CN102070580B

CN102070580B - 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备

Info

Publication number: CN102070580B
Application number: CN201110021991.8A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 王冠; 张飞龙; 张晓培
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2011-01-19
Filing date: 2011-01-19
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2031-01-19
Also published as: CN102070580A

Abstract

本发明提供了2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法，具体步骤为：将式(IV)化合物在溶剂中，在催化剂和缚酸剂作用下，与式(VI)化合物反应，然后从反应产物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃(II)。本发明将式(II)化合物应用于决奈达隆的关键中间体(I)的制备，避免了使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，大幅减低其制备成本，适合产业化大量制备，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。反应式如下：

Description

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备

技术领域

本发明涉及一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法，该中间体用于制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃，后者应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。

背景技术

决奈达隆(dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法国的赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

房颤是一种十分复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致因心率失常住院的主要原因，近年由于房颤导致的住院病例逐年增高，以往还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。

此外，与抗心率失常金标准药物胺碘酮比较，决奈达隆化学结构中不含碘，亲脂性较弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃为制备决奈达隆的关键中间体，目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：

1)专利FR2665444(同族专利EP0471609A₁，US5223510)中公开一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，经付克酰基化反应、脱甲基反应、缩合反应，再经氧化铂(PtO₂)催化加氢，还原制备得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：

2)专利FR2817865(同族专利WO2002048078A1，CN1295200C)中公开了2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，首先与4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付克酰基化反应，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，再经氧化铂(PtO₂)催化氢化，还原制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：

3)专利WO2009044143(同族专利WO2010038029，CN101861308)中公开了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。该专利说明书中提到可采用如下方法制备：首先以4-硝基苯基羟胺和1-(4-羟基苯基)庚-1，3-二酮为原料，经酸催化环合，与1，3-二溴丙烷缩合，再与二正丁胺缩合，得中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，最后经氧化铂(PtO₂)或钯碳(Pd/C)等贵重金属催化氢化，还原制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。具体合成路线如下：

上述专利报道的方法，需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，制备成本高，不适合产业化大量制备。

发明内容

本发明目的在于提供一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：将式(IV)化合物在溶剂中，在催化剂和缚酸剂作用下，于25℃～150℃下与式(VI)化合物反应12～60小时，优选44～52小时，然后从反应产物中收集式(II)化合物，即目标产物：2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃；

式(VI)化合物的化学名称为二正丁基胺；

所述催化剂和缚酸剂为缩合反应中所常规使用的；

优选的，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、二异丙基乙基胺或三乙胺中的一种以上；

优选的，所述催化剂选自碘化钠或碘化钾中的一种以上；

所述溶剂为极性非质子性溶剂，优选自乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N，N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上；

反应式如下：

R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或丙酰基；

R’代表：氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基；

式(IV)化合物与催化剂、缚酸剂的摩尔比为1∶0.1～1∶1～5；

优选的：式(IV)化合物与催化剂、缚酸剂的摩尔比为1∶0.3～0.5∶1～3；

优选的，式(IV)所示的化合物包括：

(IV-1)2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、

(IV-2)2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃或

(IV-3)2-正丁基-3-(4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；

优选的，式(II)所示的化合物包括：

(II-1)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃或

(II-2)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃；

所述式(IV)化合物可通过以下两种方法制备：

(1)当R’为氯、溴或碘时，将式(III)化合物于溶剂中，加入式(V)化合物，在路易斯酸催化下，于-5℃～10℃下加入式(V)化合物，然后在20～40℃下反应1～20小时，然后从反应产物中收集式(IV)化合物，反应式如下：

R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或丙酰基；R’代表：氯、溴或碘所述溶剂为二氯甲烷或氯仿；

所述溶剂用量为式(III)化合物的重量2～20倍

式(III)化合物与式(V)化合物的重量比为1∶1～1.2；

(2)当R’为甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基时，式(IV)化合物的制备如下：

将式(III)化合物溶解在10～20倍重量的二氯甲烷中，在2～3倍摩尔量的四氯化锡催化下，于-5℃～10℃下加入式(V)化合物，然后在20～40℃下反应1～20小时，从反应产物中收集得到式(IX)化合物；将所得式(IX)化合物溶解于10～20倍重量的二氯甲烷中，在2～3倍摩尔量的三氯化铝的催化下，30～50℃下反应12～36小时，从反应产物中收集得式(X)化合物；将所得式(X)化合物与等摩尔量的3-溴丙醇溶解于5～15倍重量的乙腈中，加入2～3倍摩尔量的碳酸钾和0.2～1倍摩尔量的碘化钾，升温回流反应12～24小时，从反应产物中收集得到式(XII)化合物；最后将所得式(XII)化合物溶解于10～20倍重量的二氯甲烷中，加入0.2～1倍摩尔量的吡啶，加入1～1.2倍摩尔量式(XI)化合物，升温回流反应12～36小时，从反应产物中收集得式(IV)化合物。反应式如下：

R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或丙酰基；

R’代表：甲磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基；R”代表：甲基、对甲基苯基

式(II)化合物，可以用于制备中间体式(I)化合物。该中间体式(I)化合物为制备决奈达隆的关键中间体，制备式(I)化合物的方法，包括如下步骤：

将式(II)化合物溶解于10～20倍重量的乙醇中，于25℃～150℃下，与2～5倍重量的浓盐酸(重量浓度10～37％)进行水解反应，从反应产物中收集得到决奈达隆的关键中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)。反应式如下：

R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基

术语“收集”，指的是将目标产物从反应物中分离出，可以采用本领域常规的方法。

其它优选的中间体化合物包括：

(III-1)2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃；

(III-2)2-正丁基-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃；

(V-1)4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯；

(IX-1)2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；

(X-1)2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；

(XII-1)2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明中式(III)化合物可参考专利WO 2003040120A1(同族US 20050049302A1)中的方法制备，式(V)化合物可参考文献Journal of Medicinal Chemistry，1989，32，105-118.中的方法进行制备，其它所用的试剂和原料均市售可得。

本发明的方法，与已报道的文献比较，不仅所采用的原料及中间体的化学结构均不同，而且避免了使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件，大幅减低2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备成本，更适合产业化大量制备。因此，本发明克服了已报道的决奈达隆中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃制备方法的缺陷和不足，与上述专利比较有明显的竞争优势，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。

具体实施方式

以下述实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-1)的制备(方法一)

将2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，42.8g)溶解于300ml乙腈中，加入碳酸钾(0.2mol，27.6g)、碘化钾(0.05mol，8.3g)和二正丁基氨(0.15mol，19.4g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干，得化合物(II-1)50.2g，收率96.4％。经中性氧化铝快速柱层析分离，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得47.1g，收率90.6％。

ESI-MS[M+H]⁺：521.7

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.80-0.87(m，9H)，1.21-1.28(m，6H)，1.41-1.48(m，4H)，1.65-1.69(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.01(s，3H)，2.50-2.54(m，4H)，2.67-2.71(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝2.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.gHz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，8.54(s，1H，D₂O交换消失)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：13.45，13.71，20.34，22.13，23.84，26.00，27.73，28.00，29.88，50.21，53.41，65.90，110.56，112.75，114.08，116.75，117.85，127.16，131.47，134.13，150.34，162.68，164.88，168.73，190.14。

实施例2

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-1)的制备(方法二)

将2-正丁基-3-(4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，48.8g)溶解于300ml乙腈中，加入二异丙基乙基胺(0.3mol，38.7g)、碘化钾(0.1mol，16.6g)和二正丁基氨(0.15mol，19.4g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，制得目标化合物45.5g，收率87.4％。

ESI-MS[M+H]⁺和¹H-NMR谱图同实施例1.。

实施例3

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(II-2)的制备

将2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，48.2g)溶解于300ml乙腈中，加入碳酸钾(0.2mol，27.6g)、碘化钾(0.05mol，8.3g)和二丁基氨(0.15mol，19.4g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得白色固体50.1g，收率87.1％。

ESI-MS[M+H]⁺：575.30

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.81-0.87(m，9H)，1.20-1.27(m，6H)，1.42-1.47(m，4H)，1.64-1.70(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.50-2.55(m，4H)，2.66-2.72(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝2.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，8.55(s，1H，D₂O交换消失)。

实施例4

2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(IV-1)的制备

将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.2mol，46.3g)溶解于400ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(V-1)(0.2mol，46.6g)，搅拌10分钟，冰水浴降温0～5℃，分批加入无水三氯化铝(0.44mol，58.7g)，室温搅拌反应3小时。将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，剩余油状物经400ml环己烷重结晶，过滤，干燥得白色固体60.7g，收率70.9％。

ESI-MS[M+H]⁺：428.18

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.36(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，2.86(t，2H，J＝7.2Hz)，3.75(t，2H，J＝6.0Hz)，4.20(t，2H，J＝5.6Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H，D₂O交换消失)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)。

实施例5

2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(IV-2)的制备

将2-正丁基-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(III-2)(0.2mol，57.1g)溶解于400ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(V-1)(0.2mol，46.6g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至0～5℃，分批加入无水三氯化铝(0.44mol，58.7g)，室温搅拌反应3小时。将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，剩余油状物经400ml环己烷重结晶得白色固体63.4g，收率65.8％。

ESI-MS[M+H]⁺：482.13

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29-1.35(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.78(t，2H，J＝6.0Hz)，4.22(t，2H，J＝6.0Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，9.51(s，1H)。

实施例6

2-正丁基-3-(4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(IV-3)的制备

1)2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(IX-1)的制备

将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(III-1)(0.02mol，4.63g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.02mol，3.41g)，搅拌10分钟，冰水浴降温0～5℃，将无水四氯化锡(0.05mol，13.0g)滴加到反应液中，室温搅拌反应20小时。将反应液倒入200ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经20ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，经40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，40ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，剩余油状物经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得白色固体6.30g，收率86.2％。

ESI-MS[M+H]⁺：366.16

2)2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(X-1)的制备

将2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，36.5g)溶解于300ml二氯甲烷中，分批加入无水三氯化铝(0.25mol，33.4g)，升温回流反应24小时。冷却反应液，倾倒入300ml冰水中，搅拌20分钟，过滤，分液。水相经200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，经干燥得固体产物29.0g，收率82.5％。

ESI-MS[M+H]⁺：352.15

3)2-正丁基-3-(4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(XII-1)的制备

将2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，3.52g)溶解于30ml乙腈中，加入碳酸钾(0.02mol，2.76g)、碘化钾(0.005mol，0.83g)和3-氯丙醇(0.015mol，1.42g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱快速层析分离，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，浓缩至干，得2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(XII-1)3.90g，溶解于30ml二氯甲烷中，滴加吡啶1ml，将甲磺酰氯(0.01mol，1.15g)的5ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中，室温下搅拌反应24小时。蒸干溶剂得固体3.83g，收率78.6％。

ESI-MS[M+H]+：488.17

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.37(m，2H)，1.66-1.75(m，2H)，2.10(s，3H)，2.36-2.45(m，2H)，2.88(t，2H，J＝7.2Hz)，3.13(s，3H)，3.91(t，2H，J＝6.0Hz)，4.20(t，2H，J＝5.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，9.19(s，1H)。

实施例7

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)的制备

将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，52.1g)溶解于500ml乙醇中，加入37％浓盐酸100ml，升温至回流反应4小时，冷却，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯500ml，2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌，分液。有机相经100ml饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂得油状物46.2g，经中性氧化铝快速层析，得目标产物43.7g，收率91.4％。

ESI-MS[M+H]⁺：479.32

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.79(t，3H，J＝7.2Hz)，0.86-0.90(m，6H)，1.14-1.19(m，2H)，1.20-1.29(m，4H)，1.54-1.63(m，6H)，2.10-2.15(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，3.03-3.08(m，4H)，3.20-3.25(m，2H)，4.15(t，2H，J＝6.0Hz)，4.63(s，2H，D₂O交换消失)，6.66(d，1H，J＝2.4Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)。

实施例8

盐酸决奈达隆(1)的合成：

取实施例1中得到的(II-1)化合物10.42g溶解于100ml乙醇中，加入36％浓盐酸12ml，加热回流反应4小时。蒸除乙醇，加入乙酸乙酯100ml，加入10％碳酸钠水溶液60ml，搅拌10分钟，分液，乙酸乙酯相经50ml饱和盐水洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，得化合物(I)9.55g，溶解于100ml甲醇中，加入二水合草酸5.30g，升温回流1小时，冷却析晶，过滤，干燥得11.40g化合物2，收率86.5％。

ESI-MS[M+H]⁺：479.32

将6.59g化合物2和重量浓度10％的碳酸钠水溶液50ml，以及80ml二氯甲烷混合，搅拌20分钟，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去无机盐，滤液中加入三乙胺2.02g，滴加甲磺酰氯2.28g，室温反应16小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯30ml，滴加2M的HCl/EtOH溶液酸化成盐，过滤，得类白色固体，经60ml丙酮重结晶得盐酸决奈达隆4.60g，收率85.1％。HPLC纯度99.8％。

ESI-MS[M+H]⁺：541.30。

Claims

1.2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(IV)化合物在溶剂中，在催化剂和缚酸剂作用下，与式(VI)化合物反应，然后从反应产物中收集式(II)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，所述催化剂选自碘化钠或碘化钾中的一种以上，反应式如下：

R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或丙酰基；R’代表：氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式(IV)化合物在溶剂中，在催化剂和缚酸剂作用下，于25℃～150℃下与式(VI)化合物反应12～60小时。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、二异丙基乙基胺或三乙胺中的一种以上。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为极性非质子性溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N，N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(IV)化合物与催化剂、缚酸剂的摩尔比为1∶0.1～1∶1～5。

7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，式(IV)所示的化合物包括：

(IV-3)2-正丁基-3-(4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃。

8.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，式(II)所示的化合物包括：

(II-1)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃或(II-2)2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃。