CN102070581B - 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法，将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与碱水进行水解反应，然后收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)；或者将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与酸水进行水解反应，然后在溶剂中与碱水中和反应，从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)，本发明不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，制备成本低，适合产业化大量制备，具有积极进步效果和实际应用价值。反应通式如下。
Description
技术领域
本发明涉及制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃及其盐的的方法，该化合物应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。
背景技术
决奈达隆(dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法国的赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
房颤是一种十分复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致因心率失常住院的主要原因，近年由于房颤导致的住院病例逐年增高，以往还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。
此外，与抗心率失常金标准药物胺碘酮比较，决奈达隆化学结构中不含碘，亲脂性较弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)为制备决奈达隆的关键中间体，其化学结构式如下：
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)
目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：
1)专利FR2665444(同族专利EP0471609A1，US5223510)中公开一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，经付克酰基化反应、脱甲基反应、缩合反应，再经氧化铂(PtO2)催化加氢，还原制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：
2)法国发明专利FR2817865(同族专利WO2002048078A1，CN1295200C)中公开了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，首先与4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付克酰基化反应，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，再经氧化铂(PtO2)催化氢化，还原制备得到2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：
3)专利WO2009044143(同族专利WO2010038029，CN101861308)中公开了2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。该专利说明书中提到可采用如下方法制备：首先以4-硝基苯基羟胺和1-(4-羟基苯基)庚-1，3-二酮为原料，经酸催化环合，与1，3-二溴丙烷缩合，再与二正丁胺缩合，得中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，最后经氧化铂(PtO2)或钯碳(Pd/C)等贵重金属催化氢化，还原制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。具体合成路线如下：
上述文献报道的或专利公开的2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)制备方法，需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，制备成本高，不适合产业化大量制备。
发明内容
本发明目的在于提供一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法，包括如下步骤：
将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与碱水进行水解反应，50℃～110℃反应1～24小时，优选65～90℃，优选8～12小时，然后从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)；
所述的碱水选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；
其中，所述氢氧化钠水溶液的重量浓度为10～40％，氢氧化钾水溶液的浓度为10～40％，氢氧化锂水溶液的浓度为10～13％，碱水与式(II)化合物的重量比为1～10∶1。
所述反应溶剂为含直链或支链C1-C4醇中的一种以上，优选甲醇或乙醇中的一种以上；溶剂与式(II)化合物的重量比为1～20∶1；
或者：
(1)将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与酸水进行水解反应，25℃～150℃反应0.5～12小时，优选65～90℃，优选3～5小时，得到2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃的盐(I-1)；
所述酸水选自盐酸、氢溴酸或硫酸水溶液；
其中，所述盐酸的重量浓度为10～37％，氢溴酸的重量浓度为10～48％，硫酸水溶液的重量浓度为10～90％，酸水与式(II)所示化合物的重量比为1～10∶1；
所述反应溶剂为含直链或支链C1-C4醇中的一种以上，优选甲醇或乙醇中的一种以上；溶剂与式(II)化合物的重量比为1～20∶1；
(2)然后将式(I-1)所示化合物的盐在溶剂中与碱水中和反应，10℃～35℃下反应0.1～1小时，然后从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)。
所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或甲苯；
所述碱水选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠的水溶液，重量浓度为5～20％；
式(I-1)化合物与碱性物质摩尔比为1∶2～10；式(I-1)化合物与溶剂重量比为1～20∶1；优选为8～12∶1。
所述的式(II)化合物的盐，为化学上常规的与碱性叔胺基形成的有机或无机盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐；
反应式如下：
其中：R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或丙酰基；
上述过程中，所述式(II)化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式(IV)化合物溶解在5～20倍(重量比)乙腈中，在碘化钾和碳酸钾的作用下，化合物(IV)∶碘化钾∶碳酸钾＝1∶0.1～1∶1～5(重量比)，于25℃～150℃下，与二正丁基胺(VI)进行缩合反应12～60小时，然后从反应产物中收集式(II)化合物，反应式如下：
R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；R’代表：氯、溴或碘；
所述式(IV)化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式(III)化合物溶解于5～20倍量(重量比)二氯甲烷中，在3倍量(摩尔比)三氯化铝催化下，-5℃～10℃下滴加式(V)化合物，在20～40℃下反应3～12小时，然后从反应产物中收集式(IV)化合物，反应式如下：
R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；R’代表：氯、溴或碘；
术语“收集”，指的采用本领域常规的方法，将目标产物从反应物中分离或提取出粗品。
优选的：
式(I-1)所示的化合物包括：
(I-1-1)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃二盐酸盐；
优选的：
式(II)所示的化合物包括：
(II-1)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；
(II-2)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃；
(II-3)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃盐酸盐
优选的：
式(HI)、(IV)、(V)所示的化合物包括：
(IV-1)2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；
(IV-2)2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃；
(IV-3)2-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；
(V-1)4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯；
(V-2)4-(3-溴丙氧基)-苯甲酰氯；
(III-1)2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃；
(HI-2)2-正丁基-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃；
所述式(III)化合物可参考专利WO2003040120A1(同族US20050049302A1)中的方法制备，其它所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明的方法，不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，制备成本低，适合产业化大量制备，从而更有利于决奈达隆的制备。因此，本专利克服了已报道的决奈达隆关键中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
以下述实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)的制备(方法一)
将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，52.1g)溶解于500ml乙醇中，加入重量30％氢氧化钠水溶液120ml，回流反应10小时，冷却，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯500ml和水100ml，搅拌10分钟，分液。有机相经100ml饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂后得粗品46.7g，经中性氧化铝快速柱层析，得目标产物41.7g，收率87.1％。
ESI-MS[M+H]+：479.32
1H-NMR(CDCl3)：δ0.79(t，3H，J＝7.2Hz)，0.86-0.90(m，6H)，1.14-1.19(m，2H)，1.20-1.29(m，4H)，1.54-1.63(m，6H)，2.10-2.15(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，3.03-3.08(m，4H)，3.20-3.25(m，2H)，4.15(t，2H，J＝6.0Hz)，4.63(s，2H，D2O交换消失)，6.66(d，1H，J＝2.4Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)。
实施例2
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)的制备(方法二)
将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-1)(0.1mol，52.1g)溶解于500ml乙醇中，加入重量25％氢氧化钾水溶液150ml，回流反应12小时，冷却，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯500ml和水100ml，搅拌10分钟，分液。有机相经100ml饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂后粗品47.2g，经中性氧化铝快速柱层析，得目标产物42.4g，收率88.6％。
ESI-MS[M+H]+和1H-NMR谱图同实施例1.
实施例3
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)的制备(方法三)
将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-1)(0.1mol，52.1g)溶解于500ml乙醇中，加入重量37％浓盐酸100ml，升温至回流反应4小时，冷却，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯500ml，2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌，分液。有机相经100ml饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂得油状物46.2g，粗品收率98.7％，经中性氧化铝快速柱层析得目标产物43.7g，收率91.4％。
ESI-MS[M+H]+和1H-NMR谱图同实施例1.
实施例4
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)的制备(方法四)
将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃盐酸盐(II-3)(0.1mol，55.8g)溶解于500ml乙醇中，加入重量37％浓盐酸100ml，升温至回流反应4小时，冷却，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯500ml，2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌，分液。有机相经100ml饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂得油状物46.2g，粗品收率98.7％，经中性氧化铝快速柱层析得目标产物42.9g，收率89.6％。
ESI-MS[M+H]+和1H-NMR谱图同实施例1.
实施例5
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)的制备(方法五)
将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(II-2)(0.1mol，57.5g)溶解于500ml乙醇中，加入重量18％浓盐酸100ml，升温至回流反应5小时，冷却，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯500ml，2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌，分液。有机相经100ml饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂得粗品47.2g，经中性氧化铝柱快速层析得目标产物42.9g，收率89.7％。
ESI-MS[M+H]+和1H-NMR谱图同实施例1。
实施例6
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)二盐酸盐的制备
将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-1)(0.1mol，52.1g)溶解于500ml乙醇中，加入重量37％浓盐酸100ml，升温至回流反应4小时，冷却，蒸除溶剂，加入500ml乙醇共沸，蒸干溶剂。加入乙酸乙酯500ml，蒸出450ml，冷却析出固体，过滤，干燥称重得40.5g，收率73.4％。
ESI-MS[M+H]+：479.32
实施例7
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-1)的制备
将2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(IV-1)(0.1mol，42.8g)溶解于300ml乙腈中，加入碳酸钾(0.2mol，27.6g)、碘化钾(0.05mol，8.3g)和二正丁基氨(0.15mol，19.4g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得目标化合物47.1g，收率90.6％。
ESI-MS[M+H]+：521.3
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-0.87(m，9H)，1.21-1.28(m，6H)，1.41-1.48(m，4H)，1.65-1.69(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.01(s，3H)，2.50-2.54(m，4H)，2.67-2.71(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝2.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，8.54(s，1H，D2O交换消失)。
13C-NMR(CDCl3)：13.45，13.71，20.34，22.13，23.84，26.00，27.73，28.00，29.88，50.21，53.41，65.90，110.56，112.75，114.08，116.75，117.85，127.16，131.47，134.13，150.34，162.68，164.88，168.73，190.14。
实施例8
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃盐酸盐(II-3)的制备
将化合物II-1(2.60g，0.005mol)溶解于20ml乙酸乙酯中，用2mol/L的HCl/EtOH溶液调pH值至3，室温搅拌30分钟，蒸干有机相溶剂，得目标化合物2.78g，收率99.8％。
ESI-MS[M+H]+：521.3
实施例9
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(II-2)的制备
将2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(IV-2)(0.1mol，48.2g)溶解于300ml乙腈中，加入碳酸钾(0.2mol，27.6g)、碘化钾(0.05mol，8.3g)和二丁基氨(0.15mol，19.4g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得目标化合物50.1g，收率87.1％。
ESI-MS[M+H]+：575.30
1H-NMR(CDCl3)：δ0.81-0.87(m，9H)，1.20-1.27(m，6H)，1.42-1.47(m，4H)，1.64-1.70(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.50-2.55(m，4H)，2.66-2.72(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝2.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，8.55(s，1H，D2O交换消失)。
实施例10
2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(IV-1)的制备(方法一)
2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(III-1)(0.2mol，46.3g)溶解于400ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(V-1)(0.2mol，46.6g)，搅拌10分钟，冰水浴降温0～5℃，分批加入无水三氯化铝(0.44mol，58.7g)，室温搅拌反应3小时。将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经400ml环己烷重结晶，过滤，干燥得白色固体60.7g，收率70.9％。
ESI-MS[M+H]+：428.18
1H-NMR(CDCl3)：δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.36(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，2.86(t，2H，J＝7.2Hz)，3.75(t，2H，J＝6.0Hz)，4.20(t，2H，J＝5.6Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H，D2O交换消失)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)。
实施例11
2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(IV-1)的制备(方法二)
将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(III-1)(0.2mol，46.3g)溶解于400ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(V-1)(0.2mol，46.6g)，搅拌10分钟，冰水浴降温0～5℃，将无水四氯化锡(0.50mol，130.3g)滴加到反应液中，室温搅拌反应5小时。将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经400ml环己烷重结晶，过滤，干燥得白色固体59.9g，收率70.0％。
ESI-MS[M+H]+和1H-NMR谱图同实施例10.
实施例12
2-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(IV-3)的制备
将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(III-1)(0.2mol，46.3g)溶解于400ml二氯甲烷中，加入4-(3-溴丙氧基)-苯甲酰氯(V-2)(0.2mol，55.5g)，搅拌10分钟。冰水浴降温0～5℃，分批加入无水三氯化铝(0.44mol，58.7g)，室温搅拌反应3小时。将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经400ml环己烷重结晶，过滤，干燥得白色固体68.9g，收率72.9％。
ESI-MS[M+H]+：472.10
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.35(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，2.09(s，3H)，2.14-2.25(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.57(t，2H，J＝5.6Hz)，4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H，D2O交换消失)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)。
实施例13
2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(IV-2)的制备
将2-正丁基-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(III-2)(0.2mol，57.1g)溶解于400ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(V-1)(0.2mol，46.6g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至0～5℃，分批加入无水三氯化铝(0.44mol，58.7g)，室温搅拌反应3小时。将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经400ml环己烷重结晶得白色固体63.4g，收率65.8％。
ESI-MS[M+H]+：482.13
1H-NMR(CDCl3)：δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29-1.35(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.78(t，2H，J＝6.0Hz)，4.22(t，2H，J＝6.0Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，9.51(s，1H)。
实施例14
盐酸决奈达隆(1)的合成：
1)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃二草酸盐(2)的制备
取实施例1中得到的(II-1)化合物10.42g溶解于100ml乙醇中，加入36％浓盐酸12ml，加热回流反应4小时。蒸除乙醇，加入乙酸乙酯100ml，加入10％碳酸钠水溶液60ml，搅拌10分钟，分液，乙酸乙酯相经50ml饱和盐水洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，得化合物(I)9.55g，溶解于100ml甲醇中，加入二水合草酸5.30g，升温回流1小时，冷却析晶，过滤，干燥得11.40g化合物2，收率86.5％。(HPLC分析纯度＞99％)
ESI-MS[M+H]+：479.32
1H-NMR(CDCl3)：δ0.79(t，3H，J＝7.2Hz)，0.89-0.93(m，6H)，1.19-1.36(m，6H)，1.57-1.63(m，6H)，2.12-2.17(m，2H)，2.48-2.51(m，2H)，3.04-3.09(m，4H)，3.20-3.24(m，2H)，4.17(t，2H，J＝6.0Hz)，4.35-4.90(m，6H，D2O交换消失)，6.53(d，1H，J＝2.4Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(d，2H，J＝8.8Hz)。
2)盐酸决奈达隆(1)的制备
将6.59g化合物2和重量浓度10％的碳酸钠水溶液50ml，以及80ml二氯甲烷混合，搅拌20分钟，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去无机盐，滤液中加入三乙胺2.02g，滴加甲磺酰氯2.28g，室温反应16小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯30ml，滴加2M的HCl/EtOH溶液酸化成盐，过滤，得类白色固体，经60ml丙酮重结晶得盐酸决奈达隆4.60g，收率85.1％。HPLC纯度99.8％。ESI-MS[M+H]+：541.30。
Claims (9)
1.2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与碱水进行水解反应，50℃～110℃反应1～24小时，然后从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)，反应通式如下：
其中：R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或丙酰基；
所述的碱水选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；
所述氢氧化钠水溶液的重量浓度为10～40％，氢氧化钾水溶液的浓度为10～40％，氢氧化锂水溶液的浓度为10～13％，碱水与式(II)化合物的重量比为1～10∶1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为含直链或支链C1-C4醇中的一种以上，溶剂与式(II)化合物的重量比为1～20∶1。
3.根据权利要求2.述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇或乙醇中的一种以上。
4.2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(II)所示的化合物或其盐在反应溶剂中，与酸水进行水解反应，25℃～150℃反应0.5～12小时，得到2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的盐；
(2)然后将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的盐在溶剂中与碱水中和反应，10℃～35℃下反应0.1～1小时，然后从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃；
其中：R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或丙酰基；
所述酸水选自盐酸、氢溴酸或硫酸水溶液；
所述盐酸的重量浓度为10～37％，氢溴酸的重量浓度为10～48％，硫酸水溶液的重量浓度为10～90％，酸水与式(II)所示化合物的重量比为1～10∶1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应溶剂为含直链或支链C1-C4醇中的一种以上，溶剂与式(II)化合物的重量比为1～20∶1，步骤(2)中，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或甲苯，2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的盐与溶剂重量比为1～20∶1。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱水选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠的水溶液，重量浓度为5～20％；2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的盐与碱性物质的摩尔比为1∶2～10。
7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，所述的式(II)化合物的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的盐为2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃二盐酸盐。
9.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，式(II)所示的化合物包括2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃或2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃盐酸盐。
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