CN101768035B - 一种制备以及回收芳香甲基联苯化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备及回收芳香甲基联苯化合物(I)的方法，具体为用芳香甲基联苯化合物(I)制备芳香溴甲基联苯化合物(II)，分离纯化出产品后，母液中含有芳香卤甲基联苯化合物(II)及化合物(III)，即母液中的芳香卤甲基联苯化合物与质子供体、活性金属锌在溶剂中反应，转化为芳香甲基联苯化合物。该方法可将母液中的芳香卤甲基联苯化合物转化为芳香甲基联苯化合物，进行回收利用，在工业应用上具有明显的利用价值。芳香甲基联苯化合物(I)芳香溴甲基联苯化合物(II)
Description
技术领域
本发明涉及一种工业上制备及回收芳香甲基联苯化合物(I)的方法。芳香甲基联苯化合物(I)是合成芳香溴甲基联苯化合物(II)的原料，而芳香溴甲基联苯化合物(II)可用作药物产品的合成中间体。
背景技术
芳香甲基联苯化合物(I)是合成药物产品的重要中间体。
U.S.Pat.No.6214999中描述了在自由基引发剂存在下，芳香甲基联苯化合物(I)通过与作为溴化剂的NBS、二溴海因(DBDMH)反应来制备芳香溴甲基联苯化合物(II)的方法。
WO99/33788中描述了在自由基引发剂存在下，芳香甲基联苯化合物(I)通过与作为溴化剂的溴素反应来制备芳香溴甲基联苯化合物(II)的方法，而反应中产生的溴化氢用双氧水氧化成溴素。最后通过结晶，分离纯化得到芳香溴甲基联苯化合物(II)。
在上述方法中，可以使用廉价的原料并有较高的收率，但是，分离出产品芳香溴甲基联苯化合物(II)后，母液中仍含有较多的芳香甲基联苯化合物(I)、芳香溴甲基联苯化合物(II)及芳香二溴甲基联苯化合物(III)，得不到利用。
U.S.Pat.No.5892094中描述了使用催化剂及氢气在一定条件下氢化还原4’-溴甲基-2-氰基联苯及4’-二溴甲基-2-氰基联苯的方法，将其转化为4’-甲基-2-氰基联苯。
但上述方法用到价格昂贵的催化剂钯、镍等，还要使用氢气，操作上有较高的要求。这使此方法的应用受到了一定的限制。
因此，找到一种可行性高的回收利用上述母液的方法就变得很有必要了。
发明内容
本发明的目的是将上述母液中的芳香溴甲基联苯化合物(II)及芳香二溴甲基联苯化合物(III)转化为芳香甲基联苯化合物(I)，进行回收利用，提高芳香甲基联苯化合物(I)的利用率。
芳香甲基联苯化合物(I)
芳香溴甲基联苯化合物(II)
芳香二溴甲基联苯化合物(III)
在努力解决上面所述问题方面，本发明人展开了相应工作，发现在活性金属锌存在下，芳香溴甲基联苯化合物(II)或芳香二溴甲基联苯化合物(III)或二者的混合物能够与质子供体反应，转化为芳香甲基联苯化合物(I)。
因而，本发明提供一种制备及回收芳香甲基联苯化合物(I)的方法，即芳香卤甲基联苯化合物与质子供体、活性金属锌反应，转化为芳香甲基联苯化合物(I)，其中的R是氰基、羧酸酯或者含有四氮唑的基团。
本发明可以通过下面的方法完成：芳香二溴甲基联苯化合物(III)或芳香溴甲基联苯化合物(II)或者二者的混合物与活性金属锌以及质子供体在溶剂中反应。虽然试剂的添加顺序没有受到特别限制，但考虑到操作性，优选向活性金属及质子供体混合物中滴加芳香卤甲基联苯化合物，所述芳香卤甲基联苯化合物事先已放置在溶剂中。备选地，可以向含有芳香二溴甲基联苯化合物(III)或芳香溴甲基联苯化合物(II)或二者的混合物中加入活性金属锌及质子供体。为了反应平稳进行，优选在反应期间搅拌反应的混合物。
下面将详细解释本发明。本发明的反应方程式如下：
进一步的，本发明还涉及到一种从母液中回收芳香甲基联苯化合物(I)的方法，即在一定溶剂中，在质子供体、活性金属锌的体系中将母液进行还原。
所述的母液为通过芳香甲基联苯化合物(I)与溴化剂制备芳香溴甲基联苯化合物(II)过程中产生的，是芳香溴甲基联苯化合物(II)经结晶和过滤后得到的滤液。正如U.S.Pat.No.6214999及WO99/33788中说的，芳香溴甲基联苯化合物(II)可以用芳香甲基联苯化合物(I)来制备。而反应用到的溶剂可以是卤化烃、含有5至7个碳原子的烷烃等，蒸出溶剂后，通过重结晶就可以分离纯化产品。但是，分离出产品后，母液中还有副产物芳香二溴甲基联苯化合物(III)，也有芳香溴甲基联苯化合物(II)及芳香甲基联苯化合物(I)。
使用本发明的方法，可以将母液中的芳香二溴甲基联苯化合物(III)、芳香溴甲基联苯化合物(II)轻易地转化为芳香甲基联苯化合物(I)，然后再用其制备芳香溴甲基联苯化合物(II)。因此，本发明可以大大提高芳香甲基联苯化合物(I)的利用率，在工业应用上具有明显的优势。
本发明中，质子供体是氯化铵、硫酸铵、醋酸铵、醋酸，优选氯化铵。
使用的质子供体的量是氢化还原反应的理论量或超过该量，每摩尔的溴原子需要能提供1～4摩尔质子的质子供体，优选为1～3摩尔。当使用的质子供体提供的质子量相对于溴原子而言低于1摩尔时，未能将芳香二溴甲基联苯化合物(III)、芳香溴甲基联苯化合物(II)充分氢化；当使用的质子供体提供的质子量相对于溴原子而言高于4摩尔时，多出的质子供体是无用的，这在工业上是不利的。
在本发明中，使用的锌的量是氢化还原反应的理论量或超过该量，每摩尔的溴原子使用的活性金属的量是1～4摩尔，优选为1～3摩尔，更优选为1.5～2.5摩尔。当锌的使用量相对于溴原子而言低于1摩尔时，未能将芳香二溴甲基联苯化合物(III)、芳香溴甲基联苯化合物(II)充分氢化；当锌的使用量相对于溴原子而言高于4摩尔时，多出的锌是无用的，这在工业上是不利的。
至于本发明使用的溶剂，可以是不会参与反应的任何种类，如卤化烃、含有5至7个碳原子的烷烃、脂族酯、芳香烃等。其具体实例包括二氯乙烷、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯等。优选的是甲苯、二甲苯。
溶剂的使用量没有特定的限制，一般为待还原卤化物的0.5～20重量倍，优选为1～20重量倍，更优选为1～15重量倍，再优选为3～15重量倍。小于这个范围的量在工业上是不利的，因为搅拌效率趋向变差，而高于这个范围的量在工业上也是不利的，因为反应趋向于缓慢等。
反应的温度一般为10～100℃，优选为20～80℃，更优选为40～80℃。反应温度低于这个范围，在工业上是无价值的，因为反应趋向于慢；反应温度高于这个范围，在工业上是无价值的，因为反应趋向于剧烈，难于控制。
从反应混合物中分离和提纯通过上述反应得到的芳香甲基联苯化合物(I)，方法包括但不限于，通过过滤、洗涤除去无机盐等，最后进行结晶或分馏得到芳香甲基联苯化合物(I)。
通过本发明得到的芳香甲基联苯化合物(I)，可再用于制备芳香溴甲基联苯化合物(II)，而芳香溴甲基联苯化合物(II)可用作药物产品的合成中间体。根据本发明的方法，可对制备芳香溴甲基联苯化合物(II)分离提纯出产品后的母液进行回收利用，回收的芳香甲基联苯化合物(I)可再次用于制备芳香溴甲基联苯化合物(II)，这样就大大提高了的芳香甲基联苯化合物(I)利用率。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
制备例1
在四口烧瓶中加入50g(0.2588mol)4’-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，300ml二氯甲烷，内部温度设置在35～40℃，加光照，3小时内双滴加22.8g(0.1425mol)溴素、30g(含量27.5％，0.2426mol)双氧水，再保温35～40℃反应3小时，取样，HPLC分析。发现混合物中含5.1％4’-甲基-2-氰基联苯、85.5％4’-溴甲基-2-氰基联苯、9.2％4’-二溴甲基-2-氰基联苯。
然后，分去水层，有机相蒸出二氯甲烷，加入250ml甲苯进行分离提纯，得到53.8g纯度(HPLC)为97.8％的4’-溴甲基-2-氰基联苯，收率76.4％(基于4’-甲基-2-氰基联苯)。接着将分离出产品后的母液中的甲苯蒸除，得到12.2g混合物。HPLC分析，发现混合物中含34.4％4’-甲基-2-氰基联苯、24.0％4’-溴甲基-2-氰基联苯、36.8％4’-二溴甲基-2-氰基联苯。
实施例一
在三口烧瓶中加入5g(0.0769mol)锌粉，6g(0.1121mol)氯化铵，100ml甲苯，内部温度设置在45～50℃，搅拌；另将上述制备例得到的母液混合物溶于60ml甲苯中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温45～50C反应18小时，过滤，洗涤，除去无机盐等杂质，蒸馏出甲苯，再分馏，最后得到6.7g4’-甲基-2-氰基联苯，GC分析纯度97.5％。
实施例二
根据制备例1的方法，得到14.1g混合物，HPLC分析，混合物中含30.1％4’-甲基-2-氰基联苯、29.7％4’-溴甲基-2-氰基联苯、39.7％4’-二溴甲基-2-氰基联苯。
在三口烧瓶中加入8g(0.1231mol)锌粉，12g(0.0909mol)硫酸铵，200ml甲苯，内部温度设置在70～75℃，搅拌；另将上述母液混合物溶于80ml甲苯中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温70～75℃反应12小时，过滤，洗涤，除去无机盐等杂质，蒸馏出甲苯，再分馏，最后得到8.1g4’-甲基-2-氰基联苯，GC分析纯度98.0％。
实施例三
根据制备例1的方法，得到14.0g混合物，HPLC分析，混合物中含39.4％4’-甲基-2-氰基联苯、27.0％4’-溴甲基-2-氰基联苯、33.0％4’-二溴甲基-2-氰基联苯。
在三口烧瓶中加入8g(0.1231mol)锌粉，10g(0.1869mol)氯化铵，150ml乙酸乙酯，内部温度设置在45～50℃，搅拌；另将上述母液混合物溶于60ml乙酸乙酯中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温45～50℃反应16小时，过滤，洗涤，除去无机盐等杂质，蒸馏出乙酸乙酯，再分馏，最后得到7.8g4’-甲基-2-氰基联苯，GC分析纯度97.8％。
实施例四
根据制备例1的方法，，得到13.8g混合物，HPLC分析，混合物中含32.1％4’-甲基-2-氰基联苯、28.7％4’-溴甲基-2-氰基联苯、38.7％4’-二溴甲基-2-氰基联苯。
在三口烧瓶中加入8.5g(0.1308mol)锌粉，12g(0.1558mol)醋酸铵，150ml正己烷，内部温度设置在50～55℃，搅拌；另将上述母液混合物溶于100ml正己烷中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温50～55℃反应14小时，过滤，洗涤，除去无机盐等杂质，蒸馏出正己烷约200ml，冷却至1～5℃，过滤，最后得到8.0g4’-甲基-2-氰基联苯，GC分析纯度98.1％。
实施例五
根据制备例1的方法，得到12.9g混合物，HPLC分析，混合物中含34.1％4’-甲基-2-氰基联苯、27.7％4’-溴甲基-2-氰基联苯、37.8％4’-二溴甲基-2-氰基联苯。
在三口烧瓶中加入11g(0.1428mol)醋酸，150ml甲苯，7.5g(0.1154mol)锌粉，内部温度设置在70～75℃，搅拌；另将上述母液混合物溶于80ml甲苯中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温70～75℃反应12小时，过滤，洗涤，除去无机盐等杂质，蒸馏出甲苯，再分馏，最后得到7.1g4’-甲基-2-氰基联苯，GC分析纯度98.3％。
制备例2
在三口烧瓶中加入100g(0.2090mol)N-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑，31g二溴海因(DBDMH)，5g(0.0351mol)2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)，500ml二氯甲烷，内部温度设置在40～45℃，保温40～45℃反应15小时，取样，HPLC分析。发现混合物中含11.1％N-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑、82.5％N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四氮唑、6.2％N-(三苯甲基)-5-(4’-二溴甲基联苯-2-基)-四氮唑。
然后，过滤，除去二甲海因(DMH)，有机相蒸出二氯甲烷，加入400ml乙酸乙酯进行分离提纯，得到91.4g纯度(HPLC)为90.8％的N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四氮唑，收率78.4％[基于N-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑]。接着将分离出产品后的母液中的乙酸乙酯蒸除，得到22.2g混合物。HPLC分析，发现混合物中含30.4％N-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑、42.0％N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四氮唑、26.8％N-(三苯甲基)-5-(4’-二溴甲基联苯-2-基)-四氮唑。
实施例六
在三口烧瓶中加入5.5g(0.0846mol)锌粉，6g(0.1121mol)氯化铵，100ml甲苯，内部温度设置在45～50℃，搅拌；另将上述母液混合物溶于60ml甲苯中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温45～50℃反应18小时，过滤，洗涤，除去无机盐等杂质，蒸馏出约120ml甲苯，冷却至1～5℃，过滤得到15.0gN-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑，HPLC分析纯度97.0％。
实施例七
根据制备例2的方法，得到20.9g混合物，HPLC分析，混合物中含31.4％N-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑、37.0％N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四氮唑、30.8％N-(三苯甲基)-5-(4’-二溴甲基联苯-2-基)-四氮唑。
在三口烧瓶中加入7.5g(0.1154mol)锌粉，8g(0.1495mol)氯化铵，150ml甲苯，内部温度设置在70～75℃，搅拌；另将上述母液混合物溶于60ml甲苯中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温45～50℃反应10小时，过滤，洗涤，除去无机盐等杂质，蒸馏出约150ml甲苯，冷却至1～5℃，过滤得到12.8gN-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑，HPLC分析纯度97.5％。
实施例八
根据制备例2的方法，得到23.2g混合物，HPLC分析，混合物中含34.4％N-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑、24.0％N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四氮唑、36.8％N-(三苯甲基)-5-(4’-二溴甲基联苯-2-基)-四氮唑。
在三口烧瓶中加入8g(0.1231mol)锌粉，12g(0.0909mol)硫酸铵，100ml乙酸乙酯，内部温度设置在55～60℃，搅拌；另将上述母液混合物溶于60ml乙酸乙酯中，然后1小时左右滴加至三口烧瓶中，再保温55～60℃反应12小时，过滤，除去无机盐等杂质，蒸馏出乙酸乙酯约120ml，冷却至1～5℃，过滤得到15.8gN-(三苯甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑，HPLC分析纯度98.0％。
Claims (7)
1.一种制备芳香甲基联苯化合物I的方法，其特征在于芳香卤甲基联苯化合物与质子供体、活性金属锌在溶剂中反应，氢化还原转化为芳香甲基联苯化合物I，其中的R是氰基、羧酸酯或者含有四氮唑的基团；其中芳香卤甲基联苯化合物选自芳香溴甲基联苯化合物II，芳香二溴甲基联苯化合物III或者它们的混合物；质子供体是氯化铵、硫酸铵、醋酸铵、醋酸；所述溶剂为卤化烃、含有5至7个碳原子的烷烃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯
2.如权利要求1所述的制备芳香甲基联苯化合物I的方法，其特征在于反应的温度为10～100℃。
3.如权利要求2所述的制备芳香甲基联苯化合物I的方法，其特征在于反应温度为40-80℃。
4.如权利要求1所述的制备芳香甲基联苯化合物I的方法，其特征在于使用的锌与芳香卤甲基联苯化合物中溴原子的摩尔比为1～4∶1。
5.如权利要求4所述的制备芳香甲基联苯化合物I的方法，其特征在于使用的锌与芳香卤甲基联苯化合物中溴原子的摩尔比为1.5～2.5∶1。
6.如权利要求1所述的制备芳香甲基联苯化合物I的方法，其特征在于其中的质子供体为氯化铵。
7.如权利要求6所述的制备芳香甲基联苯化合物I的方法，其特征在于溶剂的体积用量与卤化物的质量比为0.5～20∶1。
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