는 목탄상의 팔라듐이다.

또한, 화학반응은 A가 카르복실 또는 테트라졸릴인 화합물을 제공하기 위해 소듐 티오설페이트, 또는 아연 및 초산에 의해 수행될 수도 있다.

화학반응 B가 2중결합을 함유할때 바람직하다.

R'가 알킬이고 A가 카르복시인 본 발명의 화합물은 상기 화합물과 알킬할라이드 특히, 취화 알킬이나 요오드화 알킬과의 반응에 의해(상기 언급한) 식(V)의 화합물로부터 제조된다.

이 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 임의적으로 염기의 존재하에서 수행될 수도 있다. 염기가 존재할때, 상기 카르복실은 일반적으로 에스테르화되며, 그에따라 종래방법에 의해 가수분해될 수도 있다.

R'이 아세틸이나 트리플루오로아세틸이고 A가 카르복시인 본 발명의 화합물은 상기 화합물과 알맞은 무수물과의 반응에 의해 식(V)의 화합물로부터 제조된다.

A가 N-메틸테트라졸릴인 식(I)의 화합물은 A가 테트라졸릴인 식(I)의 상응하는 화합물의 알카리금속염을 요오드화 메틸로 알킬화시킴으로써 바람직하게 제조된다.

A가

인 식(IV)의 화합물은 상기 화합물과 염화티오닐과의 반응과 상기 결과의 염화산과 소듐 트리플루오로에틸설폰아미드와의 후속반응에 의해서 A가 카르복시인 식(IV)의 상응하는 화합물로부터 제조될 수도 있다.

촉매반응은 A가

인 식(I)의 화합물을 제공한다.

또한 A가 테트라졸릴인 식(I)의 화합물은 R,n 및 B가 전술한 바와같고 R'가 수소인 개요(II)의 방법으로 제조될 수도 있다.

개요(II)의 단계(1)의 반응은 개요(I)의 단계(1)과 유사한 루이스산 촉매 축합반응인데, 예외적으로 개요(I)의 단계(1)에서 사용된 치환방향족 아민 대신에 식(VI)의 아미노니트릴을 사용한다. 식(VI)의 화합물은 공지되었거나 종래방법으로 제조될 수도 있다.

상기 반응은 개요(I)의 단계에 결합하여 개재된 바와같이 수행된다. 개요(II)의 단계(1)의 생성물은 식(1)의 신규의 중간체이다.

개요(II)의 단계(2)의 반응은 상기 형태의 환원반응이고 식(VIII)의 신규의 중간체를 제공하기 위한 개요(I)의 단계(2)의 방법을 이용하여 수행된다.

단계(3)에서, 식(VIII)의 중간체는 염화암모늄 및 염화리튬의 존재하에 소듐 아지드와 반응한다.

상기 반응은 바랑직하게 N,N-디메틸포름아미드에서 수행되고 질소분위기하에 수행되머 가열을 동반한다.

단계(4)에서, 식(VIII)의 중간체는 수성에탄올을중의 수산화나트륨에 의하는 것과 같은 공지 수단에 의해서 불활성 분위기에서 가수분해되어 식(X)의 화합물을 제공한다.

R'가 알킬이고 A가 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-메틸테트라졸릴인 본 발명의 화합물은 단계(3) 또는(4)를 수행하기에 앞서 종래방법에 의해 식(VI11)의 중간체를 알킬화시킴으로써 제조될 수도 있다.

다시말해, 개요(I)에서처럼, R'가 아세틸 또는 트리플루오로아세틸인 본 발명의 화합물은 상기 화합물과 전술한바의 알맞은 무수물과의 반응에 의해서 식(IX) 및 (X)의 화합물로부더 제조될 수도 있다.

유사하게, N-메틸테트라졸릴 유도체는 상기 개요(I)과 관련하여 기재된 바와같이 제조될 수도 있다.

식(I)의 화합물의 항 알레르기성 활성은 리폭시게나체 활성과 류코트리엔 합성의 억제를 측정하기 위한 시험관내 분석, 및 기관지협착을 억제하기 위한 생체내 분석을 포함하는 여러 생물학적 분석에 의하여 실명될 수도 있다.

보다 구체적으로, 식(I)의 화합물에 의한 리폭시나제 활성의 억제를 설명하기 위한 알맞은 분석은 포유동물 폐조직 예를들면, 기니아피그의 폐조직으로부터 분리해낸 리폭시게나제를 이용한다.

이러한 분석에는 벤 아지즈의 다수, Anal. Biochem. 34, 88(1970)에 기재된 것이다. 리폭시게나제 활성의 억제는 신속하고 민감한 분광측광기술로 측정된다.

본 발명의 식(I)의 화합물은 약 100 마이크로몰/1 이하의 IC₅₀(이 농도에서는 50%의 효소활성이 억제됨)을 나타낸다. 바람직한 화합물은 약 50 마이크로몰/1 이하의 IC₅₀을 나타낸다. 가장 바람직한 화합물은약 10 마이크로몰/1 이하의 IC₅₀을 나타낸다.

식(I)의 화합물의 활성은 튜코트리엔 생합성 억제를 위한 보다 특이한 시험에서 설명될 수도 있다.

이 시험은 엠.스테인호프의 다수, Biochim. Biophys. Acta. 68. 28(1980)의 세포 유리 류코트리엔 생합성계를 이용하는데, 이는 동성의 귀 호염기성 류케미아 세포로 구성된다. 류코트리엔 합성은 아라키도네이트의 부가로 개시된다. 용액은 아에링하우스의 다수, FEBS Letter 146, 111-114에 기재된 바와 같이 전개된 방사선 면역분석을 이용하여 원심분리 및 상징분석된다. 약제는 에탄올이나 디메틸실목사이드에 용해되고 5분간 예비배양시킨다. 페니돈은 양성대조로 사용된다.

식(I)의 화합물은 100 마이크로몰/1 이하의 IC₅₀을 나타낸다. 바람직한 화합물은 25마이크로롤/1 이하의 IC₅₀을 나타내고, 가장 바람직한 화합물은 10 마이크로롤/l 이하의 IC₅₀을 나타낸다. 식(I)의 화합물은 시클로옥시게나제의 억제제로서 비교적 불활성이다.

이것은 생체내 알레르기성 활성을 양호하게 하는데 중요하다. 시클로옥시게나제 활성을 측정하기 위한 편리한 시험관내 방법은 트롬복산 B₂생성량이 전혈응괴분석으로 측정된 분석이다.

상기 트롬복산 B₂생성은 프트로노의 다수, Thromb, Res. 17,317(1980)에 기재된 바와 같이 방사선 면역 분석으로 측정된다. 식(I)의 화합물은 100 마이크로롤/1의 농도에서 알맞은 활성을 나타내지 못한다. 항 알레르기성 활성을 설명하기 위해 사용된 생체내 시험은 당해 기술에 숙련된 자들에 공지된 것들중의 하나이다. 바람직하게, 감응된 기니아 피그의 기관지 협착은 항원도전하에 측정된다.

이 시험은 피에추타의 다수에 의한 Immunology, 38,385(1979)에 광범위하게 기재되어 있으며, 보다 구체적으로 하머벡크 및 스윙글, lnt, Archs. Allergy Appl. Immum. 74,84-90(1984) 에 같은 기재되어 있다.

다음과 같은 변형 형태로 사용된다: 수컷 하트리 기니아 피그(250-600g)에 식(I)의 화합물을 약 1 내지 40mg/kg의 양으로 투여한다. 15분 후, 상기 동물은 10mg/ml의 농도로 물이나 오발부민으로 연무질 도전된다.

그후, 상기 동물은 히폭시아를 방지하기 위해 압축공기원으로부터 일정흐름의 공기가 실내로 들어오는 역데시케이터 자아(18×14cm) 아래에 놓여진다.

상기 실을 나오는 공기 흐름 및 호흡으로 인한 파동은 벡크만 타입 R 디노그래프(벡크만 인스트루멘츠에서 판매)에 커플시킨 Fleisch No. 000 뉴모타쵸그래프(일리노이,쉴러 파크, 벡크만 인스투르멘츠, 인코오포레이티드에서 판매)를 갖는 분리 출구를 통해 조정된다.

제3출구를 통한 분무주입법은 No. 40 DeVilbis 분무기(더 데빌버스 컴패니, 펜실베이니아, 서머쎄트에서 시판)에 의해 150mmHg 에서 90초간 이루어진다. 관찰된 상기 특징의 호흡기 패턴은 상기 실에서 동시에 일어나는 2개의 공기교환공정의 가중(summation)이다. 한 교환 공정은 동물 내 및 동물외로의 공기 주입 및 호기에 의한 것이지만, 다른 교환 공정은 호흡기 운동으로 인한 상기 실내 및 실외로의 공기흐름에 기인한다. 얻어진 추적(tracing)은 상기 흐름 가중의 기계적 표현이다.

상기 추적위에 중첩된 것은 특정 스파이킹('노칭(notching)')이었는데, 이는 과장된 호기운동 즉, 기관지흡착 반응의 가혹도와 서로 관련시키는 주기에 기인하는 것이라 생각된다. 연무질 도전 개시 4분 후에 시작하는 15분간의 노칭주기는 여러처리법을 비교하기 위해 사용된다.

효과는 상기 t값이 p＜0.05에 달할경우 상당하다고 생각된다. 식(I)의 화합물은 상기 모델에서 시험할때 100mg/kg 이하의 복강내 ED₄₀을 나타낸다. 바람직한 화합물은 20mg/kg 이하의 ED₄₀나타낸다. 가장 바람직한 본 발명의 화합물은 10mg/kg 이하의 ED₄₀을 나타내며 경구적으로 효율적이다.

또한, 식(IV)의 이민 중간체는 항 알레르기성제로 활성이 있으며 식(I)의 상응하는 화합물로 생체내에서 환원되리라 본다.

특히, 4-아미노-3-(2,6-디-t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노)안식향산, 4-(2,6-디-t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노)안식향산, -t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노)안식향산, 및 3-(2,6-디-t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노)안식향산은 기관지협착을 포함하는 상기 생체내분석에서 유용한 활성을 나타냄을 알 수 있었다. 개에게 생체내 투여하였을때, 상기 언급한 마지막 화합물은 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)안식향상으로 전환되었다.

본 발명의 식(I)의 바람직한 화합물중 하나 즉,3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)안식향산은 엘. 다이아몬드의 다수에 의한 J.Appl. Physiol.: Respirat.Environ.Exercise Physiol.,43(6), 942-948(1977)에 기재된 방법을 인용하여 결정된 바와 같이 상기 기니아 피그의 작은 기도에서 기관지 확장기로 활성적이었다.

따라서, 식(I)의 화합물은 포유동물중 생체내 활성을 나타내는 항 알레르기성제이다.

본 발명의 약학적 조성물은 충분량의 식(I)의 화합물을 포유동물의 류코트리엔 생합성을 억제하거나, 소망의 치료를 위해 적합한 복용형태로 함유한다.

상기 조성물중의 식(I)화합물의 효울적 농도는 투여방식, 복용형태 및 소망의 약리학적 효과와 수준으로 요구된 바와 같이 변화한다. 천식과 같은 폐동맥 조건을 처리하기 위한 투여방식은 경구, 비경구, 흉입, 좌제 등등이다. 알맞은 경구 복용 형태는 정제, 엠릭시르, 유제, 물약, 캅셀이며 지연 또는 유지된 방출복용형태를 포함한다. 흡입투여를 위한 복용형태는 필요한 경우 계량된 복용량으로 투여될 수 있는 연무질 및 분무를 포함한다. 다른 알레르기 또는 알레르기성 반응을 치료하기 위한 식(I)의 화합물은 종래방법, 예를들면 경구, 비경구, 국소, 피하, 흡입등등에 의해 투여될 수도 있다.

상기 경구 및 비경구·복용형태는 패동맥 치료를 위해 기재된 바와 같다. 국소투여 복용형태는 연고, 분무제, 제어된 방출첩제, 분말체, 물약 등등이다. 염증치료를 위한 투여방식은 경구, 비경구, 좌제등등이다. 여러 복용형태는 상기 기재한 바와 같다. 건선, 과민성 피부염등등과 같은 피부병치료를 위해서 경구, 국소 또는 비경구 투여가 유용하다.

상기 질병분야에 대한 국소적용을 위해서는 연고, 첩제, 제어된 방출첩제, 유제 등등이 용이한 복용 형태이다. 심장 혈관 조건을 치료하기 위해서는 적합한 투여방식이라면 어떠한 것이라도 사용될 수 있다.

상기 언급한 일반 복용 형태이외에, 식(I)의 화합물은 다양한 용도 및 적용을 위해 또는 종래의 제어된 방출수단 및/또는 운반장치에 의한 류코트리엔 합성을 억제하기 위해 투여될 수도 있다. 알맞은 복용힝태를 제조함에 있어서, 종래의 화합물 공정 및 성분 예컨대, 희석제, 담제등이 사용될 수 있다. 알맞은 고체 담체의 예는 락토오스, 백도트(terra alba)자당, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘, 스테아레이트, 스테아린산 등등이다. 알맞은 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등등이다. 유사하게 상기담체 또는 희석제는 당해기술에 잘 알여진 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연제를 포함할 수 있는데, 이들은 홀로 또는 왁스와 결합하여 사용될 수 있다.

다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지만, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.

[실시예 1]

4-(3,5-디 -t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산의 제조

(단계A)

22g(0.1몰)의 2,6-디(t-부틸)-p-벤조퀴논, 13.7g(0.1몰)의 4-아미노안식향산, 175ml의 테트라히드로푸란 및 1ml의 보론 트리플루오라이드 : 디에틸에테르 복합체의 혼합물을 스팀욕에서 1.25시간 가열시킨다.

상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 16시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각시킨다. 증발에 의해 고체를 얻고 이를 헥산으로 세척하고 에탄올로부터 결정화시켜서 오렌지색 고체인 2,6-디(t-부틸)-4-(4'-카르복시페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온을 얻는다, 융점 305-309℃.

분석 : C₂₁H₂₅NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 74.3, H ; 7.4, N ; 4.1

실험치(%) : C ; 74.2, H ; 7.4, N ; 4.1

(단계 B)

에탄올 300ml중의 5.0g(0.0147몰)의 2,6-디(t-부틸)-4-(4'-카르복시페닐이미노)-2, 5-시클로헥사디엔-1-온 용액에 0.25g의 목탄상의 5% 팔라듐을 가한다. 파르 장치에서 수첨시키고 여과시틴다.

용액에 0 25g의 목탄상의 5% 팔라듐을 가한다. 파르 장치에서 수청시키고 여과시킨다.

이 용매를 진공증발로 제거하고 그 잔사를 5 : 2(v/v)에탄올-물 혼합물로부터 재결정화시켜서 엷은 오렌지 결정의 4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산을 얻는다, 응점 241-243℃

분석 : C₂₁H₂₇NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 73.9, H ; 8.0, N ; 4.1

실험치(%) : C ; 73.9, H ; 7.9, N ; 3.8

[실시예 2]

실시예 1의 방법을 이용하여, 2,6-디(t-부틸)-p-벤조퀴논을 3-아미노안식향산과 반응시켜서 붉은 오렌지 결정의 2,6-디(t-부틸) -4-(3'-카르복시페닐이미노) -2,5-시클로헥사디엔-1-온을 제조한다, 융점 230-231℃

분석 : C₂₁H₂₅NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 74.3, H ; 7.4, N ; 4.1

실험치(%) : C ; 74.1, H ; 7.6, N ; 3.7

[실시예 3-6]

실시예 1의 방법을 이용하여, 하기 표 1에 나타낸 식(III)의 아미노 벤젠 출발물질을 2.6-디(t-부틸)-p-벤조퀴논과 반응시켜서 표 1에 제시된 이민 생성물을 제조한다.

[표 1]

[실시예 7]

200ml의 에탄올과 23.8g(0.0701몰)의 2,6-디(t-부틸)-4-(4'-카르복실페닐이미노)2,5-시클로헥사디엔-1-온과의 혼합물에 20ml물중의 수산화나트륨 2.9g(0.072몰)을 가한다. 이 혼합물에 1.0g의 목탄상의10% 팔라듐을 가한 후, 50ml의 물을 가한다.

상기 혼합물을 파르장치에서 약 16시간 교반하여 환원시킨다. 셀라이트를 상기 혼합물에 가하고, 그 혼합물을 셀라이트상을 통해 여과시킨다.

상기 혼합물을 6N 염산으로 산성화시키고 그 결과의 노란색 고체 침전물을 여과에 의해 포집하여 4-[3,5-디(t-부틸)-4-히드록시아닐리노] 안식향산을 얻는다, 융점 241-242℃

[실시예 8]

200ml의 에탄올, 25.0g(0.0736몰)의 2,6-디(t-부틸)-4-(4'-카르복시페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온 및 12g(0.087몰)의 탄산칼륨의 스팀욕에서 가온된 혼합물에 1.0g의 목탄상의 팔라듐을 가한다.

상기 혼합물을 파르장치를 이용하여 2시간 환원시킨다.

상기 혼합물을 300ml의 물로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 그 여액을 6N 염산으로 산성화시킨다.

상기 노란색 고체 침전물을 여과에 의해 포집하여 4-[3,5-디(t-부틸)-4-히드록시아닐리노]안식향산을 얻는다, 융점 241-242℃

[실시예 9-13]

실시예 7 또는 8의 방법을 이용하여 실시예 2-6에서 얻어진 이민 중간체를 환원시켜서 하기 표 II에 나타낸 식(I)의 화합물을 제조한다:

[표 2]

[실시예 14]

N,N-디메틸포름아미드 10ml중의 6.3g(0.018몰)의 4-[3,5-디(t-부틸)-4-히드록시아닐리노]페닐초산용액과 5g(0.036몰)의 탄산칼륨과의 혼합물을 기체 방출이 중지될때까지 스팀욕에서 가열시킨다.

상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 5ml의 요오드화 메틸을 가한다.

상기 혼합물을 그외 비점으로 가열시키고 5ml 알리쿼트의 요오드화 메틸을 20, 45 및 60분에 가한다.

상기 혼합물을 중발시긴 후, 그 잔사를 물에 용해시키고 2N 수산화나트륨 용액을 가한다.

상기 혼합물을 가온시키고, 메틸 4-[3,5-디(t-부틸) -4-히드록시 -N-메틸-아닐리노]페닐아세테이트의 불용성잔사를 여과 분리시킨다. 상기 잔사를 부유시키고 50ml의 에탄올에 부분용해시키고, 10ml의 2.5N 수산화나트륨용액을 가한다.

상기 혼합물을 약 16시간 교반하고, 300ml의 물 및 300ml의 디에틸에테르로 희석시키고 약 100ml의 헥산으로 더욱 희석시킨다. 상기 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고 수성층을 버린다. 상기 유기층을 10%중 탄산나트륨 용액으로 먼저 세척하고, 그후 5% 탄산나트륨 용액으로 세척한다.

상기 생성물은 나트륨염으로서 상기 유기층에 남는다. 상기 유기층은 10% 수성염산으로 산성화시키고 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시킨다.

증발에 의해 잔사를 얻고, 이를 20ml의 비등하는 벤젠으로 추출시킨다. 헥산(6ml)을 가하고, 담황색 고체를 먼저 80%수성 에탄올로부터 재결정화시키고, 벤젠으로부터 재결정화시켜서 미세한 노란색 침상의 4-[3,5-디(t-부틸) -4-히드록시 -N-에틸아닐리노]페닐초산을 얻는다, 융점 181-182.5℃

분석 : C₂₃H₃₁NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 74.8, H ; 8.5, N ; 3.8

실험치(%) : C ; 74.8, H ; 8.6, N ; 3.6

[실시예 15]

35ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 3,5ml의 요오드화 에틸중의 3.4g(0.010몰)의 4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)안식향산(실시예 1에서 제조한)용액을 질소하에서 약 48시간 95℃로 가열시킨다.

상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고. 그 결과의 고체를 포집한 후 클로로포름에 용해시킨다.

상기 클로로포름용액을 여과시키고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 갈색 고체를 얻는다. 이 물질을 먼저 벤젠으로부터 재결정화시킨 후 에탄올과 물의 혼합물로 재결정화시켜서 1.5g의 백섹결정의 4-(3,5-디 -t-부틸-4-히드록시 -N-메틸아닐리노) 안식향산을 얻는다, 융점 240-244℃

분석 : C₂₂H₂₉NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 74.3, H ; 8.2, N ; 3.9

실험치(%) : C ; 74.4, H ; 8.3, N ; 3.5

[실시예 16]

25ml의 1N 수산화나트륨 용액과 수 ml의 디에틸에테르중의 2.0g(0.00589몰)의 2,6-디(t-부틸)-4-(4-카르복시페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온과 2.5g의 티오아황산나트륨의 혼합물을 20℃로 교반시킨다. 1시간 교반 후 상기 혼합물을, 1.5g의 티오아황산나트륨과 상기 용액을 알카리성으로 만들기에 충분한 수산화나트듐을 가하면서 스팀욕에서 가열시킨다.

1시간 후 상기 용액을 6N 염산으로 산성화시킨다. 엷은 오렌지색 고체를 얻기 의해 여과 분리시킨 침전물은 박막 크로마토그래피 및 적외선 스펙트럼분석에 의한 약 50% 3-[3,5-디(t-부틸)-4-히드록시아닐리뇌 -안식향산이다.

[실시예 17-19]

실시예 1의 방법을 이용하여 하기식(III)의 아미노벤젠 출발물질을 2,6-디(t-부틸)-p-벤조퀴논과 반응시켜 표 III에 지시된 이민 생성물을 얻는다.

[표 3]

[실시예 20]

225ml 에탄올과 13.6g(0.038몰)의 2,6-디(t-부틸)-4-(5'-카르복시-2'-메틸-페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온

[실시예 18]의 혼합물에 1g의 목탄상의 5% 팔라듐(50% 물에 적심)을 가한다.

상기 혼합물을 파루장치에서 2시칸 교반하여 환원시킨다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜서 촉매를 제거하고 그 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 13.0g의 엷은 오렌지색 고체를 얻는다. 융점 229-233℃.

이 물질을 수성 에탄올로부터 재결정화시켜서 10.8g의 오렌지색 결정질 고체를 얻는다. 융점 234-239t.

이 물질을 교대로 뗀센으로부터 재결정화시켜서 엷은 오렌지색 고체의 3-(3,5-디-t-4-히드록시아닐리노) -4-메틸안식 향산을 얻는다. 융점 234-239℃.

분석 : C₂₂H₂₉NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 74.3, H ; 8.2, N ; 3.9

실험치(%) : C ; 74.3, H ; 8.2, N ; 3.8

[실시예 21-22]

실시예 20의 방법을 이용하여 실시예 18 및 19에서 얻어진 이민 중간체를 환원시켜 하기 표 IV에 나타낸식(I)의 화합물 얻는다:

[표 4]

[실시예 23]

22.0(0.10몰)와 2,6-디(t-부틸)-p-벤조퀴논, 19.0g(0.105몰)의 (4-아미노페닐)티오초산, 100ml의 테트라히드로푸란 및 1ml의 보론 트리플루오라이드 : 디에틸 에테르 복합체의 혼합물을 교반하에 부드러운환류로 1.5시간 가열시킨다.

상기 반응 혼합물을 질소 기체흐름하에 75ml의 부피로 농축시킨다. 상기 농축물을 250ml 에탄올로 희석시키고 1g의 목탄상의 팔라듐을 가한다.

이 혼합물을 파르장치에서 12시간 수첨시키고 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 상기 여액을 농축시켜서 33.7g의 오일을 얻는다. 상기 오일을 디에틸에테르에 용해시킨다. 이 용액을 묽은 (약 10%)염산으로 세척한 후, 건조, 증발시켜서 18.4g의 점착성 고체를 얻는다.

이 물질을 5 : 5 벤젠 : 헥산으로부터 재결정화시켜 6.3g의 핑크색 고체인 4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)페닐티오초산을 얻는다. 융점 136.5-137℃.

분석 : C₂₂H₂₉NO₃S에 대한

계산치(%) : C ; 68.2, H ; 7.5, N ; 3.6

실험치(%) : C ; 68.3, H ; 7.7, N ; 3.3

[실시예 24]

22.5g(0.105몰)의 2,6-디-t-부틸-P-벤조퀴논,11.8g(0.10몰)의 안트라닐로니트릴,50ml의 테트라히드로푸란 및 1ml의 보론 트리플루오라이드 : 디에틸에테르 복합체의 혼합물을 부드러운 환류로 2시간 가열시킨다.

질소류하에 2시간 더 가열을 계속하여서 상기 혼합물을 농축시킨다. 상기 농축 혼합물을 50ml의 에탄올로 희석시키고, 완전한 용해를 의해 가온시키고, 냉각시킨다.

그 침전물을 포집하여, 차거운 4 : 1 메탄올 : 물로 헹구고, 오븐건조시켜서 23.6g의 오렌지색 결정의 2,6-디-t-부틸-4-(2'시아노페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온을얻는다.

융점 109-110.5℃

15.0g(0.0468몰)의 2,6-디-t-부틸-4-(2'-시아노페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온(상기에서 얻어진)과 200ml의 에탄올의 혼합물에 목탄상의 팔라듐 1g을 가한다. 상기 혼합물을 파르 장치에서 10분간 수첨시킨다. 상기 용매를 제거하고 그 잔사 고체를 클로로포름에 용해시킨다. 상기 클로로포름 용액을 에탄올과 혼합하고, 여과하고, 농축시켜서 14.6g이 갈색 고체를 얻는다. 융점 170-173℃.

이 물질의 한부분(1.9g)을 에탄올로부터 재결정화 시켜서 엷은 오렌지색 프리즘의 신규 화합물인 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)벤조니트릴을 얻는다. 융점 171.5-172.5℃.

분석 : C₂₁H₂₆N₂O에 대한

계산치(%) : C ; 78.2, H ; 8.1, N ; 8.7

실험치(%) : C ; 78.3, H ; 8.3, N ; 8.6

5.8g(0.018몰) 의 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 벤조니트릴, 40g의 50% 수산화 나트륨 및 100ml의 에탄올의 혼합물을 부드러운 환류로 3시간 가열시킨다.

그 반응 혼합물을 100ml의 6N 염산과 얼음의 혼합물에 붓는다. 그 침전물을 포집하여 진공 오븐에서 건조시켜 5.8g의 노란색 고체를 얻는다. 융점 217-219℃.

이 물질을 에탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화시켜서 4.9g의 엷은 오렌지색의 침상인 N-(3,5-디-t-부틸 -4-히드록시페닐)안트라닐산을 얻는다. 융점 220.5-221.5℃.

분석 : C₂₁H₂₇NO₃에 대한

계산치(%) : C ; 73.9, H ; 8.0, N ; 4.1

실험치(%) : C ; 74.1, H ; 8.1, N ; 4.0

[실시예 25-26]

실시예 1의 방법을 이용하여 하기표 V에 나타낸 식(VI)의 출발물질을 2,6-디(t-부틸)-p-벤조퀴논과 반응시켜 표 V에 지시된 이미 생성물을 얻는다.

[실시예 27]

실시예 20의 방법을 이용하여, 8.0g의 2,6-디-t-부틸-4-(3'-시아노폐닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온(실시예 26)을 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 벤조니트릴로 전환시킨다. 융점 150-153℃.

[실시예 28]

8g(0.025몰)의3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)벤조니트릴

[실시예 27],4.9g(0.075몰)의 소듐 아지드, 4.0g(0.075몰)의 염화암모늄,1.06g(0.025몰)의 염화리튬및 60ml의 N,N-디에틸포름아미드를 질소분위기하에 결합시키고 110℃로 48시간 가열시킨다. 그 반응 혼합물을 차거운 6N 염산에 붓고, 점착성 고체를 침전 제거시킨다.

상기 상징액을 제거하고 그 잔사를 에탄올에 용해시킨다.

그 에탄올 용액을 물로 희석시키고 핑크색 고체를 포집한다. 이 물질을 에탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화 시켜서 5.97g의 5-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)페닐]테트라졸을 얻는다. 23l-233℃.

분석 : C₂₁H₂₇N₂O에 대한

계산치(%) : C ; 69.0, H ; 7.4, N ; 19.2

실험치(%) : C ; 68.4, H ; 7.6, N ; 18.8

[실시예 29]

실시예 20의 방법을 이용하며, 10g의 2,6-디-t-부틸-4-(4'-시아노페닐이미노-2,5-시클로헥사디엔-1-온 [실시예 27]을 수첨시켜 4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)벤조니트릴을 얻는다.

[실시예 30]

7g(0.0205몰)의 4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노}벤조니트릴(실시예 29), 4.01g(0.0615몰)의 소듐 아지드, 3.29g(0.0615몰)의 염화암모늄 및 50ml의 N,N-디에틸포름아미드를 결합시켜 먼저 105℃로 20시간 가열시킨 후 150℃로 9시간 가열시킨다.

그 반응 혼합물을 디에틸에테르와 물로 희석시키고 6N 염산으로 산성화시킨다.

상기 에테르충을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 질소류하에 오일로 농축시킨다.

상기 조생성물을 클로로포름과 헥산으로 처리하여 오일로부터 고체로 전환시킨다.

상기 고체를 에탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화시켜 2.6g의 엷은 오렌지색 침상의 5-[4-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)페닐]테트라졸을 얻는다. 융점 224-225℃.

분석 : C₂₁H₂₇N₂O·C₂OH에 대한

계산치(%) : C ; 67.1, H ; 8.1, N ; 17.0

실험치(%) : C ; 67.1, H ; 8.2, N ; 16.9

[실시예 31]

N,N-디메틸-2-아미노에틸 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)벤조에이트의 제조

질소분위기하에서, 6.0g(0.0176몰)의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)안식향산 [실시예 13] 및 2.53g(0.0176몰)의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드를 17ml의 N, N-디메틸포름아미드에 용해시킨다.

이 혼합물에 4.9ml(0.035몰)의 트리에틸아민을 가하고 그 반응을 100℃로 25시간 가열시킨다. 반응온도를 120℃로 올리고 28시간 더 가열을 계속한다.

상기 반응 혼합물을 10ml의 디에틸에테르로 희석시킨 후 여과하여 트리에틸아민 히드로 클로라이드를 제거한다. 그 여액을 디에틸에테르로 더 희석시킨 후 차거운 10% 염산을 넣고 흔든다.

중간층은 대부분의 상기 생성물 히드로클로라이드를 함유한다.

이들 물과 에테르로 희석시키고 고체 탄산나트륨으로 염기성화 시킨다. 상기 에테르 추출물을 포화 수성염화나트륨으로 세척하고 농축시켜 1.7g의 갈색 고체를 얻는다. 융점 119-120℃.

이 물질을 20ml의 시클로헥산으로부터 재결정화 시킨후 10ml의 에탄올과 3ml의 물의 혼합물로부터 재결정화시켜서 1.48g의 담황색 프리즘의 N,N-디에틸-2-아미노에틸 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 벤조에이트를 얻는다. 융점 123-124℃.

분석 : C₂₅H₃₆N₂O₃에 대한

계산치(%) : C ; 72.8, H ; 8.8, N ; 6.8

실험치(%) : C ; 73.0, H ; 8.8, N ; 6.7

[실시예 32]

N-아세틸-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)안식향산의제조

5.6g의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)안식향산 (실시예 13)과 15ml의 아세트무수물과 혼합물을 질소분위기하에 70-120℃로 약 90분간 가열시킨다.

상기 혼합물을 80℃로 냉각시키고 피리딘 5방울을 가하고 그 반응을 120℃로 10분간 재가열시킨다.

0.25ml의 피리딘을 약 80℃로 더욱 가하고 10ml의 물을 점차적으로 가하여 과량의 무수초산과 혼합된 상기 생성물의 무수물을 가수분해 시킨다.

침전물이 형성될때까지 가열을 계속한다.

상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 그 침전물을 포집하고 에탄올과 물의 차가운 혼합물로 행구고, 건조시켜 4.3g의 회색을 띤 흰빛의 고체를 얻는다. 융점 204-205.5℃.

이 물질을 먼저 30ml의 에탄올과 5ml의 물과의 혼합물로부터 재결정화시킨 후,30ml의 이소프로판올과 5ml의 헥산과의 혼합물로부터 재결정화시켜서 3.3g의 백색고체인 N-아세틸-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)안식향산을 얻는다. 융점 : 214.5-215.5℃.

분석 : C₂₃H₂₉NO₄·1/2(CH₃)₂CHOH에 대한

계산치(%) : C ; 71.2, H ; 8.0, N ; 3.4

실험치(%) : C ; 71.4, H ; 8.l. N ; 3.2

[실시예 33]

N-트리플루오로아세틸-3-(3,5-디 -t-부틸-4-허드록시아닐린) 안식향산의 제조

2.96g의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산 (실시예 13)을 10ml의 트vl플루오로무수초산에 슬러리시킨다. 몇분후, 상기 반응을 비등시키고(40℃) 깨끗하게 한다.

상기 반응 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 붓고 그 결과의 고체를 포집하여 건조시킨다.

이 물질을 40ml의 에탄올과 12ml의 물과의 혼합물로부터 재결정화시켜 3.017g의 백색결정질인 N-트리플루오로아세틸-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산을 얻는다. 융점 181℃.

분석 : C₂₃H₂₆F₃NO₄에 대한

계산치(%) : C ; 63.1, H ; 6.0, N ; 3.2

실험치(%) : C ; 63.0, H ; 6.4, N ; 2.8

[실시예 34]

22.0g(0.10몰)의 2,6-디-t-부틸-p-벤조퀴논, 15.2g(0.10몰)의 3,4-디아미노안식향산,50ml의 테트라히드로푸란 및 1ml의 보론 트리플루오라이드 에테르 에이트의 혼합물을 약 55℃로 45분간 가열시킨다.

상기 반응 혼합물을 100ml의 에탄올과 40ml의 물로 희석시킨 후, 하룻밤 25℃로 유지시킨다.

상기 결과의 침전물을 포집하여 건조시켜서 31.8의 짙은 적색 고체인 4-아미노-3-(3,5-디-t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노) 안식향산을 얻는다. 융점 253-253.5℃.

분석 : C₂₁H₂₆N₂O₃에 대한

계산치(%) : C ; 71.2, H ; 7.4, N ; 7.9

실험치(%) : C ; 71.0, H ; 7.5, N ; 7.8

21.1g의 4-아미노-3-(3,5-디-부틸-시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노)-안식향산, 50ml의 에탄올, 20ml의 물, 2.4g의 수산화나트륨 및 0.03g의 목탄촉매상의 50% 팔라듐의 혼합물을 파르장치에 방치시킨다.

16시간후, 수소 흡수를 완성한다. 질소 분위기하에, 상기 반응을 13ml의 6N 염산내에 여과시킨다. 상기여액을 물로 희석시키고 염산으로 더 희석시킨다. 상기 결과의 침전물을 포집하고, 에탄올과 물의 차거운 혼합물로 헹구고 건조시켜 라벤더 고체를 얻는다. 융점 261.5-262℃.

이 물질을 2g을 150ml의 따뜻한 에틸 아세테이트로 교반시킨 후 여과한다. 상기 여액을 25ml의 헥산으로 희석시킨다.

상기 결과의 침전물을 포집하고 건조시켜서 0.3g의 엷은 진주빛 결정질인 4-아미노-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산을 얻는다. 융점 261-261.5℃.

분석 : C₃₁H₂₈N₂O₃에 대한

계산치 : C ; 70.8, H ; 7.9, N ; 7.9

실험치 : C ; 70.8, H ; 7.9, N ; 7.6

[실시예 35]

질소분위기하에서, 실시예30에서 제조한 2.0g의 5-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)페닐]테트라졸과 2.0g의 탄산칼륨의 4ml의 N,N-디메틸포름아미드중 현탁액을 가온시켜 짙은 적색의 칼륨염용액을 얻는다. 대략 4g의 요오드화 메틸을 가하고 그 반응 혼합물을 색이 엷어질때까지 수분간 가온시킨다. 4g의 요오드화물은 더 가하고 그 반응 혼합물을 부드러운 환류로 약 5분간 가열시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 묽은 염산을 붓는다.

상기 에테르층을 물과 소금물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 1.88g의 적갈색 고체를 얻는다. 이 물질을 벤젠과 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 0.53g의 담황색-갈색 물질 #1을 얻는다. 융점 약 205℃.

물질 #1의 모액으로부터 고체를 침전시킨다.

이를 포집하여서 0.73g의 핑크빛 물질 #2를 얻는다. 융점 172-175.5℃.

물질 #l을 20ml의 에탄올과 5ml의 물과의 혼합물로부터 재결정화시켜서 0.34g의 담갈색과립을 얻는다. 융점 218-221℃.

물질 #2를 50ml의 에탄올로 교반시킨 후, 여과하여 약간의 미용해된 물질을 제거한다·

상기 여액을 20ml의 물로 희석시켜서 0.56g의 엷은 핑크빛 작은 잎을 얻는다. 융점 175.5-177℃.

양자 NNIR 분석에 의해, 물질 #1은 1-메틸테트라졸이고 물질 #2는 2-메틸테트라졸이라 생각된다.

델타값은 상기 2생성물에 대해 각각 4.15 및 4.36ppm이다.

[실시예 36]

실시예 1의 방법을 이용하여, 4-아미노벤질시아나이드를 2,6-디-t-부틸-p-벤조퀴논과 반응시켜 2,6-디-t-부틸-4-(4'-시아노에틸페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온을 얻는다. 융점 126.5-127.5℃.

실시예 1, 단계 B의 환원 방법에 따라, 상응하는 아닐리노페닐 아세트니트릴을 얻는다. 융점 146-147℃.

이를 실시예 30의 방법(단, 110℃로 48시간)에 따라 5-[4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)벤질]테트라졸, 융점 212-214℃(분해)로 전환시킨다.

[실시예 37]

보론 트리플루오라이드 대신에 된 테트라클로라이드를 촉매로 사용하여 실시예 36을 재실시한다.

2개의 상이한 계를 사용하는 박층 크로마토그래피하는 상기 반응 혼합물이 소망의 2,6-디-t-부틸-4-(4'-시아노메틸페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온을 함유함을 나타내었다.

[실시예 38]

보론 트리플루오라이드 대신에 티타눔 테트라클로라이드를 촉매로 사용하여 실시예 36을 재실시한다.

[실시예 39]

1.70g(0.005몰)의 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) 안식향산 (실시예 13에서 제조)과 50ml의 고온의 이소프로필 알콜과의 혼합물을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거한다. 상기 결과의 용액을 질소기체 스트림으로 탈산화 시킨다.

질소 분위기하에서, 1.5ml의 이소프로필 알콜중 0.44g(0.005몰)의 모르폴린 용액을 급속 교반하면서 가한다.

증발에 의하여 고체를 얻고, 이를 이소프로필 알콜과 이소프로필 에테르와의 혼합물로부터 재결정화시켜 고체 모르폴리늄-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드톡시아닐리노) 벤조에이트를 얻는다. 147-150℃.

분석 : C₂₁H₂₇NO₃C₄H₉NO에 대한

계산치(%) : C ; 70.1, H ; 8.5, N ; 6.5

실험치(%) : C ; 69.8, H ; 8.5, N ; 6.4

[실시예 40]

20ml의 벤젠과 3ml의 염화티오닐중의 6.68g(0.0196몰)의 2,6-디-t-부틸-4-(3'-카르복시 페닐아미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-온(실시예 2에서 제조)의 현탁액을 기체증발이 멈출때까지 교반하에 환류로 가열시킨다.

증발에 의해 오일을 얻고, 이를 소량의 테트라히드로푸란으로 희석시키고 1.5ml의 피리딘을 함유하는 25ml의 테트라히드로무란중의 3.7g의 무수 5-아미노테트라졸 현탁액에 방울방울 가한다. 이 반응 혼합물을 질소 분위기하에 16시간 실온으로 유지시킨다. 이 반응 혼합물을 500ml의 디에틸에테르로 희석시키고, 여과시킨다.

이 여과 케이크를 디에틸 에테르로 헹구고 300ml의 디에탈에테르에 재현탁시키고 다시 여과시킨다. 결합된 여액을 증발시켜 4.7g의 오렌지색 고체를 얻는다. 융점 241-244℃.

1g의 이 물질을 에탄올로부터 재결정화시켜 0.3g의 오렌지색 3-(2,6-t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노) -N-(5-테트라졸)벤조아미드를 얻는다. 융점 271.5℃(분해).

분석 : C₂₂H₂₆N₈O₃

계산치(%) : C ; 65.0, H ; 6.4, N ; 20.7

실험치(%) : C ; 65.1, H ; 6.4, N ; 20.5

3.1g의 테트라히드로무란, 및 0.7g의 목탄상의 팔라듐촉매의 혼합물을 파르장치에 놓는다. 2시간후 수청반응은 완결된다.

질소분위기하에, 상기 반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거한다. 상기 여액을 증발시켜 4.3g의 정성 노란색 고체를 얻고, 이를 130ml 초산과 20ml의 물과의 혼합물로부터 재결정화시켜 1.6g의 노란색 고체 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) -N'- [5-테트라졸릴) 벤즈아미드를 얻는다. 융점 282-283℃.

분석 : C₂₂H₃₈N₆O3

계산치(%) : C : 64.7, H : 6.9, N : 20.6

실험치(%) : C : 64.6, H : 6.8, N : 20.2

[실시예 41]

5.51g(0.025몰)의 2,6-디-t-부틸-p-벤조퀴는,4.54g(0.027몰)의 3-(4-아미노페닐)프로피욘산,50ml의 테트라히드로푸란 및 0.25ml의 보론트리플루오라이드 에테르에이트의 혼합물을 질소의 서행류하에 스팀고운에서 2시간 가열시킨다. 상기 결과의 고체를 헥산으로 분쇄시키고, 포집하고, 헥산으로 헹구고 에틸아세테이트와 헥산과의 혼합물로부터 재결정화시켜서 5.lg의 노란색 3-[4-{2,6-디-t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리 덴아미노) 폐 빈 -프로피온산을 얻는다. 응점 165-167∵.

분석:C23Hz,NO3

계산치(%):C:75.2, H:8.0, N:3.8실험치(%):C:74.8, H:7.9, N:3.7 4·0g의 3-[4-(2,6-디-t-부틸시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노)페닐]므로피온산,200ml의 에탄올및 0·19의 목탄상의 10% 팔라듐 촉매의 혼합물을 파르장치에 놓는다. 수소소비는 30분후 완졀된다.

질소분위기하에서, 상기 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 상기 여액을 증발시켜 오일을 얻고,이 오일을 훽산과 항꼐 중발시켜 이량의 에탄올을 증발시킨후 헥산으로 분시켜 엷은 오렌지색의 결정질고체를 얻는다.

이 고셰를 에탄올과 물과의 혼합물로부터 재결정화시켜 3.lg의-3-[N-(3,5-디-t-부틸-4-하드록시페닐) -4-아미노폐비므로괴온산을 얻는다. 융점 140-142t.

분석:C23H31NO3

계산치(%):C:74.8, H:8.5, N:3.8실험치(%):C:74.7, H:8.3, N:3.9실시예 42

22.09(0.10몰)의 2,6-디-t-부틸-p-벤조퀴논,10.9g(0.01몰)의 m-아미느페놀,50ml의 테트라히드로푸란 및 0.5ml의 보론 트리플루오라이드 에테르에이트의 혼합물을 실옴으로 약 1시간 교반한다.

이 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석시키고, 이 에레르 용액을 10% 영산으로 추출시키고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증발에 의해서 오렌지-적색 고체를 얻는다. 이 물질을 디에틸과 영화 에틸렌과의 혼·합물에 용해시킨다. 이 용액을 여과시킨후, 증발시켜 29.녕의 오렌지-적색 고체를 얻는다.

이 물질을 50ml의 넨젠과 100ml의 헥산과의 혼합물로부터 재결정화시켜 17.0g의 오렌지-적색고체를 얻는다. 융점 162-169t.

이 물질(2.5g)을 먼저 15ml의 벤젠과 10ml의 헥산과의 혼합물로부터 재결정화시킨후,10ml의 이소므로콴을과 7ml의 울과의 혼합물로 재결정화시켜 l.39의 오렌지색 결정질 3-(2,6-디-t-부틸 시클로헥사디엔온-4-일 리 덴아미노) 페놀을 얻는다. 응점 169-169.5t.

분석:C2。H25NO2

계산치(%):C:77.1, H:8.1, N:4.5실험치(%):C:77.2, H:8.0, N:4.6 1.36g(0.027몰)의 50% 소듐 히드라이드를 50ml l,2-디에톡시에탄과 10ml의 디에될아세트아이드와의 혼합물중의 7.06g(0.023몰)의 3-(2,6-디 -t-부틸시클로헥사디엔온-4-일러덴아미노) 페놀 용액에 부운으로가한다.

3ml(0.027몰)의 메틸 브로모아세테이트를 부분으로 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 약 l시간 교반하고,12ml의 물중의 l.39의 수산화나트륨용액을 가한다. 약 30분후, 상기 반응 혼합물을 염산으로 산성와시키고 디에틸에테르로 추출시킨다.

상기 에테르 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 증발시켜 오렌지색 고체를 얻는다. 이 고체를벤겐과 헥산과의 혼합을로부터 재결정화시켜 6.2g의 오렌지색 고체를 얻는다. 응점 161-162t.

이 물질 녕을 10ml의 에탄올과 5ml의 물과의 혼합을로부터 재결정화시켜 0.89의 오렌지색 결청질 3-(2,6-디 -t-부틸시클로젝사디엔온-4-일리덴아미노) 폐녹시초산을 얻는다. 융점 163-165t.

분석:C22H27NO4

계산치(%):C:71.5, H:7.4, N ,3.8실험치(%):C:7l.8, H:7.2, N:3.7 5.0g의 3-(2,6-디-t-부틸-시클로헥사디엔온-4-일리덴아미노)폐녹시초산,250ml의 에탄올 및 10ml의 목탄상의 5% 갈라듐측애의 혼합물을 파르장치에 놓는다.5분후 수청반응은 완결왼다.

상기 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 그 여액을 증발시켜 두꺼운 갈색오일을 얻는다. 이 오일을20ml의 벤젠에 용해시키고, 여과시키고,20ml의 시클로헥산과 10ml의 헥산으로 희석시키고 냉각시켜 1.4g의 엷은 갈색 결정 질 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)폐녹시초산을 얻는다. 융정 127-l27.5t.

분석:C22H29NO4

계산치(%):C:71.l, H ,7.9, N:3.8실헌 치(%):C:70.3, H:7 6, N:3 7

십시 여1 43

6.0g(0.027을)의 2,6-디-t-부틸-p-벤조퀴논,3.39(0.02몰)의 P-아미노계피산,15ml의 테트라히드로푸란 및 0.3ml의 보론 트리플루오라이드 에테르에이트의 현탁액을 1시간 환류로 가열시킨다·

상기 반응 혼합물을 최소량의 염화에될렌에 용해시키:랴 700ml의 디에틸 에테르로 희석시킨다.

상기 에테르 용액을 먼저 차거운 10% 염산으로 세척하고 소금물로 세척한후 황산 마그네슘상에서 건조시키고 거의 증발건조시킨다. 상기 잔사를 300ml의 헥산으로 희석시키고 거의 증발건조시킨후 500ml의 따뜻한 헥산으로 희석시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 여과시켜서 5.89의 밝은 적색 분말을 얻는다.

이 물질 1g을 l5ml의 벤젠과 3ml의 헥산꽈의 혼합물로부터 재결정화시켜 0.5g의 적색결정질 4-(2,6-디-t-부틸시를로헥사디엔온-4-일리덴아미노)-계피산을얻는다. 융점216-2l7.51C.

분석:Cz3H;7NO3

켸산치(%):C:75.6, H:7.4, N:3.8실험치(%):C:75.9, H:7.5, N;3.8 2.0g의 4-(2,6-디-t-부틸-시를로헥사디엔온-4-일리덴아미노)계꾀산,100ml의 에탄올,0.5ml의 농염산 및 2g의 아연분말의 혼합물을 10분간 교반한다. 그 혼합물을 여과하고 그 여액을 중발시켜 노란색 고무상 고체를 얻는다.

이 물질을 15ml의 벤젠,、4ml의 헥산 및 2ml의 시클로헥산의 혼합물로부터 재결징화시켜 0.4g의 노란색과럼 4-(3,5-디 -t-부틸-4-히드록시아닐리노) 계피산을 얻는다. 융점 199-200℃.

분석:CnH29NO3 2/3 C,H6

켸산치(%):C:77.4, H:7.9, N:3.3실험치(%):C:77.2, H:7.8, N:3.3심시예 #

l5ml의 벤젠과 2.5ml의 염화티오닐중의 5.0g(0.0147몰)의 2,6-디-t-부틸-4-(3'-카르복시페닐이미노)-2,5-시클로헥사디엔-1-옴(실시예 2에서 제조)을 기체 증발이 검츌매까지 환류로 가열시킨다. 이 용액을 중발시키고, 벤젠을 가하여 2회 더 중발시키고 그 결과의 염화산을 25ml의 1,2-디에톡시에탄중의 5.59의 소듐 트리플루오로에탄설폰아미드 용액에 방울방울 가한다. 이 용매를 질소뮤로 중발시켜 노란색 고셰를 얻는다. 이 고체를 200ml의 테트라히드로무란으로 교반시킨후 여과하여 물용성물질을 제거한다.

이 여액을,0.5g의 목탄상의 5% 꽐라듐을 촉매로 사용하여 파르장치에서 16시간 수첨시킨다.

상기 촉매를 여과체거하고 그 여액을 중발시켜 암갈색 오일을 얻는다. 이 오일을 25ml의 물에 용해시킨다. 이 용액을 5.0ml의 10% 염산, 물 및 얻음의 혼합물에 가하여 6.7g의 백색고체를 얻는다.

이 고체를 70ml의 에탄올과 20ml의 울과의 혼합물로부터 재결정와시켜 3g의 백색결청 N-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)벤조읽트리플루오로애탄실폰아이드를 얻는다. 융점 234-234.51∴

분석:C13Hz7F3NzO.S /켸산치(%):C:55.9, H:5.8, N;5.9

실험치(%):C:56.1, H;5.8, N:5.9

심시예 特

13.2g(0.10몰)의 3-아미노-4-히드록시안식향산,22.0g(0.10몰)의 2,6-디-t-부틸-p-벤조퀴논,25ml의 테트라히드로무란 및 1ml의 보른 트러플루오라이드 에테르에이트의 혼합물을 약 20분간 환류로 가열시키고 그시간까지 두꺼운 침전물을 힝성시킨다.

상기 반응 혼합물을 50ml의 에탄올로 희석시키고 여과시켜 20.9g의 오렌지색 고체를 얻는다·융점 248-

250℃.

이 물질 6g을 250ml의 에탄올과 70ml의 물과의 혼합물로부터 재결정화시켜서 3.49의 적색과럼 3-(2,6-디-t-부틸시클로헥시디엔-4-일리덴아미노)-4-히드록시안식향산을얻는다. 융점275-276t.

분석:C21H2sNO4

졔산치(%):C:7l.0, H ,7.1, N:4.0실헌치(%):C:71.4, H,7.1, N:3.8 5.0g의 3-(2,6-디-t-부틸-시쿨로헥사디엔온-4-일리덴아미노)-4-히드록시 안식향산,0.05g의 목탄상의 5% 팔라둠 촉매,250ml의 에탄올 및 50ml의 테트라히드로푸란의 혼합물을 파르장치에 놓는다. 약10분후 수소 소비는 완결된다.

상기 반응 혼합을을 여과하여 촉매를 제거한다. 상기 여액을 증발시켜 갈색고체를 얻고, 이를 40ml의 에탄올과 l5ml의 물과의 혼합물로부터 재결정화시켜 3.2g의 물그례한 갈색과럼 3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노) -4-히드록시안식향산을 얻는다. 융점 254.5-2551C(분해).

분석:C21H27NO4

계산치(%):C:70.6, H:7.6, N:3.9실험치(%):C.71.0, H:7.6, N:4.l㉬)

Claims

다음식의 화합물 또는 A가 카르복실이거나 테트라졸릴인 화합물의 유도체.

식중에서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급) 알킬아미노, 저급 아실아미도 또는 히드록시: n은 0,1 또는 2이며 no1 2일 경우 결합된 모든 R 치환분은 6 이하의 탄소원자를 함유한다, R'은 수소, 저급 알킬, 아세틸 또는 트리플루오로아세텔: A는 카르복실, 테트라졸릴, N-메틸테트라졸릴 또는 ;
A가 카르복실일때, B는 탄소-탄소결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐롄, 상기 알킬렌쇄중 하나의 에테르 또는 티오에테르 결합을 함유하는 저급 알킬렌,0=또는
: A가 테트라졸릴이나 N-메틸테트라졸릴일때, B는 탄소-탄소결합,-CH
고: A가 -CNHSO2CF3일때, B는 탄소-탄소결합이다: A가 카르복실인 솨합물의 유도체

는 저급 알킬 에스테르,(저급)알킬 아미느 (저급)알킬 에스테르, 약학적으로 알맞은 (저급)알킬 아미노 저급(알킬) 에스테르 산 부가열 및 약학적으로 알맞은 카르복실레이트 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택원것이며: A가 테트라졸릴인 화합물의 유도체는 약학적으로 알맞은 알카리 금속과 상기 테트라졸릴 성분의알카러 트뮤염으로부터 선택원 것이다.
제1항에 있어서, A가 카르복실인 화합물.
제l항에 있어서, A가 테트라졸릴인 화합물.
제2항에 있어서, B가 탄소-탄소 결합 또는 에될롄인 화합물
제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
제1항에 있어서,
결합에 메타 또는 파라배향된 화합물.
제1항에 있어서, B가 탄소-탄소 결합인 화합물.
항 알레르기성 반응을 제공하는데 효율적인 양으로、존재하는 제1항에 의한 화합물과 약학적으로 알맞은 부형제로 구성되는 약학적 항 알레르기성 조성물.
다음식의 와합물.

식중에서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 히드록시 또는 할로젠; n은 0,l 또는 2인데, n이 2일때에는 결합된 R 치환분들온 6 이하의 탄소원자를 함유한다: B는 탄소-탄소결합, 저급 알킬렌, 저급 알케녈렌, 상기 알킬렌쇄중 에테르 나 티오에테르 결합의 어느 하나를 함유하는 저급 알킬렌, 또는
다음식의 화합물.

식중에서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬디오, 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 저급 아실아이노; n은 0,1 또는 2인더1, n이 2일때에는 결합된 R 치환분은 6 이하의 탄소원자를 함유한다: B는 탄소-탄소결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 상기 알킬렌쇄중 에테르 나 티오에테르 결합의 어느 하나를 항011유하는 저급 알킬렌, 또는
: B가 탄소-탄소 결합일때에는 -BCOOH가 상기 페닐 오르로또는 메타에 결합된다.
다음식의 화합물.

식중에서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 히드록시 또는 할로겐: n은 0,1 또는 2인데. n1 2일때에는 결합된 R 치환분들은 6 이하의 탄소원자를 함유한다; B는 탄소-탄소결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 상기 알킬렌쇄중 에테르나 티오에테르 결합의 어느 하나를 함유하는 저급 알킬렌, 또는