CN106083826A - 一种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法 - Google Patents

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陈旺炜
董鹏
包有超
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Abstract

本发明涉及厄贝沙坦异构体及其中间体厄贝沙坦缩合物异构体的制备方法，该方法包括以下步骤：1)在厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯溴化物中加入相转移催化剂和有机溶剂，加入氢氧化钠溶液，原料反应完全后过滤反应液，滤饼经柱层析分离，得厄贝沙坦缩合物异构体；2)往厄贝沙坦缩合物异构体中加入三乙胺盐酸盐、叠氮化钠和有机溶剂A，升温至100～130℃反应后加入氢氧化钠溶液和有机溶剂B，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加盐酸调节pH至3.5‑6.0，搅拌，过滤，滤饼经有机溶剂C重结晶或经柱层析分离，得厄贝沙坦异构体。本发明提供的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法制得的厄贝沙坦异构体杂质及其中间体，纯度较高，能耗和成本均较低。同时本发明的制备方法操作简单、环境友好，对于厄贝沙坦的生产及研究具有重要的价值。

Description

一种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法。
技术背景
厄贝沙坦是由法国Sanofi公司开发的一种血管紧张素II(AT1)受体竞争性拮抗剂，依靠阻滞I型血管紧张素II(AT-II)受体而降血压。厄贝沙坦于1997年首次在英国上市，临床用于高血压疾病的治疗。
厄贝沙坦的化学名为：3-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮。
厄贝沙坦异构体的化学名为：1-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮。
厄贝沙坦缩合物的化学名为2-氰基-4'-((2-丁基-4-酮-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,1'-联苯。
厄贝沙坦缩合物异构体的化学名为2-氰基-4'-((2-丁基-4-酮-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-1-基)甲基)-1,1'-联苯。
厄贝沙坦异构体是厄贝沙坦制备过程中产生的重要潜在的工艺杂质，目前尚未见文献报道厄贝沙坦异构体杂质及其中间体的的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种厄贝沙坦异构体及其中间体厄贝沙坦缩合物异构体的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯溴化物中加入相转移催化剂和有机溶剂，于0～15℃加入氢氧化钠溶液；料液升温至20～50℃搅拌反应6～12小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离，得厄贝沙坦缩合物异构体；
2)往厄贝沙坦缩合物异构体中加入三乙胺盐酸盐、叠氮化钠和有机溶剂A，升温至100～130℃反应15～25小时。原料反应完全，加入氢氧化钠溶液和有机溶剂B，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝3.5-6.0，室温搅拌0.5～1.5小时，过滤，滤饼经有机溶剂C重结晶或经柱层析分离，得厄贝沙坦异构体。
上述制备方法涉及的反应式如下：
其中步骤1)所用的有机溶剂选自C2～C6的乙酸酯、C5～C8的链状或环状烷烃或其任意两者组成的混合溶剂；柱层析分离厄贝沙坦缩合物异构体的洗脱剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或任意两者的混合物。
所述步骤1)中所用的溶剂优选为乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、正己烷、环己烷、正庚烷或其任意两者的混合溶剂；所用有机溶剂的体积与投入环合物盐酸盐质量的比为2.0～20.0：1.0(v/w)，优选为4.0～15.0：1.0(v/w)。
所述步骤1)中厄贝沙坦环合物盐酸盐：联苯溴化物投料量的摩尔比为1.0：0.85～1.20，优选为1.0：0.95～1.05。
所述步骤1)中所用的相转移催化剂为季铵盐，优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵；所用相转移催化剂量为环合物盐酸盐质量的0.3％～10.0％，优选为0.5％～3.0％。
所述步骤1)中加入的氢氧化钠溶液的质量分数为10％～45％，优选为25％～35％；氢氧化钠加入的量与环合物盐酸盐的摩尔比为2.0～10.0：1.0，优选为3.0～6.0：1.0。
所述步骤2)中厄贝沙坦缩合物异构体：三乙胺盐酸盐：叠氮化钠的投料量的摩尔比为1.0：1.20～2.50：1.20～2.50，优选为1.0：1.80～2.50：2.0～2.50。
所述步骤2)中所用的溶剂A优选为N-甲基吡咯烷酮、二甲苯；所用有机溶剂A的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体质量的比为2.0～15.0：1.0(v/w)，优选为5.0～10.0：1.0(v/w)。
所述步骤2)中加入氢氧化钠溶液的质量分数为10％～35％，优选为20％～30％；氢氧化钠加入的量与环合物盐酸盐的摩尔比为3.0～10.0：1.0，优选为5.0～8.0：1.0。
步骤2)所用的溶剂B选自C2～C6的乙酸酯、C6～C8的芳香族化合物；所用的溶剂C选自C2～C6的乙酸酯、C2～C5的醇类。
所述步骤2)中所用的溶剂B优选为乙酸乙酯、甲苯；所用有机溶剂B的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体的质量比为2.0～10.0：1.0(v/w)，优选为3.0～8.0：1.0(v/w)。
所述步骤2)中所用的溶剂C优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或异丙醇；所用有机溶剂C的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体的质量比为1.0～10.0：1.0(v/w)，优选为1.5～5.0：1.0(v/w)。
应用本发明提供的厄贝沙坦异构体杂质及其中间体的制备方法制得的厄贝沙坦异构体杂质及其中间体，纯度较高，能耗和成本均较低。同时本发明的制备方法操作简单、环境友好，对于厄贝沙坦的生产及研究具有重要的价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
500mL三口瓶中加入70.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82.0g联苯溴化物、2.0g四丁基溴化铵和300mL环己烷，于5℃加入240g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应10小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得40.9g厄贝沙坦缩合物异构体，收率35％，HPLC纯度99.1％；
往250mL三口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠6.9g和125mL二甲苯，升温至125℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g30％氢氧化钠溶液和35mL乙酸乙酯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经45mL乙酸异丙酯重结晶，得16.7g厄贝沙坦异构体，收率75.5％，HPLC纯度98.9％。
实施例2：
500mL三口瓶中加入70.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、78.5g联苯溴化物、2.0g四丁基溴化铵和300mL环己烷，于5℃加入180g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应10小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得37.4g厄贝沙坦缩合物异构体，收率32％，HPLC纯度99.3％；
往250mL三口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠6.9g和100mL二甲苯，升温至125℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g30％氢氧化钠溶液和35mL乙酸乙酯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经45mL乙酸异丙酯重结晶，得17.0g厄贝沙坦异构体，收率77％，HPLC纯度98.5％。
实施例3：
500mL三口瓶中加入70.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82.0g联苯溴化物、2.0g四丁基溴化铵、100mL乙酸叔丁酯和100mL正己烷，于5℃加入135g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应8小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得27.2g厄贝沙坦缩合物异构体，收率23.2％，HPLC纯度99.4％；
往250mL三口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠6.9g和125mL二甲苯，升温至125℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g30％氢氧化钠溶液和35mL乙酸乙酯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经50mL异丙醇重结晶，得16.7g厄贝沙坦异构体，收率75.5％，HPLC纯度98.9％。
实施例4：
1L三口瓶中加入70.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82.0g联苯溴化物、1.5g四丁基氯化铵和500mL正庚烷，于5℃加入240g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应12小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得35.1g厄贝沙坦缩合物异构体，收率30％，HPLC纯度98.4％；
往250mL三口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠6.9g和125mL二甲苯，升温至125℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g30％氢氧化钠溶液和35mL乙酸乙酯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经45mL乙酸异丙酯重结晶，得16.7g厄贝沙坦异构体，收率75.5％，HPLC纯度98.9％。
实施例5：
500mL三口瓶中加入70.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82.0g联苯溴化物、2.0g四丁基溴化铵和300mL环己烷，于5℃加入240g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应10小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得40.9g厄贝沙坦缩合物异构体，收率35％，HPLC纯度99.1％；
往250mL三口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、14.2g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠6.9g和150mL N-甲基吡咯烷酮，升温至115℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入45g 30％氢氧化钠溶液和45mL甲苯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经30mL乙酸乙酯重结晶，得17.0g厄贝沙坦异构体，收率77％，HPLC纯度98.0％。
实施例6：
500mL三口瓶中加入70.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、82.0g联苯溴化物、2.0g四丁基溴化铵和300mL环己烷，于5℃加入240g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应10小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得40.9g厄贝沙坦缩合物异构体，收率35％，HPLC纯度99.1％；
往250mL三口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、12.0g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠7.5g和150mL二甲苯，升温至120℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入42g30％氢氧化钠溶液和50mL甲苯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经50mL异丙醇重结晶，得15.7g厄贝沙坦异构体，收率71.0％，HPLC纯度98.3％。
实施例7：
500mL三口瓶中加入20.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、24.5g联苯溴化物、0.6g四丁基溴化铵和300mL乙酸异丙酯，于0℃加入65g 25％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应12小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以二氯甲烷：甲醇＝10：1混合液为洗脱剂)，得13.0g厄贝沙坦缩合物异构体，收率39％，HPLC纯度99.3％；
往250mL三口瓶中加入13.0g厄贝沙坦缩合物异构体、9.3g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠4.5g和100mL N-甲基吡咯烷酮，升温至115℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入30.0g 30％氢氧化钠溶液和30mL甲苯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经20mL乙酸乙酯重结晶，得11.1g厄贝沙坦异构体，收率76.8％，HPLC纯度98.4％。
实施例8：
500mL三口瓶中加入40.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、49.0g联苯溴化物、1.2g四丁基溴化铵和300mL乙酸正丁酯，于0℃加入135g 25％氢氧化钠溶液。料液升温至25℃搅拌反应12小时，原料反应完全。反应液过滤，滤饼经柱层析分离(以乙酸乙酯为洗脱剂)，得24.6g厄贝沙坦缩合物异构体，收率37％，HPLC纯度98.7％；
往250mL三口瓶中加入20g厄贝沙坦缩合物异构体、12.0g三乙胺盐酸盐、叠氮化钠7.5g和150mL二甲苯，升温至120℃反应20～25小时，原料反应完全。往反应液中加入42g30％氢氧化钠溶液和50mL甲苯，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加10％～20％盐酸调节pH＝5.5，室温搅拌1小时，过滤，滤饼经柱层析分离(以二氯甲烷与甲醇的混合液为洗脱剂)，得16.4g厄贝沙坦异构体，收率74.0％，HPLC纯度98.8％。

Claims (10)

1.一种厄贝沙坦异构体及其中间体厄贝沙坦缩合物异构体的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1)在厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯溴化物中加入相转移催化剂和有机溶剂，加入氢氧化钠溶液，原料反应完全后过滤反应液，滤饼经柱层析分离，得厄贝沙坦缩合物异构体；所用的有机溶剂选自C2～C6的乙酸酯、C5～C8的链状或环状烷烃或其任意两者组成的混合溶剂；所用的相转移催化剂为季铵盐，优选为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；
2)往厄贝沙坦缩合物异构体中加入三乙胺盐酸盐、叠氮化钠和有机溶剂A，升温至100～130℃反应后加入氢氧化钠溶液和有机溶剂B，搅拌、静置、分除有机层，水层溶液加盐酸调节pH至3.5-6.0，搅拌，过滤，滤饼经有机溶剂C重结晶或经柱层析分离，得厄贝沙坦异构体；所用的溶剂A为N-甲基吡咯烷酮、二甲苯；所用的溶剂B选自C2～C6的乙酸酯、C6～C8的芳香族化合物，所用的溶剂C选自C2～C6的乙酸酯、C2～C5的醇类，反应式如下：
2.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中厄贝沙坦环合物盐酸盐：联苯溴化物投料量的摩尔比为1.0：0.85～1.20，优选为1.0：0.95～1.05。
3.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中所用相转移催化剂量为环合物盐酸盐质量的0.3％～10.0％，优选为0.5％～3.0％。
4.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中所用的溶剂为乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、正己烷、环己烷、正庚烷或其任意两者的混合溶剂；所用有机溶剂的体积与投入环合物盐酸盐质量的比为2.0～20.0：1.0(v/w)，优选为4.0～15.0：1.0(v/w)；步骤1)所述柱层析分离厄贝沙坦缩合物异构体的洗脱剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或任意两者的混合物。
5.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤1)中加入的氢氧化钠溶液的质量分数为10％～45％，优选为25％～35％；氢氧化钠加入的量与环合物盐酸盐的摩尔比为2.0～10.0：1.0，优选为3.0～6.0：1.0；加入氢氧化钠溶液的温度为0～15℃。
6.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中厄贝沙坦缩合物异构体：三乙胺盐酸盐：叠氮化钠的投料量的摩尔比为1.0：1.20～2.50：1.20～2.50，优选为1.0：1.80～2.50：2.0～2.50。
7.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中所用有机溶剂A的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体质量的比为2.0～15.0：1.0(v/w)，优选为5.0～10.0：1.0(v/w)。
8.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中加入氢氧化钠溶液的质量分数为10％～35％，优选为20％～30％；氢氧化钠加入的量与环合物盐酸盐的摩尔比为3.0～10.0：1.0，优选为5.0～8.0：1.0。
9.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中所用的溶剂B优选为乙酸乙酯、甲苯；所用有机溶剂B的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体的质量比为2.0～10.0：1.0(v/w)，优选为3.0～8.0：1.0(v/w)。
10.如权利要求1中所述的厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法，其特征在于步骤2)中所用的溶剂C优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或异丙醇；所用有机溶剂C的体积与投入厄贝沙坦缩合物异构体的质量比为1.0～10.0：1.0(v/w)，优选为1.5～5.0：1.0(v/w)。
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