CZ288527B6

CZ288527B6 - Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ288527B6
Application number: CS19912427A
Authority: CZ
Inventors: Jean Gubin; Jean Lucchetti; Henri Inion; Pierre Chatelain; Gilbert Rosseels; Steven Kilenyi
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 2001-07-11
Also published as: YU48714B; RU2095357C1; JP2795759B2; PL291334A1; YU134891A; IE912595A1; BR9103354A; MY107655A; NO913033L; CA2047773C; TNSN91070A1; FI114914B; DK0471609T3; CS242791A3; HU211656A9; KR100190673B1; TW199095B; JPH04316554A; PT98576A; NO179042C

Abstract

Deriv t benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecn ho vzorce I, kde substituenty maj specifick v²znamy, a jejich farmaceuticky p°ijateln soli jsou vhodn pro v²robu farmaceutick²ch nebo veterin rn ch prost°edk s bradykardi ln m, antihypertenzivn m a antiadrenergick²m p soben m a k pou it jako l ivo p°i l b arytmie. Zp soby jejich p° pravy.\

Description

Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu s antiarytmickými vlastnostmi, způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Deriváty benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu s chemickou strukturou podobnou amiodaronu, obsahující tedy v poloze -3- dialkylaminoalkoxybenzoylový nebo monoalkylaminoalkoxybenzoylový řetězec, jsou již známy; v různé míře působí tyto sloučeniny na kardiovaskulární systém (americký patentový spis US 3 920707 a US 3 947470; zveřejněná evropská přihláška vynálezu EP 338746 a EP 300784; zveřejněná přihláška vynálezu PCT WO 89/02888, WO 89/02892 a WO 89/02893; Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 12, číslo 5, str. 483 až 487, 1977).

Dosud však nebyl znám žádný derivát benzofuranu, benzothiofenu nebo indolu s dialkylaminoalkoxybenzoylovým nebo s monoalkylaminoalkoxybenzoylovým řetězcem substituovaným nitroskupinou na homocyklu vedle případných dalších substituentů.

I když americký patentový spis US 3 947470 uvádí také deriváty s obsahem dusíku ve skupině na homocyklu, tedy deriváty s nitroskupinou, není nijak doloženo, že takový derivát byl skutečně připraven a podroben farmakologickým testům.

O amiodaronu je známo, že provokuje fosfolipidosy v plicích, čímž dochází k destrukci makrofágů v alveolách. Tato destrukce se projevuje u pacientů léčených amiodaronem plicními komplikacemi, jako je nedostatečnost dýchání, pro které je nutno léčbu přerušit.

U dalších známých sloučenin, jako je 2-n-butyl-3-[(3-di-n-butylamino-4-propoxybenzoyl]benzofuran, se tento vedlejší účinek projevuje rovněž. Bylo například dokázáno, že při orální dávce 139 mg/kg dojde u krys během 14 dní ke zvýšení plicních fosfolipidů o 11,6 %. Za těchže podmínek amiodaron v dávce 100 mg/kg způsobí zvýšení plicních fosfolipidů o 26,7 %.

Úkolem vynálezu je proto vyvinout nové deriváty benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, které by byly vhodné pro farmaceutické účely a neměly by nepříznivé vedlejší účinky derivátů známých ze stavu techniky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou tedy deriváty benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecného vzorce I

kde znamená

-1 CZ 288527 B6

Het skupinu obecného vzorce α, β nebo γ

kde znamená

T skupinu obecného vzorce kde znamená

R a R_a na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -SO2R', kde znamená

R' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu trifluormethylovou, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu benzylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzoylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v případě, že R_a a/nebo R znamená skupinu R'SO₂ mohou spolu tvořit kruh se 3 až 6 atomy uhlíku,

T' atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce

kde R a R_a mají shora uvedený význam,

T skupinu CeHs-CHr-O-C-NH-,

II o

O

II skupinu obecného vzorce Ti-O-C-2CZ 288527 B6 kde znamená

Ti atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce kde znamená

T₂ a T₃ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

T₂ a T₃ s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

kde RaRj mají shora uvedený význam,

X atom kyslíku nebo síry,

Ri alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu halogenfenylovou,

R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -SO₂R'i, kde znamená

R'i alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

kde znamená

R'4 a R₄ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m číslo 1 až 3,

Y skupinu vzorce -C-, -CH- nebo -CH₂-, kde znamená R₅ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylovou skupinu obecného vzorce

-3CZ 288527 B6

-C-R'_4j

II o

kde znamená R'₄ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

R₃ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu obecného vzorce Alk-R₆kde znamená

Alk jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a

R$ skupinu pyridylovou, fenylovou, fenoxyskupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu substituované stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

R₂ a R₃ spolu dohromady znamenají skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě přerušenou atomem kyslíku, skupinou -NH-, -N= nebo >N-R₇, kde znamená

R7 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

A atom kyslíku, síry nebo skupinu -NH-CO-,

W, W' a Z | v případě, že W a W' jsou stejné znamenají skupinu =CH nebo atom dusíku a Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, v případě, že W znamená skupinu =CH a W' skupinu =C-Rg

I znamená Z skupinu -CH=C-R'g, kde znamená

Rg a R'g na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n číslo 1 až 5, za podmínky, že v případě, kdy znamená R4 skupinu -SO₂R'i, znamená

T' atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce kde R a R_a mají shora uvedený význam ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

-4CZ 288527 B6

Některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodné, přičemž zvláště nevysvětlené symboly mají vždy shora uvedený význam. Takovými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu -SO2R' a R_a atom vodíku. Dále sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu vzorce

Také sloučeniny obecného vzorce I, kde skupinou je benzoylová skupina a sloučeniny obecného vzorce I, kde skupinou je benzoyloxy-4-yl skupina. Výhodnými jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R_b R₂ a R₃ vždy n-butylovou skupinu a n číslo 3. Dále se jako výhodné uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina

R₃ ·· kde jednotlivé symboly maj í shora uvedený význam, je v poloze 4.

Jakožto výhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se uvádějí oxaláty, fumaráty, chlorhydráty a p-toluensulfonáty.

Některými především výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou n-butyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-methyl-sulfonamido-5-benzofuran, n-butyl-2-{[N-methyl-N-(dimethoxy-3,4—|3-fenethyl)amino-3-propoxy]-4-benzoyl}-3methylsulfonamido-5-benzofuran, isopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuran, amino-5-[(di-n-butylammo-3-propoxy)-4~benzoyl]-3-n-butyl-2-methyl-l-indol a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I.

-5CZ 288527 B6

Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C- a

II o

T nebo T aminoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu a nebo β, spočívá podle vynálezu vtom, že se hydrogenuje nitrovaný derivát obecného vzorce

A-(CH-) -N n

kde znamená Het skupinu

kde R_b R₂, R₃, R4, A, W, W', X, Y, Za n mají v nároku 1 uvedený význam, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru v polárním rozpouštědle za získání sloučeniny ve formě volné zásady. Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je oxid platiny nebo palladia. Pro hydrogenací se může používat zinku nebo cínu v prostředí kyseliny chlorovodíkové. Jakožto vhodné polární rozpouštědlo se uvádějí alkoholy, například ethanol.

Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu

O

II

-C- a T, T nebo T skupinu obecného vzorce

RSOr-NHkde R' má shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R a R_a vždy atom vodíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se dvěma ekvivalenty halogenidu obecného vzorce ΙΠ

Hal-SOr-R' (ΙΠ) nebo anhydridu obecného vzorce nia (R'-SO₂-)₂O (lila) kde R' má shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, v přítomnosti zásaditého činidla v organickém rozpouštědle za získání sloučeniny ve formě volné zásady. Jakožto zásaditého činidla se obvykle používá sloučenina zásaditého charakteru, jako jsou aminy například triethylamin. Vhodným organickým rozpouštědlem jsou aprotická rozpouštědla, například dichlorethan nebo chlorid uhličitý.

-6CZ 288527 B6

O

II —C— a T, T nebo T skupinu obecného vzorce

kde znamená R_a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že reaguje v přítomnosti zásaditého činidla sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R_a atom vodíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se dvěma ekvivalenty halogenidů obecného vzorce

R_a-Hal (IV) kde znamená R_a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Hal atom halogenu, za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

O

II —C— a buď T' nitroskupinu, nebo T, T' nebo T cyklizovanou skupinu

a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že reaguje v polárním nebo v apolámím rozpouštědle sloučenina obecného vzorce V

A-(CH-) -Hal í n (V) kde A, W, W', Z a n mají shora uvedený význam, Hal znamená atom halogenu a Het skupinu obecného vzorce

kde Ri, R4 a X mají shora uvedený význam, a kde znamená Q nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce (VI)

Γ ^(CÍI2)_P “I O₂S----------Nkde znamená p číslo 1 až 4, s aminosloučeninou obecného vzorce VI

HN

kde R₂ a R₃ mají v nároku 1 uvedený význam v přítomnosti zásaditého činidla za získání sloučeniny ve formě volné zásady. Vhodným polárním rozpouštědlem pro tuto reakci je například Ν,Ν-dimethylformamid a apolámím rozpouštědlem například benzen nebo toluen. Jakožto vhodné zásadité činidlo se uvádí uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo nadbytek použitého aminu obecného vzorce VI.

O

II

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C- a T alkoxykarbonylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu γ, spočívá podle vynálezu v tom, že reaguje při teplotě 80 až 110 °C derivát indolizinu obecného vzorce VII

(VII) kde Ri a R'₄ mají shora uvedený význam, s halogenidem obecného vzorce VIII

A-(CH,) -N n

(VIII) kde A, R₂, R₃, W, W', Z a n mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

O

II

Způsob přípravy derivátů indolizinu obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C- a T alkoxykarbonylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu, spočívá podle vynálezu vtom, že se zmýdelňuje derivát indolizinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s omezením symbolu Het na skupinu obecného vzorce

kde R] má shora uvedený význam a R'₄ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí s hydroxidem alkalického kovu ve vhodném rozpouštědle při teplotě zpětného toku reakčního

-8CZ 288527 B6 prostředí za získání sloučeniny ve formě volné zásady. Vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci jsou alkoholy, například ethanol.

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y

O O ¹¹ . ¹¹ skupinu —C— a T skupinu CéHs-Cfy-O-C-NH- a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s omezením symbolu Het na skupinu γ, spočívá podle vynálezu v tom, že reaguje v rozpouštědle při teplotě 0 až +10 °C derivát indolizinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu obecného vzorce

kde R] má shora uvedený význam, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí v přítomnosti zásaditého činidla, následně s azidem alkalického kovu a nakonec s benzylalkoholem za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

O

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C- a T aminoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu γ, spočívá podle vynálezu v tom, že se hydrogenuje v rozpouštědle v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru derivát benzyloxykarbamoylindolizinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu obecného vzorce

kde Ri má shora uvedený význam, za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

OH

I

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -CH- a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že se redukuje borohydridem alkalického kovu v rozpouštědle sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu

O

II

-ca ostatní symboly shora uvedený význam, za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecného vzorce I, kde znamená Y

-9CZ 288527 B6

ORj

I skupinu -CH-, kde znamená R₅ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu obecného vzorce

O

II —C—R4 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu vzorce

OH

I

-CHa ostatní symboly mají shora uvedený význam, buď s alkoxidem alkalického kovu a potom s halogenidem obecného vzorce Rr-Hal, kde R4 má shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, nebo s halogenidem obecného vzorce

O

II

Hal-C-Ri kde má R4 a Hal shora uvedený význam, v přítomnosti zásaditého činidla za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -CH₂- a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že se redukuje borohydridem alkalického kovu v přítomnosti kyseliny trifluoroctové a v rozpouštědle sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu

OH

I

-CHa ostatní symboly mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

O

II

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C- a T' nitroskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu β, spočívá podle vynálezu vtom, že se kondenzuje v přítomnosti Lewisovy kyseliny acylhalogenid obecného vzorce XV o₂n

Ϊ

C-Hal (XV) kde Ri a R4 mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce XVI

-10CZ 288527 B6

(XVI) kde má R₂, R₃, A, W, W', X, Y, Z a n shora uvedený význam, za získání sloučeniny ve formě volné zásady. Jako Lewisovy kyseliny se používá například chlorid hlinitý nebo chlorid cíničitý.

O

II

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C- a T, T znamená cyklizovanou skupinu obecného vzorce

A atom kyslíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se kondenzuje za teploty 90 až 110 °C v prostředí rozpouštědla keton obecného vzorce XVII

(XVII) kde W, W' a Z mají shora uvedený význam a Het znamená skupinu obecného vzorce

nebo

kde Τ', R₂, R₃, X a p mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XVIII

R9-(CH₂)n-N

(XVIII)

-11CZ 288527 B6 kde R₂, R₃ a n mají shora uvedený význam a kde znamená R₉ atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aiylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, za získání sloučeniny ve formě volné zásady. Jakožto rozpouštědla se používá například polárního rozpouštědla, například N,N-dimethylformamidu.

Způsob přípravy derivátů indolu obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C-, T' atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce

R4 skupinu -SO₂R'i a ostatní symboly mají shora uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu β, spočívá podle vynálezu v tom, že reaguje v přítomnosti rozpouštědla a v přítomnosti zásaditého činidla derivát indolu obecného vzorce XIX

kde Ri, R₂, R₃, A, W, W', Z a n mají shora uvedený význam, a T' znamená atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce r^(CH2V ί

kde znamená p číslo 1 až 4, s halogenidem obecného vzorce ΙΠ

Hal-SOr-R' nebo s anhydridem obecného vzorce lila (R'SO;

(III) (IHa) kde R' má shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, za získání sloučeniny ve formě volné zásady. Vhodná jsou polární rozpouštědla například Ν,Ν-dimethylformamid. Jako zásaditého činidla se používá například hydridu nebo alkoxidu alkalického kovu.

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C-, T nitroskupinu, A atom kyslíku a R₂, R₃, a R4 mají vždy stejný shora uvedený význam a m a n znamenají vždy stejné shora uvedené číslo a ostatní symboly mají shora uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu β, spočívá podle vynálezu v tom, že reaguje v přítomnosti zásaditého činidla derivát ketonu obecného vzorce XX

-12CZ 288527 B6 °₂n

(XX) kde Ri, W, W' a Z mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XVIII

R9-(CH₂)_n-N

(XVIII) kde R₂, R₃ a n mají shora uvedený význam a kde znamená R₉ atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, za získání sloučenina ve formě volné zásady. Jako zásadité činidlo se uvádějí příkladně uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu.

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Τ, T' nebo T skupinu -NHSO₂R' a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu vtom, že reaguje v přítomnosti rozpouštědla sloučenina obecného vzorce

kde R₂, R_3j W, W', A, Y, Z a n mají shora uvedený význam, a Het znamená skupinu

kde R', Ri, R4 a X mají shora uvedený význam, s hydroxidem alkalického kovu za získání sloučeniny ve formě volné zásady.

O

Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C-, T nebo Τ' skupinu obecného vzorce

-13CZ 288527 B6

kde R a R_a jsou stejné a znamenají skupinu -SO₂R', A znamená atom kyslíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu a nebo β, spočívá podle vynálezu v tom, že reaguje v přítomnosti zásaditého činidla a při teplotě zpětného toku sloučenina obecného vzorce

kde W, W' a Z mají shora uvedený význam, a Het znamená skupinu obecného vzorce

_	nebo 1 Z jr 7»
-		— R’-SO_-N--- -’1 ²

kde R', Ri, R4 a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce

R9-(CH₂)_n

kde R₂, Rj a n mají shora uvedený význam a kde znamená Rg atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, za získání sloučenina ve formě volné zásady.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené ve formě volné báze podle některého zde popsaného postupu, se mohou potom převést do formy farmaceuticky přijatelné soli reakcí s vhodnou organickou či anorganickou kyselinou, jako je například kyselina oxalová, maleinová, fumarová, methansulfonová, benzoová, askorbová, pamoová, jantarová, hexanová, bismethylensalicylová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, skořicová, mandlová, citrakonová, asparagová, palmitová, stearová, itakonová, glykolová, paminobenzoová, glutamová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, theofyllinoctová, nebo lysin si histidin.

Sloučeniny obecného vzorce II právě tak jako sloučeniny obecných vzorců V a VIII, kde Het znamená skupinu α₂ nebo βι se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce ΧΧΠ

(XXII)

-14CZ 288527 B6 kde Q, Ri a Xj mají zde již dříve uvedené významy, a to reakcí s halogenidem kyseliny obecného vzorce XXIII

W-W¹

Hal—C—Λ ^Rl°

ÍJ ^z (XXIII) kde W, W', Z a Hal mají zde již dříve uvedené významy a R₁₀ znamená skupinu -OCH₃, -A(CH₂)_n-Hal nebo

-‘-WČ)

R₃ kde A, R₂, R₃, Hal a n mají zde již dříve uvedené významy, přičemž se reakce provádí případně za přítomnosti některé Lewis-ovy kyseliny, a získá se tak keton obecného vzorce XXIV

(XXIV) kde Q, R_b Ri₀, X_b W, W' a Z mají zde již dříve uvedené významy.

Obvykle se reakce provádí za přítomnosti některé z Lewisových kyselin, jako je chlorid hlinitý, chlorid cíničitý nebo stříbrná sůl kyseliny trifluormethansulfonové. V některých případech se může reakce provést bez použití katalyzátoru, zvláště tehdy, když se použije sloučenina obecného vzorce XXIII, kde R]₀ znamená skupinu obecného vzorce

-_A-(_CH2)_n-N<®²) ^R3

Ketony obecného vzorce XXIV, kde Q znamená nitroskupinu a Rio znamená skupinu obecného vzorce jsou sloučeninami obecného vzorce Π, zatím co ty látky, kde R₎₀ znamená skupinu -A-(CH₂)n jsou de facto sloučeninami obecného vzorce V.

Ketony obecného vzorce XXIV, kde R]₀ znamená methoxylovou skupinu nebo -A-(CH₂)_n-Hal se mohou připravovat tímto způsobem:

a) pokud Rio znamená methoxylovou skupinu, provede se O-demethylace za přítomnosti vhodného činidla, jako je hydrochlorid pyridinu, bromid boritý nebo chlorid hlinitý s úmyslem získat tak derivát ketonu, odpovídající obecnému vzorci XVII, kde Het znamená skupinu

-15CZ 288527 B6 obecného vzorce cti nebo β] nebo obecného vzorce XX, a látka obecného vzorce XVII se potom kondenzuje za přítomnosti bazického činidla, jako je některý uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu:

buď s aminem obecného vzorce XVHI, má-li se získat sloučenina obecného vzorce Π, kde A znamená kyslík, nebo s dihalogenalkanem obecného vzorce XXV

Hal-(CH2)n-Hal (XXV) kde Hal a n mají zde již dříve uvedené významy a získá se tím sloučenina obecného vzorce V, kde A znamená kyslík, a potom s aminem obecného vzorce VI, přičemž tato reakce se provádí za přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, nebo za přítomnosti nadbytku aminu obecného vzorce VI, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce II, kde A znamená kyslík.

b) pokud Rio znamená skupinu -A-(CH2)n-Hal, kondenzuje se amin vzorce VI, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce II, kde A znamená kyslík, síru nebo skupinu -N-C-.

II o

Podle jedné obměny lze připravit sloučeniny obecného vzorce XVII nebo XX přímou reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII s halogenderivátem obecného vzorce ΧΧΠΙ, kde Rio znamená methoxylovou skupinu, a to za přítomnosti nadbytku chloridu hlinitého.

Podle další obměny se dají připravit sloučeniny obecného vzorce XXIV, kde Rjo znamená methoxylovou skupinu, ze sloučenin obecného vzorce ΧΧΠ jako výchozích látek provedením dále uvedených různých postupů:

a) acetylací působením anhydridu kyseliny octové za přítomnosti chloridu hlinitého, potom brómováním za přítomnosti některého hydroxidu alkalického kovu tak, že vzniká derivát karboxylové kyseliny podle postupu, který byl popsán v Monatsh. fur Chemie 101. 1806 (1970), a potom se derivát karboxylové kyseliny převede působením thionylchloridu na acetylchlorid obecného vzorce XXVI

Q

O li -C—Hal

Ri (XXVI) kde Q, R], Xi a Hal mají významy, jak zde již byly uvedeny dříve.

b) kondenzováním acylchloridu, takto připraveného, s aminem obecného vzorce XXVII

W-W

(XXVII)

-16CZ 288527 B6 a to za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý nebo chlorid cíničitý, přičemž W, W' a Z mají dříve zde již uvedené významy, což vede k očekávaným látkám obecného vzorce XXTV.

V každém případě, použij e-li se ve stupni b) nadbytek chloridu hlinitého, proběhne současně Odemethylace, takže vznikají sloučeniny obecných vzorců XXVH nebo XX.

Sloučeniny obecného vzorce XXVI, uvedeného zde výše, zahrnují současně zvláště sloučeniny obecného vzorce XV, jak zde již byly uvedeny.

Pokud se týká sloučenin obecného vzorce ΧΧΠ, kde Q znamená nitroskupinu, byly již popsány na příklad v amerických patentových spisech 3,452.033 nebo 4,024.273, dále v časopise J. Org. Chem. 28, 2262 (1963), dále viz citace v Chem. Abstr. 99, 212 380, 87, 152 014 nebo 83, 9 985, dále viz Ann. Chem. (Roma) 55, 1028 (1965) a J. Amer. Chem. Soc. 75,1877 (1953).

Obecně lze tyto sloučeniny připravit z brombenzylderivátu obecného vzorce XXVHI

(XXVIII) jako výchozí látky, přičemž Rn znamená skupinu -OH, -SH nebo -NH₂, tak, že se na tuto sloučeninu působí trifenylfosfinem s následující cyklizací v prostředí acylchloridu obecného vzorce XXIX

Ri-C-Cl (XXIX)

II o

kde Ri má zde již dříve uvedené významy.

Postup je vhodný zvláště tehdy, když Rn znamená hydroxylovou skupinu.

Podle jiného způsobu lze připravit právě tak sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠ, kde Xi znamená síru, že se působí na 2-chlomitrobenzaldehyd nejprve simíkem sodným s následující reakcí s chloracetonem, načež se redukuje ketoskupina takto připraveného ketonického derivátu za vzniku 2-alkylnitrothiofenu.

Sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠ, kde Q znamená skupinu f{CH₂)_pO₂S------Nse mohou připravovat katalytickou hydrogenaci, např. za přítomnosti oxidu platičitého, sloučeniny obecného vzorce XXII, kde Q znamená nitroskupinu, s následující reakcí takto vzniklého aminoderivátu s alkansulfonem, čímž se získá aminoalkylsulfonátový derivát, který se cyklizuje působením chloridu fosforečného za vzniku očekávaných látek.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde Het znamená skupinu se mohou připravovat z indolizinových derivátů obecného vzorce XXX

-17CZ 288527 B6

(XXX) kde Ri a T mají zde již dříve uvedené významy, a to za použití těchto dále uvedených reakčních stupňů:

a) Sloučenina se zmýdelní působením hydroxidu alkalického kovu a získá se tím derivát karboxyindolizinu,

b) na získanou látku se působí za přítomnosti některého aminu ethylesterem kyseliny chlormravenčí, dále azidem alkalického kovu a posléze benzylalkoholem, čímž se získá derivát benzyloxykarbamoylindolizinu,

c) získaný benzylderivát se hydrogenuje na katalyzátoru, jako je na příklad platinový, čímž se získá aminoindolizinový derivát,

d) na ten se působí alkansultonem s následující cyklizací chloridem fosforečným,

e) a provede se kondenzace za přítomnosti některé z Lewisových kyselin, jako je chlorid hlinitý, s halogenidem obecného vzorce XXIII, kde

1) Rio znamená skupinu obecného vzorce -A-(CH2)n-Hal, má-li se získat sloučenina obecného vzorce V,

2) Rio znamená methoxylovou skupinu, má-li se získat sloučenina, ze které O-demethylací působením hydrochloridu pyridinu, bromidu boritého anebo chloridu hlinitého se získají očekávané sloučeniny obecného vzorce XVII.

Pokud se týká sloučenin obecných vzorců XXX a VII, pak tyto lze připravit reakcí esteru 2methylpyridinu s některým bromalkanonem za vzniku pyridiniového derivátu, který se cyklizuje za přítomnosti triethylaminu.

Aminy obecných vzorců XVI a XXVII jsou známými látkami, viz popis v americkém patentovém spise 4,831.054. Obecně se sloučeniny obecných vzorců XVI a XVII se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXXI

W-W¹

(XXXI) kde W, W' a Z mají zde již dříve uvedené významy, a A' znamená skupinu -OH, -SH nebo -NH2, a to reakcí za přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, se sloučeninou obecného vzorce XXXII

-18CZ 288527 B6 kde R₂, R₃ a n mají zde již dříve uvedené významy, a R'₉ znamená

1) pokud A' znamená skupinu -OH nebo -SH, pak R'₉ znamená atom halogenu nebo skupinu alkylsulfonyloxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxylovou s šesti až deseti atomy uhlíku,

2) pokud A' znamená -NH₂ skupinu, pak R'₉ znamená skupinu R₉-C-, kde R₉ znamená atom halogenu. ||

O

Sloučeniny obecného vzorce XIX jsou buď látkami obecného vzorce I, uvedeného zde výše, nebo jsou to látky, popsané v Eur. J. Med. Chem.- Chimica Therapeutica 12, č. 5,483 (1977).

Tyto látky lze připravit známými postupy, zvláště pak použitím postupů, analogických těm, které zde byly právě popsány.

Sloučeniny obecného vzorce XXI lze připravit z aminoderivátů obecného vzorce XXXIII

(XXXIII) kde R] a X] mají zde již výše uvedené významy, a to provedením dále uvedených stupňů:

a) reakcí se dvěma ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce HI nebo lila za přítomnosti látky, vázající kyseliny, jako je některý z aminů, na příklad triethylamin,

b) kondenzací získaného bisulfonamido-derivátu se sloučeninou obecného vzorce XXIV, kde Rio znamená methoxylovou skupinu a to za přítomnosti některé z Lewisových kyselin, jako je chlorid cíničitý,

c) demethylací použitím vhodného činidla, jako je bromid boritý, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce XXI.

Sloučeniny obecného vzorce XXXIII je možno připravit hydrogenováním derivátů obecného vzorce XXII, kde Q znamená nitroskupinu, a to za přítomnosti platiny nebo palladia.

Pokud se týká sloučenin obecných vzorců VI, Vlil, XII, ΧΧΙΠ, XXV, XXVni, XXXI a XXXII, pak jsou to sloučeniny známé. Většina z nich byla popsána zvláště v amerických patentových spisech 4 024 273 a 4 831 054, dále v evropské patentové přihlášce 0235 111 nebo WO 90/02743, dále pak v Bur. J. Med. Chem., Chimica therapeutica 12, č. 5, 483-498 (1977). Všechny tyto látky lze připravit známými postupy.

V současné době je zde nepopiratelný zájem využít jakékoli možnosti prevence srdeční arytmie, tedy i možnosti, které se nabízejí rozdílností elektrického převodu elektrického impulzu na úrovni srdečních buněk nebo prolongováním refrakční periody.

I když četné fyziko-patologické stavy prodlužují repolarizaci srdečních buněk a jsou zřejmě ve spojitosti s omezeným dopadem na srdeční vlákninu, je představa farmakologické kontroly nesnází rytmu zvýšením akčního potenciálu poměrně nová.

-19CZ 288527 B6

Akční potenciál myokardu představuje ve skutečnosti modifikaci potenciálu uklidnění takových buněk, a to po dosažení samotného potenciálu (-70 milivoltů) dostatečnou lychlostí iniciuje sekvenci změn potenciálu membrány.

Po fázi převodu zůstane myokard přechodně necitlivý na novou stimulaci; během refrakční periody absolutní je myokard zcela nevznětlivý, zatím co během relativní refrakční periody může dostatečný stimulus přivodit pomalu propagovanou odezvu. Existenci těchto refrakčních period podmiňuje nerovnoměrnost propagace elektrického impulzu. Charakteristiky akčního potenciálu určují podmínky převodu i refrakční periody. Také jakékoli zkrácení repolarizace je aiytmogenní současným zkrácením refrakční periody. Naopak jakýkoli zásah prodlužující jednotně akční potenciál má potom v důsledku toho prodloužení absolutní refrakční periody, což snižuje arytmogenicitu.

Jinými slovy řečeno, jestliže se oddálí dosažení vlastní hladiny membránového potenciálu, nutného pro vznik druhého akčního potenciálu, pak v odezvu na stimul, jímž se zasahuje do procesů, které normálně ovládají rychlost repolarizace, se refrakční periody (tedy absolutní i účinné periody) srdečního svalstva prodlužují odpovídajícím způsobem a výsledkem toho by měl být antiarytmický mechanismus.

V tuto dobu je amiodaron, tedy 2-n-butyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)-3,5-dijodbenzoyl]benzofuran jedním z vzácných antiaiytmických činidel, která jsou na trhu a vyznačují se vlastnostmi, jak zde byly výše uvedeny.

Sloučenina prodlužuje ve skutečnosti dobu repolarizace, aniž by modifikovala příliš rychle rychlost repolarizace. Antiarytmický účinek se projeví jednotným prodlužením akčního potenciálu i refrakčních period buněk myokardu.

Dále je třeba říci, že amiodaron se vyznačuje nedokonalými vlastnostmi antiandroergického typu -a- a -β-. Tuto látku lze tedy posuzovat nikoli jako β-blokující, ale spíše jako adrenobrzdič, tedy jako částečný antagonist adrenergických reakcí -a- a -β-. Tyto vlastnosti jsou nepopiratelně blahodárné, protože se jeví být žádoucí nehledat antagonistické vlastnosti -a- a -βdokonalé, pokud by s tím byly spojeny nějaké vedlejší účinky, aby totiž takové látky bylo možno vůbec zavést do klinické praxe (viz „Bruxelles Medical“, č. 9, září 1969, str. 545-560).

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že v rámci tohoto vynálezu deriváty benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu s řetězcem monoalkylamino- nebo dialkylaminoalkoxybenzoylovým, jakož i dalšími skupinami, navázanými na heterocyklus a zvláště pak na homocyklus benzofuranu, benzothiofenu nebo indolu nebo na pyridinovou Část indolizinu se vyznačují pozoruhodnými farmakologickými vlastnostmi, což se projeví zvýšením doby trvání akčního potenciálu a refrakčních period srdečních buněk.

Tyto vlastnosti jsou podstatně vyšší a výhodnější ve srovnání s vlastnostmi známých látek nebo ve srovnání s analogickými deriváty s nitroskupinou na homocyklu.

Dále pak bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu ve srovnání se známými látkami se jeví být náchylné podstatně méně k sekundárním účinkům.

Naopak, sloučeniny podle tohoto vynálezu:

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran (příklad 2)

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-2-n-butylbenzofuran (příklad 3) nijak neovlivňují míru plicních fosfolipidů v dávkách 116 a 135 mg/kg.

-20CZ 288527 B6

Se zřetelem na neexistenci plicní lipidosy a v důsledku dalších farmakologických testů lze pokládat za nejlepší sloučeninu podle tohoto vynálezu z hlediska antiadrenergických a antiarytmických účinků 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran a jeho vhodné a farmaceuticky přijatelné soli.

Výsledky farmakologických testů, provedených se zřetelem na stanovení vlastností sloučenin podle tohoto vynálezu na kardiovaskulární systém jsou uvedeny zde dále.

I. Vliv na trvání potenciální akce

Vliv sloučenin podle tohoto vynálezu na trvání potenciální akce byl zjištěn měřením účinků látek, podávaných intravenózně „in vivo“ krysám.

Použitý způsob byl tento:

Ve stavu anesteze se umístí samci krys (Sprague-Dowley) o váze 250 až 450 g ve fixované poloze na zádech na nosiči, na 4 takové samce se umístí bipolámí elektrody ke sledování elektrokardiogramu a zavede se umělé dýchání. Po thorakotomii a porušení perikardu se použije jedna elektroda k sání do srdce (za vyloučení koronárních arterií). Tato bezprostředně přilne silou vdechování vodní vývěvy v místě, kde je napojena.

Zachytí se tedy současně akční potenciál jakož i elektrokardiogram rychlostí 200 mm/sek před podáním sloučeniny, jež se má testovat, jakož i v různých časových úsecích (1, 3, 5 a 10 minut) po podání jedné dávky testované sloučeniny během 30 sekund.

Získané výsledky jsou vyjádřeny v % zvýšení trvání akčního potenciálu s přihlédnutím k trvání, jež bylo zaznamenáno před podáním studované sloučeniny, přičemž toto trvání se měří v místě 90% amplitudy akčního potenciálu.

Jako příklady lze uvést výsledky, jichž bylo dosaženo při použití sloučenin obecného vzorce I ve formě bází nebo solí.

Y	X	R	Ri	r₂	R₃	R.8 a R'«	dávka mg/kg	trvání akčního potenciálu
c=o	0	CH₃SO₂-	n—C4H9	I1—C4H9	Π—C4H9	H +	10	60
c=o	0	CH3SO2-	n—C4H9	H	C(CH₃)₃	H	10	32
c=o	0	H	Π^-C4H9	ch₃	OCH3 —(CHafe—OCHa	H	10	51
c=o	0	CH₃SO₂-	Ϊ1—C4H9	ch₃	OCH3 —(CHafe—°<*3	H	10	70
c=o	0	H	n-C₄H9	n—C4H9	nC4H9	CH₃	5	57
c=o	0	CF₃SO₂-	1V-C4H9	Π—C4H9	Π—C4H9	H	0,1	63
c=o	0	CHjSOj-	C₆H5-	n-C4H9	Π—C4H9	H	10	65
c=o	0	CHjSOr-	ÍSO-C5H7	Π—C4H9	n-C₄H₉	H	10	60

-21CZ 288527 B6

Y	X	R	R>	r₂	r₃	Rg a R'«	dávka mg/kg	trvání akčního potenciálu
c=o	0		n—C4H9	n-C4H9	n—C4H9	H	10	37
CHOH	0	CH3SO2-	Π—C4H9	n*~C4H9	Π^-C4H9	H	10	24
C=O	NH	CHjSO₂-	Π—C4H9	n—C4H9	n-C₄H₉	H	10	42
C=O	nch₃	H	n—C4H9	Π—C4H9	Π—C4H9	H	10	83
C=O	NH	H	11--C4H9	n~C4H9	n—C4H9	H	10	42
~CH?~	0	CH₃SO₂-	n—C4H9	n—C4H9	n—C4H9	H	10	38

Xl	Qi	Ri	r₂	r₃	dávka mg/kg	trvání akčního potenciálu
O	(CH₃SO₂)₂-N-(7)	CH₃	n—C4H9	n—C4H9	5	80
O	H₂N-(7)	CH₃	Π—C4H9	Π—C4H9	10	73
O	CH₃SO₂N-(7)	CH₃	n—C4H9	n-C₄H₉	10	140
O	O^-N—(5)	Π—C4H9	n~C4H9	Π—C4H9	10	70
=N-(CH₂)3=N(C₄H,)₂	NO₂-(5)	Π—C4H9	n—C4H9	Π—C4H9	10	42
-n-so₂ch₃	N0H5)	n—C4H9	n—C4H9	n—C4H9	10	77

Xl	Qi	Ri	R2	r₃	dávka mg/kg	trvání akčního potenciálu
O	-NH₂(5)	ch₃	n—C4H9	n—C4H9	10	77
s	-NH₂(5)	n-C4H9	ch₃	OCH3 —(CHAr-^~^—OCH3	10	35
s	CH₃SOr-(5)	n—C4H9	ch₃	OCH3 —(CHafa—OCH3	10	33
=NH	NO₂(5)	Π—C4H9	n—C4H9	—n-C4H9	10	64

-22CZ 288527 B6

Q₂

,R;

o—(CH₂)₃—<

r₃

q₂	R1	r₂	r₃	dávka mg/kg	trvání akčního potenciálu
H₅C₂O-CO-	-c₆h₅	Π—C4H9	n-C₄H₉	10	52
HOOC-	-N-C4H9	Π—C4H9	n-C₄H₉	1	13
C₆II₅-CH₂-O-CO-NH-	-N-C4H9	n-C4H9	n-C₄H₉	10	22
nh₂	-N-C4H9	I1—C4H9	n-C4H9	10	53
ch₃so₂-	-N-C4H9	n—C4H9	n—C4H9	10	66
ch₃-nh-co-	-N-C4H9	n—C4H9	n—C4H9	10	23
N-CO-	-N-C4H9	n—C4H9	n-C₄H₉	10	52

Pro srovnání jsou zde dále uvedeny výsledky, jichž bylo dosaženo při použití sloučeniny známé;

R_y	Ri	r₂	r₃	n	dávka mg/kg	trvání akčního potenciálu
H	n-C4H9	n-C4H9	n“C₄H9	1	10	31

Z výsledků je jasné, že u sloučenin podle tohoto vynálezu se jeví jasná nadřazenost, že jsou totiž tyto sloučeniny schopné zvyšovat trvání akčního potenciálu buněk myokardu.

II. Antiadrenergické vlastnosti

Smyslem tohoto testu je určit schopnost a účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu snížit zvýšení krevního tlaku, vyvolané epinefrinem (efekt anti-α) i zvýšení srdeční frekvence, vyvolané isoprenalinem (efekt anti-β) u psa, který byl předem anestezován pentobarbitalem a atropinem.

Pro každého psa byla předem určena dávka epinefrinu (mezi 3 a 10 pg/kg), jež provokuje reprodukovatelné zvýšení arteriálního tlaku asi 133.10²Pa i dávka isoprenalinu (1 až 2 pg/kg), jež vyvolá reprodukovatelné zvýšení srdeční frekvence o asi 70 tepů za minutu. Vstřikuje se střídavě každých 10 minut dávka epinefrinu a isoprenalinu, jak byly výše uvedeny, a jakmile se docílí vznik dvou odezev následně, podává se intravenózně určité množství studované látky.

Efekt anti-a.

Zaznamená se procento snížení hypertenze, vyvolané studovanou látkou ve srovnání s hypertenzí referenční, které bylo dosaženo předtím (kolem 100 mm Hg).

Efekt anti-β.

Zaznamená se procento snížení zrychlení srdeční frekvence, jak bylo vyvoláno studovanou látkou ve srovnání s referenční tachykardií, změřené předtím (asi 70 tepů).

-23CZ 288527 B6

V těchto dvou případech jsou vyjádřeny výsledky snížení arteriálního tlaku nebo srdeční frekvence takto:

+ snížení pod 50 % ++ snížení 50 % nebo i více +++ snížení skoro dokonalé (snížení tedy skoro úplné)

Byly zaznamenány tyto výsledky

r₇	R1	r₂	r₃	Re a R's	dávka mg/kg	Efekt anti-
						-	-
ch₃so₂nh-	Π—C4H5	Π—C4H5	Ϊ1—C4H5	H	10	+++	+++
CH₃SO₂NH-	n—C4H5	n—C4H5	Π—C4H5	ch₃	6,5	+++	+++
					5
nh₂	Π—C4H5	Π—C4H5	n—C4H5	ch₃	5,7	+++	+++
(CH₃SO₂)₂N-	n-C₄H₅	n-C₄H₅	Π—C4H5	H	5	+++	++

Pro srovnání jsou zde uvedeny výsledky, jichž se dosáhlo s látkami známými:

H	n-C₄H₉	H	Π—C4H9	H	10	(+)	+
H	Π—C4H9	Π—C4H9	n-C4H9	ch₃	10	++	++

III. Toxicita

Ukázalo se, že toxicita sloučenin podle tohoto vynálezu vyhovuje při jejich použití v lékařství.

Kompozice k použití v lékařství podle tohoto vynálezu mohou mít jakoukoli běžnou formu, jež se používá v lékařství a zvěrolékařství. Takže pokud se týká podávaných jednotek, mohou mít formu lisované tablety, dražé, kapsle, želatinové kapsle, prášku, suspenze nebo sirupu pro orální podávání, pro rektální podávání se hodí čípky, a pro parenterální podávání roztoky či suspenze.

Kompozice k použití v lékařství mohou obsahovat na podávanou jednotku na příklad hmotnostně 50 až 500 mg účinné složky při podávání orálním, 50 až 200 mg účinné složky při použití rektálním a 50 až 150 mg účinné složky při podávání parenterálním.

V závislosti na zvolené formě podávání se připravují kompozice k použití v lékařství nebo zvěrolékařství, že obsahují nejméně jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo její odpovídající adiční sůl, pochopitelně netoxickou, spolu s vhodným excipiens, jímž může být některé z dále uvedených: laktóza, amidon, talek, hořečnatá sůl stearové kyseliny, polyvinylpyrrolidon, alginové kyseliny, koloidní oxid křemičitý, destilovaná voda, benzylalkohol nebo přislazovací činidlo.

Další příklady, jimiž není rozsah tohoto vynálezu jakkoli omezován, popisují blíže přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu.

-24CZ 288527 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaniinopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuranu (SR 33580)

a) 2-Hydroxy-5-nitro-benzyltrifenylfosfoniumbromid

Po dobu 30 minut se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 100 g (0,43 mol) 2-hydroxy5-nitrobenzylbromidu a 113 g (0,43 mol) trifenylfosfmu v prostředí 1600 ml chloroformu. Po ochlazení se bílá sraženina odsaje, filtrát se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se rozmíchá do 500 ml toluenu, pevný podíl se odsaje, promyje toluenem a spojené pevné látky se vysuší ve vakuu za teploty 50 °C.

Získá se tak 210,5 g 2-hydroxy-5-nitrobenzyltrifenylfosfoniumbromidu. Výtěžek odpovídá 99,01 %.

b) 2-n-Butyl-5-nitrobenzofuran

Za míchání se pomalu vnáší 113,5 g (0,94 mol) pentanoylchloridu do směsi 370 g (0,75 mol) 2hydroxy-5-nitro-benzyltrifenylfosfoniumbromidu a 120,2 g (1,52 mol) pyridinu v prostředí 700 ml chloroformu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny, přidá se 2800 ml toluenu a oddestiluje se 1400 ml rozpouštědel. Dále se přidá 228 g (2,28 mol) triethylaminu, reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se odsaje vzniklý trifenylfosfinoxid, promyje se ethylacetátem, a organický podíl se zahustí ve vakuu do sucha. Takto získaný viskózní produkt se rozpustí v acetonitrilu, a roztok se extrahuje vextraktoru kapalina/kapalina pentanem. Roztok se Vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahustí do sucha.

Tímto způsobem se získá v surové formě 2-n-butyl-5-nitrobenzofuran o čistotě 97,9 % (podle vysokotlakové kapalinové chromatografie), t.v. 120-123 °C (0,02 mm Hg, tj. 2,66 Pa).

Obdobným způsobem, jak byl právě popsán, byly připraveny tyto dále uvedené sloučeniny:

2-methyl-5-nitrobenzofuran, t.t. 96 °C po krystalizaci a isopropyletheru, čistota 100 % (použít výše citovaný postup, právě tak jako v dalších případech):

2-ethyl-5-nitrofuran, t.t. 86 °C po krystalizaci z isopropylalkoholu, čistota 99,8 %:

2-n-propyl-5-nitro-benzofuran, t.t. 38 °C po krystalizaci z isopropylalkoholu, čistota 99 %,

2-isopropyl-5-nitrobenzofuran, t.t. 73 °C po krystalizaci z diisopropyletheru, čistota 99,45 %,

2-fenyl-5-nitrobenzofuran, t.t. 159 °C po krystalizaci z diisopropyletheru, čistota 99,5 %.

c) 2-n-Butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran

K roztoku 44,4 g (0,2 mol) 2-n-butyl-5-nitrobenzofuranu a 44,3 g (0,26 mol) anisoylchloridu v 308 ml dichlorethanu se přidává pomalu 59,8 ml (0,50 mol) chloridu cíničitého; reakce se udržuje na teplotě 23 °C a za této teploty se reakční směs míchá 24 hodin. Po vlití do vody (770 ml) se vše extrahuje třemi dávkami po 150 ml dichlorethanu. Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, potom vodou a zahuštěním do sucha se získá rychle krystalující produkt o čistotě dle zjištění vysokotlakovou kapalinovou chromatografií

-25CZ 288527 B6

91,69%. Překrystalováním z isopropylalkoholu se získá za použití 250 ml uvedeného rozpouštědla 59 g 2-n-butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuranu; výtěžek odpovídá 83,5 % látky o čistotě 96,3 %, t.t. 95 °C.

Obdobnými postupy byly připraveny tyto dále uvedené látky; jejich čistota byla zjištěna vždy vysokotlakou kapalinovou chromatografií:

3-(4-methoxybenzoyl)-2-methyl-5-nitrobenzofuran, t.t. po krystalizaci z methylethylketonu 167 °C, čistota 99,9%;

2- isopropyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran, olejovitý, čistota 99,6 %;

3- (4-methoxybenzoyl)-5-nitro-2-fenylbenzofuran, po krystalizaci z methylethylketonu t.t. 153 °C, čistota 99,8 %;

3-(4-methoxybenzoyl)-2-ethyl-5-nitrobenzofuran, po krystalizaci z methylalkoholu t.t. 130 °C, čistota 99,5 %;

3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitro-2-propylbenzofuran, po krystalizaci z methylalkoholu t.t. 73 °C, čistota 99,1 %;

2- (4-methoxybenzoyl)-3-methyl-5-nitrobenzofuran, t.t. 180 °C, čistota 99,02 %;

3- (4-methoxybenzoyl)-2-methyl-7-nitrobenzofiiran, t.t. 130-132 °C, čistota 98,32 %;

2-(4-methoxybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitroindol, po krystalizaci ze směsi heptanu a ethylacetátu t.t. 142 °C;

2-(4-methoxybenzoyl)-3-n-butyl-l-methyl-5-nitroindol, po krystalizaci z ethylalkoholu t.t. 102 °C;

2- (4-methoxybenzoyl)-2-ethyl-l-methyl-4-nitroindol, po krystalizaci ze směsi heptanu a isopropylalkoholu t.t. 136 °C.

d)2-n-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran

Pod zpětným chladičem se zahřívá 20 hodin k varu 69,7 g (0,20 mol) 2-n-butyl-3-(4methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuranu v prostředí 510 ml dichlorethanu za přítomnosti 60 g (0,45 mol) chloridu hlinitého. Po ochlazení se reakční směs vlije na 510 ml vody s ledem, po filtraci se organická fáze promývá vodou až do neutrální reakce a posléze se suší produkt ve vakuu za teploty 50 °C.

Popsaným způsobem se získá 61,2 g (90,1 %) 2-n-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofuranu o čistotě 99,19 %, t.t. 121 °C.

Obdobným způsobem, jak byl právě popsán, je možno připravit tyto dále uvedené sloučeniny:

3- (4-hydroxybenzoyl)-2-methyl-5-nitrobenzofuran, po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 182 °C, čistota 99,7%;

3-(4-hydroxybenzoyl)-2-isopropyl-5-nitrobenzofuran, t.t. 132 °C, čistota 99,9 %;

3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitro-2-fenylbenzofuran, po krystalizaci z chloroformu t.t. 207 °C, čistota 100 %;

-26CZ 288527 B6

2- ethyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran, po kiystalizaci z dichlorethanu t.t. 152 °C, čistota 99,4 %;

3- (4-hydroxybenzoyl)-5-nitro-2-n-propylbenzofuran, po kiystalizaci z toluenu t.t. 119 °C, čistota 98,8 %;

2- (4-hydroxybenzoyl)-3-methyl-5-nitrobenzofuran, po kiystalizaci z methylalkoholu t.t. 235 °C, čistota 96,19 %;

3- (4-hydroxybenzoyl)-2-methyl-7-nitrobenzofuran, po krystalizaci z methylethylketonu t.t. 201 °C, čistota 98,51 %;

e)2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuran

Během 30ti minut se míchá směs ll,9g (0,035 mol) 2-n-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5nitrobenzofuranu a 4,8 g (0,035 mol) uhličitanu draselného v prostředí 60 ml methylethylketonu, potom se přidá 7,2 g (0,035 mol) l-chlor-3-di-n-butylaminopropanu a reakční směs se zahřívá 20 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odfiltrují vzniklé soli, promyjí se methylethylketonem a spojené organické podíly se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 250 ml ethyletheru, roztok se promyje dvakrát vždy 500 ml 5% roztoku hydroxidu sodného, potom vodou, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje, odbarví aktivním uhlím a po filtraci zahustí.

Tímto způsobem se získá 15,8 g (88,76 %) soli kyseliny oxalové a 2-n-butyl-3-[4-(3-di-nbutylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuranu, t.t. po krystalizaci ze směs etheru a isopropylalkoholu 84 °C, čistota 98,25 % (dle zjištění vysokotlakovou kapalinovou chromatografíí).

Podle právě popsaného způsobu dají se připravit tyto zde uváděné látky: 3-[4-(3-di-nbutylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-methylbenzofuran, po krystalizaci z diisopropyletheru t.t. 63 °C, čistota 98,9 %;

3-[4-(3-terc.-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran, po krystalizaci ze směsi acetonu a methylalkoholu má sůl kyseliny oxalové t.t. 244 °C;

3-{4-[N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-5-nitro-2-nbutylbenzofuran, po krystalizaci z acetonu má sůl oxalové kyseliny t.t. 114 °C;

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethyl-5-nitrobenzofuran, po krystalizaci z ethylacetátu má sůl chlorovodíkové kyseliny t.t. 139 °C, čistota 99,6 %;

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-n-propylbenzofuran, po krystalizaci z ethylacetátu t.t. 126 °C, čistota 97,9 %;

2- n-butyl-3-[4-(3-diethylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuran, po krystalizaci z ethylacetátu má sůl chlorovodíkové kyseliny t.t. 131 °C, čistota 98,4 %;

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-methyl-7-nitrobenzofuran, po krystalizaci z ethylacetátu má sůl kyseliny p-toluensulfonové tt. 118 °C, čistota 99,44 %;

2- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-methyl-5-nitrobenzofuran, po krystalizaci z ethylacetátu má sůl fumarové kyseliny t.t. 148 °C, čistota 99,8 %;

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-isopropylbenzofuran, olejovitý, čistota 99 %;

-27CZ 288527 B6

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-fenylbenzofuran, t.t. po krystalizaci z isopropyletheru 95 °C, čistota 98,5 %.

f) 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuran

V hydrogenační aparatuře se za tlaku 3,4 atom (3,44.10⁵ Pa) vodíku hydrogenuje za míchání 20,4 g (0,04 mol) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuranu v prostředí 200 ml ethylalkoholu za přítomnosti 0,6 g oxidu platičitého, reakce je skončena, jakmile tlak klesne na 2,7 am (2,73.10⁵ Pa), a to potřebuje doby asi 20ti minut.

Tímto způsobem se získá 5-amino-3-[4~(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuran ve výtěžku 98,4 %, čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie 95,28 %.

Příklad 2

Příprava bis-oxalátu 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuranu

K roztoku 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofiiranu v diethyletheru se přidá roztok kyseliny oxalové rovněž v diethyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z methylalkoholu.

Tímto způsobem se získá bis-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2n-butylbenzofuranu o t.t. 136 °C, čistota 99,3 %.

Příklad 3

Příprava hydrochloridu 2-n-butyl-4-[(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuranu (SR 335898)

a) 2-n-Butyl-3-[4~(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran

K roztoku 68,3 g (0,15 mol) 5-amino-4-[(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuranu a 23,6 g (0,23 mol) triethylaminu v 750 ml dichlorethanu se přikapává roztok 17,6 g (0,154 mol) methansulfonylchloridu v 375 ml dichlorethanu, reakční směs se míchá 20 hodin, načež se vlije do 500 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a zahustí do sucha. Čistí se potom eluční chromatografii na sloupci oxidu křemičitého za vymývání ethylacetátem. Ve výtěžku 100 % se získá 79,5 g surového produktu a po chromatografování 48 g (61,6 %) čistého 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuranu.

Krystalizaci takto získaného čistého produktu z hexanu byla získána frakce 44 g v krystalickém stavu o čistotě 96,1 % a další frakce 4 g, rovněž krystalická, o čistotě 99 %. t.t. v obou případech 65,3 °C.

b) Hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuranu

V 40 ml bezvodého ethylacetátu se rozpustí 2 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuranu, a za míchání se přidává roztok chlorovodíku v etheru až k pH 3. Za několik minut se začne vylučovat odpovídající hydrochlorid, který se po 45 minutách odfiltruje a získá se tak 2,03 g produktu bílé barvy. Takto se získá

-28CZ 288527 B6 hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5^methylsulfonamidobenzofuranu o t.t. (po krystalizaci z acetonu) 143 °C.

Příklad 4

Příprava bisoxalátu 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)-benzoyl]-benzofuranu

a) 3-[4-(2-bromethoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran minut se míchá směs 24,22 g (0,06 mol) 2-n-butyl-3~(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofuranu a 10 g (0,07 mol) jemně třeného bezvodého uhličitanu draselného v 400 ml methylethylketonu. Potom se přidá 45 g (0,24 mol) 1,2-dibromethanu, a reakční směs se zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem. Vyloučené anorganické soli se odsají, promyjí po ochlazení acetonem a organický roztok se odpaří ve vakuu do sucha. Získaný surový produkt se čistí eluční sloupcovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za vymývání toluenem.

Tímto způsobem se získá 15 g 3-[4-(2-bromethoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuranu, který se po překrystalování zpentanu izoluje ve výtěžku 56%. Látka má t.t. 81 °C, čistota 95,2 %.

Analogicky podle právě popsaného postupu lze připravit tyto dále uvedené sloučeniny:

3-[4-(5-brompentoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofiiran o t.t. 55 °C (po krystalizaci z pentanu), čistota 98 %,

3-[4-(3-brompropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran o čistotě 91,28 %.

b) Hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuran

Po dobu 3 hodin se zahřívá do varu pod zpětným chladičem směs 15 g (0,0336 ml) 3—[4—(2— bromethoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofiuranu, 17,3 g (0,134 mol) di-n-butylaminu a 18,5 g (0,134 mol) bezvodého uhličitanu draselného v prostředí 200 ml toluenu. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody, organická fáze se oddekantuje, vodný podíl se extrahuje třemi dávkami po 50 ml toluenu, organické roztoky se spojí a promyjí vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se organický filtrát zahustí ve vakuu do sucha, načež se čistí eluční chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí hexanu a ethylacetátu 8:2. Získá se tím ve výtěžku 12,7 g (76,4 %) očekávané látky ve formě báze. Odpovídající hydrochlorid se připraví přidáním etherického roztoku chlorovodíku k roztoku báze v etheru; sůl se překrystaluje z ethylacetátu.

Získá se tak hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuranu o t.t. 119,5 °C, čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 100 %.

Za použití obdoby právě popsaného postupu lze získat tyto dále uvedené sloučeniny:

oxalát 2-n-butyl-3-[4-(5-di-n-butylaminopentoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuranu, po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 106,7 °C čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,6 %;

2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy}-benzoyl]-5-nitrobenzofuran, olejovitá látka, čistota 97,8 %.

-29CZ 288527 B6

c) bis-oxalát 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)-benzoyl]-benzofuran

Tato látka byla připravena podle postupu z příkladu 1 f); po kiystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 155 °C, čistota 96 %.

Příklad 5

Příprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismethylsulfbnamido-2-ethylbenzofuranu

K roztoku 10 g (0,022 mol) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethylbenzofuranu a 22,45 g (0,22 mol) triethyltriethylaminu v 200 ml chloridu uhličitého se přikapává roztok 7,56 g (0,066 mol) methansulfonylchloridu, zředěného přidáním 40ti ml chloridu uhličitého. Reakční směs se zahřívá 20 hodin do varu pod zpětným chladičem, potom se vlije na směs vody a ledu, oddělí se organická fáze, která se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se čirý organický roztok zahustí ve vakuu do sucha. Čistění se provádí eluční chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za eluováním ethylacetátem; získaný surový produkt se ještě krystaluje z heptanu.

Získá se tím 8,4 g, tj. 63 % 3-[-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismethylsulfonamido-2-ethylbenzofuranu, t.t. 70 °C, čistota dle výsledků vysokotlakové kapalinové chromatografie: 98,2 %.

Příklad 6

Příprava 3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-methylsulfonamidobenzofuranu (SR 3488)

Směs 6,2 g (0,01 mol) 3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-bismethylsulfonamidobenzofuranu a 8 g (0,2 mol) hydroxidu sodného v 190 ml ethanolu se prudce míchá 4 hodiny. Po vlití do velkého množství vody se organický produkt extrahuje třikrát do 50 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci se čirý filtrát zahustí ve vakuu do sucha. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem. Produkt, jak se získá, se míchá v heptanu tak dlouho, až zkrystaluje. Získají se tak 4 g (74 %) 3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy}-benzoyl]-2-n-butyl-5methylsulfonamidobenzofuranu o t.t. 86 °C, čistota 98,08 %.

Příklad 7

Příprava bis-oxalátu 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropionamido)-benzoyl]-5-aminobenzofuranu (SR 34512A)

a) Kyselina 4-(3-chlorpropionamido)-benzoová

V baňce objemu 250 ml se rozpustí 13,7 g (0,1 mol) kyseliny p-aminobenzoové v 100 ml kyseliny octové za teploty 10 °C, a za míchání se při téže teplotě přidává 9,5 ml (12,7 g, 0,1 mol) 3-chlorpropionylchloridu. Reakční směs se za teploty 10 °C míchá hodinu, potom se zředí přidáním roztoku 25 g octanu sodného v 100 ml vody a reakční směs se filtruje. Bílý podíl na filtru se promyje vodou a vysuší.

Získá se tímto způsobem 13,2 g (58 %) kyseliny 4-(3-chlorpropionamido)benzoové o t.t. 225 °C.

-30CZ 288527 B6

Obdobně podle práv popsaného postupu byla připravena kyselina 4-(4-chlorbutyramido)~ benzoová ve výtěžku 46 %, t.t. 220 °C (za rozkladu).

b) Chlorid kyseliny 4-(3-chlorpropionamido)-benzoové

V baňce objemu 250 ml, vybavené zpětným chladičem a trubičkou s chloridem vápenatým se zahřívá za míchání a na teplotu 70 °C směs 13,2 g (0,058 mol) kyseliny 4-(3-chlorpropionamido)-benzoové a 100 ml thionylchloridu. Po 30ti minutách se nadbytek thionyl chloridu oddestiluje a surový reakční produkt se překiystaluje z 200 ml horkého toluenu. Po zahuštění se získá 11,91 g (83 %) chloridu kyseliny 4-(3-chlorpropionamido)-benzoové o t.t. 130 °C.

Obdobně podle právě popsaného postupu se dá připravit chlorid kyseliny 4-(4-chlorbutyramido)-benzoové ve výtěžku 69 %, t.t 100 °C (za rozkladu).

c) 3-[4-(3-Chlorpropionamido)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran

V baňce objemu 500 ml, opatřené trubičkou s chloridem vápenatým, se rozpustí 11,91 g (0,048 mol) chloridu kyseliny 4-(3-chlorpropionamido)-benzoové a 10,6 g (0,048 mol) 5-nitro2-butylbenzofuranu v 280 ml ethylendichloridu, roztok se vychladí na 0 °C a za dobrého míchání se přidává 19,84 g (0,149 mol) bezvodého chloridu hlinitého. Za míchání se nechá reakční směs vytemperovat na teplotu místnosti během 5ti hodin, potom se vlije na 1 kg rozdrceného ledu, ke kterému bylo přidáno 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po promíchání se extrahuje organický produkt dvakrát do 250 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí ve vakuu (1330 Pa). Ve výtěžku 19,7 g se získá surový produkt, který se krystaluje z 250 ml horkého toluenu.

Získá se tak 10,9 g (53%) 3-[4-(3-chlorpropionamido)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuranu.

Podle právě popsaného postupu se dá analogicky připravit 3-[4-(4-chlorbutyramido)-benzoyl]2-n-butyl-5-nitrobenzofuranu ve výtěžku 77 %, t.t. cca 100 °C (za rozkladu).

d) Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropionamido)-benzoyl]-5-nitrobenzofuranu

V baňce objemu 100 ml se zpětným chladičem a trubičkou s náplní bezvodého chloridu vápenatého se rozpustí 10,9 g (0,025 mol) 3-[4-(3-chlorpropionamido)-benzoyl]-2-n-butyl-5nitrobenzofuranu v 50 ml suchého benzenu za varu pod zpětným chladičem. Do reakční směsi se připustí 13 ml, tj. 9,9 g (0,076 mol) di-n-butylaminu a po pěti hodinách reakce se reakční směs ochladí. Po hydrolýze přidáním 200 ml vody se extrahuje dvěma podíly po 100 ml ethylacetátu, organická oddělená fáze se potom vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu (1330 Pa). Surový reakční produkt se chromatografuje na sloupci 800 g oxidu křemičitého a eluováním směsí dichlorethanu a methylalkoholu 95:5, čímž se získá 13,31 g (100 %) žádaného produktu ve formě báze. Z té se připraví přidáním kyseliny oxalové do roztoku v 250 ml absolutního ethylalkoholu odpovídající sůl oxalové kyseliny, jež se odfiltruje.

Tímto způsobem se získá oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropionamido)-benzoyl]5-nitrobenzofuranu. Látka má t.t. 147 °C (po krystalizací z ethylalkoholu).

Podobným způsobem právě popsané přípravě byl získán oxalát 2-n_butyl-3-[4~(4-di-nbutylaminobutyramido)-benzoyl]-5-nitrobenzofuranu o t.t. 105 °C.

e) Bisoxalát2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropionamido)-benzoyl]-5-aminobenzofuranu

V baňce objemu 250 ml se rozpustí 9,58 g (0,018 mol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropionamido)-benzoyl]-5-nitrobenzofuranu (jako báze) v 100 ml absolutního ethylalkoholu. Po

-31CZ 288527 B6 přidání 0,958 g palladia, adsorbovaného na aktivním uhlí (5 %) na reakční směs hydrogenuje za míchání, načež se filtruje na nučce ze slinutého skla. K získanému ethanolickému roztoku se přidají 3,24 g (0,036 mol) oxalové kyseliny, čímž se vysráží odpovídající sůl této kyseliny. Ta se odsaje a překrystaluje z 100 ml vroucího ethylalkoholu.

Získá se tak 8,43 g bisoxalátu 2-n-butyl-3-[4-(di-n-butylaminopropionamido)-benzoyl]-5aminobenzofuranu (výtěžek 70 %) o t.t. 145 °C.

Příklad 8

Příprava soli oxalové kyseliny a N-{2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5benzofuryl}-l ,3-propansultamu

a) 5-Amino-2-n-butylbenzofuran

V hydrogenačním zařízení se za tlaku 3,4 atm. (50 p.s.i.) vodíku třepá 8,8 g (0,04 mol) 2-nbutyl-5-nitrobenzofúranu v 100 ml ethylalkoholu za přítomnosti 0,6 g oxidu platičitého. Reakce je skončena, jakmile tlak vodíku klesne na 2,66 Pa, což trvá asi 20 minut. Po odfiltrování katalyzátoru se zahuštěním roztoku ve vakuu získá 7,3 g (96,56 %) surového olejovitého produktu. Tak se připraví 5-amino-2-n-butylbenzofuran.

b) 5-(2-n-Butylbenzofúiyl)-3-amonium-l-propansulfonát

Po dobu jedné hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2,85 g (0,015 mol) 5-amino-2n-butylbenzofuranu a 1,85 g (0,015 mol) 1,3-propansultonu v prostředí 500 ml acetonitrilu. Vzniklý produkt se vysráží během reakce.

Po ochlazení se produkt odsaje, promyje etherem a suší se ve vaku. Získá se tím 2,9 g produktu, který se překrystaluje z 450 ml ethylalkoholu.

Takto se získá 1,6 g 5-(2-n-butylbenzofuryl)-3-amonium-l-propansulfonátu.

Výtěžek odpovídá 34 %, látka má t.t. 250-253 °C.

c) 5-(2-n-Butylbenzofúryl)-l,3-propansultam

V třecí misce se trituruje po dobu 20ti minut směs 0,78 g (0,0025 mol) 5-(2-n-butylbenzofúryl)3-amonium-l-propansulfonátu a 1,05 g (0,005 mol) chloridu fosforečného. Potom se reakční směs zředí ledovou vodou, po trituraci se odsaje, produkt se promyje vodou a suší ve vakuu. Takto se získá 0,4 g 5-(2-n-butylbenzofuryl)-l ,3-propansultamu po krystalizaci z cyklohexanu.

Látka se získá ve výtěžku 54,5 %, t.t. 84,5-86 °C.

d) N-[2-n-Butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-benzofuiyl]-propan-l ,3-sultam

K roztoku 7,35 g (0,025 mol) 5-(2-n-butylbenzofúiyl)-l,3-propansultamu a 6,55 g (0,0325 mol) anisoylchloridu v 38 ml dichlorethanu se přidává během 45 minut 16,25 g (0,0625 mol) chloridu cíničitého. Reakční směs se míchá 3 hodiny, načež se vlije na směs vody a ledu, vše se míchá ještě 30 minut, potom se organický podíl oddělí a promyje se třikrát vždy za použití 50 ml vody, jednou za použití 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou (100 ml). Po oddestilování rozpouštědla se tak získá 9 g produktu, který se čistí eluční chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu k eluování. Získá se tak 6 g (56,1 %) N-[2-nbutyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l ,3-propansultamu, to po krystalování z ethylalkoholu.

-32CZ 288527 B6

Látka má t.t. 104-107 °C.

e) N-[2-n-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l ,3-propansultam hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem roztok 2,15 g (0,005 mol) N-[2-n-butyl-4(methoxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l,3-propansultamu v 33 ml dichlorethanu za přítomnosti 2,66 g (0,02 mol) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se potom ochladí, vlije na směs ledu a vody, oddělená organická fáze se extrahuje třemi podíly po 20 ml 5% roztoku hydroxidu sodného, a alkalický podíl se extrahuje dvakrát po 25 ml dichlormethanu. Alkalický vodný podíl se potom okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a okyselený roztok se ponechá za míchání krystalovat. Vyloučený podíl se odfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu. Získá se tak 1,8 g (86,9 %)N-2-n-butyl-[3-(4-hydroxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l,3-propan-l,3-sultamu.

Látka má t.t. 79-84 °C.

f) Oxalát N-{2-n-butyl-3-[(di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-benzofuiyl}-l,3-propansultamu

Tato sůl byla získána postupem popsaným v příkladu le). Po krystalizací z isopropylalkoholu: t.t. 75°C.

Příklad 9

Sůl kyseliny filmařové a 2-n-butyl-{3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-fenyl]-hydroxymethyl}-5-methylsulfonamidobenzofiiranu (SR 34173 A)

Do baňky objemu 5 1, vychlazené na 0 °C, se vnese 53,1 g (0,0954 mol) 2-n-butyl-3-[4-(3-din-butylaminopropoxy)-benzoyI]-5-methylsulfonamidobenzofiiranu, 2,51 tetrahydrofuranu a 285 ml methylalkoholu, a po dávkách se potom přidává 5,7 g (0,152 mol) hydridu boritosodného. Po skončeném přidávání uvedené látky se reakční směs míchá ještě 2 hodiny, a chromatografováním na tenké vrstvě se kontroluje vymizení výchozí sloučeniny s karbonylovou skupinou. Potom se přidá 930 ml vody a 930 ml dichlormethanu, organická fáze se oddekantuje a vodný podíl se extrahuje ještě dvakrát do 400 ml dichlormethanu. Organické roztoky se spojí, a po promytí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným, jakož i filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá diisopropylether, po zahřátí se roztok filtruje, málo významný pevný podíl se oddělí a následující krystalizací se získá ve formě báze reakční produkt. Ten se rozpustí v etheru a po přidání roztoku kyseliny filmařové v etheru se vyloučí odpovídající sůl.

Tak se získá sůl kyseliny filmařové a 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-fenyl]hydroxymethyl-5-methylsulfonamidobenzofuranu. Výtěžek 52,5 %, t.t. 94 °C.

Příklad 10

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran (SR 34162)

Do baňky objemu 500 ml, ochlazení na 0 °C se vnáší pod dusíkem 100 ml kyseliny trifluoroctové a potom v malých dávkách 0,6 g (0,016 mol) hydridu boritosodného.

Reakční směs se míchá 30 minut za chlazení na 0 °C a přikapává se roztok 5,58 g (0,01 mol) 2n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-fenyl]-hydroxymethyl-5-methylsulfonamido

-33CZ 288527 B6 benzofuranu v 500 ml dichlormethanu, reakční směs se míchá za chlazení potom 40 minut při 0 °C, přidáním pěti ml vody se rozruší případný nadbytek hydridu boritosodného, potom se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha a ke zbytku se přidá 250 ml vody a 250 ml dichlormethanu. Organický podíl se oddělí, promývá se 2,5% roztokem hydroxidu sodného, potom vodou, po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se roztok zahustí ve vakuu do sucha. Získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém s eluováním směsí dichlormethanu a methylalkoholu 85:15. Získaný kiystalický produkt se rozetře s hexanem a filtruje.

Takto se získá ve výtěžku 66,7 % 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzyl]-5methylsulfonamidobenzofuran o čistotě (dle vysokotlakové kapalinové chromatografie): 97,1 %.

Přikladli

Příprava bis-oxalátu 5-amino-3-í4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-methylbenzothiofenu (SR 34407 A)

a) 2-Acetyl-5-nitrobenzothiofen

Za teploty 50 °C se vnese 18,4 g (0,1 mol) 2-chlor-5-nitrobenzaldehydu do 80 ml ethylalkoholu a za dobrého míchání se přidává směs 12 g simíku sodného (nonahydrát) a 1,6 g síry. Reakční směs se potom zahřívá 30 minut na 50 °C, kdy se zjistí vylučování žluté sraženiny. Po ochlazení na 20 °C se přidá roztok 6 g hydroxidu sodného a 6 g simíku sodného v 40 ml vody, a reakční směs se za uvedené teploty míchá 30 minut za vzniku červeného roztoku 5-nitro-2thiobenzaldehydu. Po ochlazení na 10 °C v ledové lázni se přidá 9,2 g (0,1 mol) chloracetonu, reakční směs se za nezměněné teploty míchá znovu 2 hodiny, načež se vlije do 200 ml vody. Vše se zneutralizuje kyselinou octovou, hnědá sraženina, která tím vznikne, se odfiltruje, vysuší se ve vakuu za teploty 50 °C, a získá se tím 21 g 2-acetyl-5-nitrobenzothiofenu, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí dichlorethan a heptan 9:1. Látka o t.t. 103 °C se získá ve výtěžku 85 %.

b) 2-Ethyl-5-nitrobenzothiofen

V lázni ze směsi ledu a chloridu sodného se vychladí na 0 °C roztok 22,6 g (0,195 mol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, načež se zavádí až do nasycení fluorid boritý (spotřeba asi 25 g). Za udržování teploty na 0 °C se přidává roztok 14,4 g (0,065 mol) 2-acetyl-5nitrobenzothiofenu v 50 ml dichlormethanu. V míchání za teploty 0 °C se pokračuje 30 minut za současného přivádění velmi mírného proudu fluoridu boritého. Vzniklý komplex se rozloží nasyceným roztokem chloridu sodného, organický podíl se promyje třikrát roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce. Získá se tak 16,6 g 2-ethyl-6-nitrobenzothiofenu ve formě pevné, žlutě zbarvené látky, která se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém s eluováním směsí heptanu a ethylacetátu 9:1. Látka má t.t. 55 °C, výtěžek 61,9 %.

c) 3-(4-Methoxybenzoyl}-2-ethyl-5-nitrobenzothiofen

V 300 ml dichlorethanu se rozpustí 9 g (0,0434 mol) 2-ethyl-5-nitrobenzothiofenu, a roztok se vychladí v lázni z ledu a soli na teplotu 0°C; po částech se pak vnáší 28,9 g (0,217 mol) bezvodého chloridu hlinitého, potom po kapkách 7,5 g (0,434 mol) roztok anisoylchloridu v 100 ml dichlorethanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 3 hodin, vlije se na led, a oddělená organická fáze se promyje vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se rozpouštědlo na rotační odparce oddestiluje.

-34CZ 288527 B6

Tímto způsobem se získá 17 g (60,1 %) 3-(4-methoxybenzoyl)-2-ethyl-5-nitrobenzothiofenu, který se čistí sloupcovou chromatografií na koloně oxidu křemičitého s eluováním směsí heptanu a ethylacetátu 7:3. Čistá látka má t.t. 103 °C.

d) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-ethyl-5-nitrobenzothiofen

Směs 7,7 g (0,0225 mol) 3-(4-methoxybenzoyl)-2-ethyl-5-nitrobenzothiofenu a 35 g hydrochloridu pyridinu se vyhřeje během 2,5 hodin na 185 °C. Po ochlazení a zředění přidáním 100 ml vody se filtruje, produkt na filtru se promyje vodou a suší ve vakuu za teploty 50 °C. Dále se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí heptanu a ethylacetátu 6:4 a získá se tím 5,6 g (76 %) 3-(4-hydroxybenzoyl)-3-ethyl-5-nitrobenzothiofenu.

e) Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethyl-5-nitrobenzothiofenu

Tato sůl byla připravena postupem, který byl popsán v příkladu 1 e). Po krystalizaci z diethyletheru má látka t.t. asi 86 °C.

Analogickým postupem byl připraven hydrochlorid [N-methyl-3-(3,4-dimethoxy-P-fenethyl)_ 3-amino-4-propoxy-benzoyl]-2-ethyl-5-nitrobenzothiofenu, po krystalizaci ze směsi ethylacetát a izopropylalkohol t.t. 168 °C.

f) B is-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethylbenzothiofenu

Sloučenina byla získána obdobným postupem jako v příkladu 1 f) a 2. Po krystalizaci z ethylacetátu a ethylalkoholu 8:2 má t.t. 136 °C.

Příklad 12

Příprava bis-hydrochloridu 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzothiofenu (SR 344479 A)

a) 8-Butyroyl-5-nitrobenzothiofen

Tato sloučenina byla získána obdobným postupem, jak je to popsáno v příkladu 11 a). Výtěžek

52.2 %, t.t. 158 °C.

b) 2-n-Butyl-5-nitrobenzothiofen

Tato látka byla připravena obdobně postupu, jak je popsán v příkladu 11 b. Hustý olej, výtěžek

72.3 %.

c) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitrobenzothiofen

V 250 ml dichlorethanu se rozpustí 7,8 g (0,033 mol) 2-n-butyl-5-nitrobenzothiofenu, roztok se vychladí v lázni z ledu a chloridu sodného na 0 °C, načež se po malých dávkách vnáší 22 g (0,165 mol) bezvodého chloridu hlinitého. Po skončení této operace se pomalu přikapává 6 g (0,35 mol) anisoylchloridu, rozpuštěného v 50 ml dichlorethanu. Reakční směs se míchá za pokojové teploty 12 hodin, načež se vlije na led, organická fáze se oddělí, promyje dvakrát vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlorethanu a ethylacetátu 98:2. Takto se získá 7,5 g (64,1%) 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5nitrobenzothiofenu, t.t. 147 °C.

-35CZ 288527 B6

d) Oxalát3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-4-nitrobenzothiofenu

Tato sůl byla připravena postupem podle příkladu 7 e). Po rozmíchání s diethyletherem a vysušení t.t. asi 88 °C.

e) Bis-hydrochlorid 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzothiofenu

Tato sůl byla připravena postupem podle příkladu 1 f) a 2. Po vysrážení soli z diethyletheru a vysušení: t.t. 116 °C.

Příklad 13

Příprava oxalátu 5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl]-3-n-butylbenzothiofenu (SR 34224 A)

a) Chlorid kyseliny 3-n-butyl-5-nitrobenzothiofen-2-karboxylové

Ve směsi 50 ml thionylchloridu a 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se suspenduje 15,2 g (0,054 mol) kyseliny 3-n-butyl-5-nitrobenzothiofen-2-karboxylové, a suspenze se zahřívá za míchání, až se vše rozpustí, načež se na rotační odparce oddestiluje nadbytek thionylchloridu. Pevný zbytek se zředí heptanem, a po filtraci se produkt na filtru promyje rovněž heptanem a suší se potom ve vakuu za teploty 60 °C.

Získá se tak 16,4 g chloridu kyseliny 3-n-butyl-5-nitrobenzothiofen-2-karboxylové o t.t. 96 °C.

b) 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitrobenzothiofen

V 240 ml dichlorethanu se rozpustí 7,3 g (0,0245 mol) chloridu kyseliny 3-n-butyl-5nitrobenzothiofen-2-karboxylové, a po ochlazení roztoku na 0 °C se přidá 26,3 g (0,122 mol) bezvodého chloridu hlinitého. Za chlazení na 0 °C se reakční směs míchá 30 minut a potom se vnese 7,94 g (0,0735 mol) anisolu. Reakční směs se nechá vytemperovat na teplotu místnosti a potom se zahřívá 6 hodin na 60 °C. Po nalití reakční směsi do směsi ledu a vody se oddělí organická fáze a vodný podíl se promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce. Získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlorethanu a ethylacetátu v poměru 98 na 2.

Získá se tak 2,7 g 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitrobenzothiofenu. Výtěžek odpovídá 31%, t.t. 182 °C po krystalizaci ze směsi kyseliny octové a vody 9:1.

c) 2-[4-(3-Di-nHbutylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-4-nitrobenzothiofen

V 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 3,4 g (0,0095 mol) 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-nbutyl-5-nitrobenzothiofenu, za míchání se přidává 7 g jemně třeného bezvodého uhličitanu draselného a 1,95 g (0,0095 mol) di-n-butylaminopropylchloridu. Reakční směs se potom zahřívá 30 minut na 100 °C, a po ochlazení se vlije do vody. Zředěný podíl se extrahuje ethylacetátem, organická frakce se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se ethylacetát oddestiluje na rotační odparce. Jako zbytek se získá takto vazký olej, který se čistí chromatografováním na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí dichlorethanu a ethylalkoholu 9:1.

Získá se tak 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-nitrobenzothiofen.

-36CZ 288527 B6

d) Oxalát 5-amino-2-[4-(3-di-n-butyIaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butylbenzothiofen

Tato sůl byla připravena podle postupů z příkladů 1 f) a 2; po kiystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 135 °C.

Příklad 14

Příprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindolu (SR 34127)

a) 2-n-Butyl-5-nitroindol

V lázni z ledu a chloridu sodného se vychladí na 0 °C roztok lig (0,064 mol) 2-n-butylindolu v 50 ml koncentrované kyseliny sírové a za dodržování této teploty se po kapkách přidává roztok 5,4 g dusičnanu sodného v 50 ml koncentrované kyseliny sírové; trvá to asi 90 minut. Reakční směs se míchá 15 minut, vlije se na 400 g drceného ledu, žlutá sraženina se odfiltruje a promývá studenou vodou na filtru.

Získá se tím 13,5 g (96,7 %) 2-n-butyl-5-nitroindolu o t.t. 105 °C (po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a vody (1:1), čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,1 %.

Obdobným postupem, jak byl popsán výše, byl připraven 5-nitro-2-fenylindol, t.t. 193 °C (po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a vody), výtěžek 95 %.

b) 3-(4-Methoxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol

Za míchání se zahřívá 15 minut na 150 °C směs 20 g (0,091 mol) 2-n-butyI-5-nitroindolu a 16,2 g (0,091 mol) 4-methoxybenzoylchloridu; konec reakce se pozná tím, že ustane vývoj chlorovodíku. Reakční směs se rozpustí v dichlormethanu, promývá se vodou, potom se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce. Zůstane pevný hnědý zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí heptanu a ethylacetátu (1:1).

Takto se získá 23 g (72 %) 3-(4-methoxybenzoyl)-2-n-butyl-5-methoxyindolu, t.t. 170 °C po krystalizaci ze směsi heptanu a isopropylalkoholu (8:2). Čistota obvyklým postupem: 98,7 %.

Obdobně, jak to bylo právě popsáno, byl připraven 2-(4-methoxybenzoyl)-3-n-butyl-5nitroindol (62,9 %), t.t. 142 °C po krystalizaci ze směsi heptanu a ethylacetátu (7:3).

Také byl obdobně připraven 2-(4-methoxybenzoyl)-3-n-butyl-l-methyl-5-nitroindol (64,5 %), t.t. 102 °C (po krystalizaci z ethylalkoholu).

c) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol

Směs 12,3 g (0,035 mol) 3-(4-methoxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindolu a 40,4 g (0,35 mol) hydrochloridu pyridinu se zahřívá 90 minut na 180 °C. Reakční směs se potom rozpustí ve vodě, okyselí se chlorovodíkovou kyselinou a hnědá sraženina se odfiltruje. Po promytí vodou na filtru se produkt vnese do zředěného roztoku hydroxidu sodného za přítomnosti 5 g aktivního uhlí. Po filtraci nučí ze slinutého skla se filtrát okyselí přidáním chlorovodíkové kyseliny. Sraženina se odsaje, promývá vodou na filtru, suší se ve vakuu za teploty 68 °C. Takto se získá 9,4 g 3-(4hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindolu. Výtěžek reakce: 79,6 %, sloučenina má po krystalizaci ze směsi vody a isopropylalkoholu (6:4) t.t. 230 °C. Čistota: 99,6 %.

-37CZ 288527 B6

Podobným způsobem, jak to bylo právě popsáno, byly připraveny tyto sloučeniny:

2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-butyl-5-nitroindol (77,7 %), t.t. 181 °C po krystalizaci ze směsi vody a isopropylalkoholu (8:2);

2- (4-hydroxybenzoyl)-3-n-butyl-l-methyl-5-nitroindol (84,7 %), t.t. 172 °C po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a vody (6:4);

3- (4-hydroxybenzoyl)-2-ethyl-l-methyI-4-nitroindol, t.t. 191 °C po krystalizaci ze směsi vody a kyseliny octové (7:3).

d) 3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-nitroindol

V 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 5g (0,015 mol) 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-nbutyl-5-nitroindolu a za míchání se přidává 12 g jemně třeného bezvodého uhličitanu draselného, dokonale vysušeného a 3 g (0,015 mol) di-n-butylaminopropylchloridu. Reakční směs se zahřívá 30 minut na 100 °C, načež se po ochlazení vlije do vody. Organický podíl se extrahuje do diethyletheru, roztok v tomto rozpouštědle se promyje vodou, potom se vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se ether oddestiluje na rotační odparce. Získá se tím 5,1 g olejovitého zbytku, který se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za eluování dichlorethanem s obsahem 5 % ethylalkoholu.

Takto se získá ve výtěžku 38,1 % 2,9 g 3-[4—(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-nbutylindolu.

Příklad 15

Příprava bis-oxalátu 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-2-n-butylmdolu (SR 34158 A)

Za teploty místnosti a za tlaku 7 atm (6,867.10⁵ Pa) se hydrogenují 4 g (0,0078 mol) 3—[4—(3—di— n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindolu v roztoku 100 ml ethylalkoholu a za přítomnosti 0,150 g oxidu platičitého. Po filtraci se ethylalkohol oddestiluje, a získá se tím jako zbytek 3,5 g hustého oleje v surovém výtěžku 94,5 %. Čistota látky dle vysokotlakové kapalinové chromatografie je vysoká: 95 %. Látka se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za eluování směsí heptanu a ethylalkoholu 9:1. Takto získaný bazický produkt se převede v prostředí diethyletheru na odpovídající dioxalát.

Tímto způsobem se získá cisoxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-nbutylindolu.

Příklad 16

Příprava hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-methylsulfonamidoindolu (SR 34138 A)

Za teploty místnosti a za neustálého míchání se přikapává roztok 5 g (0,04 mol) methansulfonylchloridu v 20 ml dichlorethanu k roztoku 1,7 g (0,0035 mol) 5-amino-3-[4-(3-di-nbutylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolu v 0,6 g triethylaminu v 20 ml dichlorethanu. Reakční směs se míchá 15 hodin, reakční produkt se promyje dvakrát vodou, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se dichlorethan oddestiluje. Získá se tím 2,1 g olejovitého zbytku, který se čistí sloupcovou chromatografíí na koloně oxidu křemičitého s eluováním směsí heptanu a ethylacetátu 1:1. Ve výtěžku 1 g (52,6 %) se tak získá 3—[4—(3—<ii—

-38CZ 288527 B6 n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidoindolu, který se rozpustí v suchém diethyletheru. Přidáním etherického roztoku chlorovodíku se vyloučí očekávaný hydrochlorid.

Získá se tak 0,9 g hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidoindolu o t.t. 112 °C. Čistota látka dle vysokotlakové kapalinové chromatografie 99,1 %.

Příklad 17

Příprava hydrochloridu 3-[4~(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-methyl-5nitroindolu (SR 34147 A)

a) 3-(4-Methoxybenzoyl)-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindol

Za míchání se rozpustí v 300 ml benzenu 0,8 g (0,00303 mol) 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu a 3,9 g (0,0351 mol) kalium-terc.-butoxidu a za 15 minut se přidá roztok 10,7 g (0,0303 mol) 3-(4-methoxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindolu v 60 ml benzenu. Reakční směs se míchá 15 minut, načež se přidává po kapkách 5 g (0,0303 mol) methyljodidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 18 hodin, vlije se do vody, roztok v benzenu se oddělí, vodný podíl se vytřepe do benzenu a roztok v benzenu se suší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se benzen oddestiluje na rotační odparce a získá se tím pevný hnědý zbytek. Po přidání směsi ethylacetátu a heptanu (1:1) krystaluje.

Tímto způsobem se získá 10,3 g 3-(4-methoxybenzoyl)-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu o t.t. 168 °C, čistota 98 %.

Stejným způsobem, jak to bylo právě popsáno, lze připravit z 5-nitro-2-fenylindolu 1-methyl5-nitro-2-fenylindol o t.t. 185 °C (po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a heptanu), výtěžek 92 %.

b) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindol

Směs 10,3 g (0,028 mol) 3-(4-methoxybenzoyl)-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu a 32,4 g (0,28 mol) hydrochloridu pyridinu se zahřívá 2 hodiny na 180 °C. Reakční směs se zředí vodou, a po okyselení chlorovodíkovou kyselinou se odfiltruje hnědá sraženina. Tento surový produkt se promyje vodou na filtru, potom se vnese do zředěného roztoku hydroxidu sodného a přidá se aktivní uhlí (4 g). Po filtraci nučí ze slinutého skla se filtrát okyselí chlorovodíkovou kyselinou, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje na filtru vodou a suší ve vakuu za teploty 60 °C.

Výtěžek 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu činí 9,3 g (88 %), po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu vody (6:4) má látka t.t. 198 °C, čistota 98,8 %.

c) Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu

Tato sloučenina byla připravena postupem, jak byl popsán v příkladu 14 d) z 7 g (0,02 mol) 3(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-l-methyl-5-mtroindolu, 150 ml N,N-dimethylformamidu, 15 g třeného a vysušeného uhličitanu draselného působením 4,1 g (0,02 mol) di-n-butylaminopropylchloridu. Získá se tak 9,1 g očekávané sloučeniny ve formě báze (87,5 %).

Báze se získá ve formě oleje, který stáním krystaluje, čistí se sloupcovou chromatografií na koloně s oxidem křemičitým a seluováním směsí heptanu a ethylalkoholu 85:15. Báze má po krystalizaci z heptanu t.t. 84 °C, odpovídající hydrochlorid t.t. 140 °C.

-39CZ 288527 B6

Příklad 18

Příprava bis-oxalátu 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-lmethylindolu (SR 34156 A)

Tato sůl byla připravena postupem podle příkladu 15 za použití 6,5 g (0,0124 mol) 3—[4—(3—di— n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu, 150 ml ethylalkoholu, 0,240 g oxidu platičitého hydrogenaci vodíkem. Získaná báze jako surový produkt tvoří vazký olej (výtěžek 63,3 %), který se čistí chromatografováním na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí heptanu a ethylalkoholu 95 : 5. Báze se potom převede na sůl reakcí s roztokem kyseliny oxalové v diethyletheru. Po krystalování z ethylalkoholu se takto získá bis-oxalát 5amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-methylindolu o t.t. 168 °C, čistota 100 %.

Příklad 19

Příprava hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-methylsulfonamido-l-methylindolu (SR 34152 A)

Uvedená sůl byla připravena postupem dle příkladu 16 za použití 1,4 g (0,007 mol) 5-amino-3[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-methylindolu, 1,2 g triethylaminu, 40 ml dichlorethanu a 1,2 g (0,01 mol) methansulfonylchloridu v prostředí 40 ml dichlorethanu.

Připravená surová báze se čistí chromatografováním na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí heptanu a ethylalkoholu (85 : 15). Získá se ve výtěžku 50 % v amorfní formě o t.t. kolem 80 °C.

Hydrochlorid se připraví přidáním roztoku chlorovodíku v diethyletheru k roztoku báze s témže rozpouštědle.

Získá se tak 1,6 g hydrochloridu báze, jak je uvedena v nadpise, t.t. asi 100 °C, čistota 98,14 %.

Příklad 20

Příprava N-methyl-3-{4—[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethylaminopropoxy)]-4-benzoyl}-2-n-butyl-5-nitroindolu (SR 35175 A)

a) 3-[4-(3-chlorpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol

Za míchání se vyhřeje během 15 minut na 150 °C směs 2,18 g (0,01 mol) 2-n-butyl-5nitroindolu a 2,33 g (0,01 mol) 4-(3-chlorpropoxy)-benzoylchloridu; konec reakce se pozná podle skončeného vývoje chlorovodíku. Po vychladnutí se reakční směs rozpustí v dichlorethanu, vzniklý roztok se promyje vodou a rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce. Získá se tím 4,9 g surového produktu; ten se čistí chromatografováním na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí heptanu a ethylacetátu (1:1).

Popsaným způsobem se získá 2,8 g (67,5 %) 3-[4-(3-chlorpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5nitroindolu, který má po překrystalování ze směsi heptanu a ethylacetátu (1:1) t.t. 125 °C. Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografíe: 98,6 %.

-40CZ 288527 B6

b) 3-[N-Methyl-4-N-(3,4-dimethoxy-^fenethylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol

Směs 6,15 g (0,015 mol) 3-[4-(3-chlorpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindolu, 4,8 g (0,02 mol) hydrochloridu N-methyl-3,4-dimethoxy-|3-fenethylaminu, 9 g bezvodého uhličitanu draselného 1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu se v prostředí 75 ml acetonitrilu zahřívá 6 hodin na 60 °C. Po zředění reakční směsi vodou se organické podíly extrahují do diethyletheru, roztok v etheru se promyje dvakrát vodou, potom se organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se ether z filtrátu oddestiluje na rotační odparce. Zbytek se čistí chromatografováním na sloupci oxidu křemičitého za eluování ethylalkoholem.

Získá se tím 3,1 g 3-{4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethylaminopropoxy)]-benzoyl}2-n-butyl-5-nitroindolu (výtěžek 36,9 %), sůl kyseliny oxalové, t.t. 211 °C.

Příklad 21

Příprava bis-oxalátu 5-amino-3-{4-N-[methyl-n-(3,4-dimethoxy-|3-fenethylaminopropoxy)benzoyl]}-2-n-butylindolu (SR 34176 A)

Tato látka byla připravena postupem obdobně, jako v příkladu 15 z 2,1 g (0,0054 mol) 3-{4-[Nmethyl-N-(N-3,4-dimethoxy-|3-fenethyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-n-butyl-5-nitroindolu hydrogenací v 75 ml ethylalkoholu za přítomnosti 0,106 g oxidu platičitého. Jako produkt se takto získá gumovitá látka ve výtěžku 2,8 g (96,5 %). V prostředí směsi tetrahydrofuranu a diethyletheru (1:1) lze připravit sůl kyseliny oxalové, jak je uvedena v názvu, t.t. 138 °C po krystalizaci z ethanolu.

Příklad 22

Příprava hydrochloridu 3-{ [4-(3-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-(3-fenethyl)-aminopropoxy]benzoyl}-2-n-butyl-5-methylsulfonamidoindolu (SR 34196 A)

Tato sůl byla připravena obdobným způsobem, jak je to popsáno v příkladu 16, a to z 2,1 g (0,00386 mol) 5-amino-3-{4-[N-methyl-(3,4-dimethoxy-P-fenethyl)-aminopropoxy]benzoyl}-2-n-butylindolu, 0,6 g triethylaminu, 30 ml dichlorethanu a 0,48 g (0,0042 mol) methansulfonylchloridu v prostředí 20 ml dichlorethanu.

Po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu má sůl t.t. 125 °C, čistota 99,8 %.

Příklad 23

Příprava oxalátu 3-{4-[N-methyl-N--(3,4-dimethoxy-|3-fenethyl)-aminopropoxy]-benzoyI}2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu (SR 34230 A)

a) 2-n-Butyl-l-methyl-5-nitroindol

Po dobu 30ti minut se míchá v prostředí 600 ml benzenu směs 8,3 g (0,074 mol) kaliumterc.butoxidu a 1,7 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu, potom se přidá roztok 14 g (0,064 mol) 2-n-butyl-5-nitroindolu v 500 ml benzenu reakční směs se dále míchá 30 minut za teploty místnosti a přidá se kní ještě 9,1 g (0,064 mol) methyljodidu v 100 ml benzenu. Po tříhodinovém míchání se reakční směs promyje vodou, roztok v benzenu se vysuší bezvodým

-41CZ 288527 B6 síranem sodným, po filtraci se rozpouštědlo vydestiluje na rotační odparce a získá se tím olej pozvolna stáním tuhnoucí.

Výsledkem je 13,6 g (91,5 %) 2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu o t.t. 77 °C (po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a vody, 8:2), čistota 99,6 %.

b) 3-[4-(3-Chlorpropoxy)benzoyl]-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindol

Tato sloučenina byla připravena podobným postupem, jak to bylo uvedeno v příkladu 20 a) z 8,1 g (0,035 mol) 2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu a 8,2 g (0,035 mol) 4-(3-chlorpropoxy)benzoylchloridu. Získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií na koloně oxidu křemičitého za eluování směsí dichlorethanu a heptanu (9:1).

Ve výtěžku 60,1 % se získá 3-[4-(3-chlorpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindol o t.t. 125 °C (po krystalizaci z isopropylalkoholu. Čistota látky: 98,1 %.

c) Oxalát N-methyl-{3-[4-(N-methyl-3-N-(3,4-dimethoxy-P-fenethyl)-aminopropoxy]benzoyl}-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu

Tato sůl byla připravena obdobným postupem jak se to popisuje v příkladu 20 b) z 7,5 g (0,017 mol) 3-[4-(3-chlorpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu, 3,93 g (0,017 mol) hydrochloridu N-methyl-3,4-dimethoxy-[3-fenethylaminu, 10 g bezvodého uhličitanu draselného, 1,1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu v prostředí 100 ml acetonitrilu. Sloučenina, jak je uvedena v názvu odstavce, se získá ve výtěžku 41 % v olejovité formě. Krystalováním z isopropylalkoholu lze získat krystalky o t.t. asi 80 °C.

Příklad 24

Příprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5nitroindolu (SR 34137 A)

V 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 5g (0,015 mol) 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-nbutyl-5-nitroindolu a za míchání se přidá 12 g bezvodého drceného uhličitanu draselného, jakož i 3 g (0,015 mol) di-n-butylaminopropylchloridu. Reakční směs se zahřívá 30 minut na 100 °C, a po ochlazení se zředí vodou. Vodný podíl se extrahuje diethyletherem, roztok v tomto rozpouštědle se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci se ether oddestiluje na rotační odparce. Získá se tím 5,1 g olejovitého zbytku, která se čistí sloupcovou chromatografií na koloně oxidu křemičitého s eluováním dichlorethanem s obsahem 5 % ethylalkoholu.

Získá se tak 1 g 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5-nitroindolu; sůl kyseliny oxalové má po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 100 °C; je to bis-oxalát.

Příklad 25

Příprava hydrochloridu 3-[4~(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-methylsulfonamido-l-methylindolu (SR 34k52 A)

V 100 ml dichlormethanu se rozpustí 2,45 g (0,005 mol) 5-amino-3-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl-2-n-butyl-l-methylindolu a 1,34 g (0,0077 mol) anhydridu kyseliny methansulfonové; za míchání se přidává 1 g triethylaminu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 24 hodin, potom se zahustí na rotační odparce, zbytek se rozpustí v ethylacetátu

-42CZ 288527 B6 a získaný roztok se promyje 2 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, dále ještě vodou a po vysušení bezvodým síranem sodným se z filtrátu oddestiluje rozpouštědlo na rotační odparce. Získaný zbytek se chromatografiije na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí dichlorethanu + 2,5 % ethylalkoholu. Získaná báze (po zahuštění a vysušení ve vakuu) se převede na odpovídající hydrochlorid přidáním plynného chlorovodíku, rozpuštěného v etheru.

Získá se tak hydrochlorid, jehož složení je uvedeno v nadpise, t.t. kolem 100 °C.

Příklad 26

Příprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-l-methyl-5-nitro-2-fenylindolu (SR 34432)

a) 3-(4-Methoxybenzoyl)-l-methyl-5-nitroindol

Do roztoku 6,66 g (0,039 mol) anisoylchloridu v 100 ml dichlormethanu se přidá 10 g (0,039 mol) stříbrné soli kyseliny trifluormethansulfonové, reakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti a dále se přidává 9,8 g (0,039 mol) l-methyl-2-fenylindolu. Dále se reakční směs míchá 48 hodin za teploty místnosti a po přidání 40 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu draselného ještě energicky 12 hodin. Po filtraci se nerozpustný podíl na filtru promyje směsí dichlorethanu a isopropylalkoholu (1:1), organický roztok se promyje dvakrát vodou a po vysušení bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce ve vakuu. Zbylý produkt se suší ve vakuu za teploty 60 °C a překrystaluje se ze směsi dichlorethanu a isopropylalkoholu (1:1).

Získá se tak 7 g (47 %) 3-(4-methoxybenzoyl)-l-methyl-5-nitroindolu, t.t. 229 °C.

b) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-l-methyl-5-nitroindol

Tato látka byla připravena postupem, jak byl popsán v příkladu 14 c), výtěžek 87,36 %, po kiystalizaci z ethylalkoholu t.t. 260 °C.

c) 3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-l-methyl-5-nitro-2-fenylindol

Tato sloučenina byla připravena obdobně postupu z příkladu 14 d), výtěžek 80 %, t.t. 82 °C.

Příklad 27

Příprava oxalátu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-2-n-butyl-l-niethylsulfonylindolu (SR 34353A)

K roztoku 2,2 g (0,00475 mol) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 25 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné se přidá 0,227 g hydridu sodíku ve formě suspenze v oleji s obsahem 55 % NaH, a reakční směs se míchá za teploty místnosti až do skončení vývoje vodíku, načež se přidává roztok 0,544 g (0,00475 mol) methansulfonylchloridu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu.

Reakční směs se dále míchá 15 hodin za teploty místnosti, vlije se do vody, vše se extrahuje ethylacetátem, organický roztok se promyje vodou (2x) a po vysušení bezvodým síranem sodným a následující filtraci se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce. Ve výtěžku 1,5 g se získá reakční produkt ve formě báze, získané ve formě bezbarvého oleje, výtěžek 60 %. Ve směsi rozpouštědel ethylacetát a diethylether se připraví odpovídající sůl kyseliny oxalové.

-43CZ 288527 B6

Získá se tím oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-2-methylsulfonyl1-indolu o t.t. 90 °C po krystalizaci z výše uvedené směsi rozpouštědel.

Příklad 28

Příprava kyselého oxalátu 2-n-butyl-3-[4-(di-n-butylaminopropoxy}-benzoyl]-2-ethoxykarbonyl-7-indolizinu (SR 34226A)

a) N-(2-Hexanoyl)-2-methyl-4-ethoxykarbonylpyridiniumbromid

V 35 g (0,196 mol) l-brom-2-hexanonu se rozpustí 19,5 g (0,118 mol) 2-methyl-4-ethoxykarbonylpyridinu a reakční směs se nechá stát 15 hodin za teploty místnosti. Vyloučená pevná hmota se trituruje se suchým diethyletherem, odfiltruje se, promyje se stejným rozpouštědlem a suší ve vakuu.

Získá se tak 37,5 g (92%) N-(2-hexanoyl)-2-methyl-4-ethoxykarbonylpyridiniumbromidu, t.t 139-140 °C.

Obdobně, jak to bylo právě popsáno, byl připraven N-fenylacetyl-2-methyl-4-ethoxykarbonylpyridiniumbromid o t.t. 146-147 °C (za rozkl.) po krystalizaci ze směsi ethylacetátu, methylalkoholu a diethyletheru.

b) 2-n-Butyl-7-ethoxykarbonylindolizin

V 300 ml absolutního alkoholu se rozpustí 33 g (0,101 mol) N-(2-hexanoyl)-2-methyl-4ethoxykarbonylpyridiumbromidu a do roztoku se pomalu přikapává za varu pod zpětným chladičem roztok 70 ml triethylaminu v 300 ml absolutního ethylalkoholu. Po dvou hodinách se reakční směs zahustí do sucha, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci zahustí do sucha. Získaný produkt se čistí na koloně 800 g oxidu křemičitého za eluování směsí hexanu a ethylacetátu.

Získá se tak 17,4 g (70 %) 2-n-butyl-7-ethoxykarbonylindolizinu o t.t. 47-48 °C.

Podobně, jak to bylo právě popsáno, byl připraven 2-fenyl-7-ethoxykarbonylindolizin, po krystalizaci ze směsi methylalkoholu a dichlormethanu t.t. 143-144 °C.

c) Kyselý oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-dÍ-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizinu

Směs 0,35 g (38 mmol) 2-n-butyl-7-ethoxykarbonylindolizinu a 14,2 g (38 mmol) hydrochloridu l-chlor-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylchloridu se zahřívá 4,5 hodin na 95100 °C. Získaný surový hnědý produkt se rozpustí v ethylacetátu, přidá se voda a neutralizuje se vše hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, po filtraci se rozpouštědlo vydestiluje. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s eluováním ethylacetátem se získá 7,6 g (97 %) očekávané látky ve formě báze. V prostředí ethylacetátu se připraví odpovídající sůl kyseliny oxalové, která se odfiltruje.

Získá se tak kyselý oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyI]-7-ethoxykarbonylindolizinu o t.t. 140-142 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methylalkoholu).

-44CZ 288527 B6

Příklad 29

Příprava hydrochloridu 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyll-7-karboxyindolizinu (SR 34227 A)

V 300 ml ethylalkoholu, obsahujícího 60 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 7,60 g (14,02 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizinu, reakční směs se zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem, potom se zahustí do sucha, ke zbytku se přidá 300 ml vody a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se reakční směs okyselí. Sraženina se extrahuje třikrát vždy do 150 ml dichlormethanu, roztok se vysuší a rozpouštědlo oddestiluje.

Získá se tím 6,13 g (79 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxyindolizinu o t.t. 190-192 °C po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methylalkoholu.

Příklad 30

Příprava 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-benzyloxykarbonylaminoindolizinu (SR 34254)

V 100 ml suchého acetonu, obsahujícího 5,05 g (50 mol) triethylaminu, se rozpustí 7,10 g (13,08 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxyindolizinu, roztok se vychladí v ledové lázni a přidá se 1,70 g (15,67 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, za hodinu se přidá ještě roztok 10 g (150 mmol) azidu sodného, rozpuštěného v 70 ml vody. Ihned vzniká žlutá sraženina, reakční směs se ponechá 45 minut v klidu, potom se zředí vodou. Organické podíly se extrahuje do ethylacetátu, roztok se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se po filtraci oddestiluje, zbytek se rozpustí v 30 ml benzylalkoholu a zahřívá 2 hodiny na 105-110 °C. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získaný surový karbamát se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem.

Tímto postupem se získá 6,08 g (75 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoylj-7-benzyloxykarbonylaminoindolizinu t.t. 118-119 °C po kiystalizaci z ethylacetátu.

Příklad 31

Příprava 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-aminoindolizinu (SR 34399)

Po dobu 60 hodin se hydrogenuje za míchání 6,10 g (10 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-nbutylaminopropoxy)-benzoyl]-7-benzyloxykarbamoylindolizinu v prostředí 250 ml absolutního ethylalkoholu za přítomnosti 10% palladia na 0,550 g aktivního uhlí. Po filtraci na nučce ze slinutého skla se filtrát zahustí do sucha a získají se tak žluté krystalky.

Izoluje se takto 4,76 g 2-n-butyl-3-[4~(3-dien-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-7-aminoindolizinu o t.t. 88-89 °C po krystalizaci z hexanu.

-45CZ 288527 B6

Příklad 32

Příprava 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-methylsulfonamidoindolizinu (SR 34255)

Do roztoku 2,75 g (5,975 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7aminoindolizinu v dichlormethanu s obsahem 10 ml triethylaminu (nadbytek) se přidává za teploty místnosti a za míchání 1,65 g (4,04 mmol) methansulfonylchloridu, rovněž rozpuštěného v dichlormethanu. Po hodině se reakční směs vlije do vody, organický podíl se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi podíly po 75 ml dichlormethanu. Po vysušení síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu získá 3,47 g surového sulfonimidového derivátu. Ten se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (2,0 g, 50 mmol) v 250 ml ethylalkoholu absolutního za teploty místnosti, a za 45 minut se reakční směs zředí litrem vody, načež se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou na pH7. Vznikne tím sraženina, jež se extrahuje třemi dávkami po 150 ml ethylacetátu, organický roztok se vysuší a rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem.

Výsledkem je 2,59 g (78 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl]-7-methylsulfonamidoindolizinu o t.t. 87-88 °C (po krystalizaci z hexanu).

Příklad 33

Příprava 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-oxamidoindolizinu (SR 34296)

V zatavené trubici se zahřívá 15 hodin na 100 °C směs 1 g (1,87 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-din-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizinu, 5 ml 25% amoniaku a 25 ml methylalkoholu. Po zahuštění do sucha se zbytek rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Po čistění na sloupci oxidu křemičitého za eluování směsí ethylacetátu a methylalkoholu (9:1) se získaná látka překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu.

Získá se tím 0,485 g (51 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7karboxamidoindolizinu, t.t. 132 °C po krystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu.

Příklad 34

Příprava oxalátu 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizinu (SR 34507 A)

a)2-Fenyl-3-(3-benzyloxybenzoyl}-7-ethoxykarbonylindolizin

Směs 4 g (15,04 mmol) 2-fenyl-7-ethoxykarbonylindolizinu, a 4 g (16,22 mmol) 3-benzyloxybenzoylchloridu se zahřívá 4 hodiny na 105-110 °C a získaný produkt se čistí chromatografováním na koloně oxidu křemičitého ze eluování směsí hexanu a ethylacetátu (4:1).

Takto se získá 7,1 g (90%) 2-fenyl-3-(3-benzyloxybenzoyl}-7-ethoxykarbonylindolizinu v olejovité formě.

Obdobným způsobem, jak byl právě popsán, lze připravit 2-fenyl-3-(4-benzyloxybenzoyl)-7ethoxykarbonylindolizin o t.t. 115-117 °C (po krystalizaci ze směsi methylalkoholu a dichlormethanu).

-46CZ 288527 B6

b) 2-Fenyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-7-ethoxykarbonylindolizin

V 300 ml absolutního ethanolu, obsahujícího 0,300 g aktivního uhlí s 5% palladia a 15 g mravenčanu amonného se rozpustí 6,5 g (13,63 mmol) 2-fenyl-3-(3-benzyloxybenzoyl)-7ethoxykarbonylindolizinu a reakční směs se zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem. Katalyzátor se odfiltruje na nuči ze slinutého skla, filtrát se zahustí do sucha, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, soli se odfiltrují a promyjí třikrát ethylacetátem. Po zahuštění se zbytek čistí chromatografováním na koloně a oxidem křemičitým za eluování směsí hexanu a ethylacetátu (1:1).

Získá se tím 4,16 g (83 %) 2-fenyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-7-ethoxykarbonylindolizinu o t.t. 193-195 °C po krystalizaci z hexanu a ethylacetátu.

Obdobným postupem, jak zde byl právě popsán, lze připravit 2-fenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-7ethoxykarbonylindolizin o t.t. 135 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu).

c) 2-Fenyl-3-[(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizin

V 3 ml dimethylsulfoxidu, vysušeného, obsahujícího 0,3 g uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu sodného se rozpustí 0,387 g (1 mmol) 2-fenyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-7ethoxykarbonylindolizinu a 0,206 g (1 mmol) 3-di-n-butylamino-l-chlorpropanu a reakční směs se uchovává pod dusíkem 5 dní za teploty místnosti, potom se vlije do vody a organický produkt se extrahuje ethylacetátem. Roztok v tomto rozpouštědle se vysuší síranem hořečnatým, filtrát se zahustí a zbytek se čistí na koloně oxidu křemičitého za vymývání ethylacetátem.

Získá se tak 0,503 g (91 %) 2-fenyl-[3-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizinu. I sůl oxalové kyseliny a uvedené báze je amorfní.

Příklad 35

Příprava 3-{2-[5-(3-di-n-butylaminopropoxy)-thenoyl]}-5-bismethyl-sulfonamido-2-nbutylbenzofuranu

a) 5-n-(bismethylsulfonamido)-2-n-butylbenzofuran

Do roztoku 14,6 g (0,077 mol) 5-amino-2-n-butylbenzofuranu v 500 ml chloridu uhličitého, obsahujícího ještě 77,9 g (0,77 mol) triethylaminu, se přikapává během 90 minut roztok 26,45 g (0,231 mol) methansulfonylchloridu v 175 ml chloridu uhličitého. Po vzestupu teploty na 30 °C se reakční směs zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se vlije na směs ledu a vody, organický podíl se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem (po 150 ml), spojený organický roztok se promyje třikrát použitím vždy 250 ml vody, roztok se po vysušení a filtraci zahustí ve vakuu do sucha.

Popsaným postupem se takto získá 20,1 g (75,5 %) 5-(bismethylsulfonylamido)-2-n-butylbenzofuranu, po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 126 °C; čistota sloučeniny: 99,5 %.

b) 5-(Bismethylsulfonamido)-3-[2-(5-methoxyethenoyl)]-2-n-butylbenzofuran

K roztoku 6,9 g (0,02 mol) 5-(bismethylsulfonamido)-2-n-butylbenzofuranu v 40 ml chloroformu se během 10 minut přidává za teploty 24 °C roztok 7,3 g (0,028 mol) chloridu cíničitého v 10 ml chloroformu, a dále se pomalu přikapává během 3,5 hodin roztok 1,77 g (0,01 mol) 5methoxythenoylchloridu v 15 ml chloroformu. Reakční směs se míchá 48 hodin, vlije do 60 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny, organický podíl se oddekantuje a vodný se dvakrát extrahuje do 50 ml diethyletheru. Spojený organický podíl se promyje (40 ml vody a 40 ml 2 N

-47CZ 288527 B6 roztoku, hydroxidu sodného dále ještě použitím 35 ml vody) a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Následuje chromatografování na sloupci oxidu křemičitého s vymýváním chloroformem. Získá se tak 4,2 g (43,2 %) 5-(bismethylsulfonamido)3-[2-(5-methoxyethanoyl)]-2-n-butylbenzofuranu, po krystalizaci z ethylalkoholu t.t. 164— 166 °C. Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,5 %.

c) 5-(Bis-methylsulfonamido)-3-[2-(5-methoxyethenoyl)]-2-n-butylbenzofuran

Roztok 17 ml (0,017 mol) bromidu boritého (ve formě N roztoku v methylchloridu) se přidává během 10 minut za teploty v rozmezí 15 až 20 °C k roztoku 2,45 g (0,005 mol) 3—[5— bismethylsulfonamido)-2-(5-methoxythenoyl)]-2-n-butylbenzofuranu v 20 ml chloroformu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny do varu pod zpětným chladičem, vlije se na směs ledu a vody za přidání 50 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odfiltruje a vodný podíl se extrahuje dvakrát vždy do 40 ml methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí do sucha. Tak se získají 2 g (84,8 %) 3-[5-(bismethylsulfonamido)-2-(5-hydroxythenoyl)]-2-n-butylbenzofuranu ve formě pevné látky o t.t. 202-204 °C. Čistota 99,6 %.

d) 3-{2-[5-(3-di-n-butylaminopropoxy)-thenoyl]}-5-bismethylsulfonamido-2-n-butylbenzofuran

Látka byla popsána po přípravě postupem dle příkladu 1 a).

Za použití postupů, popsaných v předchozích příkladech, byly připraveny tyto dále uvedené sloučeniny (uváděná čistota byla vždy stanovena vysokotlakovou kapalinovou chromatografíí):

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-isopropylbenzofuran (příklad 3 8), olejovitý, čistota 97,840;

Kyselý hemioxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-fenylbenzofuranu (příklad 37), po kiystalizaci z methylalkoholu t.t. 104 °C, čistota 98,2 %;

5-Amino-2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-benzofuran (příklad 38), olejovitý, čistota 97,83 %;

Hydrochlorid 5-amino-3-[4-(3-<li-n-butylaminopropoxy-3,5-dimethylbenzoyl]-2-n-butylbenzofuranu (SR 33750 A, příklad 39), po krystalizaci z ethylacetátu t.t. 160-161 °C;

Bisoxalát 5-amino-3-[4-(3-terc.butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuranu (SR 33667A, příklad 40), po krystalizaci z methylalkoholu t.t. 146 °C,

Bisoxalát 5-amino-3-{4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)-3-aminopropoxy]benzoyl}-2-n-butylbenzofuran (SR 33665 A, příklad 41),

t.t. po krystalizaci z methylalkoholu 163 °C;

5-n-Butylsulfonamido-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuran (SR 34193, příklad 42), t.t. 78 °C;

-48CZ 288527 B6

Fumarát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-tolylsulfonamidobenzofuran (SR 34088 A, příklad 43), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 110 °C;

2-n-Butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzoíuran (SR 34174, příklad 44), t.t. 86 °C;

Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonylbenzofuranu (SR 33589 A, příklad 45), po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu t.t. 75 °C;

Hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-trifluormethylsulfonamidobenzofuranu (SR 34099 A, příklad 46), po krystalizaci z petroletheru t.t. 60 °C;

Hydrochlorid 2-n-butyl-3-{4-[N-methyl-N-(3,4-dirnethoxy-[3-fenethyl)aminopropoxy]benzoyl}-5-methylsulfonamidobenzofuranu (SR 33666 A, příklad 47), po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a etheru t.t. 120 °C;

Hemioxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofiiranu (SR 33751 A), příklad 48, t.t. 71 °C;

2-Fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran (SR 34150, příklad 49), t.t. 40 °C;

Sůl kyseliny p-toluensulfonové a 2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5methylsulfonamidobenzofuranu (SR 34153 A, příklad 50), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 128 °C;

Sůl kyseliny p-toluensulfonové a 2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5N,N-bis-(methylsulfonyl)benzofuranu (příklad 51) po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 142 °C;

Bis-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-methylbenzofuran (SR 24287 A, příklad 52), po krystalizaci z methylalkoholu t.t. 136 °C, čistota 99,3 %;

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-isopropylbenzofuran (příklad 53);

olejovitý, čistota 97,84 %;

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-fenylbenzoíuran (příklad 54);

olejovitý, čistota 98,2 %;

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-propylbenzofuran (příklad 55).

-49CZ 288527 B6

Bis-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethylbenzofuranu (SR 34521 A, příklad 56), po krystalizaci z methylalkoholu t.t. 172 °C, čistota 99,25 %;

Bis-hydrochlorid 5-amino-2-n-butyl-[4-(3-diethylaminopropoxy}-benzoyl]-benzofuranu (SR 34520, příklad 57), po krystalizaci z ethylalkoholu t.t. 121,5 °C, čistota 98,7 %;

Bis-hydrochlorid 7-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-methylbenzofuranu (SR 34405, příklad 58),

t.t. 160 °C, čistota 97,5%;

Bis-hydrochlorid 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-methylbenzofuranu (SR 34433 A, příklad 59), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 178 °C, čistota 99,2 %;

Bis-oxalát 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopentoxy)-benzoyl]-benzofuranu (SR 34486 A, příklad 60), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 95 °C, čistota 98,91 %;

5-Aminv 2-n-butyl-3-[4—(3-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-benzofuran (příklad 61), olejovitý, čistota 97,83 %;

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsuIfonamido-2-fenylbenzofuran (SR 34150)

t.t. 40 °C; čistota 98,29 %;

Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-methyl-5-methylsulfonamidobenzofuranu (SR 34144 A) (příklad 63), po krystalizaci z ethylalkoholu t.t. 163 °C, čistota 99,75 %;

Sůl kyseliny p-toluensulfonové a 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-isopropyl-5methylsulfonamidobenzofuranu (SR 34153 A, příklad 64), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 128 °C, čistota 98 %;

3-[4—(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-n-butylsulfbnamidobenzofuran (SR 34193, příklad 65),

t.t. 78 °C, čistota 99,82 %;

Hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-trifluormethylsulfonamidobenzofuranu (SR 34099, příklad 66),

t.t. 50-55 °C, čistota 99,4 %;

-50CZ 288527 B6

Fumarát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-tosylaminobenzofuranu (SR 34088 A, příklad 67);

po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 110 °C, čistota 98,24 %;

2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran (SR 34174, příklad 68),

t.t. 86,4 °C, čistota 99,5 %;

Kyselý oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-methyl-7-methylsulfonamidobenzofuranu (SR 34346 A, příklad 69), po krystalizaci z methylethylketonu t.t. 135 °C, čistota 99,1 %;

3- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismethylsulfonamido-2-n-butylbenzofiiran (SR 34477, příklad 70), po krystalizaci z hexanu t.t. 56 °C, čistota 99,7 %;

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismethylsuIfonamido-2-n-propylbenzofuranu (příklad 71, SR 34555), po krystalizaci z pentanu t.t. 57 °C, čistota 99,8 %;

3-[4-(3-Diethylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-bismethylsulfbnamidobenzofiiran (SR 34505, příklad 72),

t.t. 83 °C, čistota 98,9 %;

Sůl kyseliny p-toluensulfonové a 3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)benzoyl]-5-bismethylsulfonamido-2-n-butylbenzofuranu (příklad 73), po krystalizaci z ethylacetátu t.t. 142 °C, čistota 98,42 %;

3—[4—(5-Di-n-butylaminopentoxy)-benzoyl]-5-bismethylsulfbnamido-2-n-butylbenzofuran (SR 34343, příklad 74),

t.t. 84 °C, čistota 97,1%;

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyn-7-bismethylsulfonamido-2-methylbenzofuran (SR 34403, příklad 75),

t.t. 108 °C, čistota 96,7 %;

2-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismethylsulfonamido-3-methylbenzofuran (SR 33602, příklad 76), po krystalizaci z methylalkoholu tt. 125 °C, čistota 99 %;

Sůl kyseliny p-toluensulfonové a 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxybenzoyl]-5-bismethylsulfonamido-2-isopropylbenzofuranu (SR 34154 A, příklad 77), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 142 °C, čistota 98 %;

-51CZ 288527 B6

3-[4-(5-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-methylsulfonamidobenzofuran (SR 34492, příklad 78),

t.t. 55 °C, čistota 96,21 %;

Bis-oxalát 3-[4-{3-di-n-butyIaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethyl-5-methylsulfonamidobenzofuranu (SR 34536, příklad 79), po krystalizací z ethylacetátu t.t. 111 °C;

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-propyl-5-methylsulfonamidobenzofuran, ve formě kyselé soli kyseliny oxalové, (příklad 80),

t.t. 145-147 °C;

3-[4-(3-Diethylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-methylsulfonamidobenzofuran (SR 34523 A, příklad 91),

t.t. 65 °C, čistota 96,33 %;

Hydrochlorid 2-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-methyl-5-methylsulfonamidobenzofuranu (SR 34474 A, příklad 82),

t.t. 90 °C, čistota 99,6%;

Sůl kyseliny p-toluensulfonové a 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-isopropyl-5methylsulfonamidobenzofuranu (příklad 83), po krystalizací z isopropylalkoholu t.t. 128 °C, čistota 99 %;

Dihydrochlorid 5-amino 3-{4-[N-methyl-N-l-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)-aminopropoxy]benzoyl}-2-ethylbenzothiofenu (SR 34453 A, příklad 84), po krystalizací z diethyletheru t.t. 138 °C, výtěžek 81,2 %,

Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethyl-5-methylsulfonamidobenzothiofenu (SR 34413 A, příklad 85);

t.t. 94 °C;

Hydrochlorid 3-{[4-N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-p-fenethyl)aminopropoxy]-benzoyl}-2ethyl-5-methylsulfonamidobenzothiofenu (SR 34463 A, příklad 86), po krystalizací ze směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu t.t. asi 110 °C;

Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-methylsulfonamidobenzothiofenu (SR 34489, příklad 87), po krystalizací z diethyletheru t.t. asi 82 °C;

Seskvioxalát 5-amino-2-{[4-N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-p-fenethylamino)-propoxy]benzoyl}-3-n-butylbenzothiofenu (SR 34340, příklad 88), po krystalizací ze směsi ethylacetátu a ethylalkoholu (7:3) t.t. 120 °C;

-52CZ 288527 B6

Hydrochlorid 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyI-5-methylsulfonamidobenzothiofenu (SR 34232 A, příklad 89), po krystalizaci z diethyletheru, t.t. asi 90 °C,

Oxalát 2-{N-methyl-N-[3-(3,4-dimethoxy-p-fenethylamino)-propoxy]-benzoyl}-3-n-butyl5-methylsulfonamidobenzothiofenu (SR 34371 A, příklad 90), po krystalizaci z ethylacetátu a isopropylalkoholu (9:1) t.t. 136 °C

Oxalát 5-amino-{3-[N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-|3-fenethylamino)-propoxy]-benzoyl}2-n-butyl-l-methylindolu (SR 34225 A, příklad 91), po krystalizaci z ethylalkoholu t.t. 188 °C;

Fumarát 3-{N-methyl-N-[3-(3,4-dimethoxy-P-fenethylamino)propoxy]-benzoyl}-2-n-butyl-

1- methyl-5-methylsulfonamidoindolu (SR 3429 A, příklad 92), po krystalizaci z ethylacetátu t.t. 166 °C;

Methansulfonát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-nbutylaminopropylindolu (SR 34294 A, příklad 93), látka je hygroskopická, po krystalizaci z diethyletheru t.t. asi 85 °C;

2- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-nitroindol (SR 34358, příklad 94), po krystalizaci z heptanu t.t. 80 °C;

Dioxalát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5nitroindolu (SR 34359 A, příklad 95), po krystalizaci z isopropylalkoholu ve směsi s diethyletherem t.t. 79 °C;

Methansulfonát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu (SR 34305 A, příklad 96), po krystalizaci z ethylacetátu t.t. 115 °C;

Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethyl-l-methyl-4-nitroindohi (SR 34532 A, příklad 97), tt. asi 84 °C;

Oxalát 3-{N-methyl-[4—N-3-(3,4-dimethoxy-p-fenethylamino)propoxy]-benzoyl}-2-nbutyl-l-methyl-5-nitroindolu (SR 34230 A, příklad 98), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 80 °C;

3- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butyIaminopropyl-3methansulfonamidoindol (SR 34304 A, příklad 99) po krystalizaci z hexanu t.t. 81 °C;

-53CZ 288527 B6

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-aminopropyl-5-trifluormethylsulfonamidoindol (SR 34334, příklad 100), po krystalizaci ze směsi heptanu a ethylacetátu t.t. 142 °C;

3-[4~(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-l-methyl-2-fenyl-5-methylsulfonamidoindol (SR 34451, příklad 101), po krystalizaci z diethyletheru t.t. 116 °C;

Fumarát 3-{4-[N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-P-fenethylaminopropoxy]-benzoyl}-2-nbutyl-l-methyl-5-methylsulfonamidoindoIu (SR 34291 A, příklad 92), po krystalizaci z ethylacetátu t.t. 166 °C;

Methansulfonát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-nbutylaminopropylindolu (SR 34294 A, příklad 93), látka je hygroskopická, po krystalizaci z diethyletheru t.t. 85 °C;

Bisoxalát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl5-nitroindolu (SR 34359, příklad 95), po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru t.t. 79 °C;

Methansulfonát 3-[4-(3-di-n-butylammopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-methyl-5-nitroindolu (SR 34305 A, příklad 96), po krystalizaci z ethylacetátu t.t. 115 °C;

Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-ethyl-l -methyl-4-nitroindolu (SR 34532 A, příklad 97),

t.t. 84 °C;

Oxalát 3-[4-N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-p-fenethylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl- l-methyl-5-nitroindolu (SR 34230 A, příklad 98), po krystalizaci z isopropylalkoholu t.t. 80 °C;

3- [4~(3-DÍHi-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5-methansulfonamidoindolu (SR 34304, příklad 99), po krystalizaci z hexanu t.t. 81 °C;

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butyIaminopropyl-5trifluormethylsulfonamidoindol (SR 34334, příklad 100);

po krystalizaci ze směsi heptanu a ethylacetátu t.t. 142 °C;

-54CZ 288527 B6

3- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-l-methyl-2-fenyl-5-methylsulfonamidoindol (SR 34451, příklad 101), po krystalizací z diethyletheru t.t. 116 °C;

Oxalát 5-amino-3-{N-methyl-N-4-[3-(3,4-dimethoxy-|3-fenethylaminopropoxy]-benzoyl}-

2- n-butyl-l-methylindolu (SR 34225 A, příklad 102), po krystalizací z ethylalkoholu t.t. 188 °C;

Dichlorhydrát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-l-methyl-2-fenylindolu (SR 34443 A, příklad 103), po krystalizací z diethyletheru t.t. 154 °C;

Oxalát 5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-methylindolu (SR 34333 A, příklad 104), po krystalizací z isopropylalkoholu t.t. 110 °C;

Tri-hydrochlorid 5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-di-nbutylaminopropylindolu (SR 34449 A, příklad 105), po krystalizací z diethyletheru t.t. 130 °C

Fumarát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-methyl-5-methylsulfonamidoindolu (SR 34227 A, příklad 106), po krystalizací ze směsi ethylalkoholu a diethyletheru t.t. 85 °C;

Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-(4-methylbenzensulfonyl)indolu (SR 34376 A, příklad 107), po krystalizací z diethyletheru t.t. 98 °C;

4- Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyI]-2-ethyl-l-methylindol, (příklad 108) oxalát má po krystalizací z diethyletheru t.t. 86 °C;

3- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl}-2-ethyl-l-methyl-4-methylsulfonamidoindol (příklad 109), po krystalizací ze směsi ethylacetátu a isopropylalkoholu t.t. 150 °C,

Kyselý oxalát 3-[4-(3-di-n-butylammopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxy-karbonylindolizmu (SR 34400 A, příklad 110), po krystalizací z ethylacetátu a methylalkoholu t.t. 148-151 °C;

Hydrochlorid 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxyindolizinu (SR 34401 A, příklad 111), po krystalizací z ethylacetátu a methylalkoholu t.t. 222-224 °C;

-55CZ 288527 B6

Oxalát 2-fenyl-3-[4-(3-<ii-n-butylamÍnopropoxy)-benzoyl]-3-benzyloxykarbonylamino-7indolizinu (SR 34402 A, příklad 112), po krystalizaci ze směsi ethylacetátu, methylalkoholu a diethyletheru t.t. 177-178 °C;

2-Fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-aminoindolizin (SR 34408, příklad 113), po krystalizaci z hexanu t.t. 102-103 °C;

Hydrochlorid 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-methylsulfonamidoindolizinu (SR 34417, příklad 114), po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methylalkoholu t.t. 190-191 °C;

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-N-methylkarboxamidoindolizin (SR 34330, příklad 115), po krystalizaci ze směsi hexanu a dichlormethanu tt. 94 °C;

Kyselý oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-pyrrolidinokarbonylindolizinu (SR 34329 A, příklad 116);

po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a dichlormethanu t.t. 143-144 °C;

Oxalát 2-fenyl-{3-[N-methyl-4-N-3-(3,4-dimethoxy-[3-fenethylamino)-propoxy]-benzoyl}7-ethoxykarbonylindolizinu (SR 34484 A, příklad 117), po krystalizaci z methylalkoholu t.t. 162 °C;

2-Fenyl-3-[3-{3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxyindolizin (SR 34515 A, příklad 118), hydrochlorid po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methylalkoholu má t.t. 210-215 °C;

Hydrochlorid 2-fenyl-3-{4-[N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-P-fenethylamino)propoxy]benzoyl}-7-karboxyindolizinu, (SR 34506 A, příklad 119), po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a methylalkoholu t.t. 128-130 °C;

Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropionamido)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuranu (SE 34335 A, příklad 120), po krystalizaci ze směsi methanolu a diethyletheru t.t. 162 °C;

Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-methylsulfonamidobenzofuranu (příklad 121), po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru t.t. 81 °C, čistota 96,1 %;

Oxalát 2-n-butyl-3-[4~(3-di-n-butylaminopropoxy)-3,5-diterc.-butylbenzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuranu (příklad 122),

-56CZ 288527 B6

Oxalát 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-6-methylsulfonamidoindolizinu (SR 34203 A, příklad 123), amorfní žlutý prášek;

Hydrochlorid 2-fenyl-3-{N-methyl-4-N-[3-(3,4-dimethoxy-(3-fenethylamino)propoxy]benzoyl}-7-methylsulfonamidoindolizinu (SR 34552 A, příklad 124), po krystalizaci z vodného methylalkoholu t.t. 110 °C;

Oxalát 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindoIizinu (SR 34547, příklad 125), práškovitý amorfní žlutý produkt;

7-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolizin (SR 34399, příklad 126), po krystalizaci z n-hexanu t.t. 88-89 °C;

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-7-tolylsulfonamidoindolizin (SR 34428, příklad 127), práškovitý amorfní žlutý produkt;

7-Amino-3-{4-N-methyl-N-3-(3,4-dimethoxy-p-fenethylamino)propoxy]-benzoyl}-2fenylindolizin (SR 34548, příklad 128), po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a methylalkoholu t.t. 115-117 °C;

Oxalát 2-n-butyl-{3-[4-N-methyl-3-N-(3,4-dimethoxy-|3-fenethylaminopropoxy)benzoyl]}-7-bismethylsulfonamidoindolizinu (SR 34509 A, příklad 129), amorfní prášek;

Seskvioxalát 2-n-butyl-3-{N-methyl-4-[N-3-(3,4-dimethoxy-|3-aminopropoxy)-benzoyl]}7-methylsulfonamidoindolizinu (SR 34534 A, příklad 130), práškovitý žlutý amorfní produkt;

Hydrochlorid 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizinu (SR 34550 A, příklad 131), po krystalizaci z ethylacetátu a methanolu t.t. 216-218 °C;

Oxalát 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-ethoxykarbonylindolizinu (SR 34507, příklad 132), amorfní žlutý prášek.

-57CZ 288527 B6

Příklad 133

Za použití známých farmaceutických postupů se připraví kapsle, obsahující tyto dále uvedené složky:

látka podle tohoto vynálezu amidon koloidní kyselina křemičitá

100 mg

99,5 mg

0.5 mg 200,0 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecného vzorce I kde znamená

Het skupinu obecného vzorce α, β nebo γ kde znamená skupinu obecného vzorce fl* kde znamená

R a Ra na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -SO₂R', kde znamená

-58CZ 288527 B6

R' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu trifluormethylovou, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu benzylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzoylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v případě, že R_a a/nebo R znamená skupinu R'SO₂ mohou spolu tvořit kruh se 3 až 6 atomy uhlíku,

T' atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce

-R

I -N kde RaR, mají shora uvedený význam,

T skupinu CfiHj-CHr-O-C-NHII o

o

II skupinu obecného vzorce Ti-O-C-, kde znamená

Ti atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce kde znamená

T₂ a T₃ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

T₂ a T₃ s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí kruh se 4 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce kde R a R_a mají shora uvedený význam,

X atom kyslíku nebo síry,

Ri alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu halogenfenylovou,

-59CZ 288527 B6

Rt atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -SO₂R'i, kde znamená

R'i alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

R*

- (CH₂)nr kde znamená

R'₄ a R₄ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m číslo 1 až 3,

Y skupinu vzorce -C-, -CH- nebo -CH₂-, kde znamená R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylovou skupinu obecného vzorce -C-R'₄ kde znamená R'₄ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

R₃ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu obecného vzorce Alk-Ré, kde znamená

Alk jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a

R$ skupinu pyridylovou, fenylovou, fenoxyskupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu substituované stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

R₂ a R₃ spolu dohromady znamenají skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě přerušenou atomem kyslíku, skupinou -NH-, -N= nebo >N-R₇, kde znamená

R₇ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

A atom kyslíku, síry nebo skupinu -NH-C-,

W, W'aZ | v případě, že W a W' jsou stejné znamenají skupinu =CH nebo atom dusíku a Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,

-60CZ 288527 B6 v případě, že W znamená skupinu =CH a W' skupinu =C-Rg

I znamená Z skupinu -CH=C-R'g, kde znamená

Rg a R'_g na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n číslo 1 až 5, za podmínky, že v případě, kdy znamená R4 skupinu -SO₂R'_b znamená

T' atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce

Ψ R-Nkde R a R_a mají shora uvedený význam a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Derivát benzofiiranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu -SO₂R' a R_a znamená atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu vzorce

O

II

-ca ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
4. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená benzoylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená

-61CZ 288527 B6 \Ν benzoyloxy-4-yl skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam.
6. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R_b R₂ a R₃ vždy n-butylovou skupinu, n číslo 3 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam.
7. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam.
8. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde skupina je v poloze 4 a jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 7 uvedený význam.
9. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 8 uvedený význam ve formě oxalátu, fumarátu, chlorhydrátu nebo p-toluensulfonátu jakožto farmaceuticky přijatelné soli.
10. Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího n-butyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuran, n-butyl-2-{[N-methyl-N-(dimethoxy-3,4—P“fenethyl)amino~3-propoxy]-4-benzoyl}-3methylsulfonamido-5-benzofuran, isopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuran, amino-5-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2-methyl-l-indol a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -C- a T nebo T' aminoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu α nebo β, vyznačující se tím, že se hydrogenuje nitrovaný derivát obecného vzorce

-62CZ 288527 B6 kde znamená Het skupinu kde R], R₂, R₃, R4, A, W, W', X, Y, Z a n mají v nároku 1 uvedený význam, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru v polárním rozpouštědle a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechává reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
12. Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C— a Τ, T nebo T skupinu obecného vzorce

R'SOr-NH-, kde R' má v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R a R_a vždy atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, se dvěma ekvivalenty halogenidu obecného vzorce ΠΙ

Hal-SOr-R' (ΙΠ) nebo anhydridu obecného vzorce IHa (R'-SO₂-)2O (IHa) kde R' má význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu v organickém rozpouštědle a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechává reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
13. Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C— a Τ, T nebo T skupinu obecného vzorce

-63CZ 288527 B6 kde znamená Ra alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat v alkalickém prostředí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ra atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, se dvěma ekvivalenty halogenidu obecného vzorce IV

Ra-Hal (IV) kde znamená R_a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Hal atom halogenu, a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
14. Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C— a buď T nitroskupinu nebo Τ, T' nebo T cyklizovanou skupinu obecného vzorce a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že reaguje v polárním nebo v apolámím rozpouštědle sloučenina obecného vzorce V

A-(CH-) -Hal i n (V) kde A, W, W', Z a n mají v nároku 1 uvedený význam, Hal znamená atom halogenu a Het skupinu obecného vzorce kde R], R4 a X mají v nároku 1 uvedený význam, a kde znamená Q nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce <ch₂)_p —i

O₂S----------Nkde znamená p číslo 1 až 4, s aminosloučeninou obecného vzorce VI

-64CZ 288527 B6 (VI) kde R₂ a R₃ mají v nároku 1 uvedený význam v přítomnosti zásaditého činidla a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
15. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C— a T alkoxykarbonylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam somezením symbolu Het na skupinu γ, vyznačující se tím, že se nechá reagovat při teplotě 80 až 110 °C derivát indolizinu obecného vzorce VII (VII) kde R] a R'₄ mají v nároku 1 uvedený význam, s halogenidem obecného vzorce VUI (VIII) kde A, R₂, R₃, W, W', Z a n mají v nároku 1 uvedený význam a Hal znamená “atom halogenu a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
16. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C— a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu γ, vyznačující se tím, že se zmýdelňuje derivát indolizinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu obecného vzorce kde Ri má v nároku 1 uvedený význam a R'₄ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí s hydroxidem alkalického kovu ve vhodném rozpouštědle při teplotě zpětného toku reakčního prostředí a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.

-65CZ 288527 B6
17. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O O

II II

Y skupinu -C- a T skupinu C6H5-CH2-O-C-NH-, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, somezením symbolu Het na skupinu γ, vyznačující se tím, že se nechá reagovat v rozpouštědle při teplotě 0 až +10 °C derivát indolizinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu obecného vzorce kde R] má v nároku 1 uvedený význam, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, následně s azidem alkalického kovu a nakonec s benzylalkoholem a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechává reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
18. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C— a T aminoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu γ, vyznačující se tím, že se hydrogenuje v rozpouštědle v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru derivát benzyloxykarbamoylindolizinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam s omezením symbolu Het na skupinu obecného vzorce kde Ri má v nároku 1 uvedený význam, a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
19. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

OH

Y skupinu -CH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se redukuje borohydridem alkalického kovu v rozpouštědle sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu

O

II

-c-66CZ 288527 B6 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
20. Způsob přípravy derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

OR₅

I

Y skupinu -CH-, kde znamená R₅ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu obecného vzorce

O

II

-C-R4 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu vzorce

OH

I

-CHa ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, buď s alkoxidem alkalického kovu a potom s halogenidem obecného vzorce

Rj-Hal kde má R4 v nároku 1 uvedený význam a kde znamená Hal atom halogenu, nebo s halogenidem obecného vzorce

O

II

Hal-C-R4 kde má R4 a Hal shora uvedený význam, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
21. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -CH₂a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se redukuje borhydridem alkalického kovu v přítomnosti kyseliny trifluoroctové a v rozpouštědle sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu

OH

I

-CHa ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.

-67CZ 288527 B6
22. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamena

O

II

Y skupinu —C— a T' nitroskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu β, vyznačující se tím, že se kondenzuje v přítomnosti Lewisovy kyseliny acylhalogenid obecného vzorce XV °2^N (XV) kde Ri a R4 mají v nároku 1 uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce XVI (XVI) kde má R₂, R3, A, W, W', X, Y, Z a n v nároku 1 uvedený význam a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
23. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená O

II

Y skupinu —C— a T a T' znamená cyklizovanou skupinu obecného vzorce

-ΝΑ atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se kondenzuje za teploty 90 až 110 °C v prostředí rozpouštědla keton obecného vzorce XVII (XVII) kde W, W' a Z mají v nároku 1 uvedený význam a Het znamená skupinu obecného vzorce

-68CZ 288527 B6 kde Τ', R₂, R₃, X a p mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XVIII

R₉-(CH₂)_n-N (XVIII) kde R₂, R₃ a n mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R₉ atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
24. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C—, T' atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce

R4 skupinu -SO₂R'i a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu β, vyznačující se tím, že se nechá reagovat v přítomnosti rozpouštědla a v přítomnosti zásaditého činidla derivát indolu obecného vzorce XIX

H

A-(CH_) -N

2 n kde R], R₂, R₃, A, W, W', Z a n mají v nároku 1 uvedený význam, a (XIX)

-69CZ 288527 B6

T' znamená atom vodíku, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce f (CH₂)_p η kde znamená p číslo 1 až 4, s halogenidem obecného vzorce ΙΠ

Hal-SOr-R' nebo s anhydridem obecného vzorce lila (R'SO₂-)₂O (III) (lila) kde R' má význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
25. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

Y skupinu -C-, T' nitroskupinu, A atom kyslíku a R₂, R₃, a R4 mají vždy stejný význam podle nároku 1 a m a n znamenají vždy stejné číslo podle nároku 1 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, avšak somezením Het na skupinu β, vyznačující se tím, že se nechá reagovat v přítomnosti zásaditého činidla derivát ketonu obecného vzorce XX

OH kde Ri, W, W' a Z mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XVIII (XVIII) kde R₂, R₃ a n mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R₉ atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aiylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
26. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená T, T nebo T skupinu -NHSO₂R' a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat v přítomnosti rozpouštědla sloučenina obecného vzorce

-70CZ 288527 B6

Z^R2·

ΚΗ₂)_η-Ν' ^xr₃% * I f kde R₂, R₃, W, W', A, Y, Z a n mají v nároku 1 uvedený význam, a

Het znamená skupinu kde R', R], R4 a X mají v nároku 1 uvedený význam, s hydroxidem alkalického kovu a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
27. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

O

II

Y skupinu —C—, T nebo T skupinu obecného vzorce

-Nkde R a Ra jsou stejné a znamenají skupinu -SO₂R', A znamená atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, avšak s omezením Het na skupinu α nebo β, vyznačující se tím, že se nechá reagovat v přítomnosti zásaditého činidla a při teplotě zpětného toku sloučenina obecného vzorce kde W, W' a Z mají v nároku 1 uvedený význam, a Het znamená skupinu obecného vzorce

-71CZ 288527 B6 kde R', Ri, R4 a X mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce

R₉-(CH₂)n kde R₂, R₃ a n mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R₉ atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, a získaná sloučenina ve formě volné zásady se popřípadě nechá reagovat s organickou nebo s anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
28. Farmaceutický nebo veterinární prostředek s bradykardiálním, antihypertenzivním a antiadrenergickým působením a kpoužití jako léčivo při léčbě aiytmie, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 9 a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
29. Farmaceutický nebo veterinární prostředek s bradykardiálním, antihypertenzivním a antiadrenergickým působením a kpoužití jako léčivo při léčbě arytmie, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 10 a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
30. Farmaceutický nebo veterinární prostředek s bradykardiálním, antihypertenzivním a antiadrenergickým působením a k použití jako léčivo při léčbě arytmie podle nároků 28 a 29 pro léčení patologických syndromů kardiovaskulárního systému, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 500 mg účinné látky podle nároků 1 až 10.
31. Použití alespoň jednoho derivátu benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva určeného k léčbě patologických syndromů kardiovaskulárního systému.
32. Derivát aminobenzofuranu, aminobenzothiofenu nebo indolu podle nároku 1 obecného vzorce Π

-72CZ 288527 B6 kde znamená

R a R_a na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -SO₂R', kde znamená

R' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu trifluormethylovou, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž

R a R_a v případě, že R_a a/nebo R znamená skupinu R'SO₂ mohou spolu tvořit kruh se 4 až 6 atomy uhlíku,

X atom kyslíku nebo síry, iminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce =N-R4, kde znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

R'4

I

N—(CH₂)_m

I

R4 kde znamená R'₄ a R₄ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m celé číslo 1 až 3,

Ri alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu halogenfenylovou,

R₂ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

R₃ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu obecného vzorce Alk-R$ kde znamená

Alk jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a

Ró skupinu pyridylovou, fenylovou, fenoxyskupinu, methylendioxy-3,4-fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu substituované stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

R₂ a R₃ spolu dohromady znamenají skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou nebo popřípadě přerušenou atomem kyslíku, skupinou -NH-, -N= nebo >N-R₇, kde znamená

R7 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

A atom kyslíku, síry nebo skupinu vzorce

-NH-C-,

II o

-73CZ 288527 B6

Y skupinu vzorce -C-, -CH- nebo -CHr-,

II I o or₅ kde znamená R₅ atom vodíku, skupinu R'4, nebo acylovou skupinu vzorce

O

-C-R'4, kde R'4 má shora uvedený význam,

W,W'aZ | v případě, že W a W' jsou stejné znamenají skupinu =CH- nebo atom dusíku a Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,

I v případě, že W znamená skupinu =CH- a W' skupinu =C-Rg, znamená

I

Z skupinu -CH=C-R'_g, kde znamená

Rg a R'g na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n číslo 1 až 5, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
33. Derivát aminobenzofuranu, aminobenzothiofenu nebo indolu podle nároku 32 obecného vzorce Π, kde znamená R skupinu -SO₂R' a Ra znamená atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 32 uvedený význam.
34. Derivát aminobenzofuranu, aminobenzothiofenu nebo indolu podle nároku 32 nebo 33 obecného vzorce Π, kde znamená Y skupinu vzorce

O

II

-ca ostatní symboly mají v nároku 32 nebo 33 uvedený význam.
35. Derivát aminobenzofuranu, aminobenzothiofenu nebo indolu podle nároků 32 až 34 obecného vzorce Π, kde znamená benzoylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 32 až 34 uvedený význam.

-74CZ 288527 B6
36. Derivát aminobenzofuranu, aminobenzothiofenu nebo indolu podle nároků 32 až 35 obecného vzorce Π, kde znamená

4-hydroxybenzoylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 32 až 35 uvedený význam.
37. Derivát aminobenzofuranu podle nároků 32 až 36 obecného vzorce Π, kde znamená R_b R₂a R₃ vždy n-butylovou skupinu, n číslo 3 a ostatní symboly mají v nároku 32 až 36 uvedený význam.
38. Derivát aminobenzofuranu, aminobenzothiofenu nebo indolu podle nároků 32 až 37 obecného vzorce Π, kde jednotlivé symboly mají v nároku 32 až 37 uvedený význam ve formě oxalátu, fumarátu, chlorhydrátu nebo p-toluensulfonátu jakožto farmaceuticky přijatelné soli.
39. Derivát aminobenzofuranu, aminobenzothiofenu nebo indolu podle nároku 32 obecného vzorce Π, vybraný ze souboru zahrnujícího n-butyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4~benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuran, n-butyl-2-{[N-methyl-N-(dimethoxy-3,4-|3-fenethyl)amino-3-propoxy]-4-benzoyl}-3methylsulfonamido-5-benzofuran, isopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuran, amino-5-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2-methyl-l-indol ajejich farmaceuticky přijatelné soli.