CN110759909B - 一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯并[2,1‑a]异喹啉衍生物的制备方法，本发明从易得的四氢吡咯出发，在钌、铜和TEMPO（2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧自由基）的协同催化下，利用氧气作为氧化剂，与炔烃反应，制备得吡咯并[2,1‑a]异喹啉衍生物，本发明为一锅反应，无需分离中间产物，使用来自于空气中的氧作为氧化剂，大大降低了现有技术制备吡咯并[2,1‑a]异喹啉衍生物的合成成本，为生物、农药和医药领域提供来源充裕价格较低的吡咯并[2,1‑a]异喹啉衍生物。整个制备过程可在宽松的反应条件作常规操作，唯一的副产物是水，对环境污染小。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，特别涉及一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物广泛应用于生物、农药、医药和发光材料领域，是生产药物、染料和有机发光材料的必需品。例如：它是色素、抗癌症药物中的有效组分；是第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的核心母体结构；是制作有机光电器件的关键材料。
然而，利用现有技术合成吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物非常困难，仅有少量的方法报道。目前的一种合成方法是在钌催化下，从吡咯和炔烃出发，经碳氢活化环化反应得到吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。现有技术主要存在以下的不足之处：吡咯类化合物的来源较为有限，因此，首先需要合成相应的吡咯衍生物，这就增加了反应的步骤以及反应中使用的试剂、溶剂和中间产物的分离提纯成本。
发明内容
针对现有技术的不足，在现有技术的基础上，本发明的目的在于提供一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，该方法利用铜和钌协同催化，实现了一锅法制备吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物，实现了在环境友好的反应条件下，以较低的生产成本，简单易行并高效的合成吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物，本发明可以极大的降低吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的合成成本。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，包括如下步骤：
从四氢吡咯出发，在钌催化剂的催化下，添加铜盐和TEMPO作为共催化剂，利用氧气作为氧化剂，与炔烃反应，得到吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物；化学反应方程式如下：
具体步骤如下：
步骤一，将四氢吡咯、炔烃、钌催化剂、铜催化剂和TEMPO置入反应器皿中，加入溶剂；
步骤二，在氧气氛下，于90℃～120℃加热搅拌步骤一所得的混合物，至反应结束；
步骤三，将反应后步骤二制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。
所述四氢吡咯（1）、炔烃（2）、钌催化剂、铜催化剂和TEMPO的摩尔比为1：1.0～3.0：0.01～0.10：0.10～0.3：0.2～0.5。本发明进一步改进方案为：
所述制备步骤进一步设置为：
步骤一，取四氢吡咯0.20毫摩尔、炔烃0.20～0.60毫摩尔、钌催化剂0.002～0.020毫摩尔、铜催化剂0.02～0.06毫摩尔和TEMPO0.04～0.10毫摩尔置入反应器皿中，加入0.50～2毫升溶剂；
步骤二，在氧气氛下，于 90℃～120℃加热搅拌步骤一制得的混合物，加热搅拌8～24小时，反应器皿内即是合成的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物；
步骤三，将步骤二反应后制得的混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为纯净的目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。
本发明更进一步改进方案为：
所述四氢吡咯（1），式中，R1为氢、2-氟、2-甲基、4-甲基、4-碳酰甲酯基、4-氯、4-溴、4-氰基、4-甲氧基； R2为氰基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、碳酰丁酯基、N,N-二甲基碳酰氨基、苯甲酰基；R3为氢、苯基、甲基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基或碳酰丁酯基；R4为甲基或乙基。
所述炔烃（2），式中，R5，R6为丁基、苯基、乙基、对甲苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻甲苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基。
所述钌催化剂为二氯伞花烃合钌二聚体。
所述铜催化剂为醋酸铜、一水合醋酸铜或氯化亚铜。
所述溶剂为1,4-二氧六环、碳酸二甲酯或乙酸丁酯。
本发明的有益效果为：
本发明通过铜和钌的协同催化，实现了多步一锅合成吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。该发明通过减少反应步骤，显著缩短了整个流程所需的时间，并可以实现比分步反应更高的总产率，最高可达95%，从而大大提高了吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的合成效率，降低了合成成本。
本发明利用四氢吡咯和炔烃，在钌、铜和TEMPO的协同催化下，以氧气作为氧化剂，制备出吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物，无需使用昂贵和环境有害的氧化剂，大大降低了现有技术制备吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的合成成本，为生物、农药和医药领域提供来源充裕价格较低的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。
本发明整个制备过程对于空气和湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作，对环境污染小。
附图说明
附图1为本发明方法工艺流程框图；
附图2为本发明实施例一所得目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的核磁氢谱图；
附图3为本发明实施例一所得目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的核磁碳谱图；
附图4为本发明实施例五所得目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的核磁氢谱图；
附图5为本发明实施例五所得目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的核磁碳谱图；
此外，本发明实施例二、三、四、六、七、八的核磁氢谱图和核磁碳谱图限于篇幅，未列入附图中。
具体实施方式
以下给出部分实施例并结合相关附图，对本发明作进一步说明。
实施例一：
如附图1的工艺流程，取5-苯基-2,3,4-三甲酰甲酯基四氢吡咯为64.2毫克(相当于0.20毫摩尔)，二苯乙炔53.4毫克（相当于0.30毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为6.1毫克（相当于0.010 毫摩尔），一水合醋酸铜4.0毫克（相当于0.02毫摩尔），TEMPO为9.4毫克（相对于0.06毫摩尔）和0.8毫升1,4-二氧六环，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌12小时，分离纯化得到实施例一目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物93.8毫克（得率为95%）。
本实施例一的目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图2所示的的核磁氢谱和图3所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR(CDCl3,400MHz): δ 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 –7.16 (m, 8H), 7.11 – 7.04 (m,3H), 4.06 (s,3H), 3.87 (s,3H), 3.24 (s,3H)；后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 166.9, 164.0, 161.5, 136.0, 133.6, 133.2,131.1, 131.0, 130.6, 129.9, 128.6, 128.2, 128.02, 128.01, 127.97, 127.7,127.3, 126.9, 124.1, 124.1, 122.2, 120.6, 109.1, 52.8, 52.3, 52.1。
由此证实：实施例一目标产物1-烯基中氮茚衍生物完全符合品质要求。
实施例二：
如附图1的工艺流程，取5-对氟苯基-2-甲酰乙酯基-3,4-二甲酰甲酯基四氢吡咯为70.7毫克(相当于0.20毫摩尔)，二（对甲苯基）乙炔49.5毫克（相当于0.24毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为4.9毫克（相当于0.008 毫摩尔），氯化亚铜2.4毫克（相当于0.024毫摩尔），TEMPO为10.9毫克（相对于0.07毫摩尔）和1.0毫升1,4-二氧六环，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌18小时，分离纯化得到实施例二目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物83.0毫克（得率为75%）。
实施例三：
如附图1的工艺流程，取5-对甲酰甲酯基苯基-2,3,4-三甲酰甲酯基四氢吡咯为75.9毫克(相当于0.20毫摩尔)，二（对甲氧基苯基）乙炔85.8毫克（相当于0.36毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为4.9毫克（相当于0.008 毫摩尔），醋酸铜5.4毫克（相当于0.03毫摩尔），TEMPO为13.2毫克（相对于0.08毫摩尔）和1.0毫升1,4-二氧六环，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌14小时，分离纯化得到实施例三目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物99.1毫克（得率为81%）。
实施例四：
如附图1的工艺流程，取5-邻氟苯基-2,3,4-三甲酰甲酯基四氢吡咯为67.9毫克(相当于0.20毫摩尔)，二（对溴苯基）乙炔84.0毫克（相当于0.25毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为6.1毫克（相当于0.010 毫摩尔），一水合醋酸铜4.0毫克（相当于0.02毫摩尔），TEMPO为9.4毫克（相对于0.06毫摩尔）和0.8毫升1,4-二氧六环，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌12小时，分离纯化得到实施例四目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物117.8毫克（得率为88%）。
实施例五：
如附图1的工艺流程，取5-苯基-2,3,4-三甲酰甲酯基四氢吡咯为64.2毫克(相当于0.20毫摩尔)，4-辛炔44.1毫克（相当于0.40毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为6.1毫克（相当于0.010 毫摩尔），一水合醋酸铜4.0毫克（相当于0.02毫摩尔），TEMPO为9.4毫克（相对于0.06毫摩尔）和0.8毫升1,4-二氧六环，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌12小时，分离纯化得到实施例五目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物59.6毫克（得率为70%）。
实施例五目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图4所示的的核磁氢谱和图5所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR (CDCl3,400 MHz): 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 – 7.44 (m,2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.86(t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.73 – 1.51 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (t,J = 7.3 Hz, 3H); 后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 167.2, 164.3, 163.6,134.3, 130.6, 128.7, 128.1, 127.2, 124.3, 124.0, 123.8, 123.3, 121.0, 120.8,108.9, 53.2, 52.7, 52.3, 31.1, 30.4, 23.5, 21.2, 14.4, 13.9。
实施例六：
如附图1的工艺流程，取5-对氰基苯基-2,3,4-三甲酰甲酯基四氢吡咯为69.3毫克(相当于0.20毫摩尔)，二苯乙炔39.2毫克（相当于0.22毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为6.1毫克（相当于0.010 毫摩尔），一水合醋酸铜4.0毫克（相当于0.02毫摩尔），TEMPO为9.4毫克（相对于0.06毫摩尔）和0.8毫升碳酸二甲酯，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌12小时，分离纯化得到实施例六目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物64.3毫克（得率为62%）。
实施例七：
如附图1的工艺流程，取5-（对甲基苯基）-2,3,4-三甲酰甲酯基四氢吡咯为67.1毫克(相当于0.20毫摩尔)，二苯乙炔49.9毫克（相当于0.28毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为6.1毫克（相当于0.010 毫摩尔），一水合醋酸铜4.0毫克（相当于0.02毫摩尔），TEMPO为9.4毫克（相对于0.06毫摩尔）和0.8毫升1,4-二氧六环，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌12小时，分离纯化得到实施例七目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物72.1毫克（得率为71%）。
实施例八：
如附图1的工艺流程，取5-苯基-2,3-二甲酰丁酯基-4-甲酰甲酯基四氢吡咯为81.1毫克(相当于0.20毫摩尔)，二苯乙炔71.3毫克（相当于0.40毫摩尔），二氯伞花烃合钌二聚体为6.1毫克（相当于0.010 毫摩尔），一水合醋酸铜4.0毫克（相当于0.02毫摩尔），TEMPO为9.4毫克（相对于0.06毫摩尔）和0.8毫升1,4-二氧六环，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌12小时，分离纯化得到实施例八目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物67.0毫克（得率为58%）。
由以上实施例可见，在制备目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的原料组分中，均能制备出吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物，只是与其它组分原料的配伍选择上、组分之间的量比及反应条件存在一定差异。
Claims (4)
1.一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
从四氢吡咯（1）出发，在钌、铜和TEMPO的协同催化下，利用氧气作为氧化剂，与炔烃（2）反应，得到吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物（3）；化学反应方程式如下：
具体步骤如下：
步骤一，将四氢吡咯（1）、炔烃（2）、钌催化剂、铜催化剂和TEMPO置入反应器皿中，加入溶剂；
步骤二，在氧气氛下，于90℃～120℃加热搅拌步骤一所得的混合物，至反应结束；
步骤三，将反应后步骤二制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物（3）；
所述钌催化剂为二氯伞花烃合钌二聚体；
所述四氢吡咯（1），式中，R1为氢、2-氟、2-甲基、4-甲基、4-碳酰甲酯基、4-氯、4-溴、4-氰基、4-甲氧基； R2 为氰基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、碳酰丁酯基、N,N-二甲基碳酰氨基、苯甲酰基；R3为氢、苯基、甲基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基或碳酰丁酯基；R4为甲基或乙基；
所述炔烃（2），式中，R5，R6为丁基、苯基、乙基、对甲苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻甲苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基。
2. 根据权利要求1所述的一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述四氢吡咯（1）、炔烃（2）、钌催化剂、铜催化剂和TEMPO的摩尔比为1：1.0～3.0： 0.01～0.10：0.10～0.3：0.2～0.5。
3.根据权利要求1或2所述的一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述铜催化剂为醋酸铜、一水合醋酸铜或氯化亚铜。
4.根据权利要求1所述的一种吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为1,4-二氧六环、碳酸二甲酯或乙酸丁酯。
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| 基于铑催化合成吲哚并四氢异喹啉酮的方法学研究;王建成;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20170315(第3期);B014-334 * |
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