CN104817482B - 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 - Google Patents
2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104817482B CN104817482B CN201510114931.9A CN201510114931A CN104817482B CN 104817482 B CN104817482 B CN 104817482B CN 201510114931 A CN201510114931 A CN 201510114931A CN 104817482 B CN104817482 B CN 104817482B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dichloro
- preparation
- vildagliptin
- acetyl
- cyano group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用，该四氢吡咯衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，采用该中间体合成维格列汀时，所述制备方法的原辅料来源廉价易得、工艺路线短、成本低，反应过程条件温和安全，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备维格列汀(Vildagliptin)的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
维格列汀(化合物1)，英文名：Vildgliptin，是2008年诺华制药公司上市的一种新的口服降糖药。其作用机制为能有效的选择性、竞争抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)，能增强胰高血糖样肽I活性和降低II型糖尿病患者的高血糖症状。研究表明，维格列汀不论是单用还是与其他抗糖尿病药物合用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性，且无体重增加和浮肿等不良反应，低血糖和胃肠道等不良反应发生率也较低。其与盐酸二甲双胍合用的抗糖尿病复方效果尤佳。
维格列汀的合成，主要有以下几种方法：
第一种方法(WO2000034241(CN99814202.6)WO2006078593(CN200680002589.2)，WO2008084383,WO2010022690，WO2013179300)，以L-脯氨酸或L-脯氨酰胺为原料，先合成1-(2-氯乙酰基)脯氨酰胺(化合物5)，再脱水制得关键中间体(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯(化合物6)，最后(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯(化合物6)与3-羟基金刚胺(化合物7)反应生成维格列汀(化合物1)。反应路线如下：
在此工艺中，由于3-羟基金刚胺有多个反应位点，易发生副反应，形成难以除去的杂质，产品质量差或成本高。所发生的副反应如下式所示：
其中化合物8的含量反应液中高达10％～40％，既使重结晶，仍然在6％以上，难以达到药用标准0.1％以下。
第二种方法(WO2011101861)是以3-羟基金刚胺为原料，先合成制得3-羟基金刚胺乙酸(化合物12)，再与(S)-2-氰基四氢吡咯(化合物13)反应生成维格列汀。
这条路线不仅最后一步反应难以完全，而且反应更复杂，副产物更多。
为了提高反应的选择性，张少华等报道了一种新的合成路线(CN201310369107.9)如下：
此路线虽然副反应被有效降低了，但是多次用到了如HOBT(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸)和2-MPB(2-甲吡啶硼烷)等价格较高的原料，因此成本较高，不够绿色环保。仍有较大的改进空间。
发明内容
本发明提供了一种2-取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用，采用该新的中间体2-取代吡咯烷类化合物制备维格列汀时，反应选择性好，收率高，得到的产物纯。
一种(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯，其化学名为(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯，结构如式(Ⅰ)所示：
该(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯用于制备维格列汀时，可以避免HOBT(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸)和2-MPB(2-甲吡啶硼烷)等昂贵原料的使用，同时，后续反应的转化率高，副反应少，得到的产品纯度高。
本发明还提供了一种(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯，其化学名为(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯，结构如式(Ⅱ)所示：
本发明还提供了一种所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯的制备方法，包括：在脱水剂的作用下，所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯发生脱水反应，得到所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯。
作为优选，所述的脱水剂为五氧化磷或三氟乙酸酐。
本发明还提供了一种所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯的制备方法，包括：L-脯氨酰胺与二氯乙酰氯进行酰胺化反应，得到所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯。
反应式如下：
所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯的具体制备方法如下：
(1)在缚酸剂存在下，将二氯乙酰氯与L-脯氨酰胺反应，生成(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯(结构式II化合物)；
(2)所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯用三氟乙酸酐或五氧化磷脱水生成所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯(结构式I化合物)。反应式如下：
所述的缚酸剂可为有机碱，也可为无机碱。所述的有机碱优选为三级胺、吡啶类化合物。最优选三甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶和烟酰胺等。所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾，最优选无水碳酸钠和无水碳酸钾。
两个步骤的反应溶剂独立地优选为不含活泼氢的极性溶剂，如：卤代烷类、酮类、醚类、酰胺类和亚砜类。最优选三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二异丙醚等。
二氯乙酰氯与L-脯氨酰胺的摩尔比为0.5～5.0，优选1.0～3.0，最优选1.0～1.2。
三氟乙酸酐与结构式II化合物的摩尔比为0.5～5.0，优选1.0～3.0，最优选1.0～1.5。
结构式II化合物可以分离出来进行下步反应，也可以不分离出来直接进行下步反应，优选不分离出来直接进行下步反应。
反应温度在0℃以上，在溶剂的回流温度以下，优选为10℃～40℃。
所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯还可以采用如下方法制得：
在缚酸剂存在下，将二氯乙酰氯与(S)-2-氰基四氢吡咯(化合物13)反应，生成所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯(结构式II化合物)。
所述的缚酸剂可为有机碱，也可为无机碱。有机碱优选三级胺、吡啶类化合物。最优选三甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶和烟酰胺等。无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾，最优选无水碳酸钠和无水碳酸钾。
反应溶剂优选为不含活泼氢的极性溶剂，如：卤代烷类、酮类、醚类、酰胺类和亚砜类。最优选三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二异丙醚等。
二氯乙酰氯与化合物13的摩尔比为0.5～5.0，优选1.0～3.0，最优选1.0～1.2。
反应温度在0℃以上，在溶剂的回流温度以下，优选为10℃～40℃。
本发明还提供了一种维格列汀的制备方法，包括：所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯进行水解反应，再与3-羟基金刚胺进行亚胺化反应和还原反应得到所述的维格列汀。
所述的亚胺化反应在无机碱的作用下进行，作为优选，所述的无机碱为乙酸钠。上述路线中的化合物14在该反应条件下原位生成，并迅速与3-羟基金刚胺生成亚胺。
作为优选，所述的还原反应在硼氢化钾和氢氧化钠的作用下进行。其中，氢氧化钠的用量为催化量即可。
作为优选，所述的亚胺化反应和还原反应都在水中进行。其中，亚胺化反应在回流条件下进行，还原反应在5～10℃条件下进行。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)采用本发明的中间体合成维格列汀，反应选择性好，纯度高，产品纯度99.5％以上。
(2)采用该中间体合成维格列汀时，未使用HOBT(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸)和2-MPB(2-甲吡啶硼烷)等贵重物料，成本低，绿色环保。
具体实施方式
实施例1 结构式II化合物的合成
将L-脯氨酰胺2g(18.0mmol)，无水碳酸钾9.68g，氯仿50ml置反应瓶中，剧烈搅拌。将二氯乙酰氯2.65g(1.73ml,18mmol)与氯仿10ml混合，慢慢滴入上述反应瓶中。滴加完毕，室温反应4小时，过滤，滤饼用氯仿10ml×2次洗涤，将滤液转移至反应瓶中，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯4ml加热至回流，油状物溶解，加入甲基叔丁基醚4.0ml，搅匀，自然冷却至室温析晶。抽滤，滤出固体，干燥得产品3.86g，纯度98.36％(HPLC)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：2.02～2.21(m,4H),3.67～3.83(m,2H),4.54～4.57(m,1H),6.23(s,1H),6.10～7.00(m,2H)。ESI-HRMS(计算值)，m/z:224.0123(224.0119)。
实施例2 结构式I化合物的合成
将结构式II化合物4.05g(18mmol)，氯仿40.5ml，置反应瓶中搅拌，加入三氟乙酸酐2.5ml(18mmol)，室温反应三小时。完毕，向反应液加入水20ml，搅拌30分钟，分出有机相，水相再用氯仿萃取两次，每次12ml，合并萃取液，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，向残留物加入乙酸乙酯6ml加热溶解，冷却至室温，自然析晶，抽滤，滤出固体，干燥得产品3.19g，纯度99.21％(HPLC)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.22～2.31(m,4H),3.74～3.91(m,2H),4.74～4.76(m,1H),6.13(s,1H)。ESI-HRMS(计算值)，m/z:206.0017(206.0014)。
实施例3 结构式I化合物的合成
将L-脯氨酰胺10g(90.0mmol)，无水碳酸钾48.4g，四氢呋喃250ml置反应瓶中，剧烈搅拌。将二氯乙酰氯13.27g(8.66ml,90mmol)与四氢呋喃40ml混合，滴入上述反应瓶中(一小时以上)。控制滴加速度，使反应液升温不超过40℃。完毕，室温反应4小时。过滤，滤饼用四氢呋喃洗两次，将滤液转移至反应瓶中，加入三氟乙酸酐12.5ml(90mmol)，反应三小时，完毕，将反应液减压浓缩至干。向残留物加入二氯甲烷100ml，水100ml，搅拌30分钟，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次，每次60ml，合并萃取液，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯带两次，得固体。将固体与乙酸乙酯30ml一起搅拌，加热直至固体溶解，冷却至室温，自然析晶，抽滤，滤出固体，干燥得产品15.9g，纯度99.34％(HPLC)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.22～2.31(m,4H),3.74～3.91(m,2H),4.74～4.76(m,1H),6.13(s,1H)。ESI-HRMS(计算值)，m/z:206.0017(206.0014)。
实施例4 结构式I化合物的合成
将(S)-2-氰基四氢吡咯1.92g(20.0mmol)，无水碳酸钾10.62g，氯仿55ml置反应瓶中，剧烈搅拌。将二氯乙酰氯2.89g(1.91ml,20mmol)与氯仿15ml混合，慢慢滴入上述反应瓶中。滴加完毕，室温反应4小时，过滤，滤饼用氯仿15ml×2次洗涤，将滤液转移至反应瓶中，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯带两次，得固体。将固体与乙酸乙酯6.5ml一起搅拌，加热直至固体溶解，自然冷却至室温析晶。抽滤，滤出固体，干燥得产品3.62g，纯度99.17％(HPLC)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.22～2.31(m,4H),3.74～3.91(m,2H),4.74～4.76(m,1H),6.13(s,1H)。ESI-HRMS(计算值)，m/z:206.0017(206.0014)。
实施例5 维格列汀的合成
将结构式I化合物10.35g，三水乙酸钠15.0g，3-羟基金刚胺8.36g及水80ml，搅拌，加热回流四小时，冷至5～10℃得到反应液。
将氢氧化钠0.1g，水17g，硼氢化钾3.00g混合，冷至5～10℃，滴入上述反应液中，滴毕，维持5～10℃，反应1小时。得到的反应液用盐酸调PH3.0以下，用二氯甲烷萃取两次，每次50ml。弃除有机相，水相用氢氧化钠调PH9.0以上，再用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥。过滤，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇80ml，加热溶解，冷却得结晶。抽滤，滤出固体，真空干燥至干，得产品10.5g，纯度100％(HPLC)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.51～1.64(m,12H),2.16～2.20(m,3H),2.24～2.27(m,4H),2.27～3.43(m,1H),3.45(s,2H),3.43～3.60(m,2H)4.75～4.91(m,1H),。ESI-HRMS(计算值)，m/z:303.1945(303.1947)。
对比例1
1、(S)-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯-2-甲酸(化合物4)的制备
在配有回流冷凝管和尾气吸收装置的500ml圆底烧瓶中加入L-脯氨酸(20.0g，174mmol)、重蒸的四氢呋喃200ml、新蒸的氯乙酰氯(16.6ml，208mmol)。于30～40℃温度下反应2小时，冷至室温，加水(20ml)搅拌20分钟。加入饱和食盐水(20ml)和乙酸乙酯(200ml)，萃取，收集有机层，水层用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物用二异丙基醚重结晶，得白色粉末重28.8g，纯度97.72％。
2、(S)2-氨甲酰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯(化合物5)的制备
在配有为温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的三口瓶中加入化合物4(5.00g，26.1mmol)和重蒸的二氯甲烷(50ml)，把N,N-二环己基碳二甲胺(DCC)(5.38g，26.1mmol)溶于重蒸的二氯甲烷(50ml)中，缓慢滴加(时间大于30分钟)至上述体系，控制温度在10～15℃之间。滴加完毕，室温下搅拌1小时。加入碳酸氢铵(20.60g，260mmol)，继续搅拌反应1小时，过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂。浓缩物柱层析，用四氢呋喃：二异丙基醚＝1:4(v:v)重结晶，得白色粉末化合物53.74g，纯度98.72％。
3、(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯(化合物6)的制备
在配备有温度计、氮气保护装置和恒压滴液漏斗的三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(16.8ml，217mmol)，冰浴冷却至5℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(7.8ml，84mmol)。滴加完毕，加入化合物5(4.0g，21mmol)，控制温度在0～5℃之间，继续反应2小时。反应结束，将反应液倾入冰中，用饱和碳酸氢钠调pH 8～9。加入乙酸乙酯(120ml)萃取，收集有机层，水层用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，合并有机层，先后用水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯：正己烷＝1:5重结晶，得白色粉末化合物63.16g，纯度98.94％。
4、维格列汀的合成
在250ml反应瓶中加入碳酸钾6.4g，3-羟基金刚烷胺4.2g，四氢呋喃70ml，再加入碘化钾0.5g，常温搅拌。将(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯4g溶于四氢呋喃20ml中装入滴液漏斗中，在30分钟内滴入反应液中。滴毕，升温至90℃回流3小时。反应完毕后，冷却至室温过滤，滤饼分别用四氢呋喃100ml洗涤两次，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂得黄色油状物，异丙醇重结晶，得白色固体维格列汀4.25g，纯度为87.41％，化合物8含量7.32％。
Claims (10)
1.(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：
2.(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯，其特征在于，结构如式(Ⅱ)所示：
3.一种如权利要求1所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，在脱水剂的作用下，权利要求2所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯发生脱水反应，得到所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯。
4.一种如权利要求2所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，包括：L-脯氨酰胺与二氯乙酰氯进行酰胺化反应，得到所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯。
5.一种(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯的应用，其特征在于，权利要求1所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯作为起始原料或中间体在制备维格列汀中的应用。
6.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯进行水解反应，再与3-羟基金刚胺进行亚胺化反应和还原反应得到所述的维格列汀。
7.根据权利要求6所述的维格列汀的制备方法，其特征在于，所述的还原反应在硼氢化钾和氢氧化钠的作用下进行。
8.根据权利要求6所述的维格列汀的制备方法，其特征在于，所述的亚胺化反应和还原反应都在水中进行。
9.一种(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯的应用，其特征在于，权利要求2所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯作为起始原料或中间体在制备维格列汀中的应用。
10.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，将权利要求2所述的(S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯脱水，得到所述的(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯，(S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氢吡咯再进行水解反应后，与3-羟基金刚胺进行亚胺化反应和还原反应得到所述的维格列汀。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510114931.9A CN104817482B (zh) | 2015-03-17 | 2015-03-17 | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510114931.9A CN104817482B (zh) | 2015-03-17 | 2015-03-17 | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104817482A CN104817482A (zh) | 2015-08-05 |
| CN104817482B true CN104817482B (zh) | 2017-05-10 |
Family
ID=53727987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510114931.9A Active CN104817482B (zh) | 2015-03-17 | 2015-03-17 | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104817482B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106966944B (zh) * | 2017-03-01 | 2020-07-14 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法 |
| CN108689905B (zh) * | 2017-12-27 | 2020-07-28 | 河北医科大学 | 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1160330C (zh) * | 1998-12-10 | 2004-08-04 | 诺瓦提斯公司 | N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 |
| WO2006078593A2 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Novartis Ag | Direct compression formulation and process |
| CN103435526A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-11 | 天津速研医药科技有限公司 | 一种维达列汀的合成方法 |
-
2015
- 2015-03-17 CN CN201510114931.9A patent/CN104817482B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1160330C (zh) * | 1998-12-10 | 2004-08-04 | 诺瓦提斯公司 | N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 |
| WO2006078593A2 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Novartis Ag | Direct compression formulation and process |
| CN103435526A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-11 | 天津速研医药科技有限公司 | 一种维达列汀的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A New Synthetic Route to Aromatic Glyoxals;SB Mahato，等;《Chemin form》;19871231;第18卷(第21期);第52-53页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104817482A (zh) | 2015-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104945299B (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
| CN105814020A (zh) | 用于大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
| CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN104817482B (zh) | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 | |
| CN100591649C (zh) | R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法 | |
| CN103242179B (zh) | 一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法 | |
| WO2014097306A1 (en) | Stable and pure polymorphic form of bortezomib | |
| WO2015111085A2 (en) | Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof | |
| CN103980120A (zh) | 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法 | |
| CN111943937A (zh) | 三苯基坎地沙坦的合成方法 | |
| CN107935866B (zh) | 盐酸达泊西汀杂质的制备方法 | |
| CN108794342A (zh) | 羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法 | |
| CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| CN107827883A (zh) | 一种新型三氮唑甲酯类化合物及其制备方法 | |
| CN105330664B (zh) | 一种西格列汀杂质的合成方法 | |
| CN106674205A (zh) | 一种沙坦类化合物脱色的方法 | |
| CN110818678B (zh) | 一种制备环己烷衍生物的方法 | |
| CN109232254B (zh) | 一种化合物的合成方法及应用 | |
| CN109053585B (zh) | 一种三氯苯达唑的合成方法 | |
| CN106316957B (zh) | 一种依达拉奉杂质的中间体及其制备方法和用途 | |
| CN111892544A (zh) | 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法 | |
| CN101654426B (zh) | 制备伊洛马司他的方法 | |
| CN109651234A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN105712920B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| CN109232222A (zh) | 一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200702 Address after: 430000 705, 706a, building 1, Huigu spacetime, No.206, laowuhuang highway, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Patentee after: Wuhan Tuozhijia Information Technology Co.,Ltd. Address before: 315611, Zhejiang City, Ningbo province Ninghai County Bridge Lake Street land Village Patentee before: NINGBO BESTDRUG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201118 Address after: 241000 No.6, Erba Road, Wucheng Town, Wuwei City, Wuhu City, Anhui Province Patentee after: Du Lihong Address before: 430000 705, 706a, building 1, Huigu spacetime, No.206, laowuhuang highway, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: Wuhan Tuozhijia Information Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211227 Address after: 721000 Fufeng jiangzhang Industrial Park, jiangzhang Town, Fufeng County, Baoji City, Shaanxi Province Patentee after: Shaanxi Xiyue Pharmaceutical (Fufeng) Co.,Ltd. Address before: 241000 No.6, Erba Road, Wucheng Town, Wuwei City, Wuhu City, Anhui Province Patentee before: Du Lihong |