CN105330664B - 一种西格列汀杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西格列汀杂质的合成方法，具体包括：以2,4,5‑三氟苯乙醛为原料，Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质。本发明具有合成操作简便，收率高，纯度高，可应用于西格列汀杂质对照品研究等特点。

Description

一种西格列汀杂质的合成方法
技术领域
本发明是药物化学领域，更具体的说是一种西格列汀杂质的合成方法。
背景技术
西格列汀由默克公司开发和上市，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-4抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药于2006年10月16日在美国上市，2007年3月30日，该药被美国FDA批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病，该药已经在欧洲多个国家上市。2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。
西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构如式Ⅰ所示:
在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质，其结构如化合物1所示，PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道，但并未披露该杂质的合成方法，中国专利申请公开CN201410612167报道该杂质的合成方法，但该方法路线合成出来的杂质是混合物，需要制备色谱柱分离提纯，成本较高，中间体的制备用到二氯亚砜和磺酰氯，毒性大，具有强腐蚀性，且收率低；本发明方法避免了以上缺点，且不需经制备色谱柱分离纯化即得西格列汀杂质。
发明内容
为了提高西格列汀的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种西格列汀杂质的合成方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，对采用外标法来严格控制西格列汀的质量做出贡献。
一种西格列汀杂质(化合物1)的合成方法，，以2,4,5-三氟苯乙醛为原料，Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质，合成路线如下：
并且该方法包括以下步骤：
步骤1)：2,4,5-三氟苯乙醛和丙二酸与溶剂中，在催化剂作用下，经Knoevenagel缩合反应，以制得化合物2；
步骤2)：化合物2和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与溶剂中，经缩合反应，以制得化合物1。
进一步地，步骤1)中的溶剂选自甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、无水乙醇、DMF、DMSO、无溶剂，优选一种或多种；催化剂选自哌啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、氟化钾、磷酸钾、碘化镉、氯化锌、分子筛、二氧化硅，优选一种或多种。
进一步地，步骤2)中化合物2和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1.5，优选1:1-1.2；反应温度在0-100℃，优选20-40℃。所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO，优选一种或多种；所用的缩合试剂选自：DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC，优选一种或多种。
具体实施方法
实施例1
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1.14g，0.2g哌啶，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体2.04g，收率94.3％。
化合物1的合成
取2.16g化合物2加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1.94g，室温搅拌30min，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g，保持室温搅拌反应过夜，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.34g，收率85.3％。
实施例2
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1.14g，0.2g三乙胺，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体2.02g，收率93.2％。
化合物1的合成
取2.16g化合物2加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1.70g，室温搅拌30min，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g，保持室温搅拌反应过夜，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.24g，收率83.1％。
实施例3
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1.14g，0.2g碳酸钾，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1.97g，收率91.2％。
化合物1的合成
取2.16g化合物2加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1.94g，室温搅拌30min，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.51g和三乙胺1.11g，保持室温搅拌反应过夜，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.40g，收率87.2％。
实施例4
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸1.14g，0.1gHY分子筛，搅拌均匀，升温至60℃搅拌反应，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1.95g，收率90.2％。
化合物1的合成，参照实施例3。
实施例5
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸1.14g，0.3gHY分子筛，搅拌均匀，升温至60℃搅拌反应，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到固体2.01g，收率93.1％。
化合物1的合成，参照实施例3。
实施例6
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸1.14g，0.5gHY分子筛，搅拌均匀，升温至60℃搅拌反应，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到固体2.03g，收率93.6％。
化合物1的合成，参照实施例3。
实施例7
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，加入丙二酸1.14g，0.1g二氧化硅，混合均匀，放入微波反应器中，以2min/℃升温至200℃，反应5min，停止反应，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯提取，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1.88g，收率86.5％。
化合物1的合成，参照实施例3。
实施例8
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，加入丙二酸1.14g，0.3g二氧化硅，混合均匀，放入微波反应器中，以2min/℃升温至200℃，反应10min，停止反应，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯提取，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1.90g，收率87.3％。
化合物1的合成，参照实施例3。
实施例9
化合物2的合成
取1.74g2,4,5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，加入丙二酸1.14g，0.5g二氧化硅，混合均匀，放入微波反应器中，以2min/℃升温至200℃，反应5min，停止反应，冷却至室温，加入50ml乙酸乙酯提取，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1.91g，收率87.5％。
化合物1的合成，参照实施例3。
对上述实施例得到的西格列汀杂质(化合物1)的结构进行核磁和质谱数据分析结果为：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.8(m,1H),7.5(m,1H),6.5(t,J＝5.8Hz,2H),5.0(s,1H),4.9(s,1H),4.3(t,J＝5.4Hz,1H),4.2(t,J＝5.5Hz,1H),4.0(m,2H),3.5(d,J＝5.8Hz,2H)；ESI-MS(m/z):C16H12F6N4O,391.1002[M+H]+,413.1002[M+Na]+。

Claims (2)

1.一种西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：以2,4,5-三氟苯乙醛为原料，Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质，合成路线如下：
并且该方法包括以下步骤：
步骤1)：2,4,5-三氟苯乙醛和丙二酸与溶剂中，在催化剂作用下，经Knoevenagel缩合反应，以制得化合物2；所述溶剂选自甲苯、氯仿中的一种，催化剂选自哌啶、碳酸钾、三乙胺、HY分子筛、二氧化硅中的一种；
步骤2)：化合物2和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与溶剂中，经缩合反应，以制得化合物1。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述步骤2)中化合物2和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1.2；反应温度在20-40℃；溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种；缩合试剂选自DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC中的一种或多种。
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