CN115819408B - 一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法，通过利用4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醛嘧啶环的芳香性，对醛基进行偕二氯化，在质子溶剂中转化为偕二碘代基团，转入非质子溶剂，与(4R‑cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯发生Takai反应，烯化合成E构型瑞舒伐他汀中间体R1。本发明的有益效果：通过高度选择性的Takai反应进行烯化，有效减少了烯化过程副产物的产生，提高了原子经济性，且嘧啶甲醛的偕二氯代再碘代二次反应仍具有较高收率，发生的副反应较少，产物处理方便，有效提高了反应物的利用效率，最终增加瑞舒伐他汀收率。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成相关技术领域，具体为一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度；可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。
瑞舒伐他汀以其单一对映异构体钙盐给药，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，化学结构式如下：
现有合成瑞舒伐他汀的主要方法其中一步关键步骤是通过烯化反应构建瑞舒伐他汀钙嘧啶母核与关键手性侧链连接的碳碳双键进行合成，
目前，瑞舒伐他汀钙的合成途径主要两种，一是通过Witting烯化反应构建瑞舒伐他汀钙嘧啶母核与关键手性侧链连接的碳碳双键合成，二是通过Julia烯化反应构建瑞舒伐他汀钙嘧啶母核与关键手性侧链连接的碳碳双键合成，Witting烯化反应路线(化学发明公开文件CN200510069557.1)示例如下：
Julia烯化反应示例路线如下：
目前，瑞舒伐他汀主要路线的双键合成都是通过Witting反应或Julia反应达成的，本领域技术人员对于路线的改进方案也局限于调整醛基和烯化所需官能团的相对位置以及更换不同种类满足Witting烯化或Julia烯化反应条件所需官能团，对于Witting反应的改进无法解决Witting反应立体选择性不佳，副产物众多的问题。此外，对于Julia反应，其本身具有极高的选择性，但侧链基团氧化困难，公开文件CN201910997404.5所提供的技术方案提供了一种新型侧链合成方法，但仍无法避免引入所需反应基团的难度大的问题，因此产物收率不高，原子经济性不佳。
本发明提供一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法，通过将嘧啶甲醛的醛基转化为偕二碘甲基再与(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅳ)在催化剂作用下发生Takai反应，高度选择性烯化合成E构型瑞舒伐他汀中间体R1，其反应合成路线如下：
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术上述不足，提供一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法，该合成方法利用Takai反应机理进行烯化合成瑞舒伐他汀关键中间体R1(化合物Ⅴ)，该反应条件温和，烯化时具有高度立体选择性，同时产物收率较高。一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法，包括以下步骤：
第一步，通过4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇氧化制备嘧啶甲醛(化合物Ⅰ)；
第二步，将嘧啶甲醛(化合物Ⅰ)溶解于溶剂中，加入氯代试剂反应，将嘧啶甲醛的醛基转化为偕二氯甲基，得到化合物Ⅱ；
第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅱ溶解，向溶液中加入碘化钠，将化合物Ⅱ中偕二氯甲基转化为偕二碘甲基，得到化合物Ⅲ；
第四步，将第三步所得化合物Ⅲ与(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅳ)在催化剂作用下反应得到瑞舒伐他汀关键中间体R1(化合物Ⅴ)。
进一步的，所述第二步反应所选溶剂为己烷，所用氯代试剂为三氯化硼。
进一步的，所述第二步反应的化合物Ⅰ与三氯化硼摩尔比为1:1～1.5，优选为1：1.2。
进一步的，所述第二步反应的反应时间为5～6h。
进一步的，所述第三步反应所选溶剂为非质子极性溶剂丙酮，所述反应物化合物Ⅱ与碘化钠的摩尔比为1:2～2.5,优选为1:2.2。
进一步的，所述第四步反应所用溶剂为非质子非极性溶剂二恶烷、THF、DMF中的一种或几种的混合，优选为THF。
进一步的，所述第四步反应所用催化剂为二氯化铬。
进一步的，所述第四步反应物化合物Ⅳ与反应物化合物Ⅲ及催化剂二氯化铬用量的摩尔比为1:1:4～1:2:6。
进一步的，所述第四步反应反应温度为62～67℃，优选65℃。
进一步的，所述第一步反应所用催化氧化试剂为四甲基哌啶。
本发明所用原料简单易得，通过高度选择性的Takai反应进行关键中间体的烯化，该反应优先程度高，有效避免其他副反应的发生，有效减少了烯化过程异构体的产生，原子利用率高，提高了原子经济性，与传统工艺相比本发明通过高收率的嘧啶甲醛的偕二氯代再碘代二次反应再烯化的路线兼顾了收率高和选择性高的特点，发生的副反应产物及异构产物较少，各步骤所得的反应产物便于处理，有效提高了反应物的利用效率，最终增加瑞舒伐他汀收率，有效的降低了瑞舒伐他汀工业化生产的成本。
附图说明
图1为本发明反应流程示意图；
图2为瑞舒伐他汀钙结构式；
图3为Witting反应流程示例路线图；
图4为Julia反应流程示例路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在100mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(0.05mol)、0.468g TEMPO(3mmol)、1.21g Cu(NO3)2·3H2O(5mmol)和50mL2-甲基四氢呋喃，通入O2，40℃搅拌反应18h，TLC监测。反应结束后，冷至室温，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(化合物Ⅰ)17.37g，收率99.0％。
实施例2
在250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，常温下加入100ml己烷，向己烷中加入14g(0.04mol)化合物Ⅰ，保持温度-5～0℃下滴加80ml0.5mol/L三氯化硼的己烷溶液，回流5～6h，反应完成后，蒸发溶剂与三氯化硼，饱和食盐水洗涤2～3次，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到产物化合物Ⅱ计重15.21g，反应收率93.6％，纯度99.5％。
实施例3
在250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，常温下加入100ml己烷，向己烷中加入14g(0.04mol)化合物Ⅰ，保持温度-5～0℃下滴加96ml0.5mol/L三氯化硼的己烷溶液，回流5～6h，，反应完成后，蒸发溶剂与三氯化硼，饱和食盐水洗涤2～3次，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到产物化合物Ⅱ计重15.50g，反应收率95.4％，纯度99.5％。
实施例4
在250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，常温下加入100ml己烷，向己烷中加入14g(0.04mol)化合物Ⅰ，保持温度-5～0℃下滴加120ml0.5mol/L三氯化硼的己烷溶液，回流5～6h，反应完成后，蒸发溶剂与三氯化硼，饱和食盐水洗涤2～3次，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到产物化合物Ⅱ计重15.55g，反应收率95.7％，纯度99.5％。
实施例5
氮气保护下，在250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，常温下取8.13g(0.02mol)反应所得产物化合物Ⅱ溶解于100ml丙酮中，向溶液中滴加80ml0.5mol/L碘化钠的丙酮溶液，常温下搅拌反应1～2h，过滤，加入50ml去离子水，蒸去有机溶剂，产物析出，通过过滤，水洗，无水硫酸钠干燥，再重结晶，得到产物化合物Ⅲ，计重11.0g，收率93.4％，纯度99.5％。
实施例6
氮气保护下，在250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，常温下取8.13g(0.02mol)反应所得产物化合物Ⅱ溶解于100ml丙酮中，向溶液中滴加88ml0.5mol/L碘化钠的丙酮溶液，常温下搅拌反应1～2h，过滤，加入50ml去离子水，蒸去有机溶剂，产物析出，通过过滤，水洗，无水硫酸钠干燥，再重结晶，得到产物化合物Ⅲ，计重11.26g，收率95.6％，纯度99.5％。
实施例7
氮气保护下，在250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，常温下取8.13g(0.02mol)反应所得产物化合物Ⅱ溶解于100ml丙酮中，向溶液中滴加100ml0.5mol/L碘化钠的丙酮溶液，常温下搅拌反应1～2h，过滤，加入50ml去离子水，蒸去有机溶剂，产物析出，通过过滤，水洗，无水硫酸钠干燥，再重结晶，得到产物化合物Ⅲ，计重11.30g，收率95.9％，纯度99.5％。
实施例8
在250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，加入100mlTHF溶剂，向THF溶剂中加入2.6g(0.01mol)化合物Ⅳ，加入反应所得产物化合物Ⅲ5.9g，加入催化剂二氯化铬4.91g，65℃下加热回流5～6h，过滤，倒入到冰水100ml降温，用甲苯50ml分层萃取2次，用饱和小苏打水30ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产物Ⅴ计重4.91g，收率85.0％，纯度99.3％。
实施例9
250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，加入100mlTHF溶剂，向THF溶剂中加入2.6g(0.01mol)化合物Ⅳ，加入反应所得产物化合物Ⅲ5.9g，加入催化剂二氯化铬6.15g，65℃下加热回流5～6h，过滤，倒入到冰水100ml降温，用甲苯50ml分层萃取2次，用饱和小苏打水30ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产物Ⅴ计重5.16g，收率89.3％，纯度99.3％。
实施例10
250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，加入100mlTHF溶剂，向THF溶剂中加入2.6g(0.01mol)化合物Ⅳ，加入反应所得产物化合物Ⅲ5.9g，加入催化剂二氯化铬7.37g，65℃下加热回流5～6h，过滤，倒入到冰水100ml降温，用甲苯50ml分层萃取2次，用饱和小苏打水30ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产物Ⅴ计重5.20g，收率90.1％，纯度99.3％。
实施例11
250ml的三口瓶中，装上温度计与磁力搅拌装置，加入100mlDMF溶剂，向THF溶剂中加入2.6g(0.01mol)化合物Ⅳ，加入反应所得产物化合物Ⅲ5.9g，加入催化剂二氯化铬6.15g，65℃下加热回流5～6h，过滤，倒入到冰水100ml降温，用甲苯50ml分层萃取2次，用饱和小苏打水30ml洗一次，减压浓缩至干，加入正庚烷20ml，乙酸乙酯1ml，加热溶解，慢慢冷却至-5℃，结晶6小时以上，过滤，减压干燥得产物Ⅴ计重5.91g，收率85.0％，纯度99.3％。
对比文件(CN200510069557.1)实施例
实施例1：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷的合成(化合物(2)的制备)
在2升的四口烧瓶中，投入143.3g化合物(1)(其制备方法参见EP0521471A)，加入780ml二氯甲烷搅拌溶解，加入780ml甲苯。再搅拌10分钟。滴加入63ml三溴化磷，控制温度＜0℃，滴加结束后，0℃下保温反应3小时。将反应液倾入配好的1200ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌10分钟，静置分层，提取有机层。用350ml水洗涤一次，加180g无水硫酸镁干燥5小时以上，过滤，减压浓缩，加入300ml正己烷，室温搅拌结晶，过滤，烘干得到白色固体261.8g，收率84％。
实施例2：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷三苯基膦盐的制备(化合物(3)的制备)
室温反应，将261.8g化合物(2)溶于1730ml甲苯中。室温慢慢滴加含有130g三苯基磷的甲苯溶液420ml，约5小时加完，搅拌过夜。离心过滤，固体再用760ml甲苯打浆一次，离心过滤，烘干，得到白色固体284.4g(化合物(3))，收率81％。
实施例3：6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备(化合物(5)的制备)
在500ml的四口烧瓶中，加入50g化合物(3)、18.5g侧链醛(4)(根据US4970313A的实施例6方法制备)、400ml四氢呋喃，加热到70℃，搅拌完合溶解。停止加热，加入60％氢化钠2.75g。搅拌反应15分钟后，把反应液倾入冰水中终止反应。加入950ml乙酸乙酯提取有机层，用200ml水洗涤两次，加70g无水硫酸钠干燥5小时以上。过滤，减压浓缩至干。加入480ml乙醇冷到-5℃结晶6小时。过滤，抽干得到粗品，用360ml乙醇加热溶解重结晶。过滤，烘干得到白色固体(即化合物(5))32.4g，HPLC纯度98.8％，收率78.3％。
实施例5：7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基)-(3R，5S)-6-(E)-庚酸半钙盐的制备(化合物(6)的制备)
在反应瓶中投入32.4g化合物(5)和324ml的THF搅拌溶解，加入324ml甲醇。升温到35℃，加入2M稀盐酸16ml，搅拌反应。大约5小时后，TLC检测原料基本消失。滴加入1M的氢氧化钠溶液56ml，反应60分钟，减压浓缩去甲醇，加入纯水和叔丁醚，提取两遍。过滤去不溶物。冷却至20℃，滴加入0.5g/ml醋酸钙溶液6ml，搅拌30分钟，过滤，水洗两遍。干燥、粉碎，得到瑞舒伐他汀半钙盐(化合物(6))成品25.2g。
对比文件CN200510069557.1从Witting反应路线从5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶制备瑞舒伐他汀关键中间体R1的两步反应R1的综合收率为63％，且本发明R1四步反应合成收率为78％，本发明四步反应合成瑞舒伐他汀关键中间体的综合产率可以达到75～80％。综上所述，本发明产物收率高，原子经济性好，反应选择性高，且产物分离提纯简单，反应条件简单，适用于工业化生产。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (1)
1.一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，通过 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇制备嘧啶甲醛化合物Ⅰ；
第二步，将嘧啶甲醛化合物Ⅰ溶解于溶剂中，加入氯代试剂反应，将嘧啶甲醛的醛基转化为偕二氯甲基，得到化合物Ⅱ；
第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅱ溶解，向溶液中加入碘化钠，将化合物Ⅱ中偕二氯甲基转化为偕二碘甲基，得到化合物Ⅲ；
第四步，将第三步所得化合物Ⅲ与(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯化合物Ⅳ在催化剂作用下反应得到瑞舒伐他汀关键中间体R1化合物Ⅴ；
所述第二步反应所选溶剂为己烷，所用氯代试剂为三氯化硼；
所述第二步反应的化合物Ⅰ与三氯化硼摩尔比为1:1～1.5；
所述第二步反应的反应时间为5～6h；
所述第三步反应所选溶剂为非质子极性溶剂丙酮，所述反应物化合物Ⅱ与碘化钠的摩尔比为1:2～2.5；所述第四步反应所用溶剂为非质子非极性溶剂二恶烷、THF、DMF中的一种或几种的混合；
所述第四步反应所用催化剂为二氯化铬；
所述第四步反应物化合物Ⅳ与反应物化合物Ⅲ及催化剂二氯化铬用量的摩尔比为1:1:4～1:2:6；
所述第四步反应反应温度为62～67℃；
所述第一步反应所用催化氧化试剂为TEMPO；
本发明反应路线如下所示：
。
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