NO172230B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, samt forbindelser som er mellomprodukter ved fremgangsmaaten - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrørende fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, nærmere bestemt substituerte di-t-butylfenoler med antiallergisk virkning. Oppfinnelsen vedrører også mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelsene.

Leukotrienene er en gruppe biologisk aktive mediatorer avledet fra arachidonsyre gjennom virkningen av lipoxygenase-enzymsysterner. Det finnes to grupper leukotriener avledet fra det felles ustabile forstadium leukotrien A^. Den første av disse er peptid-lipid-leukotrienene hvorav de viktigste er leukotrien C. og D^. Disse forbindelsene utgjør tilsammen det biologisk aktive materiale som er kjent som det langsomt reagerende stoff ved anafylakse.

Leukotrienene er viktige kontraksjonsmidler for den glatte muskulatur, særlig den glatte muskulatur i åndedretts-systemet, men også på annet vev. Dessuten fremmer de slimproduksjon, modulerer vaskulære permeabilitetsendringer. og er kraftige inflammatoriske mediatorer i human hud. Den viktigste forbindelse i den andre gruppe leukotriener, nemlig dihydroxyfettsyrer, er leukotrien B^. Denne forbindelse er et kraftig kjemotaktisk middel for neutrofiler og eosinofiler og kan dessuten modulere en rekke andre funksjoner hos disse celler. Den påvirker også andre celletyper som f.eks. lymfo-cyter, og kan f.eks. modulere virkningen av supressorceller og naturlige dreperceller. I tillegg til å fremme akkumuleringen av leukocyter er leukotrien B^, når den injiseres in vivo, også et kraftig hyperalgetisk middel og kan modulere vaskulære permeabilitetsendringer gjennom en neutrofUavhengig mekanisme. Begge leukotriengrupper dannes etter oxydasjon av arachidonsyre gjennom virkningen av et lipoxygenaseenzym. Se f.eks. D.M. Bailey et al., Ann. Rpts. Med. Chem. 1J_, 203 (1982).

Respiratoriske tilstander

Astma. Leukotrienene er kraftige spasmogener for human

trachea, bronchus og lungeparenchym og når de administreres til normale frivillige som aerosoler, er de 3800 ganger kraftigere enn histamin når det gjelder å indusere en 50% nedgang i luftstrøm ved 30% vitalkapasitet. De medierer økning i vaskulær permeabilitet hos dyr og fremmer slimpro-

duksjon i humane bronchialvev dyrket utenfor organismen. Dessuten kan leukotrien B. også mediere slimproduksjon og være en viktig mediator for neutrofil og oesinofil akkumulering i astmatiske lunger. Lipoxygenaseprodukter menes også å være regulatorer for mastcelle-degranulering, og nylig utførte undersøkelser med humane lungemastceller har antydet at lipoxy-genaseinhibitorer (men ikke corticosteroider) kan undertrykke antigenindusert degranulering av mastceller. In vitro under-søkelser har vist at antigenutfordring av human lunge resulterer i frigjørelsen av leukotriener, og at rensede humane mastceller dessuten kan produsere vesentlige mengder leukotriener. Det er derfor god sannynlighet for at leukotrienene er viktige mediatorer for human astma. Lipoxygenaseinhibi-torer ville derfor være en ny klasse legemidler for behand-lingen av astma. Se f.eks. B. Samuelsson, Science, 220, 568-575 (1983).

Hudsykdommer

Psoriasis. Psoriasis er en human hudsykdom som påvirker mellom 2 og 6% av befolkningen. Det finnes ingen tilfreds-stillende terapi for psoriasis og beslektede hudtilstander. Sannsynligheten for leukotrieninvolvering i disse sykdommene

er som følger. En av de tidligste begivenheter i utviklingen av prepapillære lesjoner er fremkomsten av leukocyter på hudstedet. Injeksjon av leukotrien B^ i human hud resulterer

i en uttalt neutrofil akkumulering. Det er store abnormiteter i arachidonsyremetabolismen i hud hos mennesker med psoriasis. Særlig kan det måles svært forhøyede mengder av fri arachidonsyre, samt store mengder lipoxygenaseprodukter. Leukotrien B^ er blitt påvist i psoriasis-lesjoner, men ikke i biologisk betydelige mengder i ikke-påvirket hud.

Allergiske tilstander

Leukotriener kan måles i nasale vaskevæsker fra pasien-ter med allergisk rhinitis og er svært forhøyet i konsentrasjon etter antigenutfordring. Leukotriener kan mediere denne sykdom gjennom sin evne til å regulere, mastcelle-degranulering, til å modulere slimproduksjon og mucocillær sanering, og til å mediere akkumuleringen av inflammatoriske leukocyter.

Leukotriener kan også mediere andre sykdommer. Disse omfatter atopisk dermatitis, giktarthritis, galleblærespasmer og ulcerativ colitis. Dessuten spiller de en rolle i kardio-vaskulær sykdom fordi leukotriener C4 og D4 virker som koronare og cerebrale arterievasokonstriktorer, og disse forbindelser kan også ha negativ inotrope virkninger på myokardiet. Dessuten er leukotrienene viktige mediatorer for inflammatorisk sykdom gjennom sin evne til å modulere leukocyt- og lymfocyt-funksjon.

Mange substituerte di-t-fenoler er kjente. Generelt kan disse forbindelser være nyttige som antioxydanter. Noen av forbindelsene er også kjent for å være aktive antiinflamma-toriske midler.

Forbindelser hvor 2,5-di-t-butylfenoler er substituert i 4-stillingen med en usubstituert fenylgruppe eller visse på enkel måte substituerte fenylgrupper, er kjente antiinflamma-toriske midler. Se f.eks. US patentskrift nr. 4 172 151 og de der angitte referanser. Forbindelsen 2,6-di(tert-butyl)-4-(4<1->carboxyfenylimino)-2,5-cyklohexandien-l-on er beskrevet i Chemical Abstracts 67;81701n.

Det er ikke kjent noen forbindelse hvor en 2,6-di-t-butylfenol er substituert i 4-stillingen med en anilingruppe som igjen er substituert med en gruppe inneholdende carboxy, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl eller n-trifluormethylsulfonyl.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av visse di-t-butylfenoler inneholdende en anilingruppe som inneholder carboxy, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl eller N-trifluormethylsulfonyl. Disse forbindelser er nyttige som inhibitorer for leukotrienbiosyntese hos pattedyr. Som sådanne er forbindelsene nyttige terapeutiske midler for behandling av allergiske tilstander, særlig astma. Oppfinnelsen vedrører også syntetiske mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkyl-amino, lavere acylamido eller hydroxy, og n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at hvis n er 2, inneholder alle R-substitu-enter tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, R' er hydrogen, lavere alkyl, acetyl eller trifluoracetyl, A er carboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl eller og når A er carboxyl, er B en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenkjeden, eller når A er tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, er B en carbon-carbon-binding ,

er B en carbon-

carbon-binding, eller et derivat av en forbindelse hvori A er carboxyl, hvilket derivat er valgt blant lavere alkylestere, alkylaminoalkylestere med lavere alkylgrupper, farmasøytisk akseptable alkylaminoalkylester-syreaddisjonssalter, hvor alkylgruppene er lavere alkylgrupper, og farmasøytisk akseptable carboxylatsalter eller et derivat av en forbindelse, hvori A er tetrazolyl, hvilket derivat er valgt blant farma-søytisk akseptable alkalimetall- og jordalkalimetallsalter av tetrazolylgruppen.

Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at

a) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R' er hydrogen og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat derav, reduseres en for-

bindelse med formel b) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor A er carboxyl, R' er hydrogen og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, hydrolyseres en forbindelse med formel c) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor A er tetrazolyl, R' er hydrogen og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat derav, omsettes en forbindelse med formel

med et alkalimetallazid,

d) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R' er lavere alkyl, acetyl eller trifluoracetyl, A er

carboxyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, (i) alkyleres, acetyleres eller trifluoracetyleres en forbindelse med formel (ii) hvorpå produktet fra trinn (i) hydrolyseres, e) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R' er lavere alkyl, acetyl eller trifluoracetyl, A er tetrazolyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat derav, (i) alkyleres, acetyleres eller trifluoracetyleres en forbindelse med formel (ii) hvorpå produktet fra trinn (i) omsettes med et alkalimetallazid, f) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor A er N-methyltetrazolyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, metyleres en forbindelse med formel

hvorpå, om ønsket, en forbindelse fremstilt ifølge a)-e) over-føres i et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.

For tiden foretrukne forbindelser er forbindelser hvor gruppen -B-COOH, B-tetrazolyl eller-B-N-methyltetrazolyl er orientert i para eller meta i forhold til

R' I -N- -bindegruppen.

For tiden foretrukne forbindelser er slike hvor A er carboxyl.

Den betydning for B som for tiden er foretrukket, er en carbon-carbon-binding. Når B er alkylen, er den fortrinnsvis methylen. Når B er alkenylen er den fortrinnsvis etheny-len.

Når R er lavere alkyl, lavere alkoxy eller laverealkyl-thio, er den for tiden fortrinnsvis methyl, methoxy eller methylthio. Hydrogen er den R-gruppe som for tiden er foretrukket .

Med uttrykket "lavere" som brukes i forbindelse med "alkyl" og "alkylen", menes det at slike grupper inneholder 1 til ca. 4 carbonatomer. Mest foretrukne alkylgrupper inneholder 1 eller 2 carbonatomer. Med uttrykket "lavere" slik det brukes i forbindelse med "alkenylen", menes at slike grupper inneholder 2-4 carbonatomer.

I forbindelsene med formel I hvor A er tetrazolyl, foreligger det to tautomere former for tetrazolyl som er velkjente for fagfolk på området. Tautomeri forekommer ikke i tetrazolylgrupper hvor tetrazolylringen er substituert på

et nitrogenatom med methyl. I stedet fåes det to N-methyliso-merer hvor methylgruppen sitter i 1-stillingen i den ene, mens den sitter i 2-stillingen i den andre. Fremstilling av

alle slike tautomerer og isomerer er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Det er velkjent innenfor området at farmasøytisk akseptable salter, slik som alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, aluminiumsalter og andre metallsalter, samt aminsalter av farmasøytisk akseptable syrer, er ekvivalente med syrene når det gjelder aktivitet, og i noen tilfeller kan de til og med by på fordeler når det gjelder absorpsjon, formulering og lignende. Farmasøytisk akseptable carboxylatsalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder carboxyl som A, fremstilles i en inert atmosfære ved omsetning av syren med en base og påfølgende inndamping til tørrhet, fortrinnsvis under milde betingelser. Basen kan være organisk, f.eks. natriumethoxyd eller et amin, eller uorganisk, f.eks. natriumhydroxyd. Alternativt kan kationet i et carboxylatsalt, f.eks. natrium, være erstattet med et annet kation, slik som kalsium eller magnesium, når saltet av det andre kation er mer uopp-løselig i et valgt oppløsningsmiddel.

Andre derivater av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder carboxyl som A, omfatter alkylestere, alkylaminoalkylestere og salter av sistnevnte. I ester-derivatene er hydrogendelen av carboxylsyregruppen erstattet med alkyl eller substituert alkyl, fortrinnsvis alkylamino-alkyl.

Estere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fåes som mellomprodukter under fremstillingen av den sure forbindelse. I noen tilfeller kan esterne fremstilles direkte under anvendelse av standardsyntesemetoder. Disse esterne kan utvise antiallergisk virkning, men de er primært av interesse som syntetiske mellomprodukter, selv om i noen tilfeller hydrolyserbare eller saltdannende estere kan være av interesse som terapeutiske midler. Foretrukne estere er alkylestere og alkylaminoestere med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, Særlig foretrukne er alkylaminoalkylestere, slik som dimethyl-aminoalkylestere, som vil danne salter, f.eks. hydroklorider.

Esterderivater kan fåes ved alkylering av et alkalimetallsalt av forbindelsen i dimethylformamid med et alkyljodid eller dialkylaminoalkylklorid, eller ved å starte med estere i stedet for syrer i reaksjonsskjema I, trinn (1) nedenunder.

Farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkali-, metallsalter kan også fremstilles ut fra forbindelser med formel I, hvor A er tetrazolyl, ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk.

Foretrukne forbindelser med formel I er: 4- (3,5-di-t-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre, 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre, 5- [3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)fenyl]-tetrazol og 5_[4_(3 f5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)fenyl]tetrazol.

Oppfinnelsen vedrører videre forbindelsene med de følgende generelle formler som er mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formel I:

hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy eller halogen, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, inneholder R-substituentene tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, og B er en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenkjeden, eller hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy, halogen, amino eller lavere acylamino, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, inneholder R-substituentene tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, og B er en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenk jeden, eller med det forbehold, at -BC00H er bundet til fenylringen i ortho- eller metastilling, når B er en carbon-carbon-binding, og hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy eller halogen, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, inneholder R-substituentene tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, og B er en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenkjeden, eller Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved den i skjema I beskrevne metode, hvor A, R og B er som definert i det foregående, og R' er hydrogen.

Reaksjonen i trinn (1) er en Lewissyre-katalysert kondensasjon av den kjente forbindelse 2,6-di(tert.-butyl)-p-benzokinon (II) med et substituert aromatisk amin (III). Egnede substituerte aromatiske aminer for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor A er carboxyl, er kjente forbindelser, slik som aminobenzosyrene, f.eks. 3- og 4-aminobenzosyre, aminofenyleddiksyrene, aminofenylsmørsyre, aminofenyl-thioeddiksyrer, aminofenyloxyeddiksyrer, alkylaminofenylace-tater, aminofenylkanelsyrer og lignende. Tilsvarende er egnede tetrazolylsubstituerte aromatiske aminer for tilveiebringelsen av forbindelser med formel I, hvor A er tetrazolyl, kjente, slik som 5-(3- eller 4-aminofenyl)tetrazoler.

Egnede Lewissyre-katalysatorer omfatter bortrifluorid, tinntetraklorid, titantetraklorid og lignende.

Reaksjonen ifølge trinn (1) utføres ved å blande reak-tantene i et inert oppløsningsmiddel,- slik som en ether, f.eks. tetrahydrofuran, og om nødvendig varme forsiktig opp. Produktene med formel IV er hittil ukjente, faste stoffer som lett iso-leres og kan omkrystalliseres fra polare oppløsningsmidler.

Reaksjonen ifølge trinn (2) er en reduksjon av imino-kinonsystemet hos mellomproduktet med formel IV til en amin-fenol. Den utføres lett under anvendelse av katalytisk reduksjon med hydrogen i gassform i et inert oppløsningsmiddel når A er carboxyl. Den kan utføres under nøytrale betingelser eller i nærvær av base, f.eks. en ekvimolar mengde base. Egnede katalysatorer omfatter platina og palladium-på-kull. Kjemisk reduksjon kan også utføres f.eks. med natriumthiosulfitt eller sink og eddiksyre for tilveiebringelse av forbindelser hvor A er carboxyl eller tetrazolyl. Kjemisk reduksjon er foretrukket når B inneholder en dobbeltbinding.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R<1> er alkyl, og A er carboxyl, fremstilles ut fra en forbindelse med formel V (oppnådd som angitt ovenfor) ved å omsette forbindelsen med et alkylhalogenid, særlig et alkylbromid eller et alkyljodid. Denne reaksjonen kan utføres i et oppløsnings-middel, slik som N,N-dimethylformamid, eventuelt i nærvær av en base. Når base er tilstede, vil carboxyl vanligvis bli forestret og derfor kan det være ønskelig med påfølgende hydro-lyse ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R' er acetyl eller trifluoracetyl, og A er carboxyl, fremstilles ut fra en forbindelse med formel V ved å omsette forbindelsen med det passende anhydrid.

Forbindelser med formel I hvor A er N-methyltetrazolyl, fremstilles fortrinnsvis ved alkylering av et alkalimetallsalt av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er tetrazolyl, med methyljodid.

Forbindelser med formel IV hvor A er

kan

fremstilles ut fra den tilsvarende forbindelse med formel IV hvor A er carboxyl, ved omsetning av denne forbindelse med

thionylklorid og derpå følgende omsetning av det resulterende acylklorid med natriumtrifluormethansulfonamid. Katalytisk reduksjon gir forbindelser med formel I hvor A er

Forbindelsene med formel I hvor A er tetrazolyl, kan også fremstilles ved den i skjema II beskrevne metode, hvor R, n og B er som definert ovenfor, og R' er hydrogen.

Reaksjonen ifølge trinn (1) i skjema II er en Lewissyre-katalysert kondensasjon svarende til trinn (1) i skjema I, bortsett fra at det her anvendes et aminonitril med formel VI i stedet for det substituerte aromatiske amin som anvendes

i trinn (1) i skjema I. Forbindelser med formel VI er kjente eller kan fremstilles etter konvensjonelle metoder. Reaksjonen utføres som beskrevet i forbindelse med trinn (1) i skjema I. Produktet fra trinn (1) i skjema II er et hittil ukjent mellomprodukt med formel VII.

Reaksjonen ifølge trinn (2) i skjema II er en reduksjon av samme type (og utført under anvendelse av samme metode) som trinn (2) i skjema I for oppnåelse av et hittil ukjent mellomprodukt med formel (VIII).

I trinn (3) omsettes mellomproduktet med formel (VIII) med natriumacid i nærvær av ammoniumklorid og lithiumklorid. Omsetningen utføres fortrinnsvis i N,N-dimethylformamid og under en nitrogenatmosfære etterfulgt av oppvarmning.

I trinn (4) hydrolyseres mellomproduktet med formel (VIII) i en inert atmosfære på i og for seg kjent måte, slik som med natriumhydroxyd i vandig ethanol, for tilveiebringelse av forbindelser med formel X.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R' er alkyl og

A er carboxyl, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, kan fremstilles ved å alkylere mellomproduktet med formel VIII ved konvensjonelle metoder før utøvelse av trinn (3) eller (4).

Igjen som i skjema I kan forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R' er acetyl eller trifluoracetyl, fremstilles ut fra forbindelser med formel IX og X ved å omsette forbindelsen med et passende anhydrid som beskrevet ovenfor. Tilsvarende kan N-methyltetrazolylderivater fremstilles som beskrevet i forbindelse med skjema I ovenfor.

Den antiallergiske virkning av forbindelsene med

formel I kan vises gjennom en rekke biologiske prøver som omfatter in vitro forsøk for måling av inhibering av lipoxygenaseaktivitet og leukotriensyntese, og in vivo prøver av inhibering av bronchokonstriksjon.

Nærmere bestemt gjøres det ved en egnet prøve for å påvise inhibering av lipoxygenaseaktivitet av forbindelsene med formel I, bruk av lipoxygenase isolert fra pattedyrlunge-vev, f.eks. lungevevet fra marsvin. Et eksempel på en slik prøve er den som er beskrevet av Ben Aziz et al., Anal. Biochem. 3_4, 88 (1970) . Inhiberingen av lipoxygenaseaktivitet måles ved en hurtig og følsom spektrofotometrisk teknikk. Forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, oppviser en IC^q (den konsentrasjon hvor 50% av den enzyma-tiske aktivitet inhiberes) på mindre enn 10 umol pr. liter. Foretrukne forbindelser oppviser en ICj-q på mindre enn ca. 50 umol pr. liter. Mest foretrukne forbindelser viser en IC^q på mindre enn ca. 10 umol pr. liter.

Aktiviteten til forbindelsene med formel I kan også vises i en mer spesifikk test for inhibering av leukotrienbiosyntese. Denne testen gjør bruk av det cellefrie leukotrien-biosyntesesystem ifølge M. Steinhoff et al., Biochem. Bio-phys. Acta. 6_8, 28 (1980) , som består av homogeniserte baso-file leukemiceller fra rotte. Leukotriensyntese inhiberes ved tilsetning av arachidonat. Oppløsninger sentrifugeres og supernatanter analyseres under bruk av en radioimmunologisk prøve utviklet som beskrevet av Aeringhaus et al., FEBS

Letter 146, 111-114. Legemidler oppløses i ethanol eller di-methylsulfoxyd og preinkuberes i 5 minutter. Phenidone<®> anvendes som positiv kontroll.Forbindelsene med formel I oppviser en IC^q på 100 umol pr. liter eller mindre. Foretrukne forbindelser oppviser en IC^q på mindre enn 25 umol pr. liter, og mest foretrukkent en IC^q på mindre enn 10 umol pr. liter.

Forbindelsene med formel I er forholdsvis inaktive som inhibitorer for cyklooxygenase. Dette er viktig for oppnåelse av god in vivo antiallergisk virkning. En passende in vitro metode for måling av cyklooxygenaseaktivitet er en prøve hvor produksjonsmengden av Thromboxan B2 måles i en prøve for levring av helblod. Produksjonen av Thromboxan B2 måles ved en radioimmunologisk prøve som beskrevet av Patrono et al., Thromb. Res. _T7, 317 (1980). Forbindelsene med formel I oppviser ikke vesentlig aktivitet ved konsentrasjoner på 100 umol pr. liter.

In vivo prøven anvendt til å påvise den antiallergiske aktivitet kan være en vilkårlig blant de som er velkjente for fagfolk på området. Fortrinnsvis måles bronchokonstriksjon i sensibiliserte marsvin etter utsettelse for antigen. Denne prøve er beskrevet i store trekk av Piechuta et al., Immuno-logy, 3J3, 385 (1979), og mer spesifikt av Hammerbeck og Swingle, Int. Archs. Allergy, Appl. Immun. 7_4, 84-90 (1984) . Den anvendes på en modifisert form på følgende måte: marsvin av hankjønn og av type Hartley med vekt på 250 - 600 g gis en forbindelse med formel I i en mengde som vanligvis er ca. 1-40 mg/kg. 15 minutter senere utsettes dyrene for en aero-sol med enten vann eller ovalbumin ved en konsentrasjon på 10 mg pr. ml. Dyrene plasseres deretter under en omvendt eksikatorbeholder (18 x 14 cm), idet en konstant strøm av luft kommer inn i kammeret fra en komprimert luftkilde for unngåelse av hypoxia. Luftstrømmen som forlater kammeret, og fluktuasjoner på grunn av respirasjon, vises ved hjelp av en separat utgang med en Fleisch nr. 0000 pneumotakograf (fra Beckman Instruments, Inc., Schiler Park, Illinois) koblet

til en Beckman Type R dynograf (fra Beckman Instruments). Aerosolisering gjennom en tredje utgang foretas ved hjelp

av en nr. 40 DeVilbiss forstøver (fra The DeVilbiss Company, Somerset, PA) i 90 sekunder ved 150 mm Hg. Det karakteristiske respirasjonsmønster som observeres, er summeringer av to luft-skiftningsprosesser som skjer samtidig i kammeret. En ut-skiftningsprosess skyldes innånding og utånding av luft hos dyret, mens den andre skyldes luftstrøm inn i og ut av kammeret på grunn av respiratoriske bevegelser. Den oppnådde avtegning er den mekaniske fremstilling av summen av disse strømmene. Anbragt over avtegningen. var en karakteristisk spiss ("notching"), som synes å skyldes en unormal stor utåndingsbevegelse hvis hyppighet henger sammen med alvorligheten av den broncho-konstriktive reaksjon. Hyppigheten av "notching" i 15 minutters perioder begynnende 4 minutter etter begynnelse av aerosol-utfordring, anvendes til sammenligning av forskjellige be-handlinger. Virkninger betraktes som betydelige dersom t-verdien når opp på p<0,05. Forbindelser med formel I oppviser intraperitoneal ED40 P^- 100 m9Pr* ^9 e^er mindre når de testes i ovennevnte modell. Foretrukne forbindelser oppviser en ED^q på 20 mg. pr. kg eller mindre. Mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser en ED^q på 10 mg pr. kg eller mindre, og er effektive oralt. ;En av de foretrukne forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, nemlig-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzosyre, har vist seg å være aktiv som broncho-dilator i de små luftveier hos marsvin som bestemt under anvendelse av metoden beskrevet i L. Diamond et al., J. Appl. Physiol.: Respirat. Environ. Exercise Physiol. , 4_3 (6) ;942-948 (1977). ;Forbindelser med formel I er således antiallergiske midler som oppviser in vivo aktivitet i pattedyr. De farma-søytiske preparater vil inneholde en tilstrekkelig mengde av forbindelsen med formel I i en doseform egnet for inhibering av pattedyrs biosyntese av leukotriener, eller for den ønskede behandling. Den effektive konsentrasjon av forbindelsen med formel I i preparatet vil variere etter behov etter administreringsmåten, doseringsformen og den farmako-logiske virkning og det ønskede nivå. ;For behandling av pulmonariske tilstander, slik som astma, kan administreringsmåten være oral, parenteral, ;skje ved inhalasjon, med suppositorier og lignende. Egnede orale doseringsformer er tabletter, eliksirer, emulsjoner, oppløsninger, kapsler, herunder former med forsinket eller langvarig avgivelse. Doseringsformer for administrering med inhalering omfatter aerosoler og sprayer som kan administreres i utmålte doser om ønsket. ;For behandling av andre allergier eller allergiske reaksjoner kan forbindelsen med formel I administreres på en vilkårlig konvensjonell måte, f.eks. oralt, parenteralt, topisk, subkutant, ved inhalasjon og lignende.De orale og parenterale doseringsformer er som beskrevet for pulmonarisk behandling. De topiske anvendelsesdoseringsformer omfatter salver, sprayer, plastere med kontrollert avgivelse, pulvere, oppløsninger og lignende. ;For behandling av betennelse kan administreringsmåten være oral, parenteral, med suppositorier og lignende. De forskjellige doseringsformer er som beskrevet ovenfor. ;For behandling av hudsykdommer, slik som psoriasis, atopisk dermatitis og lignende, er oral, topisk eller parenteral administrering nyttig. For topisk påføring på det syk-domsrammede område er salver, plastere, plastere med kontrollert avgivelse, emulsjoner og lignende hensiktsmessige doseringsformer. ;For behandling av kardiovaskulære tilstander kan enhver egnet administreringsmåte anvendes. ;Foruten de alminnelige doseringsformer som er angitt ovenfor, kan forbindelsene med formel I også administreres til forskjellige anvendelser og indikasjoner eller til inhibering av leukotriensyntese ved konvensjonelle midler for kontrollert avgivelse og/eller med avgivelsesanordninger. ;Ved fremstilling av egnede doseringsformer kan det anvendes konvensjonelle blandingsprosedyrer og -ingredienser, f.eks. fortynningsmidler, bærere, etc. Eksempler på egnede faste bærere er laktose, terraalba, sakkarose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på egnede væskeformede bærere er sirup, jordnøtt-olje, olivenolje, vann og lignende. Tilsvarende kan bæreren eller fortynningsmidlet inneholde et tilfeldig tidsforsinkende materiale som er velkjent innen teknikken, slik som glycerol-monostearat eller glyceroldistearat, som er nyttige alene eller f.eks. sammen med voks. ;Oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av eksemplene nedenunder. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av 4-( 3, 5- di- tertiær- butyl- 4- hydroxyanilin)-benzosyre ;Trinn A ;En blanding av 22 g (0,10 mol) 2,5-di(tert.-butyl)-p-benzokinon, 13,7 g (0,10 mol) 4-aminobenzosyre, 175 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluorid:diethylether-kompleks ble oppvarmet på et dampbad i 1 og en kvart time. Blandingen fikk lov å avkjøles til ca. 20°C i løpet av 16 timer under nitrogenatmosfære. Avdamping ga et fast stoff som ble vasket med hexan og omkrystallisert fra ethanol for oppnåelse av et orangefarget fast stoff, 2,6-di-(tert.-butyl)-4-(4 *-carboxy-fenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, smp. 305-309°C.

Analyse: Beregnet for C21<H>25N03:

%C 74,3, %H 7,4, %N 4,1

Funnet: %C 74,2, %H 7,4, %N 4,1.

Trinn B

Til en oppløsning av 5,0 g (0,0147 mol) 2,6-di(tert.-butyl)-4-(4<1->carboxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on i 300 ml ethanol ble det tilsatt 0,25 g 5% palladium-på-kull. Den ble underkastet hydrogenering i et Paar-apparat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdamping under vakuum og resten ble omkrystallisert fra en 5:2 (volum/volum) ethanol/ vann-blanding for oppnåelse av lysorange krystaller av 4-(3,5-di-tertiært-butyl)-4-hydroxyanilino)benzosyre, smp. 241-243°C.

Analyse: Beregnet for C^^H^yNO^:

%C 73,9, %H 8,0, %N 4,1

Funnet: IC 73,9, IH 7,9, %N 3,8

Eksempel 2

Under anvendelse av metoden ifølge eksempel 1 ble 2,6-di(tertiær-butyl)-p-benzokinon omsatt med 3-aminobenzosyre for oppnåelse av rødorange krystaller av 2,6-di-(tertiær-butyl) -4-(31-carboxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, smp.

230-231°C.

Analyse: Beregnet for C21H25N03:

%C 74,3, %H 7,4, %N 4,1

Funnet: IC 74,1, %H 7,6, %N 3,7.

Eksempler 3- 6

Under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 1 ble aminobenzenutgangsmaterialene med formel III som vist i tabell I nedenunder, omsatt med 2,6-di(tert.-butyl)-p-benzokinon for oppnåelse av iminproduktene anført i tabell

I.

Eksempel 7

Til en blanding av 200 ml ethanol og 23,8 g (0,0701 mol) 2,6-di-(tertiær-butyl)-4-(4<1->carboxyl-fenylimino)-2,5-cyklo-hexadien-l-on ble det tilsatt 2,9 g (0,072 mol) natriumhydroxyd i 20 ml vann. Til denne blanding ble det tilsatt 1,0 g 10% palladium-på-kull etterfulgt av tilsetning av 50 ml vann. Blandingen ble redusert ved omrøring i et Paar-apparat i ca. 16 timer. Celitt ble satt til blandingen og den ble filtrert gjennom et lag av celitt. Blandingen ble surgjort med 6 N saltsyre og det resulterende gule faste bunnfall ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 4-[3,5-di(tertiær-butyl)-4-hydroxyanilino]benzosyre, smp. 241-242°C.

Eksempel 8

Til en blanding av 200 ml ethanol og 25,0 g (0,0736 mol) 2,6-di(tertiært-butyl)-2-(4<1->carboxylfenylimino)-2,5-cyklo-hexadien-l-on og 12 g (0,087 mol) kaliumcarbonat oppvarmet på et dampbad ble det tilsatt 1,0 g palladium-på-kull. Blandingen ble redusert under anvendelse av et Paar-apparat i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 300 ml vann, filtrert gjennom celitt og filtratet ble surgjort med 6 N saltsyre. Det gule faste bunnfall ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 4-[3,5-di(tertiær-butyl)-4-hydroxyanilino]benzosyre, smp. 241-242°C.

Eksempler 9- 13

Under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eksempler 7 eller 8 ble iminmellomproduktene oppnådd i eksempler 2-6 redusert, hvorved man fikk forbindelsene med formel I som er vist i tabell II nedenunder.

Eksempel 14

En oppløsning av 6,3 g (0,018 mol) 4-[3,5-di(tertiært-butyl)-4-hydroxyanilino]benzosyre i 10 ml N,N-dimethylformamid og 5 g (0,036 mol) kaliumcarbonat ble oppvarmet på et dampbad inntil gassutviklingen opphørte. Blandingen fikk lov å avkjøles til omgivelsestemperatur og 5 ml methyljodid ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til kokepunktet og 5 ml aliquoter methyljodid ble tilsatt etter 20, 45 og 60 minutter. Etter avdampning av blandingen ble resten opptatt i vann og 2 N natrium-hydroxydoppløsning ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og den uoppløselige rest av methyl-4-[3,5-di(tertiært-butyl)-4-hydroxy-N-methylanilino]fenylacetat ble fraskilt ved filtrering. Resten ble oppslemmet og delvis oppløst i 50 ml ethanol, og

10 ml 2,5 N natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ca. 16 timer, fortynnet med 300 ml vann og 300

ml diethylether, og ble ytterligere fortynnet med ca. 100 ml hexan. Blandingen ble surgjort med fortynnet saltsyre og den vandige fase ble kassert. Den organiske fase ble vasket først med 10% natriumbicarbonatoppløsning og deretter med 5% natrium-carbonatoppløsning. Produktet ble tilbake i den organiske fase som natriumsaltet. Den organiske fase ble surgjort med 10%

vandig saltsyre og vasket med natriumkloridoppløsning etterfulgt av tørking. Avdampning ga en rest som ble ekstrahert med 20 ml kokende benzen. 6 ml hexan ble tilsatt og det lysegule faste stoff ble omkrystallisert først fra 80% vandig ethanol og deretter fra benzen, hvorved man fikk fine gule nåler av 4-[3,5-di(tertiært-butyl)-4-hydroxy-N-methylanilino]-fenyleddiksyresyre, smp. 181-182,5°C.

Analyse: Beregnet for C^H-^NC^

%C 74,8, %H 8,5, %N 3,8

Funnet: %C 74,8, %H 8,6, %N 3,6

Eksempel 15

En oppløsning av 3,4 g (0,010 mol) 4-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre (fremstilt i eksempel 1) i 35 ml N,N-dimethylformamid og 3,5 ml methyljodid ble opp-

varmet ved 95°C i ca. 48 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble helt ut i kaldt vann og det resulterende faste

stoff ble samlet opp og deretter tatt opp i kloroform. Kloro-formoppløsningen ble filtrert, vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet hvorved man fikk et gyllenbrunt fast stoff. Dette materiale ble omkrystallisert først fra benzen og deretter fra en blanding av ethanol og vann, hvorved man fikk 1,5 g hvitt krystallinsk 4-(3,5-di-tertiært-butyl-4-methylanilino)benzosyre, smp. 240-244°C.

Analyse: Beregnet for C22H29N03

%C 74,3, %H 8,2, %N 3,9

Funnet: %C 74,4, %H 8,3, %N 3,5.

Eksempel 16

En blanding av 2,0 g (0,00589 mol) 2,6-di(tertiært-butyl) -4- (4-carboxylfenylimino) -2 , 5-cyklohexadien-l-on og 2,5 g nstriumthiosulfitt i 25 ml 1 N natriumhydroxydoppløsning og noen få ml diethylether ble omrørt ved 20°C. Etter 1 times omrøring ble blandingen oppvarmet på et dampbad under tilsetning av 1,5 g natriumthiosulfitt og tilstrekkelig natriumhydroxyd til å gjøre oppløsningen alkalisk. Etter 1 times forløp ble oppløsningen surgjort med 6 N saltsyre. Bunnfallet ble fraskilt ved filtrering hvorved man fikk et lyst orangefarget fast stoff som var ca. 50% 3-[3,5-di(tertiært-butyl)-4-hydroxyanilino)benzosyre ifølge tynnskiktkromatografi og IR-spektralanalyse.

Eksempler 17 - 19

Under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 1 ble aminobenzenutgangsmaterialene med formel III nedenunder omsatt med 2,6-di(tertiært-butyl)-p-benzokinon hvorved man fikk de i tabell III angitte iminprodukter:

Eksempel 2 0

Til en blanding av 225 ml ethanol og 13,6 g (0,038 mol) 2,6-di(tertiært-butyl)-4-(5'-carboxyl-2<1->methylfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on (fra eksempel 18) ble det tilsatt 1 g 5% palladium-på-kull (50% vann). Blandingen ble redusert ved omrøring på et Paar-apparat i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt for fjerning av katalysatoren og filtratet ble konsentrert på en roterende inndamper hvorved man fikk 13,0 g av et lyst orangefarget fast stoff, smp. 229-233°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra vandig ethanol hvorved man fikk 10,8 g orangefarget krystallinsk fast stoff, smp. 234-239°C. Dette materiale ble omkrystallisert på nytt fra benzen hvorved man fikk 9,6 g blekt orangefarget fast stoff 3-(3,5-di(tertiært-butyl)4-hydroxyanilino)-4-methylbenzosyre. smp. 234-230°C.

Analyse: Beregnet for C22H29N03

%C 74,3, %H 8,2, %N 3,9

Funnet: %C 7 4,3, %H 8,2, %N 3,8

Eksempler 21 - 22

Under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 20 ble de i eksempler 18 og 19 oppnådde iminmellom-produkter redusert hvorved man fikk forbindelser med formel I som vist i tabell IV nedenunder.

Eksempel 23

En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 2,6-di(tertiært-butyl)-p-benzokinon, 19,0 g (0,105 mol) (4-aminofenyl)thioeddiksyre, 100 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluorid:diethylether-kompleks ble oppvarmet under forsiktig tilbakeløpskjøling og omrøring i,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under en nitrogenstrøm til et volum på 75 ml. Konsentratet ble fortynnet med 250 ml ethanol og 1 g palladium-på-kull ble tilsatt. Denne blandingen ble hydrogenert på et Paar-apparat i 12 timer, deretter filtrert gjennom celitt for fjerning av katalysatoren. Filtratet ble oppkonsentrert hvorved man fikk 33,7 g av en olje. Oljen ble opptatt i diethylether. Denne oppløsningen ble vasket med fortynnet (ca. 10%) saltsyre, deretter tørket og inndampet hvorved man fikk 18,4 g av et gummiaktig fast stoff. Dette materiale ble omkrystallisert fra 5:6 benzen:hexan hvorved man fikk 6,3 g lyserødt fast stoff 4-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)fenylthio-eddiksyre, smp. 136,5-137,5°C.

Analyse: Beregnet for: C^^gNO^S: .

%C 68,2, %H 7,5, %N 3,6

Funnet: %C 68,3, %H 7,7, %N 3,3

Eksempel 24

En blanding av 22,5 g (0,105 mol) 2,6-di-tertiært-butyl-p-benzokinon, 11,8 g (0,10 mol) anthranilonitril, 50 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluorid:diethylether-kompleks ble oppvarmet med forsiktig tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppvarming ble fortsatt i ytterligere 2 timer under en strøm av nitrogengass for oppkonsentrering av blandingen. Den kon-sentrerte blanding ble fortynnet med 50 ml ethanol, oppvarmet for oppnåelse av fullstendig oppløsning og fikk deretter lov til å avkjøles. Bunnfallet ble samlet opp, skyllet med kald 4:1 methanol:vann og tørket i ovn hvorved man fikk 23,6 g orangefargede krystaller av 2,6-di-tertiært-butyl-4-(2'-cyanofenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, smp. 109-110°C.

Til en blanding av 15,0 g (0,0468 mol) 2,6-di-tertiært-butyl-4-(2'-cyanofenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on (oppnådd ovenfor) og 200 ml ethanol ble det tilsatt 1 g palladium-på-kull. Blandingen ble hydrogenert på et Paar-apparat i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fradekantert hvoretter det gjenværende faste stoff ble oppløst i kloroform. Kloroform-oppløsningen ble blandet med ethanol, filtrert og oppkonsentrert hvorved man fikk 14,6 g gyllenbrunt fast stoff, smp.

170-173°C. En porsjon (1,9 g) av dette materiale ble omkrystallisert fra ethanol hvorved man fikk blekorange prismer av den hittil ukjente forbindelse 2-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)benzonitril, smp. 171,5-172,5°C.

Analyse: Beregnet for C^-L^<g>^<O:>

%C 78,2, %H 8,1, %N 8,7

Funnet: IC 78,3, %H 8,3, %N 8,6

En blanding av 5,8 g (0,018 mol) 2-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)benzonitril, 40 g 50% natriumhydroxyd og 100 ml ethanol ble oppvarmet ved forsiktig tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut på en blanding av 100 ml 6 N saltsyre og is. Bunnfallet ble samlet opp og tørket i en vakuumovn hvorved man fikk 5,8 g gult fast stoff, smp. 217-219°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann hvorved man fikk 4,9 g lyst orangefargede nåler av N-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyfenyl)anthranilsyre, smp. 220,5-221,5°C.

Analyse: Beregnet for C^^^v^^:

%C 73,9, %H 8,0, %N 4,1

Funnet: %C 74,1, %H 8,1, %N 4,0

Eksempler 25 - 26

Under anvendelse av den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble utgangsmaterialene med formel VI som er vist i tabell V nedenunder, omsatt med 2,6-di(tertiært-butyl)-p-benzo-kinon hvorved man fikk de iminprodukter som er angitt i tabell V.

Eksempel 27

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 20 ble 8,0 g 2,6-(di-t-butyl-(3'-cyanofenylimino)-2,5-cyklohexa-dien-l-on (fra eksempel 26) overført i 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzonitril, smp. 150-153°C

Eksempel 2 8

8 g (0,025 mol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)-benzonitril (fra eksempel 27), 4,9 g (0,075 mol) natriumazid, 4,0 g (0,075 mol) ammoniumklorid, 1,06 g (0,025 mol) lithiumklorid og 60 ml N,N-dimethylformamid ble ført sammen under nitrogenatmosfære og oppvarmet ved 110°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i kald 6 N saltsyre og det ble utfelt et gummiaktig fast stoff. Supernatanten ble fradekantert og resten oppløst i ethanol. Ethanoloppløsningen ble fortynnet med vann og det ble samlet opp et lyserødt fast stoff. Dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann hvorved man fikk 5,97 g 5-[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)fenyl]tetrazol, smp. 231-233°C.

Analyse: Beregnet for C-j^H^Nc-O:

%C 69,0, %H 7,4, %N 19,2

Funnet: %C 68,4, %H 7,6, %N 18,8

Eksempel 29

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 20 ble 10 g 2,6-di-t-butyl-4-(4<1->cyanofenylimino-2,5-cyklohexa-dien-l-on (fra eksempel 27) hydrogenert hvorved man fikk 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzonitril.

Eksempel 30

7 g (0,0205 mol) 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)-benzonitril (fra eksempel 29), 4,01 g (0,0615 mol) natriumazid, 3,2 9 g (0,0615 mol) ammoniumklorid og 50 ml N,N-dimethylformamid ble ført sammen og oppvarmet først ved 105°C

i 20 timer og deretter ved 150°e i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diethylether og vann og surgjort med 6 N HC1. Etherfasen ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til en olje under en strøm av nitrogen. Det rå produkt ble behandlet med kloroform og hexan for overføring fra en olje til et fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av

ethanol og vann hvorved man fikk 2,6 g lyst orangefargede nåler av 5-[4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)fenyl]tetra-zol, smp. 224-225°C.

Analyse: Beregnet for C21H27N50.C^Hj-OH:

%C 67,1, %H 8,1, %N 17,0

Funnet: %C 67,1, %H 8,2, %N 16,9

Eksempel 31

Fremstilling av N,N-dimethyl-2-aminoethyl-2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzoat.

Under en nitrogenatmosfære ble 6,0 g (0,0176 mol) 3-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre (fra eksempel 13) og 2,53 g (0,0176 mol) 2-dimethylaminoethyl-klorid-hydroklorid oppløst i 17 ml N,N-dimethylformamid. Til denne blanding ble det tilsatt 4,9 ml (0,035 mol) triethyl-amin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 25 timer. Reaksjonstemperaturen ble deretter økt til 120°C og oppvarming fortsatt i ytterligere 28 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml diethylether, deretter filtrert for fjerning av triethylaminhydroklorid. Filtratet ble fortynnet med ytterligere diethylether og deretter rystet med kald 10% saltsyre. Et mellomlag inneholdt størstedelen av hydrokloridproduktet. Det ble fortynnet med vann og ether og gjort basisk med fast natriumcarbonat. Etherekstrakten ble vasket med mettet vandig natriumklorid og deretter oppkonsentrert, hvorved man fikk 1,7 g av et gyllenbrunt fast stoff, smp. 119-120°C. Dette materiale ble omkrystallisert først fra 20 ml cyklohexan og deretter fra en blanding av 10 ml ethanol og 3 ml vann hvorved man fikk 1,48 g lysegule prismer av N,N-dimethy1-2-aminoethy1-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-anilino)benzoat, smp. 123-124°C.

Analyse: Beregnet for C25H36<N>2°3:

%C 72,8, %H 8,8, %N 6,8

Funnet: %C 73,0, %H 8,8, %N 6,7

Eksempel 32

Fremstilling av N-acetyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-anilino)benzosyre.

En blanding av 5,6 g 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)-benzosyre (fra eksempel 13) og 15 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære ved 70 - 120°C i ca. 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til 80°C, 5 dråper pyridin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble på nytt oppvarmet til 120°C i 10 minutter. Ytterligere 0,25 ml pyridin ble tilsatt ved ca. 80°C etterfulgt av en gradvis tilsetning av 10 ml vann for å hydrolysere overskuddet av eddiksyreanhydrid og det blandede anhydrid av produktet. Oppvarming ble fortsatt inntil det var dannet et bunnfall. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til værelsetemperatur og bunnfallet ble deretter samlet opp, skylt med en kald blanding av ethanol og vann, og tørket, hvorved man fikk 4,3 g gråhvitt fast stoff, smp. 204 - 205,5°C. Dette materiale ble omkrystallisert først fra en blanding av 30 ml ethanol og 5 ml vann, og deretter fra en blanding av 30 ml isopropanol og 5 ml hexan, hvorved man fikk 3,3 g hvitt fast stoff N-acetyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre, smp. 214,5-215,5°C.

Analyse: Beregnet for C23H29N04•1/2(CH3)CHOH:

%C 71,2, %H 8,0, %N 3,4

Funnet: IC 71,4, %H 8,1, %N 3,2

Eksempel 33

Fremstilling av N-trifluoracetyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre.

2,96 g 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre (fra eksempel 13) ble oppslemmet i 10 ml trifluoreddiksyre-anhydrid. Etter flere minutters forløp ble reaksjonsblandingen kokt (40°C) og ble deretter klar. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en blanding av is og vann, og det resulterende faste stoff ble samlet opp og tørket. Dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av 40 ml ethanol og 12 ml vann hvorved man fikk 3,07 g hvitt krystallinsk N-trifluoracetyl-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre, smp. 181°C. Analyse: Beregnet for C23H26<F>3N04: %C 63,1, %H 6,0, %N 3,2

Funnet: %C 63,0, %H 6,4, %N 2,8.

Eksempel 34

En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 2,6-di-t-butyl-p-benzokinon, 15,2 g (0,10 mol) 3,4-diaminobenzosyre, 50 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet ved ca. 55°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml ethanol og 40 ml vann, og fikk deretter lov til å stå natten over ved 25°C. Det resulterende bunnfall ble samlet opp og tørket hvorved man fikk 31,8 g dyprødt fast

stoff 4-amino-3-(3,5-di-t-butylcyklohexadienon-4-ylidenamino)-benzosyre, smp. 253-253,5°C.

Analyse: Beregnet for C2iH26<N>2°2:

%C 71,2, %H 7,4, %N 7,9

Funnet: %C 71,0, %H 7,5, %N 7,8

En blanding av 21,1 g 4-amino-3-(3,5-di-t-butyl-cyklo-hexadienon-4-ylidenamino)benzosyre, 50 ml ethanol, 20 ml vann, 2,4 g natriumhydroxyd og 0,03 g 5% palladium-på-kull-katalysator ble anbragt i et Paar-apparat.Etter 16 timers for-løp var hydrogenopptaket fullstendig. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert over i 13 ml 6 N saltsyre. Filtratet ble fortynnet med vann og ytterligere saltsyre. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med en kald blanding av methanol og vann, og tørket, hvorved man fikk 15,5 g av et lavendelblått fast stoff, smp. 261,5-262°C. 2 g av dette materiale ble omrørt med 150 ml varm ethylacetat og ble deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med 25 ml hexan. Det resulterende bunnfall ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 0,3 g lyslilla krystallinsk 4-amino-3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre, smp. 261-261,5°C. Analyse: Beregnet for C2iH28<N>2°3<: >%C 70.8, %H 7,9, %N 7,9

Funnet: IC 70,8, %H 7,9, %N 7,6

Eksempel 35

Under en nitrogenatmosfære ble en oppslemming av 2,0 g 5-[4-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)fenyl]-tetra-zol, fremstilt i eksempel 30, og 2,0 g kaliumcarbonat i 4 ml N,N-dimethylformamid oppvarmet, hvorved man fikk en dyprød oppløsning av kaliumsaltet. Ca. 4 g methyljodid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i flere minutter inntil fargen ble lysere. Ytterligere 4 g methyljodid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under forsiktig tilbakeløps-kjøling i ca. 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med diethylether og helt ut i fortynnet saltsyre. Etherfasen ble vasket med vann og saltvann, tørket med natriumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 1,88 g av et rødbrunt fast stoff. Dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og hexan, hvorved man fikk 0,53 g lysegult til gyllenbrunt materiale nr. 1, smp. ca. 205°C. Et fast stoff ble utfelt fra moderluten av materiale nr. 1. Det ble samlet opp og ga 0,73 g lyserødt materiale hr. 2, smp. 172-175,5°C. Materiale nr. 1 ble omkrystallisert fra en blanding av 2 0 ml ethanol og 5 ml vann, hvorved man fikk 0,34 g lyse-brune korn, smp. 218-221°C. Materiale nr. 2 ble omrørt med 50 ml ethanol, ble deretter filtrert for fjerning av noe uoppløst materiale. Filtratet ble fortynnet med 2 0 ml vann, hvorved man fikk 0,56 g lyserøde blader, smp. 175,5-177°C. Vedproton-NMR-analyse menes det å være fastslått at materiale nr. 1 er 1-methyltetrazolen og materiale nr. 2 er 2-methyltetrazolen. Deltaverdiene er 4,15 og 4,36 ppm for de to produktene.

Eksempel 36

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble 4-aminobenzylcyanid omsatt med 2 , 6-di-tert.-butyl-p-benzo-kinon, hvorved man fikk 2,6-di-tertiært-butyl-4-(4<1->cyano-methylfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, smp- 126,5-127,5°C. Etter reduksjonsmetoden ifølge eksempel 1, trinn B, ble det tilsvarende anilinofenylacetonitril, smp. 146-147°C, oppnådd. Dette ble overført i 5-[4-(3,5-di-t-butyl-4-(hydroxyanilino)-benzyl]tetrazol, smp. 212-214°C (dek.), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 30, men utført ved 110°C i 48 timer.

Eksempel 37

Eksempel 36 ble gjentatt under anvendelse av tinntetraklorid i stedet for bortrifluorid som katalysator. Tynnskiktkromatografi under anvendelse av to forskjellige systemer viste at reaksjonsblandingen inneholdt den ønskede 2,6-di-tert . -butyl-4- (4'-cyanomethylfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on.

Eksempel 38

Eksempel 36 ble gjentatt under anvendelse av titantetraklorid i stedet for bortrifluorid som katalysator. Tynnskiktkromatografi under anvendelse av to forskjellige systemer viste at reaksjonsblandingen inneholdt den ønskede 2,6-di-tert .-butyl-4-(41cyanomethylfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on.

Eksempel 3 9

En blanding av 1,70 g (0,005 mol) 3-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre (fremstilt i eksempel 13)

og 50 ml varm isopropylalkohol ble filtrert for fjerning av

små mengder uoppløselig materiale. Den resulterende oppløsning ble deoxygenert med en strøm av nitrogengass. Under nitrogenatmosfære ble en oppløsning av 0,44 g (0,005 mol) morfolin i 1,5 ml isopropylalkohol tilsatt under hurtig omrøring. Avdamping ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og isopropylether, hvorved man fikk et fast morfolinium-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)-benzoat, smp. 147-150°C.

Analyse: Beregnet for C2-^H^O^C^HgNO:

%C 70,1, %H 8,5, %N 6,5

Funnet: %C 69,8, %H 8,5, %N 6,4

Eksempel 40

En oppslemming av 6,68 g (0,0196 mol) 2,6-di-tertiært-butyl-4-(3'-carboxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on (fremstilt i eksempel 2) i 20 ml benzen og 3 ml thionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med omrøring inntil gassutviklingen' opphørte. Inndamping ga en olje som ble fortynnet med litt tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt en oppslemming av 3,7 g vannfri 5-aminotetrazol i 25 ml tetrahydrofuran som inneholdt 1,5 ml pyridin. Reaksjonsblandingen fikk lov å stå ved værelsetemperatur under nitrogenatmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til et volum på 500 ml med diethylether og ble deretter filtrert. Filterkaken ble skylt med diethylether og på nytt oppslemmet i 300 ml diethylether, og på nytt filtrert. De sammenslåtte filtrater ble inndampet, hvorved man fikk 2,7 g av et orangefarget fast stoff, smp. 241-244°C. 1 g av dette materiale ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk 0,3 g orangefarget 3-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino)-N-(5-tetrazolyl)benzamid, smp. 271,5°C.

Analyse: Beregnet for C22H26<N>6°2:

%C 65,0, %H 6,4, %N 20,7

Funnet: %C 65,1, %H 6,4, %N 20,5.

En blanding av 3,1 g 3-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklo-hexadienon-4-ylidenamino)-N-(5-tetrazolyl)benzamid, 20 ml tetrahydrofuran og 0,7 g palladium-på-kull-katalysator ble anbragt i et Paar-apparat. Hydrogenering var fullstendig etter 2 timers forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert for fjerning av katalysatoren. Filtratet ble inndampet hvorved man fikk 4,3 g av et klebrig gult fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av 130 ml eddiksyre og 20 ml vann, hvorved man fikk 1,6 g gult fast stoff 3-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)-N -(5-tetrazolyl)-benzamid, smp. 282-283°C.

Analyse: Beregnet for C22H

6 2

%C 64,7, %H 6,9, %N 20,6

Funnet: IC 64,6, %H 6,8, IN 20,2

Eksempel 41

En blanding av 5,51 g (0,025 mol) 2,6-di-tertiært-butyl-p-benzokinon,4,54 g (0,027 mol) 3-(4-aminofenyl)propionsyre, 50 ml tetrahydrofuran og 0,25 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet på et dampbad under en langsom strøm av nitrogen i 2 timer. Det resulterende faste stoff ble triturert med hexan, samlet opp, skylt med hexan og omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 5,1 g gul 3-[4-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino)-fenyl]-propionsyre, smp. 165-167°C.

Analyse: Beregnet for C^H^NO^:

%C 75,2, %H 8,0, %N 3,8

Funnet: %C 74,8, %H 7,9, %N 3,7

En blanding av 4,Og 3-[4-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklo-hezadienon-2-ylidenamino)fenyl]-propionsyre, 200 ml ethanol og 0,1 10% palladium-på-kull-katalysator ble anbragt på et Paar-apparat. Hydrogenopptaket var fullstendig etter 30 minutters forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert for fjerning av katalysator. Filtratet ble inndampet hvorved man fikk en olje som ble inndampet sammen med hexan for fjerning av alle spor av ethanol, og deretter triturert med hexan slik at man fikk et lysorange krystallinsk fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann hvorved man fikk 3,1

g 3-[N-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-aminofenyl]-

propionsyre, smp. 140-142°C.

Analyse: Beregnet for C^K^NO^:

%C 74,8, %H 8,5, %N 3,8

Funnet: le 74,7, %H 8,3, %N 3,9.

Eksempel 42

En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 2,6-di-tertiært-butyl-p-benzokinon, 10,9 g (0,10 mol) m-aminofenol, 50 ml tetrahydrofuran og 0,5 ml bortrifluoridetherat ble omrørt ved-værelsetemperatur i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en diethylether og etheroppløsningen ble ekstrahert med 10% saltsyre og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping ga et orangerødt fast stoff. Dette materiale ble opp-løst i en blanding av ethylether og methylenklorid. Oppløs-ningen ble filtrert og deretter inndampet hvorved man fikk 29,1 g orangerødt fast stoff. Dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av 50 ml benzen og 100 ml hexan, hvorved man fikk 17,0 g orangerøde krystaller, smp. 162-169°C. Dette materiale (2,5 g) ble omkrystallisert først fra en blanding av 15 ml benzen og 10 ml hexan, og deretter fra en blanding av 10 ml isopropanol og 7 ml vann, hvorved man fikk 1,3 g orangefarget krystallinsk 3-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklohexa-dienon-4-ylidenamino)-fenol, smp. 169-169,5°C.

Analyse: Beregnet for C20H2,-NO2:

%C 77,1, %H 8,1, %N 4,5

Funnet: %C 77,2, %H 8,0, %N 4,6

1,36 g (0,027 mol) 50% natriumhydrid ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av 7,06 g (0,023 mol) 3-(2,6-di-tert . -butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino) -fenol i en blanding av 50 ml 1,2-dimethoxyethan og 10 ml dimethylacetamid. 3 ml (0,027 mol) ethylbromacetat ble deretter tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i ca.

1 time og det ble tilsatt en oppløsning av 1,3 natriumhydroxyd i 12 ml vann. Etter ca. 30 minutter ble reaksjonsblandingen surgjort med saltsyre og ekstrahert med diethylether. Etherekstrakten ble vasket med en mettet natriumkloridoppløs-ning og inndampet, hvorved man fikk et orangefarget fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og hexan, hvorved man fikk 6,2 g av et orangefarget fast stoff, smp. 161-162°C. 1 g av dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av 10 ml ethanol og 5 ml vann, hvorved man fikk 0,8 g orangefarget krystallinsk 3-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino)fenoxyeddiksyre, smp. 163-165°C.

Analyse: Beregnet for C22H27N04:

%C 71,5, %H 7,4, %N 3,8

Funnet: IC 71,8, %H 7,2, %N 3,7

En blanding av 3-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino)fenoxyeddiksyre, 20 ml ethanol og 10 mg 5% palladium-på-kull-katalysator ble plassert i et Paar-apparat. Hydrogenering var fullstendig etter 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for fjerning av katalysatoren og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk en tykk brun olje. Oljen ble oppløst i 20 ml benzen, filtrert, fortynnet med 20 ml cyklohexan og 10 ml hexan, og avkjølt, hvorved man fikk 1,4 g lyst gyllenbrunt farget krystallinsk 3-(3,5-di-tertiært-butyl-4-hydroxyanilino)fenoxyeddiksyre, smp. 127-127,5°C. Analyse: Beregnet for C22H29N04: %C 71,1, %H 7,9, %N 3,8

Funnet: IC 70,3, %H 7,6, %N 3,7.

Eksempel 43

En oppslemming av 6,0 g (0,027 mol) 2,6-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 3,3 g (0,020 mol) p-aminokanelsyre, 15 ml tetrahydrofuran og 0,3 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppløst i en minimal mengde methylenklorid og ble fortynnet til et sluttvolum på 700 ml med diethylether. Etheroppløsningen ble vasket først med kald 10% saltsyre og deretter med saltvann, og ble deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet nesten til tørrhet. Resten ble fortynnet med 300 ml hexan og inndampet nesten til tørrhet før fortynning med 50 0 ml varm hexan. Blandingen fikk lov å avkjøles inntil værelsetemperatur før filtrering, hvorved man fikk 5,8 g klart rødt pulver. 1 g av dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av 15 ml benzen og 3 ml hexan, hvorved man fikk 0,5 g rødt krystallinsk 4-(2,6-di-tertiært-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino)kanelsyre, smp. 216-217,5°C.

Analyse: Beregnet for C^I^yNO^:

%C 75,6, %H 7,4, %N 3,8

Funnet: %C 75,9, %H 7,5, %N 3,8

En blanding av 2,0 g 4-(2,6-di-tert.-butyl-cyklohexa-dienon-4-ylidenamino)kanelsyre, 100 ml ethanol, 0,5 ml konsentrert saltsyre og 2 g sinkpulver ble omrørt i 10 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et gult gummiaktig fast stoff. Dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av 15 ml benzen, 4 ml hexan og 2 ml cyklohexan, hvorved man fikk 0,4 g gult partikkelformet 4-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)kanelsyre, smp. 199-200°C.

Analyse: Beregnet for: C23H2gN03»2/3CgH6:

%C 77,4, %H 7,9, %N 3,3

Funnet: %C 77,2, %H 7,8, %N 3,3.

Eksempel 44

En oppslemming av 5,0 g (0,0147 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(3'-carboxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on (fremstilt i eksempel 2) i 15 ml benzen og 2,5 ml thionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil gassutvikling opphørte. Oppløsningen ble inndampet og inndampet ennå to ganger etter tilsetning av benzen. Det resulterende syre-klorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 5,5 g natriumtrifluormethansulfonamid i 25 ml 1,2-dimethoxymethan. Oppløsningsmidlet ble inndampet med en strøm av nitrogen hvorved man fikk et gult fast stoff. Dette faste stoff ble omrørt med 200 ml tetrahydrofuran og ble deretter filtrert for fjerning av uoppløselig materiale. Filtratet ble hydrogenert i 16 timer på et Paar-apparat under anvendelse av 0,5 g 5% palladium-på-kull som katalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet hvorved man fikk en mørkebrun olje. Oljen ble oppløst i 25 ml vann. Denne oppløsning ble tilsatt en blanding av 5,0 ml 10% saltsyre, vann og is, hvorved man fikk 6,7 g av et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av 70 ml ethanol og 20 ml vann, hvorved man fikk 3 g hvitt krystallinsk N-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)benzoyl]-trifluormethansulfonamid, smp. 234-234,5°C.

Analyse: Beregnet for C22H27<F>3<N>2°4<S:>

%C 55,9, %H 5,8, %N 5,9

Funnet: %C 56,1, %H 5,8, %N 5,9.

Eksempel 45

En blanding av 13,2 g (0,10 mol) 3-amino-4-hydroxy-benzosyre, 22,0 g (0,10 mol) 2,6-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 25 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet under forsiktig tilbakeløpskjøling i ca. 2 0 minutter hvorunder det ble dannet et tykt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml ethanol og filtrert, hvorved man fikk 20,9 g av et orangefarget fast stoff, smp. 248-250°C. 6 g av dette materiale ble omkrystallisert fra en blanding av 25 0 ml ethanol og 70 ml vann, hvorved man fikk 3,4 g rødt partikkelformet 3-(2,6-di-tert.-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino)-4-hydroxybenzosyre, smp. 275-276°C.

Analyse: Beregnet for C2iH25N04:

%C 71,0, %H 7,1, %N 4,0

Funnet: %C 71,4, %H 7,1, %N 3,8

En blanding av 5,0 g 3-(2,6-di-tert.-butyl-cyklohexa-dienon-4-ylidenamino)-4-hydroxybenzosyre, 0,05 g 5% palladium-på-kull-katalysator, 250 ml ethanol og 50 ml tetrahydrofuran ble plassert på et Paar-apparat. Hydrogenopptaket var fullstendig i løpet av ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert for fjerning av katalysator. Filtratet ble inndampet hvorved man fikk et gyllenbrunt fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av 40 ml ethanol og.15 ml vann, hvorved man fikk 3,2 g rødlig, gyllenbrunt partikkelformet 2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)-4-hydroxybenzosyre, smp. 254,5-255°C. (dek.).

Analyse: Beregnet for C21H27N04

%C 70,6, %H 7,6, %N 3,9 Funnet: %C 71,0, %H 7,6, %N 4,1.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkyl-amino, lavere acylamido eller hydroxy, og n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at hvis n er 2, inneholder alle R-substitu-enter tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, R' er hydrogen, lavere alkyl, acetyl eller trifluoracetyl, A er carboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl eller og når A er carboxyl, er B en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenkjeden, eller når A er tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, er B en carbon-carbon-binding , er B en carbon-carbon-binding, eller et derivat av en forbindelse hvori A er carboxyl, hvilket derivat er valgt blant lavere alkylestere, alkylaminoalkylestere med lavere alkylgrupper, farmasøytisk akseptable alkylaminoalkylester-syreaddisjonssalter, hvor alkylgruppene er lavere alkylgrupper, og farmasøytisk akseptable carboxylatsalter eller et derivat av en forbindelse, hvori A er tetrazolyl, hvilket derivat er valgt blant farma-søytisk akseptable alkalimetall- og jordalkalimetallsalter av tetrazolylgruppen, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R' er hydrogen og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat derav, reduseres en for- bindelse med formel b) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor A er carboxyl, R' er hydrogen og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, hydrolyseres en forbindelse med formel c) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor A er tetrazolyl, R' er hydrogen og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat derav, omsettes en forbindelse med formel med et alkalimetallazid, d) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R' er lavere alkyl, acetyl eller trifluoracetyl, A er carboxyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger , (i) alkyleres, acetyleres eller trifluoracetyleres en forbindelse med formel (ii) hvorpå produktet fra trinn (i) hydrolyseres, e) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R' er lavere alkyl, acetyl eller trifluoracetyl, A er tetrazolyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat derav, (i) alkyleres, acetyleres eller trifluoracetyleres en forbindelse med formel (ii) hvorpå produktet fra trinn (i) omsettes med et alkalimetallazid, f) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor A er N-methyltetrazolyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, metyleres en forbindelse med formel hvorpå, om ønsket, en forbindelse fremstilt ifølge a)-e) over-føres i et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor A er carboxyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor A er tetrazolyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser hvor B er en carbon-carbon-binding eller methylen, særlig en carbon-carbon-binding, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor -B-A sitter i meta- eller parastillingen i forhold tilkarakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

7. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy eller halogen, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, inneholder R-substituentene tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, og B er en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenkjeden, eller

8. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy, halogen, amino eller lavere acylamino, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, inneholder R-substituentene tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, og B er en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenkieden, eller med det forbehold, at -BC00H er bundet til fenylringen i ortho- eller metastilling, når B er en carbon-carbon-binding.

9. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy eller halogen, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, inneholder R-substituentene tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, og B er en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen inneholdende ett ether- eller thioetherledd i alkylenkjeden, eller