CN102432558B - 一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法，属于药物制备方法技术领域，具体涉及。通过一个便利的新的反应过程用α-甲基苯乙烯在有机酸催化下来保护5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑，溴代苄基，相转移下固液相缩合得到1-甲基-1-苯基乙基保护的厄贝沙坦，酸水解保护得到厄贝沙坦和2-苯基-2-丙醇，2-苯基-2-丙醇经回收得到α-甲基苯乙烯。本发明具有合成工艺适于工业生产并能产生经济价值，合成过程安全，节约原料成本，后续产物易处理以及反应原料单一，合成方法便利的优点。

Description

一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法

技术领域

本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法。

背景技术

厄贝沙坦(1)是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，有很好降压作用。结构如下：

在以往的文献中合成厄贝沙坦大多是通过2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行缩合后，再通过叠氮衍生物对氰基进行环合生成四唑来制备的(例如CN101006064A，EP454511，WO2005051943，WO9906398)，使用叠氮化合物生产会有安全的风险。反应式如下：

第二种合成工艺是通过SUZUKI偶联的方法制备厄贝沙坦，由于使用到零价钯催化，因此在工业生产上经济价值不大(例如CN101648945，WO2004065383)。而且四唑基苯硼酸(A)的制备也非常麻烦。反应式如下：

第三种合成工艺是如特瓦公司专利CN1668612通过三苯基甲基保护的溴甲基联苯四唑(B)与2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮在相转移催化剂存在下的油水两相反应条件下缩合，而后解去三苯基甲基保护得到厄贝沙坦(1)。反应式如下：

在该合成工艺中，由于解保护后得到三苯基甲醇是固体，需要和厄贝沙坦产物固体完全分离开还需要经过酸，碱，酸的处理步骤，为了使厄贝沙坦中三苯基甲醇降至足够低，还需要足够的重结晶次数，用以提纯产品，除去残留三苯基甲醇。同时三苯基甲醇转化为三苯基氯甲烷的难度大，不易回收。并且三苯基氯甲烷的分子量较大，在上保护、解保护的过程中原子经济性并不好。

第四种合成工艺是，在专利US5412102，CN 1070193C中报道通过苯基四唑锌试剂(C)与4-溴苯甲酸甲酯在二(三苯基膦)氯化镍催化下偶联，氢化铝锂还原，NBS、三苯基膦进行溴代制备5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑的工艺，由于苯基四唑锌试剂(C)制备及二(三苯基膦)氯化镍催化剂、氢化铝锂的价格都很贵，故此这个工艺没有生产实用价值。反应式如下：

在专利US5412102，J.Org.Chem.1995，60，6224-6225报道解保护用巯基乙酸酯和三氟化硼乙醚在乙腈溶剂下回流反应解去1-甲基-1-苯基乙基保护。

发明内容

本发明的目的是为了解决目前制备厄贝沙坦的方法中所面临的安全风险、制备过程繁琐以及成本昂贵等问题，提供了一种新合成厄贝沙坦的方法。

本发明的目的是公开一种便利，经济的方法合成厄贝沙坦。反应式如下：

式3、式4、式5化合物参照文献中国医药工业杂志，2007，38(3)，239-240制备。

式7化合物参照文献Synlett 2010，No.3，391-394制备。2-氰基-4’-甲基联苯与叠氮化钠在二甲基甲酰胺中，在硫酸氢钠硅胶的催化下，120℃反应制得。

本发明的技术方案如下：

一种合成式8所示厄贝沙坦中间体的方法，该方法为：式7所述化合物在C1-C4氯代烷烃或有机酸作为溶剂的条件下与α-甲基苯乙烯在有机酸催化下制备得式8所示化合物

上述技术方案所述的合成式8所述厄贝沙坦中间体的方法，其中，式8所示化合物是(I)或(II)中的条件下制备所得：

(I)、以C1-C4氯代烷烃为溶剂，反应温度为0～80℃，式7化合物∶α-甲基苯乙烯∶有机酸＝1.0∶1.0∶(0.5-4.0)摩尔比，反应浓度10～30％wt；或

(II)、以有机酸为溶剂，反应温度为0～80℃，式7化合物∶有机酸＝1.0∶(0.5-4.0)摩尔比，反应浓度10～50％wt。

上述技术方案所述的合成式8所示厄贝沙坦中间体的方法，其中，所述有机酸为有吸电子基团的烷基酸或有机磺酸；本技术方案中列举的有机酸为三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。

上述技术方案所述的合成式8所示厄贝沙坦中间体的方法，其中，所述溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。

一种合成式1所示厄贝沙坦的方法，其中，所述合成式1所示厄贝沙坦的方法包括上述技术方案中任一技术方案所述的合成式8所示厄贝沙坦中间体的方法的步骤，其中合成式1所示厄贝沙坦的方法还包括下述步骤：

(1)、对式8化合物的联苯甲基进行溴代，得到式9化合物

(2)、式5化合物与式9化合物在相转移催化的无机碱的固液相进行缩合得到式10化合物，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氟化钾，相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，有机溶剂为C1-C4氯代烷烃、芳烃或环烷烃，反应温度是室温到120℃，式5化合物∶式9化合物＝(0.95-1.0)∶(1.0-0.95)摩尔比，无机碱∶式9化合物＝(1.0-3.0)∶1.0摩尔比，相转移催化剂∶式9化合物＝(0.05-1.0)∶1.0摩尔比，反应浓度10-30％wt

(3)、式10化合物经解保护，获得式1化合物和2-苯基-2-丙醇

上述技术方案中所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其中，所述步骤(1)中的溴代反应是通过下述(i)或(ii)来实现：

(i)、在C1-C4氯代烷烃溶剂中用溴代丁二酰亚胺或二溴海因对式8化合物进行苄位溴代，引发剂可以是偶氮二异庚腈，偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，反应温度是室温到100℃，式8化合物∶溴代试剂∶引发剂＝1.0∶(0.5-1.1)∶(0.05-1.0)摩尔比，反应浓度10-30％wt；或

(ii)、在C1-C4氯代烷烃溶剂中，氢溴酸/过氧化溴氢或溴素/过氧化氢在室温至100℃下对式8化合物进行苄位溴代，其中式8化合物∶溴元素∶过氧化氢＝1.0∶(0.9-1.5)∶(1.0-3.0)摩尔比，反应浓度为10-30％wt；

本技术方案(i)中的C1-C4氯代烷烃溶剂优选二氯甲烷。

根据上述技术方案所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其中，所述步骤(2)中的无机碱为碳酸钾或氟化钾，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或环己烷；作为对本技术方案的优选有机溶剂优选为甲苯。

根据上述技术方案所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其中，所述步骤(3)中式10化合物是通过下述方法中的一种进行解保护的：

(a)、式10化合物解保护用酸的水溶液，反应温度室温到100℃，其中所述酸为盐酸，氢溴酸，三氟乙酸，三氯乙酸；或

(b)、式10化合物解保护在二相体系中进行，有机溶剂作为第二相，所述有机溶剂为芳烃或环烷烃，酸∶化合物(10)＝(5-70)∶1.0摩尔比，反应浓度5-30％wt；或

(c)、式10化合物解保护在C1-C4低碳醇和酸水溶液中进行，酸∶化合物(10)＝(5-70)∶1.0摩尔比，反应浓度5-30％wt。

根据上述技术方案所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其中，所述方法(a)中的酸为盐酸；所述方法(b)中的有机溶剂为甲苯或环己烷。

在本发明的合成工艺中，式5和式9的缩合反应在甲苯溶剂中进行，反应结束后，加水，分出碱性水层，甲苯层中直接用酸水解脱保护，分出的甲苯溶剂层，降温结晶出产物(1)，结晶后的甲苯层含有2-苯基-2-丙醇，2-苯基-2-丙醇在芳烃或环烷烃中(如甲苯，环己烷)，水合硫酸铁作催化剂，回流脱水制备α-甲基苯乙烯。作为保护基可以循环使用。此处的溶剂最好是甲苯。催化剂水合硫酸铁用量是2-苯基-2-丙醇的0.05-0.3当量。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明的合成工艺中所使用的材料和催化剂均为普通产品，因此与使用零价钯作为催化剂的合成方法相比，更具实用性，适于工业生产并能产生经济价值；

2、本发明的合成工艺无需使用到叠氮衍生物，因此保证了合成过程的安全性；

3、本发明的合成工艺中解保护后的产物为厄贝沙坦和2-苯基-2-丙醇，与CN1668612中的合成工艺解保护后得到的固体三苯基甲醇相比，2-苯基-2-丙醇在芳烃或环烷烃中(如甲苯，环己烷)，水合硫酸铁作催化剂，回流脱水制备α-甲基苯乙烯，使得α-甲基苯乙烯作为保护基可以循环使用，这样既节约了原料成本，又不会造成后续产物处理上的问题；

4、在本发明的合成工艺中，式5和式9的缩合反应在甲苯溶剂中进行，反应结束后，加水，分出碱性水层，甲苯层中直接用酸水解脱保护，分出的甲苯溶剂层，降温结晶出产物(1)，结晶后的甲苯层含有2-苯基-2-丙醇，2-苯基-2-丙醇在芳烃或环烷烃中(如甲苯，环己烷)，水合硫酸铁作催化剂，回流脱水制备α-甲基苯乙烯，在此过程中均以甲苯作为溶剂使用，这样可以避免过多原料的加入导致分离纯化过程的繁琐，使合成方法更加便利。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1：式3化合物的制备：1-氨基环戊腈草酸盐

20g(0.41mol)氰化钠溶于40mL水，加入23g(0.43mol)氯化铵的水溶液60mL，20％氨水35mL和30g(0.36mol)环戊酮的甲醇溶液40mL，室温搅拌1.5小时，升温至60℃再搅拌45分钟，停止加热，继续搅拌45分钟。降至室温，用80mL×6二氯甲烷提取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余油状物41g溶于100mL丙酮，搅拌下加入25g(0.28mol)草酸的丙酮溶液200mL，析出固体，过滤，滤饼用丙酮淋洗，干燥得白色固体50.0g，收率70.0％，Mp 220℃。

实施例2：式4化合物的制备：1-氨基环戊酰胺

50.0g(0.25mol)化合物(3)缓慢加至75mL浓硫酸中，搅拌，有气泡产生，温度升至90℃。加毕保温搅拌1小时，降温至35℃，倒入含300mL浓氨水的冰水中，用含10％甲醇的氯仿提取6次，有机相合并，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得白色固体35.0g，Mp 94～95℃。

实施例3：式5化合物的制备：2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐30.0g(0.23mol)化合物(4)、33mL(0.24mol)三乙胺加入500mL四氢呋喃，滴加30g(0.25mol)戊酰氯的四氢呋喃溶液50mL，搅拌0.5小时，加入70mL水、150mL甲醇和70g氢氧化钾，回流反应5小时，降至室温后加入90g氯化铵，搅拌0.5小时，减压浓缩，剩余物中加入40mL水，用乙酸乙酯100mL×3提取，合并有机层，加无水硫酸镁干燥后过滤，滤液加入20mL甲醇，冷却至20℃以下，通入HCI气体至PH＝1～2，冷却至0～5℃，搅拌1小时，过滤，得白色粉末状固体40.2g，收率88.4％，Mp 259～261℃。

IR(KBr，cm^-1)：2962.1，2787.6，2631.8，1777.9(C＝O)，1641.4，1517.4，1061.2。¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：13.648(br s，2H，NH₂ ⁺)，2.764(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，1.984-1.872(m，6H，CH₂)，1.798-1.772(m，2H，CH₂)，1.709(quint，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，1.311(sext，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，0.871(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)。

¹³C-NMR(DMSO-d₆，100MHz)δ：179.948，173.681，72.490，36.920，27.701，27.005，25.358，21.846，13.789。

实施例4：式7化合物的制备：5-(4’-甲基联苯-2-基)四唑

19.3g(0.1mol)2-氰基-4’-甲基联苯、9.8g(0.15mol)叠氮化钠溶解于100g二甲基甲酰胺，加入4.5g硫酸氢钠硅胶，120℃反应10小时。反应混合物降至室温，过滤，滤饼用100mL×2乙酸乙酯洗涤。滤液加入600mL乙酸乙酯和400mL4mol/L盐酸，剧烈搅拌。分离有机层，水层用200mL×2乙酸乙酯提取。合并有机层，用200mL×2水洗涤后，浓缩。残余物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯-正己烷)，得到浅黄色粉末状固体21.5g，收率91.0％。

实施例5：式8化合物的制备：5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑

氮气保护下，56.8g(0.24mol)化合物(7)和114.4g三氯乙酸(0.70mol)溶解于300mL二氯甲烷中。将28.4g(0.24mol)α-甲基苯乙烯溶解于200mL二氯甲烷中，滴加至反应液中，室温反应6小时。反应液用300mL水洗涤，水层再用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，加入200mL水，冷却至10℃以下，滴加30％氢氧化钠溶液，调PH至7～9。有机层用200mL水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色固体80.5g，经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体74.3g，收率87.3％，Mp102～104℃。IR(KBr，cm^-1)：3062.9，2988.2，2935.8，2910.6，1468.9，1427.1，1357.2，1197.2，1167.1，1028.7，1005.6，828.5，763.6，758.4，742.2，698.8。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.826(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.499-7.401(m，3H，ArH)，7.246-7.221(m，3H，ArH)，7.028(s，4H，ArH)，6.971-6.949(m，2H，ArH)，2.323(s，3H，CH₃)，2.014(s，6H，CH₃)。

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ：164.797，143.689，142.199，137.975，136.304，130.535，130.200，129.767，129.060，128.467，128.388，127.591，127.142，126.591，124.636，67.911，28.891，21.133。

HRMS(Tof MS，EI)：Calcd for C₂₃H₂₂N₄354.1844(M⁺)，Found 354.1840。

实施例6：式8化合物的制备：5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑

160.7g(0.68mol)化合物(7)溶解于200mL三氟乙酸中，混合物降温至25℃，滴加80.4g(0.68mol)α-甲基苯乙烯。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入到1.2L的10％氯化钠溶液中。冰浴冷却，然后加入400mL正己烷。分离正己烷层，加入600mL水，搅拌，然后加入100mL乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗。滤液浓缩至200mL，冷却，析出晶体。过滤，滤饼用20mL×3正己烷淋洗，干燥得到的产物。滤液浓缩至25mL油状物，加入1g上述产物作为晶种，冷却，析出晶体。过滤，滤饼用10mL×2正己烷淋洗，干燥得到的产物。2次共得干燥产物198.5g(0.56mol)，收率82.4％。

检测结果与实施例5相同。

实施例7：式8化合物的制备：5-(4’-甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑

氮气保护下，56.8g(0.24mol)化合物(7)加入300mL二氯甲烷，搅拌，加入67.3g(0.70mol)甲磺酸，搅拌至溶液完全澄清。将28.4g(0.24mol)α-甲基苯乙烯溶解于200mL二氯甲烷中，滴加至反应液中，室温搅拌反应6小时。反应液用300mL水洗涤，水层再用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，加入200mL水，冷却至10℃以下，滴加30％氢氧化钠溶液，调PH至7～9。有机层中加200mL水洗涤后，加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色固体79.0g，经乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体71.6g，收率84.1％。

检测结果与实施例5相同。

实施例8：式9化合物的制备：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑

70.9g(0.20mol)化合物(8)溶解于400mL二氯甲烷中，依次加入4.3g偶氮二异丁腈(0.026mol)，37.4g溴代丁二酰亚胺(0.21mol)，回流反应5小时，冷却至0～5℃，过滤。滤液用120mL×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得黄色固体94.7g，经甲苯重结晶，得白色粉末状固体69.0g，收率79.6％。Mp108～110℃。

IR(KBr，cm^-1)：3056.0，3027.9，2983.9，1601.5，1469.0，1428.7，1194.5，1164.5，1027.6，764.0，698.7，611.3。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.915(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H，ArH)，7.498-7.443(m，2H，ArH)，7.392(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.279-7.227(m，5H，ArH)，7.109(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.029-6.983(m，2H，ArH)，4.473(s，2H，BrCH₂Ar)，1.988(s，6H，CH₃)。

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ：164.413，143.546，141.341，141.243，136.184，130.416，130.110，129.814)，129.590，128.433，127.642，126.449，124.683，67.960，33.430，28.838。

HRMS(Tof MS，EI)：Calcd for C₂₃H₂₁N₄Br 432.0950(M⁺)，Found 432.0943。

实施例9：式9化合物的制备：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑

70.9g(0.20mol)化合物(8)溶解于400mL二氯甲烷中，依次加入6.5g偶氮二异庚腈(0.026mol)，30.0g(0.105mol)二溴海因，回流反应5小时，冷却至0～5℃，过滤。滤液用120mL×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得黄色固体84.4g，经甲苯重结晶，得白色粉末状固体67.0g，收率77.3％。

检测结果与实施例8相同。

实施例10：式9化合物的制备：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑

92.2g(0.26mol)化合物(8)溶解于500mL二氯甲烷中，加入500mL水，39mL9mol/L氢溴酸溶液(0.35mol)和37mL30％过氧化氢溶液(0.36mol)，在40℃下搅拌6小时，然后降至室温。分离有机相，用300mL×2水洗涤，然后蒸发溶剂直至有固体沉淀产生。混合物冷却至5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用正己烷淋洗后，干燥，得到白色晶体96.9g，收率86.0％。

检测结果与实施例8相同。

实施例11：式9化合物的制备：5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑

92.2g(0.26mol)化合物(8)溶解于500mL二氯甲烷中，加入500mL水，搅拌，缓慢滴加28.8g(0.18mol)溴素和37mL30％过氧化氢溶液(0.36mol)。反应混合物加热至40℃，搅拌10小时，然后降至室温。分离有机相，用300mL×2水洗涤，然后蒸发溶剂至有固体沉淀产生。混合物冷却至5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用正己烷淋洗后，干燥，得到白色晶体99.1g，收率88.0％。

检测结果与实施例8相同。

实施例12：式10化合物的制备化合物：2-丁基-3-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮

20.4g(0.105mol)化合物(5)、43.3g(0.100mol)化合物(9)、20.7g(0.150mol)碳酸钾、1.6g(0.005mol)四丁基溴化铵，加入250mL甲苯，搅拌，加热回流反应10小时。降至室温，加水分层，有机层用100mL×2水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得到橙黄色固体60.5g，经乙酸乙酯重结晶，得浅黄色固体51.0g，收率93.2％。Mp88～90℃。

IR(KBr，cm^-1)：2956.1，2869.5，1715.4(C＝O)，1635.8，1498.6，1400.4，1346.7，1172.2，1034.5，1007.0，757.1，698.8。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.890(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.514-7.434(m，2H，ArH)，7.384(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.268(d，J＝5.2Hz，3H，ArH)，7.130(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.036(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.976(t，J＝4.0Hz，2H，ArH)，4.656(s，2H，NCH₂Ar)，2.290(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，1.991(s，12H，CH₂and CH₃)，1.804(d，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，1.610-1.533(m，2H，CH₂)，1.346-1.261(m，2H，CH₂)，0.864(t，J＝7.6Hz，3H，CH₃)。

¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ：186.579，164.473，161.575，143.602，141.312，140.599，135.078，130.489，130.166，129.773，129.728，128.420，127.677，127.530，126.406，126.122，124.529，76.412，67.927，43.243，37.308，28.830，28.732，27.633，26.006，22.227，13.646。

MS(EI)m/z：546.5(M⁺)。

实施例13：式10化合物的制备化合物：2-丁基-3-[[2’-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮

20.4g(0.105mol)化合物(5)，43.3g(0.100mol)化合物(9)，8.7g(0.150mol)氟化钾，1.1g(0.005mol)苄基三乙基氯化铵，加入250mL环己烷，搅拌，加热回流反应10小时。降至室温，加水分层，有机层用100mL×2水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸去溶剂，得到橙黄色固体60.0g，经乙酸乙酯重结晶，得黄色固体50.4g，收率92.1％。

检测结果与实施例12相同。

实施例14：式1化合物(厄贝沙坦)的制备：2-丁基-3-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮

21.9g(0.040mol)化合物(10)加入100mL异丙醇和150g 36％盐酸，室温搅拌3小时，再加热至70℃反应12小时。减压蒸去异丙醇，加入80mL甲苯和120mL水，冷却至10℃以下，用10％氢氧化钠溶液调pH至8。水层用80mL×2甲苯提取后，用5％盐酸调pH至3～3.5，有沉淀产生，搅拌1小时，抽滤，得白色固体14.5g，收率84.6％。Mp 181～182℃。

IR(KBr，cm^-1)：3442.8(NH)，2959.8，2872.9，1732.9(C＝O)，1616.7，1409.1，758.0。¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：7.680-7.645(m，2H，ArH)，7.581-7.510(m，2H，ArH)，7.093(s，4H，ArH)，4.677(s，3H，NCH₂Ar and NH)，2.289(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，1.864-1.819(m，6H，CH₂)，1.681-1.661(m，2H，CH₂)，1.474(quint，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，1.258(sext，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，0.792(t，J＝7.6Hz，3H，CH₃)。

¹H-NMR(D₂O+DMSO-d₆，400MHz)δ：7.650-7.592(m，2H，ArH)，7.547-7.460(m，2H，ArH)，7.047(s，4H，ArH)，4.643(s，2H，NCH₂Ar)，2.217(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，1.835-1.779(m，6H，CH₂)，1.646(d，J＝8.0Hz，2H，CH₂)，1.380(quint，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，1.183(sext，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，0.721(t，J＝7.6Hz，3H，CH₃)。

¹³C-NMR(DMSO-d₆，100MHz)δ：185.756，161.325，155.263，141.173，138.551，136.385，131.087，130.632，129.340，127.883，126.372，123.696，75.909，42.412，36.896，27.612，26.720，25.537，21.568，13.631。

MS(Q-Tof micro，ESI⁺)m/z：429.24(M+H)，451.22(M+Na)，857.36(2M+H)。HRMS(Q-Tof micro，ESI⁺)：Calcd for C₂₅H₂₉N₆O 429.2403(M+H)，Found 429.2404。

实施例15：式1化合物(厄贝沙坦)的制备：2-丁基-3-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮

21.9g(0.040mol)化合物(10)加入100mL甲苯和200mL 9mol/L氢溴酸溶液，室温搅拌3小时，再加热至70℃反应12小时。加入120mL水，冷却至10℃以下，用10％氢氧化钠溶液调pH至8。水层用80mL×2甲苯提取后，用5％盐酸调pH至3-3.5，有沉淀产生，搅拌1小时，抽滤，得白色固体13.8g，收率80.5％。

检测结果与实施例14相同。

实施例16：式1化合物(厄贝沙坦)的制备：2-丁基-3-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮

21.9g(0.040mol)化合物(10)加入100mL甲苯和150mL 9mol/L三氟乙酸溶液，室温搅拌3小时，再加热至70℃反应12小时。加入120mL水，冷却至10℃以下，用10％氢氧化钠溶液调pH至8。水层用80mL×2甲苯提取后，用5％盐酸调pH至3～3.5，有沉淀产生，搅拌1小时，抽滤，得白色固体14.3g，收率83.4％。

检测结果与实施例14相同。

实施例17：式1化合物(厄贝沙坦)的制备：2-丁基-3-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯4-酮

例12中反应结束后加水分层所得到的有机层加入375g 36％盐酸，室温搅拌3小时，再加热至70℃反应12小时。反应结束后分层，甲苯层冷却至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色固体34.3g，收率80.0％。

检测结果与实施例14相同。

实施例18：回收α-甲基苯乙烯

多批解保护后得到的甲苯溶液及结晶后的甲苯层合并所得溶液4.5L(2-苯基-2-丙醇检测含量136.2g)，加入15g水合硫酸铁，回流1小时脱水。反应结束后过滤，滤液减压精馏，分离完甲苯后，收集α-甲基苯乙烯馏分，得到α-甲基苯乙烯100.5g，收率87.0％，含量98.5％(用α-甲基苯乙烯标准品做外标，确认合成的样品GC保留时间与标准品一致)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.481-7.454(m，2H，ArH)，7.347-7.302(m，2H，ArH)，7.279-7.235(m，1H，ArH)，5.370(s，1H，CH₂)，5.085(s，1H，CH₂)，2.153(s，3H，CH₃)。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述合成式1所示厄贝沙坦的方法包括合成式8所示厄贝沙坦中间体的步骤和由该中间体合成式1所示厄贝沙坦的过程，其中，

所述合成式8所示厄贝沙坦中间体的步骤为：式7所述化合物在C1-C4氯代烷烃或有机酸作为溶剂的条件下与α-甲基苯乙烯在有机酸催化下制备得式8所示化合物，其中，所述有机酸为有吸电子基团的烷基酸或有机磺酸；

所述式8所示厄贝沙坦中间体合成式1所示厄贝沙坦的过程包括下述步骤：

(1)、对式8化合物的联苯甲基进行溴代，得到式9化合物；

该步骤(1)中的溴代反应通过下述方法中的一种来实现:

(ⅰ)在C1-C4氯代烷烃溶剂中用溴代丁二酰亚胺或二溴海因对式8化合物进行苄位溴代，引发剂为偶氮二异庚腈，偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，反应温度是室温到100℃，式8化合物：溴代试剂：引发剂=1.0：(0.5-1.1)：(0.05-1.0)摩尔比，反应浓度10-30%wt；或

(ⅱ)在C1-C4氯代烷烃溶剂中，氢溴酸/过氧化氢或溴素/过氧化氢在室温至100℃下对式8化合物进行苄位溴代，其中式8化合物：溴元素：过氧化氢=1.0：(0.9-1.5)：(1.0-3.0)摩尔比，反应浓度10-30%wt；

(2)、式5化合物与式9化合物在相转移催化的无机碱的固液相进行缩合得到式10化合物，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氟化钾，相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，有机溶剂为C1-C4氯代烷烃、甲苯或环己烷，反应温度是室温到120℃，式5化合物：式9化合物=(0.95-1.0):(1.0-0.95)摩尔比，无机碱：式9化合物=(1.0-3.0):1.0摩尔比，相转移催化剂：式9化合物=(0.05-1.0):1.0摩尔比，反应浓度10-30%wt；

(3)、式10化合物经解保护，获得式1化合物和2-苯基-2-丙醇

该步骤(3)中式10化合物是通过下述方法中的一种进行解保护的：

(a)、式10化合物解保护用酸的水溶液，反应温度室温到100℃，其中所述酸为盐酸，氢溴酸，三氟乙酸，三氯乙酸；或

(b)、式10化合物解保护在二相体系中进行，有机溶剂作为第二相，所述有机溶剂为甲苯或环己烷，酸：式10化合物=5-70：1.0摩尔比，反应浓度5-30%wt；或

(c)、式10化合物解保护在C1-C4低碳醇和酸水溶液中进行，酸：式10化合物=5-70：1.0摩尔比，反应浓度5-30%wt。

2.如权利要求1所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于,所述步骤（1）中所述的C1-C4氯代烷烃溶剂是二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于,所述步骤(2)中的无机碱为碳酸钾或氟化钾，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或环己烷。

4.根据权利要求1所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于,式8所示化合物是(Ⅰ)或(Ⅱ)中的条件下制备所得：

(Ⅰ)、以C1-C4氯代烷烃为溶剂，反应温度为0～80℃，式7化合物:α-甲基苯乙烯:有机酸＝1.0:1.0:(0.5～4.0)摩尔比，反应浓度10-30%wt；或

(Ⅱ)、以有机酸为溶剂，反应温度为0～80℃，式7化合物的反应浓度10-50%wt。

5.根据权利要求4所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于,所述有机酸为三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。

6.根据权利要求4所述的合成式1所示厄贝沙坦的方法，其特征在于：所述（I）条件中作为溶剂的C1-C4氯代烷烃为二氯甲烷或二氯乙烷。