JPH0610174B2 - アミノフエノ−ル誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、アミノフエノール誘導体及びその塩関する。
従来の技術 本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合物であ
る。
る。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。
提供することを目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされるアミノ
フエノール誘導体及びその塩が提供される。
フエノール誘導体及びその塩が提供される。
〔式中R1及びR2は各々低級アルキル基を示す。R3は
水素原子又は低級アルキル基を示す。基Aは低級アルコ
キシカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、フエニル
低級アルキルカルバモイル基、アルキルカルバモイル
基、シクロアルキルカルバモイル基、置換基として低級
アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキ
ルカルバモイル及びシクロアルキルカルバモイル基から
選ばれた基を有する低級アルケニル基、置換基としてシ
クロアルキルカルバモイル、フエニル低級アルキルカル
バモイル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニ
ル及びヒドラジノカルボニル基から選ばれた基を有する
低級アルキル基又は−NR4R5基(R4は水素原子を、
またR5はフエニル低級アルキル基、フエニル基、置換
基として低級アルキル基を有することのあるベンゾイル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、低
級アルキルスルホニル基又はフエニルスルホニル基を示
す。)を示す。〕 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基等の炭素数1〜8の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基を例示できる。
水素原子又は低級アルキル基を示す。基Aは低級アルコ
キシカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、フエニル
低級アルキルカルバモイル基、アルキルカルバモイル
基、シクロアルキルカルバモイル基、置換基として低級
アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキ
ルカルバモイル及びシクロアルキルカルバモイル基から
選ばれた基を有する低級アルケニル基、置換基としてシ
クロアルキルカルバモイル、フエニル低級アルキルカル
バモイル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニ
ル及びヒドラジノカルボニル基から選ばれた基を有する
低級アルキル基又は−NR4R5基(R4は水素原子を、
またR5はフエニル低級アルキル基、フエニル基、置換
基として低級アルキル基を有することのあるベンゾイル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、低
級アルキルスルホニル基又はフエニルスルホニル基を示
す。)を示す。〕 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基等の炭素数1〜8の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基を例示できる。
フエニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、1
−フエニルエチル、2−フエニルエチル、3−フエニル
プロピル、2−フエニル−1−メチルエチル、4−フエ
ニルブチル、2−フエニル−1,1−ジメチルエチル、
5−フエニルペンチル、6−フエニルヘキシル基等を例
示できる。
−フエニルエチル、2−フエニルエチル、3−フエニル
プロピル、2−フエニル−1−メチルエチル、4−フエ
ニルブチル、2−フエニル−1,1−ジメチルエチル、
5−フエニルペンチル、6−フエニルヘキシル基等を例
示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
低級アルカノイル基としては、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル基等を例示できる。
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル基等を例示できる。
低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
tert−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘ
キシルカルバモイル基等を例示できる。
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
tert−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘ
キシルカルバモイル基等を例示できる。
シクロアルキルカルバモイル基としては、例えばシクロ
プロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シ
クロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイ
ル基等を例示できる。
プロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シ
クロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイ
ル基等を例示できる。
アルキルカルバモイル基としては、上記例示の低級アル
キルカルバモイル基の外、例えばヘプチルカルバモイ
ル、オクチルカルバモイル、ノナニルカルバモイル、2
−メチル−オクチルカルバモイル、デカニルカルバモイ
ル、ウンデカニルカルバモイル、ドデカニルカルバモイ
ル基等を例示できる。
キルカルバモイル基の外、例えばヘプチルカルバモイ
ル、オクチルカルバモイル、ノナニルカルバモイル、2
−メチル−オクチルカルバモイル、デカニルカルバモイ
ル、ウンデカニルカルバモイル、ドデカニルカルバモイ
ル基等を例示できる。
ピペリジノカルボニル基としては、例えば1−ピペリジ
ノカルボニル、2−ピペリジノカルボニル、3−ピペリ
ジノカルボニル、4−ピペリジノカルボニル基等を例示
できる。
ノカルボニル、2−ピペリジノカルボニル、3−ピペリ
ジノカルボニル、4−ピペリジノカルボニル基等を例示
できる。
フエニル低級アルキルカルバモイル基としては、例えば
ベンジルカルバモイル、1−フエニルエチルカルバモイ
ル、2−フエニルエチルカルバモイル、3−フエニルプ
ロピルカルバモイル、2−フエニル−1−メチルエチル
カルバモイル、4−フエニルブチルカルバモイル、2−
フエニル−1,1−ジメチルエチルカルバモイル、5−
フエニルペンチルカルバモイル、6−フエニルヘキシル
カルバモイル基等を例示できる。
ベンジルカルバモイル、1−フエニルエチルカルバモイ
ル、2−フエニルエチルカルバモイル、3−フエニルプ
ロピルカルバモイル、2−フエニル−1−メチルエチル
カルバモイル、4−フエニルブチルカルバモイル、2−
フエニル−1,1−ジメチルエチルカルバモイル、5−
フエニルペンチルカルバモイル、6−フエニルヘキシル
カルバモイル基等を例示できる。
低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イ
ソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテ
ニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニ
ル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニ
ル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル
基等を例示できる。
ソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテ
ニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニ
ル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニ
ル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル
基等を例示できる。
モルホリノカルボニル基としては、例えば2−モルホリ
ノカルボニル、3−モルホリノカルボニル、4−モルホ
リノカルボニル基等を例示できる。
ノカルボニル、3−モルホリノカルボニル、4−モルホ
リノカルボニル基等を例示できる。
置換基として低級アルキル基を有することのあるベンゾ
イル基としては、ベンゾイル基の外、例えば2−メチル
ベンゾイル、3−メチルベンゾイル、4−メチルベンゾ
イル、3−エチルベンゾイル、4−プロピルベンゾイ
ル、4−ブチルベンゾイル、3−ペンチルベンゾイル、
4−ヘキシルベンゾイル基等を例示できる。
イル基としては、ベンゾイル基の外、例えば2−メチル
ベンゾイル、3−メチルベンゾイル、4−メチルベンゾ
イル、3−エチルベンゾイル、4−プロピルベンゾイ
ル、4−ブチルベンゾイル、3−ペンチルベンゾイル、
4−ヘキシルベンゾイル基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基として
は、例えばメトキシカルボニルアセチル、エトキシカル
ボニルアセチル、3−(メトキシカルボニル)プロピオ
ニル、3−(エトキシカルボニル)プロピオニル、2−
(メトキシカルボニル)プロピオニル基等を例示でき
る。
は、例えばメトキシカルボニルアセチル、エトキシカル
ボニルアセチル、3−(メトキシカルボニル)プロピオ
ニル、3−(エトキシカルボニル)プロピオニル、2−
(メトキシカルボニル)プロピオニル基等を例示でき
る。
低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル
基等を例示できる。
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル
基等を例示できる。
上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及びその
塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して例えば抗炎症、
抗リウマチ、抗アレルギー、解熱、鎮痛、利尿、血小板
凝集阻止、血圧降下等の薬理作用を示し、従って、これ
は例えば抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤、解
熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、利尿剤、降圧剤等の医薬品と
して有用である。
塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して例えば抗炎症、
抗リウマチ、抗アレルギー、解熱、鎮痛、利尿、血小板
凝集阻止、血圧降下等の薬理作用を示し、従って、これ
は例えば抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤、解
熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、利尿剤、降圧剤等の医薬品と
して有用である。
本発明のアミノフエノール誘導体は、各種の方法により
製造することができる。その具体例を下記反応工程式に
示す。
製造することができる。その具体例を下記反応工程式に
示す。
<反応工程式−1> 〔式中、R1、R2及びR3は前記に同じ。Bは−NR4R
5a基(R4は前記に同じ。またR5aはフエニル基及びフ
エニル低級アルキル基を示す。)、低級アルコキシカル
ボニル基又は置換基として低級アルコキシカルボニル及
び低級アルカノイル基から選ばれる基を有する低級アル
ケニル基を示す。〕 上記反応工程式−1に示す縮合反応は、例えば塩化アル
ミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン、塩化第二錫、塩
化亜鉛等のハロゲン化物系ルイス酸の存在下に、ベンゾ
キノン誘導体(2)と、脱酸剤を兼ねたアニリン誘導体
(3)とを、不活性有機溶媒、例えば1,2−ジクロロ
エタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等の溶媒中
で、室温〜約120℃の温度で反応させることにより実
施される。上記反応系には又脱酸剤として例えばピリジ
ン、トリエチルアミン等の不活性有機塩基を添加使用す
ることもできる。ベンゾキノン誘導体(2)とアニリン
誘導体(3)との使用割合は、特に限定はないが、通常
前者に対して後者を約1〜10倍モル量、好ましくは約
1〜3倍モル量用いるのが望ましい。
5a基(R4は前記に同じ。またR5aはフエニル基及びフ
エニル低級アルキル基を示す。)、低級アルコキシカル
ボニル基又は置換基として低級アルコキシカルボニル及
び低級アルカノイル基から選ばれる基を有する低級アル
ケニル基を示す。〕 上記反応工程式−1に示す縮合反応は、例えば塩化アル
ミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン、塩化第二錫、塩
化亜鉛等のハロゲン化物系ルイス酸の存在下に、ベンゾ
キノン誘導体(2)と、脱酸剤を兼ねたアニリン誘導体
(3)とを、不活性有機溶媒、例えば1,2−ジクロロ
エタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等の溶媒中
で、室温〜約120℃の温度で反応させることにより実
施される。上記反応系には又脱酸剤として例えばピリジ
ン、トリエチルアミン等の不活性有機塩基を添加使用す
ることもできる。ベンゾキノン誘導体(2)とアニリン
誘導体(3)との使用割合は、特に限定はないが、通常
前者に対して後者を約1〜10倍モル量、好ましくは約
1〜3倍モル量用いるのが望ましい。
尚、上記において四塩化チタンを利用する反応は、例え
ばジヤーナル オブ オーガニツク ケミストリー
[J.Org.Chem.,32,3246(1967)]に
記載のワインガルテン(Weingarten)らの方法に準じて
実施できる。
ばジヤーナル オブ オーガニツク ケミストリー
[J.Org.Chem.,32,3246(1967)]に
記載のワインガルテン(Weingarten)らの方法に準じて
実施できる。
また、上記縮合反応は、例えば三弗化硼素・エチルエー
テル等の上記したハロゲン化物系ルイス酸以外のルイス
酸を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当
な溶媒中で両原料化合物を室温〜約100℃の温度で反
応させることによっても実施できる。この方法は、フイ
グエラス(Figueras)らの方法[J.Org.Chem.,3
6,3497(1971)]に準じて実施することがで
きる。
テル等の上記したハロゲン化物系ルイス酸以外のルイス
酸を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当
な溶媒中で両原料化合物を室温〜約100℃の温度で反
応させることによっても実施できる。この方法は、フイ
グエラス(Figueras)らの方法[J.Org.Chem.,3
6,3497(1971)]に準じて実施することがで
きる。
かくして、化合物(4)を収得できる。
更に化合物(4)は、ベンゾキノン誘導体(2)とアニ
リン誘導体(3)とを、約100〜200℃に加熱して
反応させることによっても製造できる。この方法は、ラ
イカー(Reiker)とケスラー(Kessler)により、テ
トラヘドロン[Tetrahedron,23,3723(197
6)]に記載された方法に準じるものである。
リン誘導体(3)とを、約100〜200℃に加熱して
反応させることによっても製造できる。この方法は、ラ
イカー(Reiker)とケスラー(Kessler)により、テ
トラヘドロン[Tetrahedron,23,3723(197
6)]に記載された方法に準じるものである。
上記のごとくして得られる化合物(4)は、反応系内よ
り単離して引続く還元反応に供することもできるが、単
離することなく引続く反応に供してもよい。
り単離して引続く還元反応に供することもできるが、単
離することなく引続く反応に供してもよい。
上記に引続く化合物(4)の還元反応は、通常の方法、
例えばハイドロサルフアイトナトリウム、亜鉛と酢酸を
用いる方法等により実施でき、かくして目的化合物(1
a)を収得できる。また上記還元反応は、例えばパラジ
ウム炭素、白金等の触媒の存在下に水素ガスを用いても
実施することができる。
例えばハイドロサルフアイトナトリウム、亜鉛と酢酸を
用いる方法等により実施でき、かくして目的化合物(1
a)を収得できる。また上記還元反応は、例えばパラジ
ウム炭素、白金等の触媒の存在下に水素ガスを用いても
実施することができる。
<反応工程式−2> 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。Cはアミノ基、
カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ
置換低級アルケニル基を示す。
カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ
置換低級アルケニル基を示す。
Dは−NR4R5b基(R4は前記に同じ。R5bは置換基と
して低級アルキル基を有することのあるベンゾイル基、
低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、低級ア
ルキルスルホニル基又はフエニルスルホニル基を示
す。)、低級アルコキシカルボニル基、フエニル低級ア
ルキルカルバモイル基、アルキルカルバモイル基、シク
ロアルキルカルバモイル基、置換基として低級アルキル
カルバモイル、低級アルコキシカルボニル及びシクロア
ルキルカルバモイル基から選ばれた基を有する低級アル
ケニル基、置換基としてシクロアルキルカルバモイル、
低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシカルボニ
ル、フエニル低級アルキルカルバモイル、ピペリジノカ
ルボニル、モルホリノカルボニル及びヒドラジノカルボ
ニル基から選ばれた基を有する低級アルキル基を示
す。〕 反応工程式−2によれば、化合物(1b)のアシル化、
アミド化、スルホニル化又はエステル化反応により化合
物(1c)を収得できる。
して低級アルキル基を有することのあるベンゾイル基、
低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、低級ア
ルキルスルホニル基又はフエニルスルホニル基を示
す。)、低級アルコキシカルボニル基、フエニル低級ア
ルキルカルバモイル基、アルキルカルバモイル基、シク
ロアルキルカルバモイル基、置換基として低級アルキル
カルバモイル、低級アルコキシカルボニル及びシクロア
ルキルカルバモイル基から選ばれた基を有する低級アル
ケニル基、置換基としてシクロアルキルカルバモイル、
低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシカルボニ
ル、フエニル低級アルキルカルバモイル、ピペリジノカ
ルボニル、モルホリノカルボニル及びヒドラジノカルボ
ニル基から選ばれた基を有する低級アルキル基を示
す。〕 反応工程式−2によれば、化合物(1b)のアシル化、
アミド化、スルホニル化又はエステル化反応により化合
物(1c)を収得できる。
上記アシル化及びスルホニル化反応は、基Cがアミノ基
である化合物(1b)について行なわれるものであり、
各々以下のごとくして実施される。
である化合物(1b)について行なわれるものであり、
各々以下のごとくして実施される。
即ち、アシル化反応は、適当なアシル化剤を用いて、不
活性溶媒中で実施される。アシル化剤としては、例えば
アセチルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニ
ルクロライド、ブチリルクロライド、イソブチリルクロ
ライド、バレリルクロライド、イソバレリルクロライ
ド、ピバロイルクロライド、ヘプタノイルクロライド等
の低級アルキルカルボニルハライド;モノエチルマロン
酸クロライド、モノメチルマロン酸クロライド、モノメ
チルコハク酸クロライド、モノプロピルグルタール酸ク
ロライド、モノエチルアジピン酸クロライド、モノメチ
ルスベリン酸クロライド等の低級アルコキシカルボニル
低級アルキルカルボニルハライド;低級アルキル基で置
換されていてもよいベンゾイルクロライド等を使用でき
る。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチ
ルアセトアミド(DMA)等を使用できる。アシル化反
応は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリジン等
の適当な塩基の存在下に、一般に約−20℃〜30℃の
温度範囲で良好に進行する。アシル化剤の原料化合物に
対する使用割合は、適宜決定できるが、通常約1〜3倍
モル量、好ましくは約1〜1.1倍モル量の範囲から選
択されるのが適当である。
活性溶媒中で実施される。アシル化剤としては、例えば
アセチルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニ
ルクロライド、ブチリルクロライド、イソブチリルクロ
ライド、バレリルクロライド、イソバレリルクロライ
ド、ピバロイルクロライド、ヘプタノイルクロライド等
の低級アルキルカルボニルハライド;モノエチルマロン
酸クロライド、モノメチルマロン酸クロライド、モノメ
チルコハク酸クロライド、モノプロピルグルタール酸ク
ロライド、モノエチルアジピン酸クロライド、モノメチ
ルスベリン酸クロライド等の低級アルコキシカルボニル
低級アルキルカルボニルハライド;低級アルキル基で置
換されていてもよいベンゾイルクロライド等を使用でき
る。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチ
ルアセトアミド(DMA)等を使用できる。アシル化反
応は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリジン等
の適当な塩基の存在下に、一般に約−20℃〜30℃の
温度範囲で良好に進行する。アシル化剤の原料化合物に
対する使用割合は、適宜決定できるが、通常約1〜3倍
モル量、好ましくは約1〜1.1倍モル量の範囲から選
択されるのが適当である。
スルホニル化反応は、適当なスルホニル化剤を利用し
て、上記アシル化反応と同様にして、同様の不活性有機
溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。ここで
用いられるスルホニル化剤としては、例えばメタンスル
ホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、ブタ
ンスルホニルクロライド、ヘキサンスルホニルクロライ
ド等の低級アルキルスルホニルハライドやベンゼンスル
ホニルクロライド、ベンゼンスルホニルブロマイド等の
ベンゼンスルホニルハライド等を例示できる。また、上
記反応工程式−2に示すアミド化反応は、基Cがカルボ
キシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルケニル基である化合物(1b)について実施されるも
のであり、該アミド化反応は、通常のアミド結合形成反
応、例えば酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステ
ル法、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(D
CC)法、アジド法、シアノリン酸ジエチル法等に従い
実施することができる。シアノリン酸ジエチル法につき
詳述すれば、該方法は、例えばDMF、THF、酢酸エ
チル等の適当な溶媒中、化合物(1b)に対して約1〜
1.5倍モル量の対応するアミン類、例えばアルキルア
ミン、フエニル低級アルキルアミン、シクロアルキルア
ミン、ヒドラジン、モルホリン、ピペリジン等を用い、
約1〜1.2倍モル量のシアノリン酸ジエチル及び約1
〜5倍モル量の有機アミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン等を用いて行なわれる。該反応は、通常約0〜
30℃にて約2〜20時間攪拌することにより実施でき
る。
て、上記アシル化反応と同様にして、同様の不活性有機
溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。ここで
用いられるスルホニル化剤としては、例えばメタンスル
ホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、ブタ
ンスルホニルクロライド、ヘキサンスルホニルクロライ
ド等の低級アルキルスルホニルハライドやベンゼンスル
ホニルクロライド、ベンゼンスルホニルブロマイド等の
ベンゼンスルホニルハライド等を例示できる。また、上
記反応工程式−2に示すアミド化反応は、基Cがカルボ
キシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルケニル基である化合物(1b)について実施されるも
のであり、該アミド化反応は、通常のアミド結合形成反
応、例えば酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステ
ル法、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(D
CC)法、アジド法、シアノリン酸ジエチル法等に従い
実施することができる。シアノリン酸ジエチル法につき
詳述すれば、該方法は、例えばDMF、THF、酢酸エ
チル等の適当な溶媒中、化合物(1b)に対して約1〜
1.5倍モル量の対応するアミン類、例えばアルキルア
ミン、フエニル低級アルキルアミン、シクロアルキルア
ミン、ヒドラジン、モルホリン、ピペリジン等を用い、
約1〜1.2倍モル量のシアノリン酸ジエチル及び約1
〜5倍モル量の有機アミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン等を用いて行なわれる。該反応は、通常約0〜
30℃にて約2〜20時間攪拌することにより実施でき
る。
なお、基Dがヒドラジノカルボニル基を有する低級アル
キル基である化合物(1c)は、基Cが低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基である化合物(1b)と、ヒ
ドラジン水和物とを反応させることによっても収得する
ことができる。該反応は、より詳しくは通常エタノー
ル、メタノール、tert−ブタノール等のアルコール溶媒
中で、約50〜300倍モル量のヒドラジン水和物を用
いて、約1〜20時間、溶媒の沸点温度に加熱すること
により行なわれる。
キル基である化合物(1c)は、基Cが低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基である化合物(1b)と、ヒ
ドラジン水和物とを反応させることによっても収得する
ことができる。該反応は、より詳しくは通常エタノー
ル、メタノール、tert−ブタノール等のアルコール溶媒
中で、約50〜300倍モル量のヒドラジン水和物を用
いて、約1〜20時間、溶媒の沸点温度に加熱すること
により行なわれる。
さらに、反応工程式−2に示す化合物(1b)のエステ
ル化反応は、基Cがカルボキシ基、カルボキシ低級アル
キル基及びカルボキシ低級アルケニル基である化合物に
ついて実施される。該エステル化反応は、通常の方法、
例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、三弗化硼
素エーテル錯体[BF3・(C2H5)2O]等の酸触媒の
存在下に、化合物(1b)を低級アルコールと共に加熱
して反応させる方法や化合物(1b)に対して約1〜1
0倍モル量の塩基性化合物、例えばピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の存在下に、不活性溶媒、例えばDMF、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド(HMPA)、ジメチルスル
ホキシド(DMSO)、ピリジン、クロロホルム、ジク
ロルメタン、THF、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン
等の溶媒中で、低級アルキルハライドの約1〜10倍モ
ル量(対化合物(1b))を反応させる方法等により実
施できる。
ル化反応は、基Cがカルボキシ基、カルボキシ低級アル
キル基及びカルボキシ低級アルケニル基である化合物に
ついて実施される。該エステル化反応は、通常の方法、
例えば塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、三弗化硼
素エーテル錯体[BF3・(C2H5)2O]等の酸触媒の
存在下に、化合物(1b)を低級アルコールと共に加熱
して反応させる方法や化合物(1b)に対して約1〜1
0倍モル量の塩基性化合物、例えばピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の存在下に、不活性溶媒、例えばDMF、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド(HMPA)、ジメチルスル
ホキシド(DMSO)、ピリジン、クロロホルム、ジク
ロルメタン、THF、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン
等の溶媒中で、低級アルキルハライドの約1〜10倍モ
ル量(対化合物(1b))を反応させる方法等により実
施できる。
尚、一般式(1b)において、Cがカルボキシ基、アミ
ノ基、カルボキシ低級アルキル基である化合物は、前記
反応工程式−1に示した方法に準じて製造することがで
きる。
ノ基、カルボキシ低級アルキル基である化合物は、前記
反応工程式−1に示した方法に準じて製造することがで
きる。
<反応工程式−3> 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。Eは−NR4R5c
基(R4は前記に同じ。R5cは低級アルカノイル基又は
ベンゾイル基を示す。〕Fは−NR4aR5d基(R4aは前
記に同じ。R5dはフエニル低級アルキル基を示す)を示
す。〕 上記反応工程式−3に示す方法によれば、化合物(1
d)の還元反応により、化合物(1e)を収得できる。
該還元反応は、例えばジエチルエーテル、THF等の不
活性溶媒中、LiAlH4を用いて好適に実施できる。
上記LiAlH4の量は、通常化合物(1d)に対して
約1〜10倍モル量の範囲とするのがよく、反応は一般
に約0℃付近〜溶媒の沸点範囲の温度条件下に進行す
る。
基(R4は前記に同じ。R5cは低級アルカノイル基又は
ベンゾイル基を示す。〕Fは−NR4aR5d基(R4aは前
記に同じ。R5dはフエニル低級アルキル基を示す)を示
す。〕 上記反応工程式−3に示す方法によれば、化合物(1
d)の還元反応により、化合物(1e)を収得できる。
該還元反応は、例えばジエチルエーテル、THF等の不
活性溶媒中、LiAlH4を用いて好適に実施できる。
上記LiAlH4の量は、通常化合物(1d)に対して
約1〜10倍モル量の範囲とするのがよく、反応は一般
に約0℃付近〜溶媒の沸点範囲の温度条件下に進行す
る。
上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明化合
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフイー等を例示できる。
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフイー等を例示できる。
またかくして得られる本発明化合物は、これに常法に従
い適当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易
に医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸
付加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有
しており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記
酸付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
い適当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易
に医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸
付加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有
しており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記
酸付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
実施例1 2,6−ジ−tert−ブチル−4−(4−アニリノフエニ
ルアミノ)フエノール・2塩酸塩[化合物1]の製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン2.
1g及びN−フエニル−1,4−フエニルレンジアミン
3.5gをTHF60mに溶解し、これに三弗化硼素
エーテル錯体[BF3・Et2O]0.3mを加え、7
時間加熱還流した。濃縮して得られる粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;ジエチルエ
ーテル:ヘキサン=1:5)で精製して、赤紫色結晶を
得た。
ルアミノ)フエノール・2塩酸塩[化合物1]の製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン2.
1g及びN−フエニル−1,4−フエニルレンジアミン
3.5gをTHF60mに溶解し、これに三弗化硼素
エーテル錯体[BF3・Et2O]0.3mを加え、7
時間加熱還流した。濃縮して得られる粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;ジエチルエ
ーテル:ヘキサン=1:5)で精製して、赤紫色結晶を
得た。
これをTHF150mに溶かし、得られた液に室温下
にNa2S2O421gの水溶液150mを加え、10
分間攪拌した。その後、水を加え、ジエチルエーテルに
て抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。
得られた油状物を少量のジエチルエーテルに溶解し、こ
れに4−N塩酸/酢酸エチルを加え、析出結晶を取し
た。この結晶をエタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して、目的化合物3.0gを得た。
にNa2S2O421gの水溶液150mを加え、10
分間攪拌した。その後、水を加え、ジエチルエーテルに
て抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。
得られた油状物を少量のジエチルエーテルに溶解し、こ
れに4−N塩酸/酢酸エチルを加え、析出結晶を取し
た。この結晶をエタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して、目的化合物3.0gを得た。
得られた化合物の物性(融点及び1H−NMR値)を第
1表に示す。
1表に示す。
実施例2〜5 化合物2〜化合物5の製造 実施例1と同様にして、目的とする化合物(化合物2〜
化合物5)を製造した。
化合物5)を製造した。
得られた各化合物の物性を第1表に示す。
実施例6 エチル−3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチ
ルフエニルアミノ)−シンナミツクアシツド・塩酸塩
[化合物6]の製造 ピリジン2.2mのジクロルエタン60m溶液に、
TiCl40.73mを加え、90℃にて加熱攪拌
し、これに2,3,6−トリメチル−1,4−ベンゾキ
ノン2g及び3−アミノシンナミツクアシツド エチル
エステル・塩酸塩3gを加え、さらに30分間、90℃
にて加熱した。その後、溶媒を減圧下に留去して濃縮
し、油状の反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=
1:9→1:4)にて精製して、赤黄色の油状物1gを
得た。
ルフエニルアミノ)−シンナミツクアシツド・塩酸塩
[化合物6]の製造 ピリジン2.2mのジクロルエタン60m溶液に、
TiCl40.73mを加え、90℃にて加熱攪拌
し、これに2,3,6−トリメチル−1,4−ベンゾキ
ノン2g及び3−アミノシンナミツクアシツド エチル
エステル・塩酸塩3gを加え、さらに30分間、90℃
にて加熱した。その後、溶媒を減圧下に留去して濃縮
し、油状の反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=
1:9→1:4)にて精製して、赤黄色の油状物1gを
得た。
これをTHF150mに溶かし、これに室温下にNa
2S2O210gの水溶液150mを加え、10分間攪
拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、乾燥(MgSO4)、濃縮して、得られた油
状物をジエチルエーテルに溶解し、4−N塩酸/酢酸エ
チル1mを加え、析出した塩を取し、さらにエタノ
ール−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物
0.75gを得た。
2S2O210gの水溶液150mを加え、10分間攪
拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、乾燥(MgSO4)、濃縮して、得られた油
状物をジエチルエーテルに溶解し、4−N塩酸/酢酸エ
チル1mを加え、析出した塩を取し、さらにエタノ
ール−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物
0.75gを得た。
得られた化合物の物性を第1表に示す。
実施例7 4−(4−ベンゾイルアミノフエニルアミノ)−2,6
−ジ−tert−ブチルフエノール・塩酸塩[化合物7]の
製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン1.
6g、p−フエニレンジアミン・2塩酸塩1.3g、酢
酸ナトリウム1.2g及び三弗化硼素エーテル錯体0.
23mを、THF50mに懸濁させ、15時間加熱
還流した。冷却した後、Na2S2O420gの水溶液1
50mを加え、室温で30分間攪拌した後、酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して
得られる主生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=1:1)
で精製して、油状物質1.5gを得た。
−ジ−tert−ブチルフエノール・塩酸塩[化合物7]の
製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン1.
6g、p−フエニレンジアミン・2塩酸塩1.3g、酢
酸ナトリウム1.2g及び三弗化硼素エーテル錯体0.
23mを、THF50mに懸濁させ、15時間加熱
還流した。冷却した後、Na2S2O420gの水溶液1
50mを加え、室温で30分間攪拌した後、酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して
得られる主生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=1:1)
で精製して、油状物質1.5gを得た。
これをクロロホルム100mに溶解し、氷冷下にトリ
エチルアミン538mg、次いで塩化ベンゾイル748mg
を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後、水を加
え、クロロホルムにて抽出し、有機層をMgSO4で乾
燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=1:1)で
精製して得られた油状物を、少量のジエチルエーテルに
溶解し、これに4−N塩酸/酢酸エチルを加えて、目的
化合物1.7gを得た。
エチルアミン538mg、次いで塩化ベンゾイル748mg
を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後、水を加
え、クロロホルムにて抽出し、有機層をMgSO4で乾
燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=1:1)で
精製して得られた油状物を、少量のジエチルエーテルに
溶解し、これに4−N塩酸/酢酸エチルを加えて、目的
化合物1.7gを得た。
得られた化合物の物性を第1表に示す。
例8及び9 化合物8〜化合物9の製造 実施例7と同様にして、目的とする化合物(化合物8〜
化合物9)を製造した。
化合物9)を製造した。
得られた各化合物の物性を第1表に示す。
実施例10 2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2−フエニルスルホ
ニルアミノフエニルアミノ)フエノール・2塩酸塩[化
合物10]の製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン1g
及びo−フエニレンジアミン0.8gをTHF50m
に溶解し、これに三弗化硼素エーテル錯体0.15m
を加え、15時間加熱還流した。冷後、Na2S2O42
0gの水溶液150mを加え、室温で30分間攪拌し
た後、酢酸エチルにて抽出し、有機層をMgSO4で乾
燥し、濃縮して得られる生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサ
ン=1:5)で精製して、油状物質1gを得た。
ニルアミノフエニルアミノ)フエノール・2塩酸塩[化
合物10]の製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン1g
及びo−フエニレンジアミン0.8gをTHF50m
に溶解し、これに三弗化硼素エーテル錯体0.15m
を加え、15時間加熱還流した。冷後、Na2S2O42
0gの水溶液150mを加え、室温で30分間攪拌し
た後、酢酸エチルにて抽出し、有機層をMgSO4で乾
燥し、濃縮して得られる生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサ
ン=1:5)で精製して、油状物質1gを得た。
これをDMA10mに溶かし、氷冷下にピリジン1.
28g、次いでベンゼンスルホニルクロラド570mgを
加え、室温で1.5時間攪拌した。
28g、次いでベンゼンスルホニルクロラド570mgを
加え、室温で1.5時間攪拌した。
その後、水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を
MgSO4で乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(展開溶媒;クロロホルム:ヘキサン=
1:1)で精製して得られた油状物を、少量のジエチル
エーテルに溶解し、これに4−N塩酸/酢酸エチルを加
えて、目的化合物1gを得た。
MgSO4で乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー(展開溶媒;クロロホルム:ヘキサン=
1:1)で精製して得られた油状物を、少量のジエチル
エーテルに溶解し、これに4−N塩酸/酢酸エチルを加
えて、目的化合物1gを得た。
得られた化合物の物性を第1表に示す。
実施例11 化合物11の製造 実施例10と同様にして、目的とする化合物(化合物1
1)を製造した。
1)を製造した。
得られた化合物の物性を第1表に示す。
実施例12 2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2−エトキシカルボ
ニルフエニルアミノ)フエノール・塩酸塩[化合物1
2]の製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン10
g、アントラニル酸6.3g及び酢酸0.2mの混合
物を150〜160℃にて1時間加熱した。得られた反
応混合物を冷後、THF200mに溶解し、これにN
a2S2O450gの水溶液500mを加え、室温で3
0分間攪拌した。その後、酢酸エチルにて抽出し、有機
層を水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮して得られた結
晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;
ジクロルメタン:ジエチルエーテル=8:1)で精製し
て、4−(2−カルボキシフエニルアミノ)−2,6−
ジ−tert−ブチルフエノール5.5gを得た。
ニルフエニルアミノ)フエノール・塩酸塩[化合物1
2]の製造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン10
g、アントラニル酸6.3g及び酢酸0.2mの混合
物を150〜160℃にて1時間加熱した。得られた反
応混合物を冷後、THF200mに溶解し、これにN
a2S2O450gの水溶液500mを加え、室温で3
0分間攪拌した。その後、酢酸エチルにて抽出し、有機
層を水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮して得られた結
晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;
ジクロルメタン:ジエチルエーテル=8:1)で精製し
て、4−(2−カルボキシフエニルアミノ)−2,6−
ジ−tert−ブチルフエノール5.5gを得た。
融点:215〜225℃(分解) 上記で得られた化合物1gをDMF5mに溶かし、炭
酸カリウム500mg及び弗化エチル350mgを加え、室
温で20時間攪拌した。その後、反応混合物を10%N
a2S2O4水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗、乾燥(MgSO4)、濃縮後、得られた油状物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;
ジエチルエーテル:ヘキサン=1:5)で精製した後、
ジエチルエーテルに溶解し、これに4−N塩酸/酢酸エ
チル2mを加え、結晶を取して、目的化合物0.7
5gを淡黄色結晶として得た。
酸カリウム500mg及び弗化エチル350mgを加え、室
温で20時間攪拌した。その後、反応混合物を10%N
a2S2O4水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗、乾燥(MgSO4)、濃縮後、得られた油状物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;
ジエチルエーテル:ヘキサン=1:5)で精製した後、
ジエチルエーテルに溶解し、これに4−N塩酸/酢酸エ
チル2mを加え、結晶を取して、目的化合物0.7
5gを淡黄色結晶として得た。
得られた化合物の物性を第1表に示す。
実施例13 4−(2−ベンジルアミノカルボニルフエニルアミノ)
−2,6−ジ−tert−ブチルフエノール[化合物13]
の製造 4−(2−カルボキシフエニルアミノ)−2,6−ジ−
tert−ブチルフエノール1gをDMF20mに溶解
し、氷冷下にベンジルアミン340mg及びシアノリン酸
ジエチル570mgを加え、さらにトリエチルアミン33
0mgのDMF5m溶液を20分間を要して加え、その
後、反応混合物を20時間室温で攪拌した。反応混合物
を水に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥
(MgSO4)、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;ジエチルエー
テル:ヘキサン=1:10→1:5)で精製して、目的
化合物1.1gを白色結晶として得た。
−2,6−ジ−tert−ブチルフエノール[化合物13]
の製造 4−(2−カルボキシフエニルアミノ)−2,6−ジ−
tert−ブチルフエノール1gをDMF20mに溶解
し、氷冷下にベンジルアミン340mg及びシアノリン酸
ジエチル570mgを加え、さらにトリエチルアミン33
0mgのDMF5m溶液を20分間を要して加え、その
後、反応混合物を20時間室温で攪拌した。反応混合物
を水に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥
(MgSO4)、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー(展開溶媒;ジエチルエー
テル:ヘキサン=1:10→1:5)で精製して、目的
化合物1.1gを白色結晶として得た。
得られた化合物の物性を第1表に示す。
実施例14〜27 実施例13と同様にして、第1表に示す化合物14〜化
合物27を製造した。
合物27を製造した。
得られた各化合物の物性を第1表に併記する。
実施例28 2,6−ジ−tert−ブチル−4−(4−ヒドラジノカル
ボニルフエニルアミノ)フエノール[化合物28]の製
造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン6
g、4−アミノフエニル酢酸エチル15g、THF12
0m及び三弗化硼素エーテル錯体0.5mの混合物
を16時間加熱還流した。得られた反応混合物に冷後、
Na2S2O450gの水溶液250mを加え、30分
間攪拌した。その後、反応混合物を水に移し、酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層を水洗し、MgSO4で乾燥し、
濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=
1:4)で精製して、2,6−ジ−tert−ブチル−4−
(4−エトキシカルボニルフエニルアミノ)フエノール
10gを得た。
ボニルフエニルアミノ)フエノール[化合物28]の製
造 2,6−ジ−tert−ブチル−1,4−ベンゾキノン6
g、4−アミノフエニル酢酸エチル15g、THF12
0m及び三弗化硼素エーテル錯体0.5mの混合物
を16時間加熱還流した。得られた反応混合物に冷後、
Na2S2O450gの水溶液250mを加え、30分
間攪拌した。その後、反応混合物を水に移し、酢酸エチ
ルにて抽出し、有機層を水洗し、MgSO4で乾燥し、
濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー(展開溶媒;ジエチルエーテル:ヘキサン=
1:4)で精製して、2,6−ジ−tert−ブチル−4−
(4−エトキシカルボニルフエニルアミノ)フエノール
10gを得た。
融点:119〜120℃ 上記で得られた化合物2.4gを、ヒドラジン水和物2
5m及びエタノール25mに溶解し、100℃にて
40分間加熱した。反応混合物を水に移し、酢酸エチル
で抽出し、有機層を10%Na2S2O4水溶液、次いで
水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮後、得られる結
晶をジエチルエーテル:ヘキサン=1:4から再結晶し
て、目的化合物1.8gを白色結晶として得た。得られ
た化合物の物性を第1表に示す。
5m及びエタノール25mに溶解し、100℃にて
40分間加熱した。反応混合物を水に移し、酢酸エチル
で抽出し、有機層を10%Na2S2O4水溶液、次いで
水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮後、得られる結
晶をジエチルエーテル:ヘキサン=1:4から再結晶し
て、目的化合物1.8gを白色結晶として得た。得られ
た化合物の物性を第1表に示す。
実施例29 4−(4−ベンジルアミノフエニルアミノ)−2,6−
ジ−tert−ブチルフエノール・2塩酸塩[化合物29]
の製造 LiAlH4466mgのTHF溶液30mに、氷冷下
に4−(4−ベンゾイルアミノフエニルアミノ)−2,
6−ジ−tert−ブチルフエノール1.7gのTHF溶液
30mを加え、その後、5.5時間還流した。冷後、
Na2O2S2O415gの水溶液60mを加え、室温で
10分間攪拌した。その後、水を加え、ジエチルエーテ
ルにて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し
た。得られた油状物を少量のジエチルエーテルに溶解
し、これに4−N塩酸/酢酸エチル2mを加え、析出
結晶を取した。この結晶をイソプロピルアミン(IP
A)−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物4
50mgを白色結晶として得た。
ジ−tert−ブチルフエノール・2塩酸塩[化合物29]
の製造 LiAlH4466mgのTHF溶液30mに、氷冷下
に4−(4−ベンゾイルアミノフエニルアミノ)−2,
6−ジ−tert−ブチルフエノール1.7gのTHF溶液
30mを加え、その後、5.5時間還流した。冷後、
Na2O2S2O415gの水溶液60mを加え、室温で
10分間攪拌した。その後、水を加え、ジエチルエーテ
ルにて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し
た。得られた油状物を少量のジエチルエーテルに溶解
し、これに4−N塩酸/酢酸エチル2mを加え、析出
結晶を取した。この結晶をイソプロピルアミン(IP
A)−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物4
50mgを白色結晶として得た。
得られた化合物の物性を第1表に示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 233/80 7106−4H 237/20 7106−4H 237/30 7106−4H 237/38 7106−4H 311/08 7419−4H 311/21 7419−4H C07D 295/18 // A61K 31/135 ABE 31/165 ABG 31/195 ABF 31/245 AAG 31/44 AAH 31/445 ACX 31/535 ACB
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 〔式中R1及びR2は各々低級アルキル基を示す。R3は
水素原子又は低級アルキル基を示す。基Aは低級アルコ
キシカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、フェニル
低級アルキルカルバモイル基、アルキルカルバモイル
基、シクロアルキルカルバモイル機、置換基として低級
アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキ
ルカルバモイル及びシクロアルキルカルバモイル基から
選ばれた基を有する低級アルケニル基、置換基としてシ
クロアルキルカルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、フェニル低級アルキルカルバモイル、ピペリジノカ
ルボニル、モルホリノカルボニル及びヒドラジノカルボ
ニル基から選ばれた基を有する低級アルキル基又は−N
R4R5基(R4は水素原子を、またR5はフェニル低級ア
ルキル基、フェニル基、置換基として低級アルキル基を
有することのあるベンゾイル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基又
はフェニルスルホニル基を示す。)を示す。〕 で表わされるアミノフェノール誘導体及びその塩。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61230484A JPH0610174B2 (ja) | 1986-09-29 | 1986-09-29 | アミノフエノ−ル誘導体 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6383052A JPS6383052A (ja) | 1988-04-13 |
JPH0610174B2 true JPH0610174B2 (ja) | 1994-02-09 |
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US5187161A (en) * | 1989-02-23 | 1993-02-16 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | P-aminophenol derivatives, and processes for production of and uses for the same |
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US5578639A (en) * | 1994-07-01 | 1996-11-26 | Warner-Lambert Company | PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption |
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US7479507B2 (en) * | 2003-01-14 | 2009-01-20 | Adam Heller | Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs |
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LU69456A1 (ja) * | 1974-02-22 | 1975-12-09 | ||
LU69457A1 (ja) * | 1974-02-22 | 1975-12-09 | ||
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- 1986-09-29 JP JP61230484A patent/JPH0610174B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-27 EP EP87101109A patent/EP0263229A1/en not_active Withdrawn
- 1987-01-27 US US07/007,044 patent/US4906662A/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
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US4906662A (en) | 1990-03-06 |
US4906662B1 (ja) | 1992-07-14 |
EP0263229A1 (en) | 1988-04-13 |
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