JPH07119188B2 - カルコン誘導体 - Google Patents

カルコン誘導体

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JPH07119188B2
JPH07119188B2 JP2208434A JP20843490A JPH07119188B2 JP H07119188 B2 JPH07119188 B2 JP H07119188B2 JP 2208434 A JP2208434 A JP 2208434A JP 20843490 A JP20843490 A JP 20843490A JP H07119188 B2 JPH07119188 B2 JP H07119188B2
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由茂元 中嶋
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、カルコン骨格の２位または４位をアルキル基
またはアルケニル基で置換した新規なカルコン誘導体お
よびその製造中間体に関し、更に詳しくは、消火器疾患
の治療において、抗潰瘍作用、胃粘膜保護作用および酸
分泌抑制作用を有する新規なカルコン誘導体およびその
製造中間体に関する。
［従来の技術］ カルコン誘導体は天然界にも合成的にも多くの化合物が
知られている。特にそれらのうちでも、カルボキシアル
コキシカルコン誘導体は、一般名ソファルコンで知られ
るイソプレニルカルコン化合物が開示されている特開昭
54−32634号公報を始めとし、米国特許明細書第4,656,3
05号公報などに抗潰瘍活性を有する化合物として開示さ
れている。
［発明の解決しようとする課題］ 現在、胃潰瘍ないし十二指腸潰瘍の治療においては、高
い治癒率および早期の諸症状の緩和などにより、H2受容
体拮抗剤が一次選択薬の中心となっている。しかしなが
ら、H2受容体拮抗剤による薬物療法においては、高ガス
トリン血症などの副作用および投与中止後の高頻度の再
発など重大な解決すべき課題が残されている。
このような課題を解決するためには、潰瘍治療の一次選
択剤となりうるような強力な抗潰瘍作用、胃粘膜保護作
用を有し、且つ酸分泌抑制作用を有する防御型抗潰瘍剤
の開発が望まれている。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、２′−カルボキシアルコキシカルコンの
２位ないし４位に適度な炭素数のアルキル基またはアル
ケニル基を有する化合物が、既知のカルボキシアルコキ
シカルコン誘導体よりも優れた抗潰瘍作用、胃粘膜保護
作用および酸分泌抑制作用を示すことを見出し、更に詳
細な検討を加えた結果、本発明を完成させた。
本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R1は２位または４位に置換した炭素数４〜15の
直鎖状，分枝状，環状のアルキル基または炭素数３〜15
のアルケニル基を、R2は水素原子，炭素数１〜３の直鎖
状または分枝状のアルキル基、Ｘは炭素数１〜３の直鎖
状または分枝状アルキレン基を示す。） で表わされるカルコン誘導体である。
本発明において、R1は２位または４位に置換した炭素数
４〜15の直鎖状，分枝状，環状のアルキル基または炭素
数３〜15のアルケニル基であり、更にR1が２位または４
位に置換した炭素数５〜８の直鎖状のアルキル基，炭素
数４〜７の分枝状のアルキル基または炭素数４〜８のア
ルケニル基であればより好ましく、最も好ましいR1は４
位に置換した炭素数６〜７の直鎖状アルキル基または１
−アルケニル基若しくは炭素数４の分枝状のアルキル基
である。
R2は、水素原子，炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の
アルキル基である。より好ましくはR2は水素原子または
メチル、エチル、ｎ−プロピル基であり、最も好ましい
R2は水素原子である。
Ｘは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状アルキレン基で
あり、より好ましいＸはメチレン基である。
また、他の本発明は、 一般式（II） （式中、R1は２位ないし４位に置換した炭素数４〜15の
直鎖状，分枝状，環状のアルキル基または炭素数３〜15
のアルケニル基を示す。） で表わされる２′−ヒドロキシカルコン誘導体であり、
一般式（Ｉ）で表わされるカルコン誘導体の製造中間体
として有用である。
本発明化合物の製造方法を以下に述べ、その概略を反応
式１に示す。
まず、２′−ヒドロキシ−４′−（３−メチル−２−ブ
テニロキシ）アセトフェノンと ザ ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（J.Org.Chem.）第49
巻，第3963頁（1984年），シンテティック コミュニケ
ーションズ（Syn.Commun.）第13巻，第177頁（1983年）
などに記載されている方法により製造され得る一般式
（III） （式中、R1およびその位置は、前記と同意義である。） で表わされるベンズアルデヒド誘導体とをアルカリの存
在下にて縮合させ一般式（II）で表わされる２′−ヒド
ロキシカルコン誘導体を製造する。
この縮合反応で使用するアルカリとしては、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウム t−ブトキシド、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなどがある。反応溶媒はメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノ
ールなどを単独または水を添加して用いることができ
る。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点までで適宜
選択可能である。
次いで、一般式（II）で表わされる２′−ヒドロキシカ
ルコン誘導体と 一般式（IV） Ｙ−Ｘ−COOR3 （IV） （式中、R3は炭素数１〜３のアルキル基、Ｘは前記と同
意義であり、ＹはCl,Br,I,メシル基またはトシル基を示
す。） で表わされる化合物を反応させることにより一般式
（Ｉ）で表わされる化合物のうちR2が水素原子でない化
合物を製造する。
この反応で使用する塩基試薬としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、
ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
カリウムｔ−ブトキシド、などがある。反応溶媒はメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタンなどが使用できる。また、相間移動触媒あるいは
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ素化合物
などを反応促進剤として用いることもできる。反応温度
としては−70℃からから使用する溶媒の沸点までで適宜
選択可能である。
また、R2が水素原子である一般式（Ｉ）で表わされる化
合物はさらに加水分解することにより製造することがで
きる。
この加水分解反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用い、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールなどのアルコールまたはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度
範囲で適宜行なうことができる。
また、一般式（Ｖ） Ｙ′−Ｘ−COOH （Ｖ） （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｙ′はCl,Br,I,メシ
ル基またはトシル基を示す。） で表わされる化合物またはそのアルカリ塩を一般式（I
I）で表わされる２′−ヒドロキシカルコン誘導体に反
応させることにより製造することもできる。
また、本発明化合物の別の製造方法の概略を反応式２に
示す。
（反応式２中のR1,R2及びＸは前記と同義語である。ま
た、各工程の反応条件は反応式１の条件と同様であ
る。） ［発明の効果］ 本発明の一般式（Ｉ）で表わされるカルコン誘導体化合
物は、強力な抗潰瘍作用、胃粘膜保護作用更には、酸分
泌抑制作用を有する。本発明のカルコン誘導体化合物
は、例えば、胃炎などの胃腸の炎症性疾患、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍などの治療や予防に有用である。
また、本発明の一般式（II）で表わされるカルコン誘導
体は、一般式（Ｉ）で表わされるカルコン誘導体の製造
中間体として有用な化合物である。
［実施例］ 以下、実施例および試験例にて本発明を更に具体的に説
明する。
実施例１ ４−ｎ−ヘキシル−２′−ヒドロキシ−４′−（３−メ
チル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造 ２′−ヒドロキシ−４′−（３−メチル−２−ブテニロ
キシ）アセトフェノン6.60gと４−ｎ−ヘキシルベンズ
アルデヒド5.70gを120mlのイソプロピルアルコールに溶
解し、6N水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え、40℃にて
８時間反応させた。反応終了後、希塩酸で中和した。析
出してくる固形物を濾取し、水洗、乾燥後、エタノール
より再結晶した。黄色針状晶の４−ｎ−ヘキシル−２′
−ヒドロキシ−４′−（３−メチル−２−ブテニロキ
シ）カルコン7.72gを得た。
m.p.74〜75℃ MS m/z:392（M+）,324,69 PMR（DMSO−d6）δ:0.86（3H,t,J＝7Hz）， 1.28（6H,m）,1.52〜1.65（2H,m）,1.73（3H,s）， 1.76（3H,s）,2.62（2H,t,J＝8Hz）， 4.63（2H,d,J＝7Hz）,5.44（1H,t,J＝7Hz）， 6.51〜6.58（2H,m）,7.29（2H,d,J＝8Hz）， 7.76〜7.84（3H,m）,7.97（1H,d,J＝15Hz）， 8.27（1H,d,J＝9Hz）,13.50（1H,s）． 実施例２〜11 実施例１と同様にして表１に示す化合物を得た。
実施例12 ２′−エトキシカルボニルメトキシ−４−ｎ−ヘキシル
−４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの
製造 ４−ｎ−ヘキシル−２′−ヒドロキシ−４′−（３−メ
チル−２−ブテニロキシ）カルコン5.50gを乾燥アセト
ン55mlに溶解し、粉砕した水酸化カリウム1.4gを加え
た。５分間撹拌後、ブロモ酢酸エチル2.40g加え、室温
にて40分間撹拌した。反応終了後、氷冷しながら希塩酸
を滴下して中和し、析出してくる固形物を濾取した。水
洗乾燥後、エタノールより再結晶した。淡黄色針状晶の
２′−エトキシカルボニルメトキシ−４−ｎ−ヘキシル
−４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン5.
73gを得た。
m.p.56〜57℃ MS m/z:478（M+）,410,69 PMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝7Hz）， 1.19（3H,t,J＝7Hz）,1.21〜1.31（6H,m）， 1.53〜1.60（2H,m）,1.73（3H,s）,1.76（3H,s）， 2.60（2H,t,J＝8Hz）,4.19（2H,q,J＝7Hz）， 4.61（2H,d,J＝7Hz）,5.00（2H,s）， 5.45（1H,t,J＝7Hz）,6.65〜6.70（2H,m）， 7.25（2H,d,J＝8Hz）,7.54〜7.68（4H,m）， 7.84（1H,d,J＝16Hz）． 実施例13〜22 実施例12と同様にして表２に示す化合物を得た。
実施例23 ２′−カルボキシメトキシ−４−ｎ−ヘキシル−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造 ２′−エトキシカルボニルメトキシ−４−ｎ−ヘキシル
−４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン4.
30gをエタノール43mlに溶解し、6.2gの炭酸カリウムを
水11mlに溶解して加え、50℃にて５時間撹拌した。反応
終了後、希塩酸にて中和し、析出する固形物を濾取し
た。水洗、乾燥後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より
再結晶して、２′−カルボキシメトキシ−４−ｎ−ヘキ
シル−４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコ
ン3.13gを得た。
m.p.106〜108℃ MS m/z:450（M+）,69 PMR（DMSO−d6）δ:0.87（3H,t,J＝7Hz）， 1.20〜1.32（6H,m）1.51〜1.70（2H,m）， 1.75（3H,s）,1.77（3H,s）,2.61（2H,t,J＝7Hz）， 4.63（2H,d,J＝7Hz）,4.92（2H,s）， 5.45（1H,t,J＝7Hz）,6.65〜6.70（2H,m）， 7.24（2H,d,J＝8Hz）,7.60（1H,J＝16Hz）， 7.68（1H,d,J＝9Hz）,7.69（2H,d,J＝8Hz）， 7.97（1H,d,J＝16Hz）,13.28（1H,s）． 実施例24〜36 実施例23と同様にして表３に示す化合物を得た。
実施例37 ２−ｎ−ヘプチル−２′−ヒドロキシ−４′−（３−メ
チル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造 （１） ｎ−ヘプチルベンゼン87.7gをニトロエタン160
ml、ジクロロエタン480mlに溶解し、氷冷下にて、無水
塩化アルミニウム79.5gを少しづつ添加した。次にジク
ロロメチルメチルエーテル54.5mlをジクロロエタン60ml
に溶解して滴下した。滴下終了後、さらに０℃にて１時
間反応させた後、反応混合物を氷水中へ注加した。クロ
ロホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をｎ−ヘキサン：イソプロピルエーテル（10:1）の
溶媒にてシリカゲルクロマト分画を行なった。最初に流
出してきた画分より、無色油状物２−ヘプチルベンズア
ルデヒド17.3gを得た。後から流出してくる画分より、
無色油状物４−ヘプチルベンズアルデヒド64.8gを得
た。
（２） ２−ヘプチルベンズアルデヒド3.11gと２′−
ヒドロキシ−４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）
アセトフェノン3.35gをイソプロパノール65mlに溶解
し、窒素気流下にて水酸化ナトリウム2.9gを水6mlに溶
解して加え、45℃にて８時間撹拌した。氷冷下、希塩酸
にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。水洗、乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣を１％酢酸エチル含有ｎ−ヘ
キサンにてシリカゲルカラム分画を行ない精製した。得
られる目的物画分をイソプロパノールにて再結晶し、黄
色針状晶２−ｎ−ヘプチル−２′−ヒドロキシ−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン3.23gを得
た。
m.p.65〜67℃ 実施例38 ２′−カルボキシメトキシ−２−ｎ−ヘプチル−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造 60％油性水素化ナトリウム310mgを乾燥DMF10mlに懸濁
し、氷冷下、２−ｎ−ヘプチル−２′−ヒドロキシ−
４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン2.8g
を乾燥DMF10mlに溶解して滴下した。次にブロモ酢酸エ
チル1.2gを加え、室温にて１時間撹拌した。希硫酸で中
和した後、酢酸エチルにて抽出した。水洗、乾燥後溶媒
を減圧留去した。残渣を１％酢酸エチルエステル含有ｎ
−ヘキサンにてカラムクロマト精製し、２′−エトキシ
カルボニルメトキシ−２−ｎ−ヘプチル−４′−（３−
メチル−２−ブテニロキシ）カルコン1.83gを得た。こ
れを30mlのエタノールに溶解し、10％炭酸カリウム水溶
液15mlを加え、60℃にて4.5時間撹拌した。氷冷下、希
塩酸で中和し、析出した固形物を濾取し、エタノールよ
り再結晶した。淡黄色板状晶の２′−カルボキシメトキ
シ−２−ｎ−ヘプチル−４′−（３−メチル−２−ブテ
ニロキシ）カルコン1.23gを得た。
m.p.118〜121℃ MS m/z:464（M+）,297,69 PMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝7Hz）， 1.24〜1.29（8H,m）,1.51（2H,brs）， 1.74（3H,s）,1.76（3H,s）,2.74（2H,t,J＝7Hz）， 4.62（2H,d,J＝6Hz）,4.92（2H,s）， 5.44（1H,t,J＝6Hz）,6.66〜6.71（2H,m）， 7.19〜7.37（3H,m）,7.67（1H,d,J＝9Hz）， 7.87〜7.91（3H,m）,13.28（1H,s）． 実施例39 ２′−カルボキシメトキシ−４−ｎ−ヘプチル−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造 ２′−カルボキシメトキシ−４′−（３−メチル−２−
ブテニロキシ）アセトフェノン3.48gと４−ｎ−ヘプチ
ルベンズアルデヒド2.80gをエタノール120mlに溶解し、
水酸化カリウム3.5gを加え、50分間撹拌した。希硫酸に
て中和し、析出物を濾取した。水洗、乾燥後、エタノー
ルより再結晶し、淡黄色針状晶4.10gを得た。
m.p.106〜107℃ MS m/z:464（M+）,189,69 PMR（DMSO−d6）δ:0.85（3H,t,J＝7Hz）， 1.19〜1.27（8H,m）,1.57（2H,m）,1.73（3H,s）， 1.76（3H,s）,2.60（2H,t,J＝7Hz）， 4.62（2H,d,J＝7Hz）,4.90（2H,s）， 5.44（1H,t,J＝7Hz）,6.64〜6.69（2H,m）， 7.23（2H,d,J＝8Hz）,7.59（1H,d,J＝16Hz）， 7.67（1H,d,J＝9Hz）,7.68（2H,d,J＝8Hz）， 7.96（1H,d,J＝16Hz）,13.27（1H,s）． 実施例40、41 実施例39と同様にして、表４に示す化合物を得た。
実施例42 ４−ｔ−ブチル−２′−ヒドロキシ−４′−（３−メチ
ル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造 ２′−ヒドロキシ−４′−（３−メチル−２−ブテニロ
キシ）アセトフェノン54.4gと４−ｔ−ブチルベンズア
ルデヒド40.0gをエタノール1000mlに溶解し、水酸化カ
リウム81.2gを加え、40℃で19時間撹拌した。希塩酸に
て中和し、析出物を濾取した。水洗、乾燥後、イソプロ
パノールより再結晶し、黄色粉状物４−ｔ−ブチル−
２′−ヒドロキシ−４′−（３−メチル−２−ブテニロ
キシ）カルコン47.6gを得た。
実施例43 ４−ｔ−ブチル−２′−エトキシカルボニルメトキシ−
４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製
造 ４−ｔ−ブチル−２′−ヒドロキシ−４′−（３−メチ
ル−２−ブテニロキシ）カルコン45.1gをアセトン500ml
に溶解し、水酸化カリウム10.6gを加え、５分間撹拌し
た。さらにブロモ酢酸エチル21.5gを加え、45分間撹拌
した。希塩酸にて中和し、析出した結晶を濾取した。水
洗、乾燥後、エタノールより再結晶し、淡黄色粉状物の
４−ｔ−ブチル−２′−エトキシカルボニルメトキシ−
４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン47.6
gを得た。
m.p.78〜79℃ 実施例44 ４−ｔ−ブチル−２′−カルボキシメトキシ−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造 ４−ｔ−ブチル−２′−エトキシカルボニルメトキシ−
４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン47.3
gをエタノール600mlに溶解し、炭酸カリウム29.0gを水1
00mlに溶かして加え、45℃にて８時間反応させた。希硫
酸で中和し、析出してくる結晶を濾取した。水洗、乾燥
後、エタノールにて再結晶し、黄色針状晶の４−ｔ−ブ
チル−２′−カルボキシメトキシ−４′−（３−メチル
−２−ブテニロキシ）カルコン29.9gを得た。
m.p.136〜139℃ PMR（CDCl3）δ:1.35（9H,s）,1.78（3H,s）， 1.83（3H,s）,4.60（2H,d,J＝7Hz）,4.79（2H,s）， 5.48（1H,t,J＝7Hz）,6.57（1H,d,J＝2Hz）， 6.68（1H,dd,J＝9Hz,2Hz）,7.31（1H,d,J＝16Hz）， 7.45（2H,d,J＝9Hz）,7.58（2H,d,9Hz）， 7.75（1H,d,J＝9Hz）,7.81（1H,d,J＝16Hz）． 実施例45 ４−（ｔ−ブチル）−２′−（１−カルボキシエトキ
シ）−４′−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコ
ンの製造 （１）水素化ナトリウム4.0gをジメチルホルムアミド40
mlに懸濁させ、これに２′−ヒドロキシ−４′−（３−
メチル−２−ブテニロキシ）アセトフェノン22.0gをジ
メチルホルムアミド10mlに溶解させて滴下した。ついで
２−ブロモプロピオン酸エチルエステル18.5gをジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させて滴下した。室温にて３
時間撹拌後、希塩酸にて中和した。酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し31.6gの油状物を得
た。この油状物をエタノール320mlに溶解させ、炭酸カ
リウム（40g）水溶液35mlを加え、70℃にて７時間撹拌
した。希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。水
洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をイソプロピル
エーテルで再結晶し、白色粉状物の２′−（１−カルボ
キシエトキシ）−４′−（３−メチル−２−ブテニロキ
シ）アセトフェノン19.7gを得た。
（２） ２′−（１−カルボキシエトキシ）−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）アセトフェノン1.1g
と４−（ｔ−ブチル）ベンズアルデヒド0.62gをエタノ
ール20mlに溶解させ、水酸化カリウム0.84gを加え、45
分間撹拌した。希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（10:1）混液にてシリカゲルカラム
クロマト分画後、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶、
淡黄色粉状物の表記化合物0.91gを得た。
m.p.119〜122℃ 実施例46〜48 実施例45と同様にして表５に示す化合物を得た。
実施例49 ２′−カルボキシメトキシ−４′−（３−メチル−２−
ブテニロキシ）−４−（１−（Ｅ）−オクテニル）カル
コンの製造 テレフタルアルデヒド15.7g、およびｎ−ヘプチルトリ
フェニルホスホニウムブロマイド51.6gをジオキサン136
mlに溶解させ、水2.7mlを加えた。さらに炭酸カリウム3
2.3gを加え、還流下、激しく撹拌した。10時間後、反応
液を冷却し、ｎ−ヘキサンを加えた。析出した結晶を濾
去し、溶媒を減圧下留去した。残った油状物を５％イソ
プロピルエーテルを含むｎ−ヘキサンにてシリカゲルク
ロマト分画を行ない４−（１−オクテニル）ベンズアル
デヒド21.9gを油状物として得た。
（２） ２′−カルボキシメトキシ−４′−（３−メチ
ル−２−ブテニロキシ）アセトフェノン9.35g、および
４−（１−オクテニル）ベンズアルデヒド7.37gをエタ
ノール170mlに溶解させ、水酸化カリウム11.5gを加え、
45分撹拌した。希塩酸にて中和し析出した結晶を濾取し
た。90％エタノールより再結晶し、淡黄色粉状物の表記
化合物２′−カルボキシメトキシ−４′−（３−メチル
−２−ブテニロキシ）−４−（１−（Ｅ）−オクテニ
ル）カルコン9.2gを得た。
m.p.103〜105℃ MS m/z:476（M+）,69 RMR（DMSO−d6）δ:0.87（3H,t,J＝7Hz）， 1.22〜1.52（8H,m）,1.73（3H,d,J＝1Hz）， 1.76（3H,s）,2.14〜2.28（2H,m）， 4.62（2H,d,J＝7Hz）,4.91（2H,s）， 5.40〜5.50（1H,m）,6.39〜6.44（2H,m）， 6.64〜6.70（2H,m）,7.42（2H,d,J＝8Hz）， 7.59（1H,d,J＝16Hz）,7.68（1H,d,J＝8Hz）， 7.71（2H,d,J＝8Hz）,7.98（1H,d,J＝16Hz）． 13.26（1H,s）． 実施例50〜52 実施例49と同様にして表６に示す化合物を得た。
実施例53 ２′−（１−カルボキシメトキシ）−４′−（３−メチ
ル−２−ブテニロキシ）−４−（４−ペンテニル）カル
コンの製造 （１） マグネシウム970mgをテトラヒドロフラン20ml
に懸濁し、この懸濁液に４−ブロモ−１−ブテン5.4gの
テトラヒドロフラン溶液20mlを50℃に保ちながら滴下し
た。続いて、４−ブロモベンジルブロマイド10.0gのテ
トラヒドロフラン溶液20mlをゆっくり滴下した。１時間
還流した後、希塩酸で酸性とし、ｎ−ヘキサンで抽出し
た。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をｎ−ヘキ
サンにてシリカゲルカラムクロマト分画し、1.14gの４
−（４−ペンテニル）ブロモベンゼンを得た。
（２） ４−（４−ペンテニル）ブロモベンゼン1.13g
をテトラヒドロフラン20mlに溶解させ、ドライアイス−
アセトン冷却下、ｎ−ブチルリチウムの1.5モルｎ−ヘ
キサン溶液4.0mlを滴下し、15分間撹拌した。続いてジ
メチルホルムアミド0.58mlを加え１時間撹拌した後、水
50mlを加え、エーテル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減
圧留去することにより、850mgの４−（４−ペンテニ
ル）ベンズアルデヒドを得た。
（３） ２′−（１−カルボキシメトキシ）−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）アセトフェノン1.12
gと４−（４−ペンテニル）ベンズアルデヒド850mgをイ
ソプロピルアルコール15mlに溶解させ、水酸化カリウム
670mgを加え、15分撹拌した。希塩酸で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、92
0mgの表題化合物を淡黄色粉状物として得た。
m.p.116〜118℃ 実施例54〜56 実施例53と同様にして表７に示す化合物を得た。
実施例57 ２′−（１−カルボキシメトキシ）−４′−（３−メチ
ル−２−ブテニロキシ）−４−（２−プロペニル）カル
コンの製造 （１）４−ブロモベンズアルデヒド27.75g,エチレング
リコール12gおよびｐ−トルエンスルホン酸を触媒量を
ベンゼンに溶解させ、ウオターセパレーターを用いて、
２時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留
することにより、２−（４−ブロモフェニル）−1,3−
ジオキソラン27.9gを得た。
（２）マグネシウム486mgをテトラヒドロフラン20mlに
懸濁し、この懸濁液に２−（４−ブロモフェニル）−1,
3−ジオキソラン4.58gのテトラヒドロフラン溶液40mlを
50℃に保ちながら滴下した。続いて、アリルブロマイド
4.84gのテトラヒドロフラン溶液20mlをゆっくり滴下
し、１時間還流した後、希塩酸で処理し、エーテルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテ
ル:n−ヘキサン（1:100）の混合溶媒にてシリカゲルカ
ラムクロマト分画し、900mgの４−（２−プロペニル）
ベンズアルデヒドを得た。
（３）２′−（１−カルボキシメトキシ）−４′−（３
−メチル−２−ブテニロキシ）アセトフェノン834mgと
４−（２−プロペニル）ベンズアルデヒド500mgをエタ
ノール10mlに溶解させ、水酸化カリウム842mgを加え、2
0分撹拌した。希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンから再結晶することにより、645mgの表題化
合物を淡黄色針状晶として得た。
m.p.125〜126℃ 試験例１ ストレス潰瘍抑制作用試験 （検体） 検体は、表８に示した検体番号と同じ番号の実施例で得
られた化合物を用いた。
また、対照化合物として次のＡ〜Ｅの化合物を用いた。
A:4−カルボキシ−２′−カルボキシメトキシ−４′−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン B:2′,4−ビス（カルボキシメトキシ）−４′−（３−
メチル−２−ブテニロキシ）カルコン C:2′−カルボキシメトキシ−4,4′−ビス（３−メチル
−２−ブテニロキシ）カルコン D:2′−カルボキシメトキシ−４−メチル−４′−（３
−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン E:2′−カルボキシメトキシ−４′−（３−メチル−２
−ブテニロキシ）−４−ｎ−プロピルカルコン （試験方法） K.Takagiら,Japan J.Pharmacol.,第18巻，第９頁（1968
年）に記載の方法によりストレス潰瘍抑制作用試験を行
なった。
すなわち、24時間絶食させた体重160〜180gのウイスタ
ー系雄性ラット（１群７匹）に0.4％CMCに懸濁させて調
製した被験薬（50mg/kgないし100mg/kg）を経口投与し
て、ストレス負荷用金網ゲージに入れて23℃の恒温槽に
胸骨下まで浸し、７時間後に開腹して胃体部に発生した
びらん面積を測定し、抑制率を計算した。
（結果） 結果を表８に示す。
試験例２ 胃粘膜保護作用試験 （検体） 検体は、表９に示した検体番号と同じ番号の実施例で得
られた化合物を用いた。また、対照化合物としては、試
験例１と同様のＡ〜Ｅの化合物を用いた。
（試験方法） A.RobertらのGastoenterology第77巻 第433頁〜第443
頁（1979年）に記載の方法により、0.6N−塩酸惹起胃障
害（胃粘膜保護作用）試験を行なった。
すなわち、１群７匹のウイスター系雄性ラット（体重18
0〜210g）を24時間絶食させた。このラットに0.4％CMC
に懸濁させて調製した薬物の当該用量（50mg/kgないし1
00mg/kg）を経口投与した。２時間室温に放置後、0.6N
−塩酸を1ml/ラット経口投与した。さらに１時間室温に
放置した後、ラットを屠殺し、胃体部に発生した胃粘膜
病変の長さを測定し、その総和を１匹当りの病変係数と
した。
薬物投与群の病変係数を無投与群の病変係数と比較し、
抑制率を算出した。
（結果） 結果は表９に示す。
試験例３ 胃内潅流法による胃酸分泌抑制試験 （検体） 検体1:実施例44の化合物 対照検体:2′−カルボキシメトキシ−4,4′−ビス（３
−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン （試験方法） K.Watanbeらのヨーロピアン ジャーナル オブ ファ
ーマコロジー（Eur.J.Pharmacology）第90巻 第11頁〜
第17頁（1983年）に記載の方法に準じて、胃内潅流法に
よる胃酸分泌抑制試験を行なった。
すなわち、18時間絶食した体重300〜350gのウイスター
系ラット（１群４匹）をウレタン（1.25g/kg,s.c.）麻
酔下に開腹し、前胃部および十二指腸部から胃内に向け
てそれぞれ胃内潅流液用カニューレを挿入した。胃内潅
流液は生理食塩水を用い、ペリスポンプにより前胃部の
カニューレから胃内に流入させ、十二指腸部位のカニュ
ーレより流出してきた潅流液を５分間隔でサンプリング
し、0.02規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH stat
で測定（終点pH7.0）し、分泌された酸の量を測定し
た。
酸分泌の刺激は２−デオキシ−Ｄ−グルコース（200mg/
kg,s.c.）およびインドメタシン（20mg/kg,s.c.）で行
ない、その投与80分後に検体を５％アラビアゴム水溶液
に懸濁して腹腔内投与し、５時間の胃酸分泌量を測定
し、コントロール群（５％アラビアゴム水溶液のみ投
与）のそれから胃酸分泌抑制率を算出した。
（結果） 結果は表10に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中嶋 由茂元 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、R1は２位または４位に置換した炭素数４〜15の
    直鎖状，分枝状，環状のアルキル基または炭素数３〜15
    のアルケニル基を、R2は水素原子，炭素数１〜３の直鎖
    状または分枝状のアルキル基、Ｘは炭素数１〜３の直鎖
    状または分枝状アルキレン基を示す。）で表わされるカ
    ルコン誘導体。
  2. 【請求項２】一般式 （式中、R1は２位または４位に置換した炭素数４〜15の
    直鎖状，分枝状，環状のアルキル基または炭素数３〜15
    のアルケニル基を示す。）で表わされる２′−ヒドロキ
    シカルコン誘導体。
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