CN109400493A - 沙库比曲及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种沙库比曲及其中间体的制备方法，属于药物合成领域。该制备方法以化合物I为原料，在手性金属催化剂的作用下发生不对称还原反应，制得中间体；最后通过简单合成步骤，即可得到目标产物沙库比曲。该制备方法合成路线短、易于实施，且反应的收率高、非对映选择性好，能够避免相对繁琐的后处理步骤，在提高沙库比曲生产效率的同时，降低了沙库比曲的生产成本。

Description

沙库比曲及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种沙库比曲及其中间体的制备方法。
背景技术
LCZ696(Entresto)是诺华公司开发的一种首创新药，用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数，该药于2015年7月经FDA批准上市。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，因而该药物具有良好的市场前景。Entresto是由沙库比曲(Sacubitril)和缬沙坦(Valsartan)以1：1组成的复方药物。
沙库比曲是一种前体药物，其化学名称为：4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如式一所示。
沙库比曲具有两个手性中心，包括氨基α位的第一手性中心和羰基α位的第二手性中心。在通常的合成路线中，沙库比曲的合成需要经过如式III所示的沙库比曲中间体。
目前，沙库比曲中间体II的合成方法主要有手性源合成，不对称催化氢化、手性辅助试剂法及酶催化法。手性源合成通常以D-酪氨酸、L-焦谷氨酸、S-环氧氯丙烷等手性源试剂为原料合成沙库比曲；不对称催化氢化以4-联苯甲醛为原料，通过Erlenmeyer反应合成脱氢氨酸，后者再在手性催化剂的催化下与氢气发生不对称氢化反应得到关键手性中间体，再合成得到沙库比曲。这两类方法或存在原料昂贵，或存在合成线路长、反应步骤多的不足；手性辅助试剂法以手性叔丁基亚磺酰胺与联苯乙醛成亚胺后，再经过加成、还原、水解等多步反应得到关键中间体，此方法存在试价格昂贵、产品成本高的不足；而以(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸乙酯为原料的酶催化法，筛选出具有活性和选择性的酶的工作量巨大，研发周期长有较大的风险。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种沙库比曲的中间体的制备方法，该制备方法以化合物I为原料，在手性金属催化剂的作用下发生不对称还原反应，制得中间体II，反应收率高、非对映选择性好。
本发明的第二目的在于提供一种沙库比曲的制备方法，其包括上述中间体I的制备方法。这种制备方法的合成步骤短，产品质量好、成本低，易于工业化生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种沙库比曲的中间体的制备方法，其包括：
以化合物II为原料，在还原剂和手性金属催化剂的存在下进行不对称还原反应；
所述中间体的结构式为所述化合物II的结构式为：式中，R选自氢、C1～C6烷基。
一种沙库比曲的制备方法，其包括上述中间体的制备方法。
与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：
本公开内容提供的沙库比曲及其中间体的制备方法，以化合物I为原料，在手性金属催化剂的作用下发生不对称还原反应，制得中间体；最后通过简单合成步骤，即可得到目标产物沙库比曲。该制备方法合成路线短、易于实施，且反应的收率高、非对映选择性好，能够避免相对繁琐的后处理步骤，在提高沙库比曲生产效率的同时，降低了沙库比曲的生产成本。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种沙库比曲的中间体的制备方法，其包括：
以化合物II为原料，在还原剂和手性金属催化剂的存在下进行不对称还原反应；
反应式如下：
式中，R选自氢、C1～C6烷基。
优选的，R选自氢、甲基或乙基。
该反应是以化合物II为原料，在手性金属催化剂的作用下发生不对称还原反应，得到(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸或其酯，即中间体II。
进一步的，该手性金属催化剂选自[(R)-BINAP]RuCl2、[(R)-SegPhos]RuCl2、(R)-MonoPhos、[Ru[(COD)Cl]2、[(R)-BINAP]Ru(OAc)2、[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl、和[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl中的至少一种。这类手性金属催化剂的不对称催化活性高，能够增强反应的非对映选择性，提高产物的光学纯度。可选的，化合物II与手性金属催化剂的摩尔比为1：0.001～0.02，或者为1：0.005～0.015，或者为0.008～0.012，或者为0.01。
进一步的，该反应中的还原剂为氢气。在手性金属催化剂的不对称催化下，通过还原剂将中间体I中的肟基还原为氨基，选择适当构型的手性金属催化剂可确保与氨基连接的碳为S构型，得到(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸或其酯。
该反应需要在加热的条件下进行。进一步的，还原反应的反应温度为40～120℃，或者为60～100℃，或者为80～100℃，或者为90℃。该反应的温度与手性金属催化剂以及还原剂的选择相关。
进一步的，上述不对称还原反应在加压条件下进行，以加速反应进程，得到更高的转化率。反应压力为1～6MPa，或者为2～4Mpa，或者为3Mpa。该反应的压力选择与手性金属催化剂的选择相关。
进一步的，化合物II的制备方法包括：以化合物I为原料，与盐酸羟胺进行肟化反应。
该制备化合物II的反应式如下：
其中，R选自氢、C1～C6烷基。
本实施方式还提供一种沙库比曲的制备方法，包括上述中间体I的制备方法。
进一步的，沙库比曲的制备方法还包括：对中间体进行氨基保护反应，形成化合物IV，再经过酯化反应后，得到化合物V；以及将化合物V与丁二酸酐反应，得到所述沙库比曲，其反应路线如下：
其中，R选自氢、C1～C6烷基；PG为氨基保护基团。
这种沙库比曲的制备方法的合成步骤短、非对映选择性好、收率高，成本低的优点，并易于实现工业化生产。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1-a
本实施例提供(R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物II-a,R＝H)的制备方法：
向500mL三口瓶中加入20g(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸(化合物I)，8g盐酸羟胺，9.5g乙酸钠和无水甲醇，加热至反应完全为止。将反应液浓缩，向浓缩后的残余物中加入水和THF(体积比为7：3)的混合溶剂，充分搅拌并用冰水冷却，过滤，烘干后得类白色固体。重量22.5g.收率98％。核磁数据及色谱分析结果显示产品为顺反构型的混合物，其表征数据如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δppm(Z/E混合物)10.78(br，1H)，7.54-7.59(m，4H)，7.42-7.45(m，2H)，7.278-7.36(m，3H)，6.25(brs，1H)，4.06和3.74(d，1H)，3.60-3.67(m，1H)，2.94-2.96和2.74-2.81(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.27-2.43(dd，1H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：
δppm(主要异构体)180.11，157.60，140.71，139.70，129.55，128.74，127.42，127.22，126.99，37.59，37.36，33.85，17.58
δppm(次要异构体)180.74，158.54，140.71，138.91，135.00，129.55，128.74，127.42，127.22，126.99，40.45，36.23，31.33，17.44。
MS(M+H):298.1435，理论值：298.1438
实施例1-b
本实施例提供(R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸甲酯(化合物II-b,R＝CH3)的制备方法：
向250mL三口瓶中加入15g(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸甲酯(化合物I)，5g盐酸羟胺，6.5g乙酸钠和无水甲醇，加热至反应完全为止，将反应液缓慢倾倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得浅黄色液体，重量15.8g.收率96％。其结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3):
δppm(Z/E混合物)8.76(brs，1H)，7.53-7.60(m，4H)，7.41-7.46(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，3.58-3.89(m，5H)，2.97-3.03(m，0.4H)和2.81-2.87(m，0.6H)，2.57-2.67(m，1H)，2.48-2.54(dd，0.4H)和2.24-2.29(dd，0.6H)，1.16-1.21(dd，3H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3):
δppm(主要异构体)176.30，157.16，140.77，139.43，135.29，129.44，128.71，127.29，127.14，126.95，51.76，37.24，36.36，33.57，17.32.
δppm(次要异构体)176.21，158.56，140.75，139.76，135.42，129.53，128.71，127.30，127.18，126.97，51.80，40.62，36.29，31.01，17.47.
MS(M+H):(Z/E异构体)312.1596，312.1591，理论值：312.1594.
实施例1-c
本实施例提供(R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸乙酯(化合物II-c,R＝C2H5)的制备方法：
向250mL三口瓶中加入4g(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸乙酯(化合物I)，1.2g盐酸羟胺，1.6g乙酸钠和无水甲醇，加热至反应完全为止，将反应液缓慢倾倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，浓缩后柱层板分离得液体3.6g。收率90％。其结构表征数据如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3):
δppm(Z/E混合物)9.20(brs，1H)，7.55-7.61(m，4H)，7.43-7.47(m，2H)，7.33-7.38(m，3H)，4.12-4.20(m，2H)，3.89(d，0.6H)和3.75(d，0.6H)和3.62(s，0.8H)，2.97-3.03(m，0.4H)和2.81-2.87(m，0.6H)，2.60-2.69(m，1H)，2.51-2.56(dd，0.4H)和2.26-2.31(dd，0.6H)，1.18-1.30(m，6H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3):
δppm(主要异构体)175.81，157.10，140.75，139.38，135.30，129.43，128.68，127.24，127.11，126.91，60.50，37.23，36.60，33.61，14.27，14.05.
δppm(次要异构体)175.79，158.54，140.72，139.71，135.44，129.52，128.68，127.26，127.14，126.94，60.57，40.54，36.35，30.94，17.50，14.13.
实施例2-a
本实施例提供(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物III)的制备方法：
向氢化釜中加入1.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物II-a)，25mL甲醇，40mg[(R)-BINAP]RuCl2。用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换釜内气体，充氢气至6.0MPa，加热至70℃反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，冷却至0℃，过滤得固体0.67g，收率70.3％，光学纯度de>99％。
实施例2-b
本实施例提供(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物III)的制备方法：
向氢化釜中加入1.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物II-a)，25mL二氯甲烷，52mg[(R)-BINAP]Ru(OAc)2。用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换釜内气体，充氢气至3.0MPa，加热至60度反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，冷却至0℃，过滤得固体0.79g，收率83％，光学纯度de>99％。
实施例2-c
本实施例提供(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物III)的制备方法：
向氢化釜中加入2.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸甲酯(化合物II-b)，30mL甲醇，50mg[(R)-SegPhos]RuCl2。用氮气置换釜内空气，然后再用氢气置换釜内气体，充氢气至2.0MPa，加热至90度反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，将反应液浓缩至干，加入6M HCl，加热至回流，然后用氢氧化钠溶液调节PH至恰当的值，再加入甲醇析晶，过滤，得固体1.62g,收率85％，光学纯度de＝97.1％.
实施例2-d
本实施例提供(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物III)的制备方法：
向氢化釜中加入2.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸乙酯(化合物II-c)，30mL乙醇，50mg[(R)-SegPhos]RuCl2。用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换釜内气体，充氢气至2.0MPa，加热至120度反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，将反应液浓缩至干，加入浓硫酸和醋酸，加热至回流，再用氢氧化钠溶液调节PH至恰当的值，再加入甲醇析晶，过滤，得固体1.60g，收率87.5％，光学纯度de＝96.7％
实施例2-e
本实施例提供(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物III)的制备方法：
向氢化釜中加入1.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物II-a)，25mL四氢呋喃，20mg(R)-MonoPhos，14mg[Ru[(COD)Cl]2。用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换釜内气体，充氢气至6.0MPa，加热至70度反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，冷却至0℃，过滤得固体0.53g，收率55.7％，光学纯度de＝85.3％。
实施例3
本实施例提供(2R，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物IV-a)的制备方法：
向氢化釜中加入2.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸甲酯(化合物II-a)，30mL甲醇，120mg[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl。用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换釜内气体，充氢气至4.0MPa，加热至40度反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，将反应液浓缩至干，加入3M LiOH，加热回流反应，反应完成后加入二碳酸二叔丁酯，反应完成后用二氯甲烷萃取，水相用6M盐酸调节PH＝2-4，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩后得白色固体，收率80％，光学纯度de＝97.8％。
实施例4
本实施例提供(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸乙酯盐酸盐(化合物V-a)的制备方法：
将3.8g(2R，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物IV-a)，20毫升乙醇加入到反应瓶中，滴加2毫升氯化亚砜，升温至反应完全，减压浓缩得类白色固体,用正己烷分散后过滤得到白色固体，收率98％。
实施例5-a
本实施例提供4-[(2S，4R)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-1-(4-联苯基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯(化合物VI-a，即为沙库比曲)的制备方法：
将11g(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸(化合物III)，200mL乙醇加入到三口瓶中，再加入9.5g氯化亚砜，滴加完毕后，升温至反应结束后，将反应液冷却至20℃，加入饱和碳酸钠溶液中和反应液，再分批次加入4.4g丁二酸酐，反应完成后，减压蒸馏，浓缩除去溶剂，向残余物中加入2M HCl至pH＝3-4，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得产品，产品重结晶纯化后得白色固体12.1g，收率73％。
实施例5-b
本实施例提供4-[(2S，4R)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-1-(4-联苯基)氨基]-4-氧代丁酸(化合物VI-b)的制备方法：
将6.95g(2R，4S)-2-甲基-4-胺基-5-(4-联苯基)戊酸乙酯盐酸盐(化合物V-a)加入到乙醇中，加入氢氧化钠至溶液为碱性，加入2.2g丁二酸酐，反应完成后，减压蒸馏，浓缩除去溶剂，向残余物中加入2M HCl至pH＝3-4，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得产品，产品重结晶纯化后得白色固体7.3g，收率89％。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，其包括：
以化合物II为原料，在还原剂和手性金属催化剂的存在下进行不对称还原反应；
所述中间体的结构式为所述化合物II的结构式为：式中，R选自氢、C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，所述R选自氢、甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，所述手性金属催化剂选自[(R)-BINAP]RuCl2、[(R)-SegPhos]RuCl2、(R)-MonoPhos、[Ru[(COD)Cl]2、[(R)-BINAP]Ru(OAc)2、[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl、和[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物II与所述手性金属催化剂的摩尔比为1：0.001～0.02。
5.根据权利要求1所述的沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，所述不对称还原反应的反应温度为40～120℃。
6.根据权利要求1所述的沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，所述不对称还原反应的反应压力为1～6MPa。
7.根据权利要求1所述的沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，所述还原剂为氢气。
8.根据权利要求1所述的沙库比曲的中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物II的制备方法包括：
以化合物I为原料，与盐酸羟胺进行肟化反应；
所述化合物I的结构为式中，R选自氢、C1～C6烷基。
9.一种沙库比曲的制备方法，其特征在于，其包括如权利要求1～8任一项所述的中间体的制备方法。
10.根据权利要求9所述的沙库比曲的制备方法，其特征在于，还包括：对中间体进行氨基保护反应，形成化合物IV，再经过酯化反应后，得到化合物V；以及将化合物V与丁二酸酐反应，得到所述沙库比曲；
所述化合物IV的结构为所述化合物V的结构为式中，R选自氢、C1～C6烷基。
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