CN101372477B - 二氮杂鎓的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氮杂鎓的合成方法，旨在提供一种在纯水中由磷钨酸催化使得二羰基化合物与取代邻苯二胺化合物缩合得到二氮杂鎓的合成方法。该方法包括：室温下将二羰基化合物与取代邻苯二胺化合物混合，纯水作为溶剂，加入磷钨酸作为催化剂，搅拌反应；待反应结束，用乙酸乙酯萃取合并有机层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后干燥、过滤、减压脱溶得到粗产物，柱色谱法进行分离得到二氮杂鎓纯品。本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物的合成和应用中具有非常重要的作用；该合成方法条件温和，产率较高；以纯水作溶剂，环境友好；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氮杂鎓的合成方法，特别是一种在纯水中由磷钨酸催化使得二羰基化合物与取代邻苯二胺化合物缩合得到二氮杂鎓的合成方法。
背景技术
现有的制备二氮杂鎓的方法有：在催化剂的存在下进行氢传递N-杂环化(如Tetrahedron Lett.2006，47，6899-6902)；以及三氯氧磷回流下进行微波反应(如Tetrahedron Lett.1995，36，6673-6674)等。该类方法存在的缺陷是：有机溶剂的使用带来环境不友好(其挥发性造成大气污染，易燃性造成安全隐患)；反应时间长；产率不高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种在纯水中由磷钨酸催化使得二羰基化合物与取代邻苯二胺化合物缩合得二氮杂鎓的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的。
本发明提供了一种二氮杂鎓的合成方法，包括以下步骤：
(1)室温下将二羰基化合物与取代邻苯二胺化合物混合，加入适量纯水作为溶剂，向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在5℃～60℃温度下搅拌反应2～12小时；二羰基化合物、取代邻苯二胺化合物以及催化剂的摩尔比为1:1.1:0.005～1:1.1:0.015；纯水的用量比例为5mmol二羰基化合物对应6～10mL纯水；
其反应式如下：
(2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到二氮杂鎓纯品；
反应式(1)中R1为烷基或芳基，R2为烷基、芳基或烷氧基，R3为氢、烷基或卤素基团，R4为氢、烷基、烷氧基或卤素基团。
作为一种改进，所述反应式(1)中原料二羰基化合物中R1为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或苄基；其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
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作为一种改进，所述反应式(1)中原料取代邻苯二胺化合物中取代基R4为烷基时，所述烷基是α位取代烷基、β位取代烷基或α、β位同时取代烷基；其中α、β位同时取代烷基是α，β—二取代烷基、α，α’—二取代烷基、α，β’—二取代烷基、β，β’—二取代烷基。
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作为一种改进，所述反应式(1)中原料取代邻苯二胺化合物中取代基R4为卤素基团时，所述卤素基团是α位取代卤素基团、β位取代卤素基团或α、β位同时取代卤素基团；其中α、β位同时取代卤素基团是α，β—二取代卤素基团、α，α’—二取代卤素基团、α，β’—二取代卤素基团、β，β’—二取代卤素基团。
本发明的有益效果是：本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物的合成和应用中具有非常重要的作用；该合成方法条件温和，产率较高；以纯水作溶剂，环境友好；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。
具体实施方式
实施例1
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)中，加入0.005当量磷钨酸(0.025mmol，72mg)25℃(即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(518mg，72％)。
附：3a：1H NMR(CDCl3)：d2.34(s，6H，CH3)，2.81(s，2H，CH2)，7.20-7.22(m，2H，Ph)，7.35-7.38(m，2H，Ph).13C NMR(CDCl3)：d27.87，43.38，125.09，127.68，140.43，157.99.MS(ESI)m/z173([M+H]+).
实施例2
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)25℃(即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(662mg，92％)。
实施例3
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)，加入0.015当量磷钨酸(0.075mmol，216mg)25℃(即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(662mg，92％)。
实施例4
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)25℃(即室温)搅拌进行反应6小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(619mg，86％)。
实施例5
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)25℃(即室温)搅拌进行反应2小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(468mg，65％)。
实施例6
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)中，加入0.005当量磷钨酸(0.025mmol，72mg)5℃搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(432mg，60％)。
实施例7
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)40℃搅拌进行反应4小时。反应结束，冷却反应液，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(662mg，92％)。
实施例8
二羰基化合物1a(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2a(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)60℃搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到淡黄色固体3a(670mg，93％)。
实施例9
二羰基化合物1b(5mmol，570mg)与取代邻苯二胺化合物2b(5.5mmol，594mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)25℃(即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到棕色固体3b(837mg，90％)。
附：3b：1H NMR(CDCl3)：d1.58-1.59(d，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.00-2.01(q，J＝7.0Hz，1H，CH)，2.23(s，6H，CH3)，7.20-7.22(m，2H，Ph)，7.36-7.38(m，2H，Ph).13CNMR(CDCl3)：d13.04，22.89，44.99，124.98，127.23，139.86，157.79.MS(ESI)m/z187([M+H]+).
实施例10
二羰基化合物1c(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2c(5.5mmol，671mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)25℃(即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色固体3c(837mg，90％)。
实施例11
二羰基化合物1d(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2d(5.5mmol，924mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)25℃(即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色固体3d(1090mg，94％)。
实施例11
二羰基化合物1e(5mmol，500mg)与取代邻苯二胺化合物2e(5.5mmol，781mg)于纯水(6ml)，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，114mg)25℃(即室温)搅拌进行反应12小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到白色固体3e(855mg，83％)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种二氮杂鎓的合成方法，包括以下步骤：
(1)室温下将二羰基化合物与取代邻苯二胺化合物混合，加入适量纯水作为溶剂，向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在5℃～60℃温度下搅拌反应2～12小时；二羰基化合物、取代邻苯二胺化合物以及催化剂的摩尔比为1∶1.1∶0.005～1∶1.1∶0.015；纯水的用量比例为5mmol二羰基化合物对应6～10mL纯水；
其反应式如下：
(2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到二氮杂鎓纯品；
反应式(1)中：
R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为氢；或者
R1为甲基，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢；或者
R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-甲基；或者
R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为4，5-二甲氧基；或者
R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为3-氯基。
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