CN102070577B - 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用 - Google Patents

2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃(I)及其应用，可制备决奈达隆及其药学上可接受盐，并具有如下特点：原料易得、反应条件温和，操作简便，避免昂贵的金属催化剂的使用和高压氢化操作。中间体(III)经水解反应，成盐精制后再经甲磺酰化，成盐精制得盐酸决奈达隆，各步中间体及目标产物纯度高，质量稳定可控，大幅减低决奈达隆的制备成本，更适合产业化大量制备。化合物(I)的结构通式如下所示：

Description

2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用
技术领域
本发明涉及一类合成决奈达隆的关键中间体：2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃。
背景技术
盐酸决奈达隆(dronedarone)，化学名为N-(2-正丁基-3-(4-(3-(二丁基氨基)丙氧基)苯甲酰基)-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺盐酸盐，由法国的赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
盐酸决奈达隆(dronedaone)
房颤是一种十分复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致因心率失常住院的主要原因，近年由于房颤导致的住院病例逐年增高，以往还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。盐酸决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。
此外，与抗心率失常金标准药物胺碘酮比较，盐酸决奈达隆化学结构中不含碘，亲脂性较弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。盐酸决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。
目前，国内外已公开的合成决奈达隆的中间体包括：
1)最早的决奈达隆化合物专利FR2665444(同族专利EP0471609A1，US5223510)公开了合成决奈达隆的关键中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃，该化合物是通过其他中间体制备的，包括：2-正丁基-5-硝基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。
2)以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃和系列2-正丁基-3-取代-5-硝基苯并呋喃类中间体化合物，通过合成决奈达隆关键中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃来制备决奈达隆的方法在很多专利中得到应用，例如：专利FR9913250(同族专利WO0128947A1、CN1379754A)、EP1116719B1(同族CN1204133C)、FR2914644(同族WO2008139057A2)、WO2008139056A1、WO2008152217、FR2817865A1(同族WO2002048078A1)、US20040034220(同族CN1485323A)、WO2007140989A2(同族WO2007140989)等。
3)专利FR2817864A1(同族专利WO2002048132A1，CN1229366C，US20040048921A1)和专利WO2003040120A1(同族US20050049302A1)中公开了采用以2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃作为决奈达隆中间体的合成方法。
4)中国专利CN101838252中公开了2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃作为决奈达隆中间体及其合成方法。
5)专利WO2009044143A2(同族WO2010038029A1、WO2009044143A3、CN101861308)和WO2010116140A1中公开了一种以4-取代苯基羟胺和取代脂肪二酮化合物经酸催化环合制备系列决奈达隆中间体的新方法，专利中公开的决奈达隆中间体包括：2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-甲磺酰胺基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-甲磺酰胺基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-甲磺酰胺基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-甲磺酰胺基苯并呋喃、2-正丁基-3-(4-(3-碘丙氧基)苯甲酰基)-5-甲磺酰胺基苯并呋喃。
6)其它专利如US20040034220(同族CN1485323A、EP1394155A2)中公开了2-正丁基-5-硝基-3-(2H)-苯并呋喃酮、2-正丁基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇作为制备决奈达隆中间体。
其中，2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃作为制备决奈达隆的关键中间体，其合成过程中，需要昂贵的金属催化剂，并且需要使用高压氢化操作，制备成本较高，不适合产业化大量制备。
发明内容
本发明目的在于提供一类新型2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃化合物，来制备决奈达隆的关键中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃，以克服现有技术存在的缺陷，并应用于决奈达隆的产业化制备。
所述2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，其结构通式如式(I)所示：
其中，
R代表HCO、CH3CO，CH3CH2CO，CF3CO或
R’代表Cl，Br，I，OH或二正丁基氨基。
其中，当R’代表二正丁基氨基时，所述的化合物包括通式化合物的游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等。
优选的R为CH3CO、CF3CO或苄氧羰基中的一种。
优选的R’为Cl，Br，OH或二正丁基氨基中的一种；
优选的，所述的2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃包括：
II-12-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
II-22-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
II-32-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-丙酰氨基苯并呋喃、
II-42-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃、
II-52-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃、
II-62-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
II-72-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃、
III-12-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
III-22-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-丙酰氨基苯并呋喃或
III-32-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃；
上述化合物的结构式见表1。
表1.决奈达隆中间体的化学结构
其中，优选的为：
II-12-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
II-42-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃、
III-12-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃或
III-32-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃。
所述2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法，包括如下步骤：
所述的式(I)化合物中，当R’为氯、溴、碘时，可用式(II)化合物表示；当R’为二正丁基氨基时，可用式(III)化合物表示。
其中，R如前文所定义，X代表C1，Br或I。
合成路线一：
以2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃为原料，首先在路易斯酸催化下，与4-(3-取代丙氧基)-苯甲酰氯进行付克酰基化反应制备相应化合物(II)，再经碘化钾催化下，与二正丁基胺缩合制备相应化合物(III)。采用上述路线一可制备化合物II-1至II-5，以及化合物III-1至III-3。
合成路线二：
以2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃为原料，首先在路易斯酸催化下，与4-甲氧基苯甲酰氯进行付克酰基化反应，然后经脱甲基反应，与3-卤代丙醇缩合制备相应化合物(II)，再经甲磺酰氯(或对甲基苯磺酰氯)活化得相应的活化酯，最后与二正丁基胺缩合制备相应化合物(III)。采用上述路线二可制备化合物II-6和II-7，以及化合物III-1至III-3。
路线中使用的原料及反应物可通过文献方法制备，或通过商业途径购买，如：中国国药集团的产品。其中，原料2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃可参考专利WO2003040120A1(同族专利US20050049302A1)中公开的方法制备。
本发明人发现，采用本发明公开的决奈达隆关键中间体经下述合成路线可制备决奈达隆及其药学上可接受盐，制备盐酸决奈达隆的应用方法及路线如下：
以本发明专利公开的式(III)化合物为原料，在酸性条件下水解脱除酰基保护，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃，经草酸成盐，结晶得化合物2，然后与甲磺酰氯缩合，经氯化氢/乙酸乙酯酸化成盐，可制备盐酸决奈达隆。
本发明所述的制备决奈达隆中间体“2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃”，与目前已公开专利和文献报道中决奈达隆中间体的化学结构完全不同，具有明显的结构新颖性，采用本发明公开的中间体进行决奈达隆及其药学上可接受盐的合成过程中，避免了昂贵的金属催化剂的使用和高压氢化操作，大幅减低决奈达隆的制备成本，适合产业化大量制备，因此，采用本发明公开的2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃化合物，在制备决奈达隆关键中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的过程中，克服了文献已报道的制备方法的缺陷和不足，具有明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。
采用本发明公开的决奈达隆中间体2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，制备决奈达隆及药学上可接受盐，具有如下特点：
原料易得、反应条件温和，操作简便，适应于工业化生产，避免昂贵的金属催化剂的使用和高压氢化操作，大幅降低了制备成本，中间体(III)经水解反应，成盐精制得化合物2，再经甲磺酰化，成盐精制得盐酸决奈达隆，各步中间体及目标产物纯度高，质量稳定可控。
本专利中公开的决奈达隆中间体及其应用，克服了文献已报道的决奈达隆及其药学上可接受盐的制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
通法一：
取2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃(0.02mol)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-(3-取代丙氧基)-苯甲酰氯(0.02mol)，搅拌10分钟，冰水浴降温至2±2℃，分批加入无水三氯化铝(0.044mol，5.87g)，室温搅拌反应2小时。将反应液倒入200ml冰水中，搅拌10分钟，分液。水相经乙酸乙酯萃取两次，每次30ml，合并有机相，经50ml饱和碳酸钠水溶液洗涤一次，50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，油状物经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，制得目标化合物(II)，收率55～75％。
通法二：
取2-正丁基-3-(4-(3-卤代丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃(0.01mol)溶解于30ml乙腈中，加入碳酸钾(0.02mol，2.76g)、碘化钾(0.005mol，0.83g)和二丁基氨(0.015mol，1.94g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，制得目标化合物(III)，收率83-90％。
通法三：
取2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃(0.01mol)溶解于30ml二氯甲烷中，滴加吡啶1ml。将4-甲苯磺酰氯(0.01mol)的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中，室温下搅拌反应24小时。蒸干溶剂，再用20ml乙腈共沸蒸除剩余溶剂，所得油状物溶解于30ml乙腈中，加入二异丙基乙基胺(0.02mol)，碘化钾(0.005mol)和二丁基胺(0.015mol)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，制得目标化合物(III)。
实施例1
2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-1)的制备
将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.02mol，4.63g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(0.02mol，4.77g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至2±2℃，分批加入无水三氯化铝(0.044mol，5.87g)，室温搅拌反应2小时。按通法一中的后处理操作，得到目标化合物II-1，白色固体6.31g，收率73.7％。
ESI-MS[M+H]+：428.18
1H-NMR(CDCl3)：δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.36(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，2.10(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，2.86(t，2H，J＝7.2Hz)，3.75(t，2H，J＝6.0Hz)，4.20(t，2H，J＝5.6Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H，D2O交换消失)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)。
实施例2
2-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-2)的制备
将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.02mol，4.63g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-(3-溴丙氧基)-苯甲酰氯(0.02mol，5.55g)，搅拌10分钟。冰水浴降温至2±2℃，分批加入无水三氯化铝(0.044mol，5.87g)，控温低于10℃搅拌反应3小时。按通法一中的后处理操作，得目标化合物II-2，白色固体7.04g，收率74.5％。
ESI-MS[M+H]+：472.10
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.35(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，2.09(s，3H)，2.14-2.25(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.57(t，2H，J＝5.6Hz)，4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H，D2O交换消失)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)。
实施例3
2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-丙酰氨基苯并呋喃(II-3)的制备
将2-正丁基-5-丙酰氨基苯并呋喃(0.02mol，4.91g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(0.02mol，4.77g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至2±2℃，分批加入无水三氯化铝(0.044mol，5.87g)，室温下搅拌反应2小时。按通法一中的后处理操作，得目标化合物II-3，白色固体6.43g，收率72.7％。
ESI-MS[M+H]+：442.17
1H-NMR(CDCl3)：δ0.82-0.90(t，3H，J＝7.2Hz)，1.05(t，3H，J＝7.6Hz)，1.31-1.36(m，2H)，1.64-1.77(m，2H)，2.12(q，2H，J＝7.6Hz)，2.15-2.27(m，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，3.77(t，2H，J＝5.6Hz)，4.19(t，2H，J＝5.6Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(s，1H，D2O交换消失)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)。
实施例4
2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(II-4)的制备
将2-正丁基-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.02mol，5.71g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-(3-氯丙氧基)-苯甲酰氯(0.02mol，4.77g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至2±2℃，分批加入无水三氯化铝(0.044mol，5.87g)，室温搅拌反应2小时。按通法一中的后处理操作，得目标化合物II-4，白色固体7.02g，收率72.8％。
ESI-MS[M+H]+：482.13
1H-NMR(CDCl3)：δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29-1.35(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.78(t，2H，J＝6.0Hz)，4.22(t，2H，J＝6.0Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，9.51(s，1H)。
实施例5
2-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(II-5)的制备
将2-正丁基-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.02mol，5.71g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-(3-溴丙氧基)-苯甲酰氯(0.02mol，5.55g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至2±2℃，分批加入无水三氯化铝(0.044mol，5.87g)，室温搅拌反应2小时。按通法一中的后处理操作，得目标化合物II-5，白色固体7.80g，收率74.1％。
ESI-MS[M+H]+：526.09
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85-0.91(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.35(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，4.21(t，2H，J＝6.0Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，9.47(s，1H)。
实施例6
2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-6)的制备
1)2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.02mol，4.63g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.02mol，3.41g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至2±2℃，将无水四氯化锡(0.05mol，13.0g)滴加到反应液中，室温搅拌反应20小时。将反应液倒入200ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经20ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，经40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，40ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得白色固体5.82g，收率86.2％。
ESI-MS[M+H]+：338.17
2)2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，36.5g)溶解于300ml二氯甲烷中，分批加入无水三氯化铝(0.25mol，33.4g)，升温回流反应24小时。冷却反应液，倾倒入300ml冰水中，搅拌20分钟，过滤，分液。水相经200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，经干燥得固体产物2.90g，收率89.7％。
ESI-MS[M+H]+：324.15
3)2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(II-6)
将2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，3.24g)溶解于30ml乙腈中，加入碳酸钾(0.02mol，2.76g)、碘化钾(0.005mol，0.83g)和3-氯丙醇(0.15mol，14.2g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得目标化合物(II-6)3.34g，收率81.6％。
ESI-MS[M+H]+：410.19
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29-1.36(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，2.11(s，3H)，2.44-2.53(m，2H)，2.86(t，2H，J＝7.2Hz)，3.83(t，2H，J＝6.0Hz)，4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，4.34(s，1H)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，9.29(s，1H)。
实施例7
2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(II-7)的制备
1)2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.02mol，5.70g)溶解于40ml二氯甲烷中，加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.02mol，3.41g)，搅拌10分钟，冰水浴降温至2±2℃，将无水四氯化锡(0.05mol，13.0g)滴加到反应液中，室温搅拌反应20小时。将反应液倒入200ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经20ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，经40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，40ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得白色固体6.69g，收率85.4％。
ESI-MS[M+H]+：392.14
2)2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，3.91g)溶解于30ml二氯甲烷中，分批加入无水三氯化铝(0.025mol，3.34g)，升温回流反应24小时。冷却反应液，倾倒入300ml冰水中，搅拌20分钟，过滤，分液。水相经200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，经干燥得固体产物3.11g，收率82.3％。
ESI-MS[M+H]+：378.12
3)2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(II-7)
将2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，3.77g)溶解于30ml乙腈中，加入碳酸钾(0.02mol，2.76g)、碘化钾(0.005mol，0.83g)和3-氯丙醇(0.15mol，14.2g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得目标化合物2.80g，收率60.4％。
ESI-MS[M+H]+：464.16
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30-1.37(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，2.43-2.53(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.84(t，2H，J＝6.0Hz)，4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，4.37(s，1H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，9.23(s，1H)。
实施例8
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(III-1)的制备
方法一：
将2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，4.28g)溶解于30ml乙腈中，加入碳酸钾(0.02mol，2.76g)、碘化钾(0.005mol，0.83g)和二丁基氨(0.015mol，1.94g)，升温回流反应48小时。按通法二中的后处理操作，得目标化合物4.64g，收率89.2％。
方法二：
取2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，4.28g)溶解于30ml二氯甲烷中，滴加吡啶1ml，将4-甲苯磺酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中，室温下搅拌反应24小时。蒸干溶剂，再用20ml乙腈共沸蒸除剩余溶剂，所得油状物溶解于30ml乙腈中，加入二异丙基乙基胺(0.02mol，2.58g)，碘化钾(0.005mol，0.83g)和二丁基胺(0.015mol，1.94g)，回流反应48小时。按通法三中的后处理操作，得目标化合物3.92g，收率75.3％。
ESI-MS[M+H]+：521.3
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-0.87(m，9H)，1.21-1.28(m，6H)，1.41-1.48(m，4H)，1.65-1.69(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.01(s，3H)，2.50-2.54(m，4H)，2.67-2.71(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝2.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，8.54(s，1H，D2O交换消失)。
13C-NMR(CDCl3)：13.45，13.71，20.34，22.13，23.84，26.00，27.73，28.00，29.88，50.21，53.41，65.90，110.56，112.75，114.08，116.75，117.85，127.16，131.47，134.13，150.34，162.68，164.88，168.73，190.14。
实施例9
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(III-1)盐酸盐的制备
将化合物III-1(2.60g，0.005mol)溶解于20ml乙酸乙酯中，用2mol/L的HCl/EtOH溶液调pH值至3，室温搅拌30分钟，蒸干有机相溶剂，得(III-1)盐酸盐2.78g，收率99.8％。
ESI-MS[M+H]+：521.3
实施例10
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-丙酰氨基苯并呋喃(III-2)的制备
将2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，4.28g)溶解于30ml乙腈中，加入碳酸钾(0.02mol，2.76g)、碘化钾(0.005mol，0.83g)和二丁基胺(0.015mol，1.94g)，升温回流反应48小时。按通法二中的后处理操作，得目标化合物4.47g，收率83.6％。
ESI-MS[M+H]+：535.34
1H-NMR(CDCl3)：δ0.79-0.86(m，9H)，1.05(t，3H，J＝7.6Hz)，1.20-1.28(m，6H)，1.40-1.49(m，4H)，1.63-1.70(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，2.14(q，2H，J＝7.6Hz)，2.50-2.55(m，4H)，2.66-2.73(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，4.01(t，2H，J＝2.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，7.28(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，8.56(s，1H，D2O交换消失)。
实施例11
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(III-3)的制备
方法一：
将2-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，4.82g)溶解于30ml乙腈中，加入碳酸钾(0.02mol，2.76g)、碘化钾(0.005mol，0.83g)和二丁基胺(0.015mol，1.94g)，升温回流反应48小时。按通法二中的后处理操作，得目标化合物4.96g，收率86.3％。
方法二：
取2-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃(0.01mol，4.82g)溶解于30ml二氯甲烷中，滴加吡啶1ml，将4-甲苯磺酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中，室温下搅拌反应24小时。蒸干溶剂，再用20ml乙腈共沸蒸除剩余溶剂，所得油状物溶解于30ml乙腈中，加入二异丙基乙基胺(0.02mol，2.58g)，碘化钾(0.005mol，0.83g)和二丁基氨(0.015mol，1.94g)，回流反应48小时。按通法三中的后处理操作，得目标化合物4.04g，收率70.3％。
ESI-MS[M+H]+：575.30
1H-NMR(CDCl3)：δ0.81-0.87(m，9H)，1.20-1.27(m，6H)，1.42-1.47(m，4H)，1.64-1.70(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.50-2.55(m，4H)，2.66-2.72(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝2.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，8.55(s，1H，D2O交换消失)。
实施例12
盐酸决奈达隆·(1)的合成：
将10.42g化合物(III-1)溶解于100ml乙醇中，加入36％浓盐酸12ml，加热回流反应4小时。蒸除乙醇，加入乙酸乙酯100ml，加入重量浓度20％碳酸钾水溶液60ml，搅拌10分钟，分液，乙酸乙酯相经50ml饱和盐水洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，溶解于100ml甲醇中，加入二水合草酸5.30g，升温回流1小时，冷却析晶，过滤，干燥得11.40g化合物2，收率86.5％。
ESI-MS[M+H]+：479.32
将6.59g化合物2和重量浓度10％的碳酸钠水溶液50ml，以及80ml二氯甲烷混合，搅拌20分钟，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去无机盐，滤液中加入三乙胺2.02g，滴加甲磺酰氯2.28g，室温反应16小时。蒸干溶剂，加入乙酸乙酯30ml，滴加2M的HCl/EtOH溶液酸化成盐，过滤，得类白色固体，经60ml丙酮重结晶得盐酸决奈达隆4.60g，收率85.1％。HPLC纯度99.8％。
ESI-MS[M+H]+：541.30。

Claims (6)

1.2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，其特征在于，结构通式如下：
其中，
R代表HCO，CH3CO，CH3CH2CO，CF3CO；
R’代表Cl，Br，I，OH或二正丁基氨基。
2.根据权利要求1所述的2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，其特征在于，R为CH3CO或CF3CO。
3.根据权利要求1～2任一项所述的2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，其特征在于，当R’代表二正丁基氨基时，所述的化合物包括通式化合物的游离碱或盐。
4.根据权利要求3所述的2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，其特征在于，所述盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃，其特征在于，为：
II-12-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
II-22-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
II-32-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-丙酰氨基苯并呋喃、
II-42-正丁基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃、
II-52-正丁基-3-(4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃、
II-62-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
II-72-正丁基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃、
III-12-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃、
III-22-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-丙酰氨基苯并呋喃或
III-32-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃。
6.权利要求1～5任一项所述的2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的应用，其特征在于，用于制备决奈达隆及其药学上可接受的盐。
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