CN105924355A - 沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法 - Google Patents

沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法 Download PDF

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Abstract

沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法，属于药物有机合成技术领域。本发明一方面公开了一种新的化合物沙库比曲中间体化合物B及其制备方法，另一方面公开了一种沙库比曲的新制备方法。本发明具有下列特点：合成路线短，只有四步化学反应即可制得产物，而现有专利路线的步骤均超过9步；利用本方法所提供的Reformasky缩合制备二羰基化合物，成本较低；充分利用自然界廉价易得的手性化合物L‑（S）‑乳酸乙酯引入第一个手性中心，成本较低；采用生物酶催化技术，构建第二个手性中心，光学选择性高达99.9%，品质好，成本低。本发明通过采取上述技术手段，提高了制备沙库比曲的总收率，提升了沙库比曲的品质。

Description

沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法
技术领域
本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法。
背景技术
沙库比曲（Sacubitril）是诺华研发的一种抗心衰药物，该化合物和缬沙坦共晶得到LCZ696，业界认为，LCZ696的杰出表现，使该药成为过去10年中，心脏病学领域取得的最重要的进展之一；同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。一些分析师预测LCZ696销售峰值高达80亿美元，而德意志银行分析师预计，鉴于LCZ696降低心血管关键风险的优越表现，该药的销售峰值将达到60亿美元。尽管各方数据稍有差异，但毫无疑问的是，LCZ696将成为超级重磅明星，为诺华带来滚滚财源的同时，也将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。
早在1992年，美国专利US5217996中公开了该化合物及其制备方法，其合成的路线如下：
2014年，诺华和九州药业联合申报了专利WO2014032627，其关键的合成步骤如下：
本发明人通过研究沙库比曲的合成方法发现：
专利US5217996采用手性的D-酪氨酸衍生物为底物的制备方法，需要用到三氟乙酸酐、苯硼酸、三苯基膦钯、四氢铝锂等较为昂贵的原料，并且在工业化过程中大量使用四氢铝锂也是一个具有相当危险性的操作，工艺安全性期待提高，该方法的总收率较低，并且最为关键的是最后双键的氢化中反应选择性不高，异构体杂质难以有效控制。
专利WO2014032627采用手性的环氧氯丙烷为底物的制备方法，需要用到偶氮二甲酸二乙酯（DIAD）、4-溴联苯、膦叶立德试剂等较为昂贵的原材料，且同样存在反应总收率不高，加氢还原选择性不好，异构体杂质难以有效控制等问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法的技术方案。
所述的一种沙库比曲中间体化合物B，其结构式如下：
。
所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以4-氰甲基联苯和卤代乙酸烷基酯为底物，经过Reformasky反应得到化合物A，所述化合物A再和（R）-2-卤代丙酸乙酯缩合得到化合物B，其制备路线如下：
。
所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于具体包括以下工艺步骤：
1）取4-氰甲基联苯、锌粉和有机溶剂混合均匀，降温到5～10℃，滴加三甲基氯硅烷引发反应，加毕升温到50～60℃，滴加卤代乙酸烷基酯，4-氰甲基联苯、卤代乙酸烷基酯和锌粉的物质的量投料比为1:1～1.5:1～1.5，充分反应后经后处理得到化合物A，所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯；
2）取步骤1）得到的化合物A、钠氢和无水溶剂混合均匀，保持温度45～50℃，搅拌下滴加（R）-2-卤代丙酸乙酯，化合物A、（R）-2-卤代丙酸乙酯和钠氢的物质的量投料比为1:1～1.5:1～2.0，充分反应后经后处理得到化合物B，所述的无水溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯。
所述的如权利要求1所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中卤代乙酸烷基酯为氯代、溴代或碘代乙酸烷基酯，其中烷基包括C1-C3的烷基，优选为氯代乙酸甲酯、溴代乙酸甲酯、氯代乙酸乙酯和溴代乙酸乙酯。
所述的如权利要求1所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中（R）-2-卤代丙酸乙酯为（R）-2-氯代丙酸乙酯或（R）-2-溴代丙酸乙酯，优选为（R）-2-氯代丙酸乙酯。
所述的一种沙库比曲的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
以4-氰甲基联苯和卤代乙酸烷基酯为底物，经过Reformasky反应得到化合物A，所述化合物A再和（R）-2-卤代丙酸乙酯缩合得到化合物B，所述化合物B经转氨酶催化胺化得到化合物C，所述化合物C经与丁二酸酐反应和钙化反应得到沙库比曲，其制备路线如下：
。
所述的一种沙库比曲的制备方法，其特征在于具体包括以下工艺步骤：
1）取4-氰甲基联苯、锌粉和有机溶剂混合均匀，降温到5～10℃，滴加三甲基氯硅烷引发反应，加毕升温到50～60℃，滴加卤代乙酸烷基酯，4-氰甲基联苯、卤代乙酸烷基酯和锌粉的物质的量投料比为1:1～1.5:1～1.5，充分反应后经后处理得到化合物A，所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯；
2）取步骤1）得到的化合物A、钠氢和无水溶剂混合均匀，保持温度45～50℃，搅拌下滴加（R）-2-卤代丙酸乙酯，化合物A、（R）-2-卤代丙酸乙酯和钠氢的物质的量投料比为1:1～1.5:1～2.0，充分反应后经后处理得到化合物B，所述的无水溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯；
3）取化合物B、异丙基胺、甲醇和水混合均匀，调节pH 值至8.7-9.2，加入转氨酶和辅酶，化合物B、异丙基胺、转氨酶和辅酶的投料质量比为：1:0.2～0.3:0.01～0.1:0.001～0.01，控制pH至8.7-9.2，保持30～40℃充分反应后经后处理得到化合物C；
4）取化合物C、丁二酸酐和乙酸异丙酯和混合均匀，降温到0～-10℃，滴加三乙胺，化合物C、丁二酸酐和三乙胺的物质的量投料比为1:1～1.5:1～1.5，升温至0～10℃充分反应，pH值为4～5，静置分层，萃取，合并水层，室温下向水层滴加氯化钙溶液，充分反应，得到沙库曲比钙盐。
所述的一种沙库比曲的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中卤代乙酸烷基酯为氯代、溴代或碘代乙酸烷基酯，其中烷基包括C1-C3的烷基，优选为氯代乙酸甲酯、溴代乙酸甲酯、氯代乙酸乙酯和溴代乙酸乙酯。
所述的一种沙库比曲的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中（R）-2-卤代丙酸乙酯为（R）-2-氯代丙酸乙酯或（R）-2-溴代丙酸乙酯，优选为（R）-2-氯代丙酸乙酯。
本发明制备沙库比曲的方法具有下列特点：（1）合成路线短，只有四步化学反应即可制得产物，而现有专利路线的步骤均超过9步；（2）利用本方法所提供的Reformasky缩合制备二羰基化合物，成本较低；（3）充分利用自然界廉价易得的手性化合物L-（S）-乳酸乙酯引入第一个手性中心，成本较低；（4）采用生物酶催化技术，构建第二个手性中心，光学选择性高达99.9%，品质好，成本低。本发明通过采取上述技术手段，提高了制备沙库比曲的总收率，提升了沙库比曲的品质。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例一：3-羰基-5联苯-戊酸甲酯（化合物A，其中R=甲基）的制备
在500ml反应瓶中加入38.6g 4-氰甲基联苯， 300mlTHF和20g锌粉，搅拌均匀，降温到5～10℃，滴加少量三甲基氯硅烷引发反应，加毕升温到50～60℃，滴加35g溴乙酸甲酯（X = Br），滴加完毕后TLC检测原料基本消失为止，降温到5～10℃，加入2M盐酸调节pH值至2-3，搅拌1小时，加入200ml乙酸乙酯分层,水层用300ml乙酸乙酯萃取,合并后的有机层再用饱和食盐水100ml 洗涤一次 ,无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干即得化合物A 48.2g,摩尔收率90.1％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.53(s, 2H), 3.74(d, 3H), 3.89(s, 2H),, 7.28-7.35(m, 2H), 7.37-7.38(m, 1H), 7.44-7.47(m, 2H), 7.56-7.61(m, 4H); HRMS. Calcd. C17H16O3: 268.1099; Found: 268.1094。
将该实施例中的反应溶剂THF替换为甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物；溴乙酸甲酯替换成氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯或碘代乙酸甲酯；4-氰甲基联苯、溴乙酸甲酯和锌粉的物质的量投料比替换为1:1:1、1:1.5: 1.5或1:1.2:1.2，最后也能得到化合物A，化合物A的摩尔收率75%～93%。
实施例二：(R)-2-甲基-4-羰基-5-联苯戊酸甲酯（化合物B）的制备
在500ml反应瓶中加入26.8g 上述所得到的3-羰基-5联苯-戊酸甲酯，200ml新蒸馏的无水THF和4.8 g钠氢（60%矿物油溶液），保持温度45～50℃，搅拌下滴加20.5g（R）-2-氯代丙酸乙酯，滴毕继续搅拌2小时，降至室温，然后把此反应混合液缓慢滴加到0～5℃的冰水混合物中，加毕，搅拌下滴加4.0 g氢氧化钠与10 g水的混合物，加毕升温至10～15℃继续搅拌20分钟，然后加入2M盐酸调节pH值至2～3，升温到30～35℃搅拌1小时，加入200ml乙酸乙酯分层，水层分别用200ml乙酸乙酯萃取两次，合并后的有机层用饱和食盐水100ml 洗涤,无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干即得化合物B 25.9 g，摩尔收率83.6％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19-1.21(m, 3H), 1.28(q, 3H), 2.53-2.55(m, 1H), 2.67-2.68(m, 1H), 2.92-2.93(m, 1H), 3.89(s, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.37-7.37(m, 1H), 7.44-7.47(m, 2H), 7.56-7.60(m, 4H); HRMS. Calcd. C20H22O3: 310.1569; Found: 310.1566。
将该实施例中的反应溶剂THF替换为甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物；（R）-2-氯代丙酸乙酯替换为（R）-2-溴代丙酸乙酯；化合物A、（R）-2-卤代丙酸乙酯和钠氢的物质的量投料比替换为1:1:1、1:1.2:1.8或1:1.5: 2.0，最后也能得到化合物B，化合物B的摩尔收率67%～85%。
实施例三：(R)-2-甲基-4（R）-氨基-5-联苯戊酸乙酯(化合物C)的制备
在2000ml反应瓶中加入300ml甲醇和34.3g 异丙基胺，700ml 水,120g(R)-2-甲基-4-羰基-5-联苯戊酸甲酯（化合物B），搅拌均匀。滴加1M盐酸调节pH 值至8.7～9.2，加入6g转氨酶和0.6g辅酶，控制pH至8.7～9.2，保持30～40℃反应12～20小时，直到TLC检测原料基本消失，然后至55～65℃保温30分钟，加入硅藻土过滤，滤液用600ml乙酸乙酯萃取，萃取液分别用160ml饱和食盐水， 180ml水洗涤一次，然后无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，加入120g甲基叔丁醚加热溶解，冷却至0～10℃结晶析出固体，过滤，烘干即得化合物C 102.6g，摩尔收率85.1％。
该实施例中化合物B、异丙基胺、转氨酶和辅酶物质的量投料比替换为：1:1:0.01:0.001、1:1.2:0.05:0.005、1:1.2:0.05:0.005或1:1.5:0.1:0.01，最后也能得到化合物C，化合物C的摩尔收率均能达到80%以上。
实施例四：沙库比曲钙盐的制备
在500ml反应瓶中加入62.2g化合物C，500ml乙酸异丙酯，22g丁二酸酐，室温搅拌均匀30分钟，然后降温到0～-10℃，滴加三乙胺26g，加毕升温至0～10℃搅拌3-4小时，直到TLC检测原料基本消失为止，将20%的柠檬酸水溶液滴加到上述反应混合液中调节pH值为4～5，静置分层，水层用乙酸异丙酯萃取两次（2 X 150 mL），有机层加入1M氢氧化钠溶液调节pH值至7-8，分取水层，有机层再用200ml去离子化水洗涤一次，合并水层，室温下向水层滴加含有16g氯化钙的水溶液100g，析出大量固体，离心过滤，滤饼用200ml去离子化水洗涤两次，干燥即得沙库曲比钙盐71.3克，收率83.2％。
该实施例中化合物C、丁二酸酐和三乙胺的物质的量投料比替换为1:1:1、1:1.2:1.2或1:1.5:1.5，最后也能得到化合物C，化合物C的收率达到83%以上。

Claims (9)

1.一种沙库比曲中间体化合物B，其结构式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以4-氰甲基联苯和卤代乙酸烷基酯为底物，经过Reformasky反应得到化合物A，所述化合物A再和（R）-2-卤代丙酸乙酯缩合得到化合物B，其制备路线如下：
。
3.如权利要求1所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于具体包括以下工艺步骤：
1）取4-氰甲基联苯、锌粉和有机溶剂混合均匀，降温到5～10℃，滴加三甲基氯硅烷引发反应，加毕升温到50～60℃，滴加卤代乙酸烷基酯，4-氰甲基联苯、卤代乙酸烷基酯和锌粉的物质的量投料比为1:1～1.5:1～1.5，充分反应后经后处理得到化合物A，所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯；
2）取步骤1）得到的化合物A、钠氢和无水溶剂混合均匀，保持温度45～50℃，搅拌下滴加（R）-2-卤代丙酸乙酯，化合物A、（R）-2-卤代丙酸乙酯和钠氢的物质的量投料比为1:1～1.5:1～2.0，充分反应后经后处理得到化合物B，所述的无水溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯。
4.如权利要求3所述的如权利要求1所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中卤代乙酸烷基酯为氯代、溴代或碘代乙酸烷基酯，其中烷基包括C1-C3的烷基，优选为氯代乙酸甲酯、溴代乙酸甲酯、氯代乙酸乙酯、溴代乙酸乙酯。
5.如权利要求3所述的如权利要求1所述的一种沙库比曲中间体化合物B的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中（R）-2-卤代丙酸乙酯为（R）-2-氯代丙酸乙酯或（R）-2-溴代丙酸乙酯，优选为（R）-2-氯代丙酸乙酯。
6.一种沙库比曲的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
以4-氰甲基联苯和卤代乙酸烷基酯为底物，经过Reformasky反应得到化合物A，所述化合物A再和（R）-2-卤代丙酸乙酯缩合得到化合物B，所述化合物B经转氨酶催化胺化得到化合物C，所述化合物C经与丁二酸酐反应和钙化反应得到沙库比曲，其制备路线如下：
。
7. 如权利要求6所述的一种沙库比曲的制备方法，其特征在于具体包括以下工艺步骤：
1）取4-氰甲基联苯、锌粉和有机溶剂混合均匀，降温到5～10℃，滴加三甲基氯硅烷引发反应，加毕升温到50～60℃，滴加卤代乙酸烷基酯，4-氰甲基联苯、卤代乙酸烷基酯和锌粉的物质的量投料比为1:1～1.5:1～1.5，充分反应后经后处理得到化合物A，所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯；
2）取步骤1）得到的化合物A、钠氢和无水溶剂混合均匀，保持温度45～50℃，搅拌下滴加（R）-2-卤代丙酸乙酯，化合物A、（R）-2-卤代丙酸乙酯和钠氢的物质的量投料比为1:1～1.5:1～2.0，充分反应后经后处理得到化合物B，所述的无水溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或者它们的混合物，优选为四氢呋喃和甲苯；
3）取化合物B、异丙基胺、甲醇和水混合均匀，调节pH 值至8.7-9.2，加入转氨酶和辅酶，化合物B、异丙基胺、转氨酶和辅酶的物质的量投料比为：1:1～1.5:0.01～0.1:0.001～0.01，控制pH至8.7-9.2，保持30～40℃充分反应后经后处理得到化合物C；
4）取化合物C、丁二酸酐和乙酸异丙酯和混合均匀，降温到0～-10℃，滴加三乙胺，化合物C、丁二酸酐和三乙胺的物质的量投料比为1:1～1.5:1～1.5，升温至0～10℃充分反应，pH值为4～5，静置分层，萃取，合并水层，室温下向水层滴加氯化钙溶液，充分反应，得到沙库曲比钙盐。
8.如权利要求7所述的一种沙库比曲的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中卤代乙酸烷基酯为氯代、溴代或碘代乙酸烷基酯，其中烷基包括C1-C3的烷基，优选为氯代乙酸甲酯、溴代乙酸甲酯、氯代乙酸甲酯和溴代乙酸乙酯。
9.如权利要求7所述的一种沙库比曲的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中（R）-2-卤代丙酸乙酯为（R）-2-氯代丙酸乙酯或（R）-2-溴代丙酸乙酯，优选为（R）-2-氯代丙酸乙酯。
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