CN101337949B - β-胺基羧酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种β-胺基羧酸酯的合成方法，旨在提供一种在纯水中由磷钨酸催化使得胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯加成得到β-胺基羧酸酯的合成方法，包括以下步骤：首先将胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯混合，加入纯水作为溶剂，向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在25℃～90℃温度下搅拌反应4～40小时；胺类化合物、α，β-不饱和羧酸酯以及催化剂的摩尔比为1.2:1:0.005～0.015；待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到β-胺基羧酸酯纯品。
Description
技术领域
本发明涉及一种β-胺基羧酸酯的合成方法，特别是一种在纯水中由磷钨酸催化使得胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯加成得到β-胺基羧酸酯的合成方法。
背景技术
现有的制备β-胺基羧酸酯的方法有：在乙腈溶剂中DBU催化胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯室温加成反应(如Tetrahedron 2006，63，904)，微波下乙酸催化胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯高温加成反应(如TetrahedronLetters 2006，47，8583)等。该类方法存在的缺陷是：有机溶剂的使用带来环境不友好(其挥发性造成大气污染，易燃性造成安全隐患)；微波反应温度高易给反应带来副产；胺类化合物中的芳香胺与α，β-不饱和羧酸酯加成产率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种在纯水中由磷钨酸催化使得胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯加成得到β-胺基羧酸酯的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的。
一种β-胺基羧酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯混合，加入纯水作为溶剂，每5mmolα，β-不饱和羧酸酯对应10mL纯水；向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在25℃～90℃温度下搅拌反应4～40小时；胺类化合物、α，β-不饱和羧酸酯以及催化剂的摩尔比为1.2:1：0.005～0.015；
其反应式如下：
反应式(1)中R1为烷基或芳基，R2为烷基、芳基或氢，R3为烷基或芳基；
(2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到β-胺基羧酸酯纯品。
作为一种改进，所述反应式(1)中原料胺类化合物中R1为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
作为一种改进，所述反应式(1)中原料胺类化合物中R2为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
作为一种改进，所述反应式(1)中原料α，β-不饱和羧酸酯中取代基R3为芳基时；所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
本发明的有益效果是：本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物的合成和应用中具有非常重要的作用；该合成方法条件温和，底物适用性较广，产率较高；以纯水作溶剂，环境友好；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。
具体实施方式
实施例1
胺类化合物1a(6mmol，510mg)与α，β-不饱和羧酸酯2a(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.005当量磷钨酸(0.025mmol，72mg)60℃搅拌进行反应8小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油状液体3a(735mg，86％)。
附：3a：1H NMR(CDCl3)：d1.41-1.43(m，2H，CH2)，1.55-1.59(m，4H，CH2)，2.37-2.39(t，4H，J＝5.2Hz，CH2)，2.49-2.52(t，2H，J＝7Hz，CH2)，2.64-2.74(d，2H，J＝7Hz，CH2)，3.67(s，3H，OCH3).13C NMR(CDCl3)：d24.90，26.23，31.94，51.54，54.32，55.62，173.10.MS(ESI)m/z172([M+H]+).
实施例2
胺类化合物1a(6mmol，510mg)与α，β-不饱和羧酸酯2a(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.050mmol，144mg)60℃搅拌进行反应8小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油状液体3a(812mg，95％)。
实施例3
胺类化合物1a(6mmol，510mg)与α，β-不饱和羧酸酯2a(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.015当量磷钨酸(0.075mmol，216mg)60℃搅拌进行反应8小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油状液体3a(812mg，95％)。
实施例4
胺类化合物1b(6mmol，558mg)与α，β-不饱和羧酸酯2b(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.050mmol，144mg)40℃搅拌进行反应20小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色固体3b(716mg，80％)。
附：3b：1H NMR(CDCl3)：d2.63-2.64(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.46-3.49(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.90-3.99(brs，1H，NH)，6.64-7.22(m，5H，Ph).13C NMR(CDCl3)：d33.62，39.33，51.64，112.97，117.67，129.24，147.46，172.73.MS(ESI)m/z180([M+H]+).
实施例5
胺类化合物1b(6mmol，558mg)与α，β-不饱和羧酸酯2b(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.050mmol，144mg)90℃搅拌进行反应4小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色固体3b(734mg，82％)。
实施例6
胺类化合物1b(6mmol，558mg)与α，β-不饱和羧酸酯2a(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.050mmol，144mg)25℃搅拌进行反应40小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色固体3b(716mg，80％)。
实施例7
胺类化合物1c(6mmol，642mg)与α，β-不饱和羧酸酯2c(5mmol，810mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.05mmol，144mg)60℃搅拌进行反应8小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油状液体3c(1211mg，90％)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种β-胺基羧酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯混合，加入纯水作为溶剂，每5mmolα，β-不饱和羧酸酯对应10mL纯水；向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在25℃～90℃温度下搅拌反应4～40小时；胺类化合物、α，β-不饱和羧酸酯以及催化剂的摩尔比为1.2∶1∶0.005～0.015；
其反应式如下：
反应式(1)中R1为烷基或芳基，R2为烷基、芳基或氢，R3为烷基或芳基；
(2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到β-胺基羧酸酯纯品；
所述反应式(1)中原料胺类化合物中R1为芳基时，所述芳基是苯基、取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基；
所述反应式(1)中原料胺类化合物中R2为芳基时，所述芳基是苯基、取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基；
所述反应式(1)中原料α，β-不饱和羧酸酯中取代基R3为芳基时；所述芳基是苯基、取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
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