CN112174798A - 一种沙库巴曲缬沙坦钠lcz696的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法，利用酶催化反应为核心基础：先用两种方案合成了了中间体化合物式4，然后利用化合物式4在转氨酶作用下完成不对称胺化得到化合物式7，再在烯烃还原酶的催化下进行高效不对称还原反应得到化合物式8；并在后续步骤中优化了LCZ696成品的合成方法，利用弱碱碳酸氢钠代替氢氧化钠并利用缬沙坦二钠盐参与成盐，可以最大限度减少沙库巴曲的水解杂质，提高终产品的纯度。该方法路线短，效率高，利用酶催化高效地得到高手性纯度的中间体，全程可以避免使用昂贵的金属催化剂，大大降低了工艺成本，提高了成品的纯度，整个工艺实验条件要求低，操作简单，收率高，适合工艺放大。合成路线如下所示：

Description

一种沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种抗心衰新药沙库巴曲缬沙坦钠LCZ696的合成方法。
背景技术
随着人口老龄化的加剧，患心血管类疾病人数不断增加，据统计，目前全世界有心力衰竭患者约1.17亿，其中我国约有近三千万人，占全世界总数的四分之一。治疗心衰目前可选的药物仍然比较少，患病人员仍面临着高死亡风险且生活质量差的状况。LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由诺华研发，具有独特的作用模式，结合了诺华的高血压药物缬沙坦和实验性药物脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲(Sacubitril，AHU-377)，被认为能够减少心衰的应变。其中，沙库巴曲可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。目前LCZ696已批准用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。
LCZ696为缬沙坦和沙库巴曲钠盐水合物共晶，化学结构如下：
Figure BDA0002117319440000011
目前LCZ696的合成工艺基本是由沙库巴曲钙盐经酸化游离后与缬沙坦在氢氧化钠溶液中以水合共晶的形式得到产品，由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库巴曲AHU-377上。制备沙库巴曲目前已经有许多合成报道，其中，J.Med.Chem.1995年38卷1689-1700页报道了如下方法：
Figure BDA0002117319440000021
该路线以Boc-D-酪氨酸甲酯为原料，使用剧毒、昂贵的三氟甲磺酸酐保护酚羟基后与苯硼酸偶联合成联苯结构，需要使用昂贵的四(三苯基膦)钯作为催化剂，而且后续的酰胺化、还原反应使用了EDCI、氢化锂铝和钯碳等，这些试剂的价格都比较昂贵，另外再加上实验路线过长，生产成本过高，产生危废较多，不易放大生产。
PCT专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了由手性氨基醇(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为起始原料，经过氧化成醛、Wittig反应、水解反应、手性还原、酯化、开环酰胺化、成钙盐、游离等系列反应得到沙库巴曲，最后与缬沙坦和氢氧化钠反应得到LCZ696产品。
Figure BDA0002117319440000031
此路线是目前合成LCZ696的主要工艺路线，但是路线步骤仍然偏多，总体成本较高。起始原料需要多步合成并且水解过程中使用了较大当量的强酸，产生了大量的危废；在Wittig反应中产生了大量的三苯氧磷废料，钙化成盐、酸解游离又产生了较多的废水，环保压力也较大；另外在手性还原步骤中需要用到较大量的贵金属催化剂，选择性也不高，工艺成本偏高；在合成终产物过程中，沙库巴曲与缬沙坦利用氢氧化钠成盐时，容易因局部碱性过强造成沙库巴曲水解产生杂质，不利于提高产品纯度。目前这些合成沙库巴曲的路线都存在一定局限性，工艺放大成本较高，因此需要开发出更低成本、高效率的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种工艺路线简单、绿色环保、成本低廉、适宜工业化生产的LCZ696的合成方法。
本发明目的之一提供沙库巴曲中间体化合物式4及其两种合成方法：
为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：
沙库巴曲中间体化合物式4结构式如下：
Figure BDA0002117319440000041
本发明关于沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，采取如下技术方案：
方法一：
沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，包括将化合物式1和1,1’-联苯4-甲醛2在有机碱的作用下缩合反应得到中间体化合物式3，然后一锅法碱解得到化合物式4；
Figure BDA0002117319440000042
作为优选，所述的缩合反应中有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO或哌啶等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、乙腈或1,4-二氧六环等；碱解碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；反应温度选择在0～110℃。
方法二：
沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，包括将1,1’-联苯4-甲基氯化镁和化合物式5直接反应，并酸化得到中间体化合物式4；
Figure BDA0002117319440000051
作为优选，所述的直接反应中溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等；酸化的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸；反应温度选择在-20～110℃。
本发明目的之二提供沙库巴曲中间体化合物式9的酶催化合成方法，采取如下的技术方案：
沙库巴曲中间体化合物式9的酶催化合成方法，包括如下步骤：
(1)在转氨酶和辅酶作用下，在胺化试剂的存在下，将中间体化合物式4不对称胺化得到中间体化合物式7；
Figure BDA0002117319440000052
(2)在还原酶和辅酶催化作用下，在还原剂的存在下，将化合物式7经不对称还原后得到化合物式8；
Figure BDA0002117319440000053
(3)将化合物式8在盐酸乙醇溶液中酯化并成盐得到化合物式9；
Figure BDA0002117319440000061
作为优选，步骤(1)中的所述转氨酶为Aldrich商品化的ω-转氨酶；所述辅酶为5-磷酸吡哆醛；所述胺化试剂选自R/S-苯乙胺、异丙胺或L-甘氨酸；选择的反应体系为DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；反应温度为20～35℃。
作为优选，步骤(2)中所述的还原酶选自OYEs、OPR1或OPR3等；所述辅酶为NADH或NADPH；所述还原剂选自葡萄糖或异丙醇；选择的反应体系为DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或Tris·HCl；反应温度为20～35℃。
作为优选，步骤(3)中反应温度为20～110℃
本发明目的之三提供一种LCZ696的合成方法，采取如下的技术方案：
LCZ696的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式9与丁二酸酐在碳酸氢钠的作用下完成开环酰胺化反应得到化合物式10；
Figure BDA0002117319440000062
(2)将化合物式10与缬沙坦二钠11一起在合适的溶剂中结晶得到终产品LCZ696化合物式12；
Figure BDA0002117319440000071
作为优选，步骤(1)中所述的开环酰胺化反应中溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈；反应温度为-10～80℃。
作为优选，步骤(2)中所述的溶剂选自乙醇、丙酮或2-甲基四氢呋喃或它们之间的混合溶剂等；反应温度为-15～80℃。
本发明发展了一种利用酶催化反应为核心基础的制备LCZ696的合成方法：先用两种方案合成了了中间体化合物式4，然后利用化合物式4在转氨酶作用下完成不对称胺化得到化合物式7，再在烯烃还原酶的催化下进行高效不对称还原反应得到化合物式8；并在后续步骤中优化了LCZ696成品的合成方法，利用弱碱碳酸氢钠代替氢氧化钠并利用缬沙坦二钠盐参与成盐，可以最大限度减少沙库巴曲的水解杂质，提高终产品的纯度。该方法路线短，效率高，利用酶催化高效地得到高手性纯度的中间体，全程可以避免使用昂贵的金属催化剂，大大降低了工艺成本，提高了成品的纯度，整个工艺实验条件要求低，操作简单，收率高，适合工艺放大。合成路线如下所示：
Figure BDA0002117319440000081
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
Figure BDA0002117319440000091
三口烧瓶中加入甲苯91mL，1,1’-联苯4-甲醛2(18.22g,100mmol)，化合物1(10.79g,110mmol)和哌啶(17.03g,200mmol)，搅拌均匀后升温至回流至约105～110℃反应16小时。反应结束冷却至室温，加入10％氢氧化钠溶液(120mL)，室温搅拌2～3小时，停止搅拌分液，弃去有机相，水相加入稀盐酸(2N,200mL)酸化，析出大量固体，搅拌，过滤，收集固体干燥得化合物式4(23.91g,85.3％)。MS(ESI)m/z＝279.1[M-H]-，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(br,1H),7.54-7.72(m,4H),7.30-7.46(m,3H),7.11-7.29(m,2H),6.96(s,1H)3.94(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例1中，溶剂甲苯可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯苯、乙腈或1,4-二氧六环代替；碱哌啶可用三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO代替；氢氧化钠可用氢氧化锂或氢氧化钾代替。
实施例2
Figure BDA0002117319440000092
氮气保护下三口烧瓶中加入化合物式5(11.21g,100mmol)，四氢呋喃(56mL)，搅拌溶解后冷却至0～5℃，缓慢滴入1,1’-联苯4-甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,105mL)，加完后保温反应2～3小时。反应结束加入稀盐酸(2.0N，112mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(112mL)萃取，水相再用乙酸乙酯(56mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗1次(56mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶，过滤，收集固体干燥得化合物4(21.44g,76.5％)。
实施例2中，四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；盐酸可用硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸代替。
实施例3
Figure BDA0002117319440000101
氮气保护下三口烧瓶中加入化合物式4(28.03g,100mmol)，DMSO(56mL)，搅拌溶解后加入异丙胺水溶液(29.56g,500mmol,加水30g稀释)，加入5-磷酸吡哆醛(90mg)，加入1M磷酸二氢钾溶液调节pH至8.9～9.1，加完后加入ω-转氨酶(100mg,Aldrich,Neosartoryafischeri)，保温至35℃±0.5℃反应16～24小时。反应结束加入乙酸乙酯(84mL)萃取，收集水相，加入0.5M稀盐酸调节pH至4～5，析出固体，过滤，收集固体干燥得产物7(25.24g,89.7％)。
MS(ESI)m/z＝282.2[M+H]+。
实施例3中，异丙胺可用R/S-苯乙胺或L-甘氨酸代替；磷酸二氢钾可用磷酸氢二钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠代替；DMSO可用丙酮、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液代替。
实施例4
Figure BDA0002117319440000102
氮气保护下三口烧瓶中加入化合物式7(28.13g,100mmol)，加入异丙醇(112mL)和水(280mL)搅拌充分溶解，加入Tris·HCl调节pH至6.9～7.1，加完后加入烯烃还原酶(100mg,OPR3)，NADH(0.6g)保温至30℃±0.5℃反应16～24小时。反应结束加入乙酸乙酯(84mL)萃取，收集水相，加入0.5M稀盐酸调节pH至4～5，析出固体，过滤，收集固体干燥得产物8(25.87g,91.3％)。
实施例4中，这里异丙醇还原剂可用葡萄糖代替；还原酶OPR3可用OYEs、OPR1代替；NADH可用NADPH代替；水为溶剂可用DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇代替；或DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇与水的混合溶剂代替；或DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇它们之间的混合溶剂。
实施例5
Figure BDA0002117319440000111
三口烧瓶中加入化合物8(28.34g,100mmol)和30％盐酸乙醇溶液(140mL)，搅拌均匀后加热回流反应，反应结束旋去绝大部分乙醇，再加入石油醚(140mL)，缓慢冷却至0～5℃，析出固体，过滤，干燥，得化合物9(32.56g,93.6％，产品纯度≥99.5％,光学纯度≥99.9％)。
实施例6
Figure BDA0002117319440000112
三口烧瓶中加入化合物9(34.79g,100mmol)，碳酸氢钠(16.80g,100mmol)和醋酸异丙酯(174mL)，搅拌均匀后加入丁二酸酐(10.51g,105mmol)，室温反应4～6小时。反应结束冷至0～5℃加入水(174mL)淬灭反应，分液，收集有机相，合并有机相水洗1次(174mL)，浓缩，加入丙酮(174mL)，加入碳酸氢钠(16.80g,100mmol)和水(35mL)，搅拌30分钟后直接投下一步反应。
实施例6中，醋酸异丙酯可用乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈代替。
实施例7
Figure BDA0002117319440000121
上一步反应溶液直接加入缬沙坦二钠(47.95g,100mmol)和水(35mL)，搅拌2～3小时后40℃减压蒸馏蒸出大部分丙酮，加入少许晶种，加入2-甲基四氢呋喃(348mL)带蒸2次，再加入2-甲基四氢呋喃(174mL)，缓慢降温析晶，冷却至室温打浆，过滤，滤饼再用2-甲基四氢呋喃(86mL)洗涤，收集固体干燥，得最终产品12(86.60g,总纯度大于99.8％，两步反应90.4％)。
实施例7中，2-甲基四氢呋喃可用乙醇、丙酮或它们之间的混合溶剂或2-甲基四氢呋喃与乙醇或丙酮的混合溶剂。

Claims (9)

1.沙库巴曲中间体化合物式4结构式如下：
Figure FDA0002117319430000011
2.沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于包括将化合物式1和1,1’-联苯4-甲醛2在有机碱的作用下缩合反应得到中间体化合物式3，然后一锅法碱解得到化合物式4；
Figure FDA0002117319430000012
3.根据权利要求2所述的沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于所述的缩合反应中有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO或哌啶；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、氯苯、乙腈或1,4-二氧六环；碱解中碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
4.沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于包括将1,1’-联苯4-甲基氯化镁和化合物式5直接反应，并酸化得到中间体化合物式4；
Figure FDA0002117319430000013
5.根据权利要求4所述的沙库巴曲中间体化合物式4的合成方法，其特征在于所述的直接反应中溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；酸化的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸。
6.沙库巴曲中间体化合物式9的酶催化合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在转氨酶和辅酶作用下，在胺化试剂的存在下，将中间体化合物式4不对称胺化得到中间体化合物式7；
Figure FDA0002117319430000021
(2)在还原酶和辅酶催化作用下，在还原剂的存在下，将化合物式7经不对称还原后得到化合物式8；
Figure FDA0002117319430000022
(3)将化合物式8在盐酸乙醇溶液中酯化并成盐得到化合物式9；
Figure FDA0002117319430000023
7.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体化合物式9的酶催化合成方法，其特征在于步骤(1)中的所述转氨酶为Aldrich商品化的ω-转氨酶；所述辅酶为5-磷酸吡哆醛；所述胺化试剂选自R/S-苯乙胺、异丙胺或L-甘氨酸；选择的反应体系为DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；步骤(2)中所述的还原酶选自OYEs、OPR1或OPR3；所述辅酶为NADH或NADPH；所述还原剂选自葡萄糖或异丙醇；选择的反应体系为DMSO、丙酮、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或Tris·HCl。
8.LCZ696的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式9与丁二酸酐在碳酸氢钠的作用下完成开环酰胺化反应得到化合物式10；
Figure FDA0002117319430000031
(2)将化合物式10与缬沙坦二钠11一起在合适的溶剂中结晶得到终产品LCZ696化合物式12；
Figure FDA0002117319430000032
9.根据权利要求8所述的LCZ696的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的开环酰胺化反应中溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈；步骤(2)中所述的溶剂选自乙醇、丙酮或2-甲基四氢呋喃或它们之间的混合溶剂。
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