CN102675294A - 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成氯沙坦及其中间体的方法，属于药物及其中间体制备技术领域。5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑经缩合、还原和解保护过程得到氯沙坦。本发明具有合成工艺适于工业生产并能产生经济价值，合成过程安全，节约原料成本，后续产物易处理以及反应原料单一，合成方法便利的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物及其中间体制备技术领域，具体涉及一种合成氯沙坦及其中间体的方法。
背景技术
氯沙坦(1)是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，有很好降压作用。它是第一个上市的此类化合物，以钾盐形式作药物使用。在以往的工艺中大多都是合成三苯基甲基保护的氯沙坦，通过零价钯催化偶联(例如US5130419)；此工艺由于零价钯价格太贵，没有实际生产价值。
通过三苯基甲基四唑溴代甲基联苯(A)与2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑缩合(例如EP253310)。而后通过还原，解三苯基甲基保护得到氯沙坦(例如CN1676523A，CN101328167A，CN101362750A)。此工艺由于解保护后得到副产物三苯基甲醇易混入产品(1)中，因此需要多次结晶产品(1)以除去三苯基甲醇，从而造成产率的下降。另外三苯基甲基的保护基分子量大而原子经济不合理。
在专利WO9613489中介绍了1-甲基-1-苯基乙基保护的联苯四唑(4)的合成。5-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-苯基乙基)-四唑在乙酰丙酮镍/三苯基膦及二异丁基铝氢的催化下与对甲苯溴格式试剂偶联得到5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-苯基乙基)四唑。同样由于偶联催化剂较贵，此工艺没有生产价值。
在专利US5412102，CN 1070193C中报道通过苯基四唑锌试剂(B)与4-溴苯甲酸甲酯在二(三苯基膦)氯化镍催化下偶联，氢化铝锂还原，NBS、三苯基膦进行溴代制备5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-苯基乙基)四唑的工艺，由于苯基四唑锌试剂(B)制备及二(三苯基膦)氯化镍催化剂、氢化铝锂的价格都很贵，故此这个工艺没有生产实用价值。
在专利US5412102和J.Org.Chem，1995，60，6224-6225报道了解保护用巯基乙酸酯和三氟化硼乙醚在乙腈溶剂下回流反应解去1-甲基-1-苯基乙基保护。
上述过程催化偶联工艺由于操作繁琐，催化剂贵的原因没有工业生产价值。三苯基甲基四唑溴代甲基联苯(A)缩合工艺由于三苯基甲基保护基稳定性较差，对酸特别敏感，因此三苯基甲基四唑对甲基联苯在制备三苯基甲基溴代甲基联苯四唑(A)时收率相对较低，同时由于三苯基甲基作为保护基原子经济性不够好。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中制备氯沙坦及其中间体的方法成本高，操作难度大，难于实现工业化的缺点，提供了一种制备氯沙坦的方法。
本发明的技术方案如下：
一种制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，包括下述步骤：式5化合物与式6化合物在有机溶剂中或相转移催化下无机碱水溶液/有机溶剂混合溶剂中进行缩合反应得到式7化合物；
上述技术方案中所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其中，所述的相转移催化剂选自苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种；所述有机溶剂为C1-C4氯代烷烃、芳烃、环烷烃或N，N-二烃基取代脂肪族酰胺。
上述技术方案中所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述无机碱为氢氧化钠；所述有机溶剂为甲苯。
上述技术方案中所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其中，式5化合物∶式6化合物＝(0.95-1.0)∶(1.0-0.95)摩尔比；无机碱∶式5化合物＝(1.0-3.0)∶1.0摩尔比；相转移催化剂∶式5化合物＝(0.05-1.0)∶1.0摩尔比。混合溶剂中有机溶剂∶水＝(5-20)∶1.0体积比；反应浓度10～30％wt。
一种制备式1化合物氯沙坦的方法，其中，所述制备式1化合物氯沙坦的方法包括权利要求1～4中任一权利要求的步骤，其中制备式1化合物氯沙坦的方法还包括下述步骤：
(i)、式7化合物在低级醇中，经硼氢化钠或硼氢化钾还原，得到式8化合物，其中反应温度为0～50℃，金属硼氢化物∶式5化合物＝(1.0-2.0)∶1.0摩尔比，反应浓度为10～30％wt；
(ii)、式8化合物在醇中加无机酸水溶液加热，解保护得到式1化合物，其中无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种，反应温度为室温至90℃，无机酸浓度为5～36％wt，无机酸∶式5化合物＝(5-40)∶1.0摩尔比，反应浓度为5～30％wt；
上述技术方案中所述的制备式1化合物氯沙坦的方法，其中，步骤(i)中的低级醇为乙醇。
一种制备式1化合物氯沙坦的方法，其中，所述制备式1化合物氯沙坦的方法包括权利要求1～4中任一权利要求的步骤，其中制备式1化合物氯沙坦的方法还包括下述步骤：在权利要求1～4中任一权利要求中所述的反应环境中直接加金属硼氢化物进行还原得到式8化合物，然后加盐酸调pH值至3，分去水层；甲苯层加无机酸，加热解保护，分出水层，甲苯层加水洗涤，降温结晶得到式1化合物；所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；其中无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种；
上述技术方案中所述的制备式1化合物氯沙坦的方法，其中，反应温度为0～90℃；金属硼氢化物∶式7化合物＝(1.0-2.0)∶1.0摩尔比；反应浓度为5～30％wt。
一种制备式1化合物氯沙坦的方法，其中，所述制备式1化合物氯沙坦的方法包括权利要求1～4中任一权利要求的步骤，其中制备式1化合物氯沙坦的方法还包括下述步骤：在权利要求1～4中任一权利要求中的反应体系中分去碱性水层，有机层中直接加无机酸的水溶液，加热解保护得式9化合物；加氢氧化钠水溶液调pH值至13，加金属硼氢化物还原式9化合物后加盐酸调pH值至3得到式1化合物；所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；
上述技术方案中所述的制备式1化合物氯沙坦的方法，其中，反应温度为0～90℃；无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种；金属硼氢化物∶式7化合物＝(1.0-2.0)∶1.0摩尔比；反应浓度为5～30％wt。
式3化合物参照文献Synlett，2010，No.3，391-394制备。2-氰基-4’-甲基联苯与叠氮化钠在N，N-二甲基甲酰胺中，在硫酸氢钠硅胶催化下，120℃反应制得。
式4化合物可以通过式3化合物与α-甲基苯乙烯在有机酸催化下便利的制备。此处所说的有机酸催化剂可以是三氯乙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸。其中三氯乙酸和甲磺酸最好。此步反应的溶剂可以是C1-C4氯代烷烃。如二氯甲烷，二氯乙烷。其中二氯甲烷最好。反应温度是0～80℃。式3化合物∶α-甲基苯乙烯∶有机酸＝1.0∶1.0∶(0.5-4.0)摩尔比。反应浓度10～30％wt。反应也可以在有机酸做溶剂的条件下进行。反应浓度10～50％wt。
在C1-C4氯代烷烃中用溴代丁二酰亚胺或二溴海因对式4化合物进行苄位溴代，引发剂可以是偶氮二异庚腈，偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，反应温度是室温至100℃。最好的溶剂是二氯甲烷。式4化合物∶溴代试剂∶引发剂＝1.0∶(0.5-1.1)∶(0.05-1.0)摩尔比。反应浓度10～30％wt。在C1-C4氯代烷烃中，氢溴酸/过氧化溴氢或溴素/过氧化氢在室温至100℃下对式4化合物进行苄位溴代。式4化合物∶溴元素∶过氧化氢＝1.0∶(0.9-1.5)∶(1.0-3.0)摩尔比。反应浓度10～30％wt。
上述式3、式4和式5化合物的制备流程为：
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的合成工艺中所使用的材料和催化剂均为普通产品，因此与使用零价钯作为催化剂的合成方法相比，更具实用性，适于工业生产并能产生经济价值；
2、本发明的合成工艺无需使用到叠氮衍生物，因此保证了合成过程的安全性；
3、本发明的合成工艺中通过一锅法合成氯沙坦使工业生产的操作变得简便和易于操作，同时提高了收率，减少了废水排放。
4、本发明的合成工艺中解保护后的产物为氯沙坦和2-苯基-2-丙醇，与CN1676523A，CN101328167A，CN101362750A中的合成工艺解保护后得到的固体三苯基甲醇相比，2-苯基-2-丙醇在芳烃或环烷烃中(如甲苯，环己烷)，水合硫酸铁作催化剂，回流脱水制备α-甲基苯乙烯，使得α-甲基苯乙烯作为保护基可以循环使用，这样既节约了原料成本，又不会造成后续产物处理上的问题；
5、在本发明的合成工艺中，式5和式6化合物的缩合反应在甲苯溶剂中进行，经还原反应后，甲苯层中直接用酸水解脱保护，分出的甲苯溶剂层，降温结晶出氯沙坦，结晶后的甲苯层含有2-苯基-2-丙醇，2-苯基-2-丙醇在芳烃或环烷烃中(如甲苯，环己烷)，水合硫酸铁作催化剂，回流脱水制备α-甲基苯乙烯，在此过程中均以甲苯作为溶剂使用，这样可以避免过多原料的加入导致分离纯化过程的繁琐，使合成方法更加便利。
具体实施方式：
为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：制备式1化合物氯沙坦
步骤a：制备式7化合物：2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑
17.4g(0.04mol)式5化合物和7.5g(0.04mol)式6化合物加入135g的N，N-二甲基甲酰胺，冷却至0～5℃，加入7.0g(0.05mol)碳酸钾，于0～5℃反应8小时，再升温至30℃反应9-12小时。将反应液倾倒至300g冰水混合物中，析出浅黄白色固体，过滤，滤饼加入300mL二氯甲烷溶解，用150mL×2水洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得油状物26.0g，经硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯/正己烷洗脱，经后处理得到白色粉末状固体19.8g，收率91.8％。Mp 88～90℃。
IR(KBr，cm-1)：2960.9，2936.2，1678.1，1518.4，1463.6，1278.3，1255.2，1030.3，1005.3，844.0，762.7，697.7。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.746(s，1H，CHO)，7.900(t，J＝6.0Hz，1H，ArH)，7.470(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.363(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.254(m，3H，ArH)，7.123(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.978-6.934(m，4H，ArH)，5.532(s，2H，NCH2Ar)，2.611(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，1.967(s，6H，CH3)，1.670(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.343(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，0.888(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：177.758，164.369，154.426，143.644，142.964，141.145，140.913，134.028，130.511，130.124，129.770，128.393，127.665，127.610，126.348，125.859，124.538，124.159，67.943，47.875，29.083，28.790，26.442，22.330，22.177，13.605。
MS(EI)m/z：538.4(M+)。
步骤b：制备式8化合物：2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑
21.6g(0.04mol)式7化合物加入100mL乙醇，冷却至0-5℃，加入1.8g(0.048mol)硼氢化钠，于该温度下反应3小时。将反应液浓缩至30mL，滴加至250mL0～5℃的水中，析出固体，0～5℃下搅拌1小时，过滤，得白色固体24.6.g，经EA重结晶，得白色粉末状固体20.2g，收率93.5％。Mp127～128℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.890(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.481(t，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.376(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.256(d，J＝7.6Hz，3H，ArH)，7.120(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.972-6.951(m，2H，ArH)，6.868(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，5.190(s，2H，NCH2Ar)，4.429(s，2H，CH2OH)，2.650(s，1H，OH)，2.544(t，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.999(s，6H，CH3)，1.652(t，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.330(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，0.873(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.575，148.525，143.823，141.199，140.787，134.646，130.653，130.341，129.960，129.920，128.529，127.814，127.714，127.261，126.384，125.383，124.901，124.582，68.111，53.065，47.274，29.863，28.925，26.757，22.427，13.749。
MS(EI)m/z：540.3(M+)。
步骤c：制备式1化合物氯沙坦：2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑
21.6g(0.04mol)式8化合物加入200mL异丙醇和90g 36％盐酸，于30～35℃反应12小时。冷却至0～5℃，滴加200mL纯化水，再滴加5％氢氧化钠溶液调pH至3，将此混合液滴加至3000mL的0.001mol/L盐酸中，析出固体，过滤，得浅黄色玻璃状固体19.4g，经重结晶，得白色粉末状固体15.6g，收率92.3％。Mp 181～182℃。
IR(KBr，cm-1)：3375.9，2953.0，2928.7，2869.7，1579.7，1469.3，1437.1，1323.0，1263.8，1034.9，1007.9，996.7，，825.6，764.2。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：16.315(br s，1H，CN4H)，7.678(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.577(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.530(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.094(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.046(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，5.254(s，2H，NCH2Ar)，4.348(s，2H，CH2OH)，2.468(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.457(quint，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.240(sext，J＝7.5Hz，2H，CH2)，0.801(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)。13C-NMR(DMSO-d6，，125MHz)δ：147.380，141.035，138.403，136.190，131.056，130.562，129.107，127.810，126.277，125.648，125.233，51.363，46.428，28.998，25.782，21.617，13.585。
MS(EI)m/z：422.2(M+)。
实施例2：一锅法制备式1化合物氯沙坦：
17.4g(0.04mol)式5化合物和7.5g(0.04mol)式6化合物加入150mL甲苯，6.4g(0.08mol)50％氢氧化钠水溶液，1.6g(0.002mol)四丁基溴化铵，加热至90℃反应5小时。反应液冷却至0～5℃，加入1.8g(0.048mol)硼氢化钠，于0～5℃下反应3小时。分层，有机层用150mL×2水洗涤，冷却至0-5℃，滴加5％盐酸调PH至3，分去水层，有机层加入90g 36％盐酸，于30～35℃反应12小时。冷却至0～5℃，滴加200mL水，分层，有机层用150mL×2水洗涤，冷却至0～5℃，析出固体，搅拌1小时，过滤，得浅黄色玻璃状固体15.7g，经重结晶，得白色粉末状固体13.6g，收率80.5％。
检测结果与实施例1步骤c相同。
实施例3：制备式1化合物氯沙坦：
步骤a：制备式9化合物：2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑
21.6g(0.04mol)式7化合物(来自于实施例1中步骤a)，加入200mL异丙醇和90g 36％盐酸，于30～35℃反应12小时。冷却至0～5℃，滴加200mL纯化水，再滴加5％氢氧化钠溶液调pH至3，将此混合液滴加至3000mL的0.001mol/L盐酸中，析出固体，过滤，得浅黄色固体19.1g，经重结晶，得白色粉末状固体15.4g，收率91.7％。Mp 153～154℃。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：16.307(brs，1H，CN4H)，9.696(s，1H，CHO)，7.678(t，J＝7.0Hz，2H，ArH)，7.579(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.524(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.133-7.046(m，4H，ArH)，5.604(s，2H，NCH2Ar)，2.641(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.522(quint，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.264(sext，J＝7.5Hz，2H，CH2)，0.814(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)δ：177.824，154.348，141.089，140.989，138.581，135.479，131.039，130.572，129.183，127.830，126.326，123.951，47.079，28.529，25.458，21.574，13.500。
MS(EI)m/z：420.1(M+)。
步骤b：制备式1化合物氯沙坦：2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑
16.8g(0.04mol)式9化合物加入100mL乙醇，冷却至0-5℃，加入1.8g(0.048mol)硼氢化钠，于该温度下反应3小时。反应液蒸去溶剂，加入250mL水，冷却至0～5℃，滴加5％盐酸调PH至3，析出固体，0～5℃下搅拌1小时，过滤，得白色固体18.6.g，经重结晶，得白色粉末状固体15.7g，收率92.9％。
检测结果与实施例1步骤c相同。
实施例4：一锅法制备式1化合物氯沙坦：
含有0.04mol式7化合物的反应液(来自于实施例2中式5化合物与式6化合物缩合反应结束的甲苯层)，加入90g 36％盐酸，于30～35℃反应12小时。冷却至0-5℃，滴加30％氢氧化钠溶液调pH至13，加入1.8g(0.048mol)硼氢化钠，于该温度下反应3小时。滴加5％盐酸调PH至3，析出固体，0～5℃下搅拌1小时，过滤，得浅黄色玻璃状固体15.6g，经重结晶，得白色粉末状固体13.5g，收率79.9％。
检测结果与实施例1步骤c相同。
实施例5：制备式3化合物：5-(4’-甲基联苯-2-基)四唑：
19.3g(0.1mol)2-氰基-4’-甲基联苯、9.8g(0.15mol)叠氮化钠溶解于100gN，N-二甲基甲酰胺中，加入4.5g硫酸氢钠硅胶，120℃反应10小时。反应混合物降至室温，过滤，滤饼用100mL×2乙酸乙酯洗涤。滤液加入600mL乙酸乙酯和400mL4mol/L盐酸，剧烈搅拌。分离有机层，水层用200mL×2乙酸乙酯提取。合并有机层，用200mL×2水洗涤后，浓缩。残余物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯-正己烷)，得到浅黄色粉末状固体21.5g，收率91.0％。
实施例6：制备式4化合物：5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑：
氮气保护下，56.8g(0.24mol)式3化合物和114.4g三氯乙酸(0.70mol)溶解于300mL二氯甲烷中。将28.4g(0.24mol)α-甲基苯乙烯溶解于200mL二氯甲烷中，滴加至反应液中，室温反应6小时。反应液用300mL水洗涤，水层再用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，加入200mL水，冷却至10℃以下，滴加30％氢氧化钠溶液，调PH至7～9。有机层用200mL水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色固体80.5g，经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体74.3g，收率87.3％。Mp102～104℃。
IR(KBr，cm-1)：3062.9，2988.2，2935.8，2910.6，1468.9，1427.1，1357.2，1197.2，1167.1，1028.7，1005.6，828.5，763.6，758.4，742.2，698.8。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.826(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.499-7.401(m，3H，ArH)，7.246-7.221(m，3H，ArH)，7.028(s，4H，ArH)，6.971-6.949(m，2H，ArH)，2.323(s，3H，CH3)，2.014(s，6H，CH3)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.797，143.689，142.199，137.975，136.304，130.535，130.200，129.767，129.060，128.467，128.388，127.591，127.142，126.591，124.636，67.911，28.891，21.133。
HRMS(Tof MS，EI)：Calcd for C23H22N4 354.1844(M+)，Found 354.1840。
实施例7：制备式4化合物：5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑：
160.7g(0.68mol)式3化合物溶解于200mL三氟乙酸中，混合物降温至25℃，滴加80.4g(0.68mol)α-甲基苯乙烯。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入到1.2L的10％氯化钠溶液中。冰浴冷却，然后加入400mL正己烷。分离正己烷层，加入600mL水，搅拌，然后加入100mL乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗。滤液浓缩至200mL，冷却，析出晶体。过滤，滤饼用20mL×3正己烷淋洗，干燥得到的产物。滤液浓缩至25mL油状物，加入1g上述产物作为晶种，冷却，析出晶体。过滤，滤饼用10mL×2正己烷淋洗，干燥得到的产物。2次共得干燥产物198.5g(0.56mol)，收率82.4％。
检测结果与实施例6相同。
实施例8：制备式4化合物：5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑：
氮气保护下，56.7g(0.24mol)式3化合物加入300mL二氯甲烷，搅拌，加入67.3g(0.70mol)甲磺酸，搅拌至溶液完全澄清。将28.4g(0.24mol)α-甲基苯乙烯溶解于200mL二氯甲烷中，滴加至反应液中，室温搅拌反应6小时。反应液用300mL水洗涤，水层再用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，加入200mL水，冷却至10℃以下，滴加30％氢氧化钠溶液，调PH至7～9。有机层中加200mL水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色固体79.0g，经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体71.6g，收率84.1％。
检测结果与实施例6相同。
实施例9：制备式5化合物：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑：
70.9g(0.20mol)式4化合物溶解于400mL二氯甲烷中，依次加入4.3g(0.026mol)偶氮二异丁腈，37.4g(0.21mol)溴代丁二酰亚胺，回流反应5小时，冷却至0～5℃，过滤。滤液用120mL×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得黄色固体94.7g，经甲苯重结晶，得白色粉末状固体69.0g，收率79.6％。Mp108～110℃。
IR(KBr，cm-1)：3056.0，3027.9，2983.9，1601.5，1469.0，1428.7，1194.5，1164.5，1027.6，764.0，698.7，611.3。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.915(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H，ArH)，7.498-7.443(m，2H，ArH)，7.392(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.279-7.227(m，5H，ArH)，7.109(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.029-6.983(m，2H，ArH)，4.473(s，2H，BrCH2Ar)，1.988(s，6H，CH3)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.413，143.546，141.341，141.243，136.184，130.416，130.110，129.814)，129.590，128.433，127.642，126.449，124.683，67.960，33.430，28.838。
HRMS(Tof MS，EI)：Calcd for C23H21N4Br 432.0950(M+)，Found 432.0943。
实施例10：制备式5化合物：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑：
70.9g(0.20mol)式4化合物溶解于400mL二氯甲烷中，依次加入6.5g(0.026mol)偶氮二异庚腈，30.0g(0.105mol)二溴海因，回流反应5小时，冷却至0～5℃，过滤。滤液用120mL×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得黄色固体84.4g，经甲苯重结晶，得白色粉末状固体67.0g，收率77.3％。
检测结果与实施例9相同。
实施例11：制备式5化合物：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑：
92.2g(0.26mol)式4化合物溶解于500mL二氯甲烷中，加入500mL水，39mL9mol/L氢溴酸溶液(0.35mol)和37mL30％过氧化氢溶液(0.36mol)，在40℃下搅拌6小时，然后降至室温。分离有机相，用300mL×2水洗涤，然后蒸发溶剂直至有固体沉淀产生。混合物冷却至5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用正己烷淋洗后，干燥，得到白色晶体96.9g，收率86.0％。
检测结果与实施例9相同。
实施例12：制备式5化合物：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑：
92.2g(0.26mol)式4化合物溶解于500mL二氯甲烷中，加入500mL水，搅拌，缓慢滴加28.8g(0.18mol)溴素和37mL30％过氧化氢溶液(0.36mol)。反应混合物加热至40℃，搅拌10小时，然后降至室温。分离有机相，用300mL×2水洗涤，然后蒸发溶剂至有固体沉淀产生。混合物冷却至5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用正己烷淋洗后，干燥，得到白色晶体99.1g，收率88.0％。
检测结果与实施例9相同。
实施例13：回收α-甲基苯乙烯：
多批解保护后得到的甲苯溶液(来自于实施例2中析出式1化合物固体后所得滤液)合并所得溶液3.0L(2-苯基-2-丙醇检测含量92.0g)，加入10g水合硫酸铁，回流1小时脱水。反应结束后过滤，滤液减压精馏，分离完甲苯后，收集α-甲基苯乙烯馏分，得到α-甲基苯乙烯69.5g，收率86.4％，含量98.6％(用α-甲基苯乙烯标准品做外标，确认合成的样品GC保留时间与标准品一致)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.481-7.454(m，2H，ArH)，7.347-7.302(m，2H，ArH)，7.279-7.235(m，1H，ArH)，5.370(s，1H，CH2)，5.085(s，1H，CH2)，2.153(s，3H，CH3)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，包括下述步骤：式5化合物与式6化合物在有机溶剂中或相转移催化下无机碱水溶液/有机溶剂混合溶剂中进行缩合反应得到式7化合物；
2.根据权利要求1所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其特征在于：所述的相转移催化剂选自苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种；所述有机溶剂为C1-C4氯代烷烃、芳烃、环烷烃或N，N-二烃基取代脂肪族酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述无机碱为氢氧化钠；所述有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备式7化合物氯沙坦中间体的方法，其特征在于：式5化合物∶式6化合物＝(0.95-1.0)∶(1.0-0.95)摩尔比；无机碱∶式5化合物＝(1.0-3.0)∶1.0摩尔比；相转移催化剂∶式5化合物＝(0.05-1.0)∶1.0摩尔比；混合溶剂中有机溶剂∶水＝(5-20)∶1.0体积比；反应浓度10～30％wt。
5.一种制备式1化合物氯沙坦的方法，其特征在于：所述制备式1化合物氯沙坦的方法包括权利要求1～4中任一权利要求的步骤，其中制备式1化合物氯沙坦的方法还包括下述步骤：
(i)、式7化合物在低级醇中，经硼氢化钠或硼氢化钾还原，得到式8化合物，其中反应温度为0～50℃，金属硼氢化物∶式7化合物＝(1.0-2.0)∶1.0摩尔比，反应浓度为10～30％wt；
(ii)、还原产物式8化合物在醇中加无机酸水溶液加热，解保护得到式1化合物，其中无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种，反应温度为室温至90℃，无机酸浓度为5～36％wt，无机酸∶式8化合物＝(5-40)∶1.0摩尔比，反应浓度为5～30％wt；
6.根据权利要求5所述的制备式1化合物氯沙坦的方法，其特征在于：步骤(i)中的低级醇为乙醇。
7.一种制备式1化合物氯沙坦的方法，其特征在于：所述制备式1化合物氯沙坦的方法包括权利要求1～4中任一权利要求的步骤，其中制备式1化合物氯沙坦的方法还包括下述步骤：在权利要求1～4中任一权利要求中所述的反应体系中直接加金属硼氢化物进行还原得到式8化合物，然后加盐酸调pH值至3，分去水层；甲苯层加无机酸，加热解保护，分出水层，甲苯层加水洗涤，降温结晶得到式1化合物；所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；
8.根据权利要求7所述的制备式1化合物氯沙坦的方法，其特征在于：反应温度为0～90℃；无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种；金属硼氢化物∶式7化合物＝(1.0-2.0)∶1.0摩尔比；反应浓度为5～30％wt。
9.一种制备式1化合物氯沙坦的方法，其特征在于：所述制备式1化合物氯沙坦的方法包括权利要求1～4中任一权利要求的步骤，其中制备式1化合物氯沙坦的方法还包括下述步骤：在权利要求1～4中任一权利要求中的反应体系中分去碱性水层，有机层中直接加无机酸的水溶液，加热解保护得式9化合物；加氢氧化钠水溶液调pH值至13，加金属硼氢化物还原式9化合物后加盐酸调pH值至3得到式1化合物；所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；
10.根据权利要求9所述的制备式1化合物氯沙坦的方法，其特征在于：反应温度为0～90℃；无机酸选自盐酸、氢溴酸中的一种；金属硼氢化物∶式9化合物＝(1.0-2.0)∶1.0摩尔比；反应浓度为5～30％wt。
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