CN102249976A - 一种光学纯的(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法。本发明首先使用果糖衍生手性酮或手性酮的水合物作为催化剂，催化反式肉桂酸酯的不对称环氧化反应，然后再依次经过酯交换反应、氧化反应、环化反应和还原反应，最终得到光学纯的式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯的(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
黄皮酰胺类化合物是从我国南方民间中草药黄皮[Clausena Lansium(Lour)skeels]的叶、茎、果实中提取得到的具有生理活性的一类酰胺类化合物。中国医学科学院药物研究所的黄量教授小组在黄皮叶的有效成分提取中做了很多工作，取得了非常丰富的研究成果，并且定义具有通式(a)结构的化合物为黄皮酰胺。到目前为止，人们已从黄皮中分离得到了近二十种黄皮酰胺类化合物。随后通过对这些化合物的生物活性研究显示，光学纯的(-)-黄皮酰胺具有明显的促智和抗急性脑缺血，以及延缓组织衰老等作用，因而有希望用于治疗老年痴呆症，另外研究还发现，光学纯的(-)-黄皮酰胺比上市药物脑复康药效好50倍左右。可是天然分离得到的黄皮酰胺为消旋体，而(+)-黄皮酰胺不仅无正效应，还有一定的抑制作用；所以，如何在大量制备光学纯的(-)-黄皮酰胺的同时得到抑制(+)-黄皮酰胺的生成的方法显得尤为重要了。自从黄皮酰胺分离出来以后，科学家们已经提出了大量的合成路线，如EP0414020、CN86107090、CN90107145.5、CN90107144.7等分别公开了消旋黄皮酰胺的合成方法；而为了得到光学纯(-)-黄皮酰胺，一些科学家使用了手性拆分的方法，如CN 1345721A所公开的手性拆分的方法。典型的手性拆分方法包括：(1)首先合成黄皮酰胺酮，再用手性拆分的方法来得到光学纯的(-)-黄皮酰胺；(2)用薄荷醇类衍生物为手性源的底物控制Darzens反应来得到手性中间体等。
现有制备光学纯的(-)-黄皮酰胺的方法需要手性拆分或用层析柱纯化等后处理问题，限制了光学纯的(-)-黄皮酰胺的工业化生产。因此需要一种不需要手性拆分，并且后处理简便的方法制备光学纯的(-)-黄皮酰胺，以实现光学纯的(-)-黄皮酰胺的工业化要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种光学纯的式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法，该方法可批量制备式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物。
本发明提供的式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氧化剂和催化剂存在的条件下，式(II)所示反式肉桂酸酯进行不对称环氧化反应得到式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯；所述催化剂为式(IV)所示果糖衍生手性酮或式(V)所示果糖衍生手性酮的水合物；
其中，R1和R2均选自苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对硝基苯基和α-萘基中任一种；R3选自氢、甲基、苄基、对甲氧基苄基和羟甲基中任一种；R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；
(2)在碱性化合物存在的条件下，式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯与式(VI)所示化合物进行酯交换反应得到式(VII)所示化合物；
其中，R1、R2和R3的定义同式(I)；
(3)在三氯化钌和所述氧化剂存在的条件下，式(VII)所示化合物进行氧化反应得到式(VIII)所示化合物；
其中，R1、R2和R3的定义同式(I)；
(4)在碱性化合物存在的条件下，式(VIII)所示化合物进行环合反应得到式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物；
其中，R1、R2和R3的定义同式(I)；
(5)式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物进行还原反应即得所述式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物。
上述的制备方法中，步骤(1)和步骤(3)中所述氧化剂可选自高溴酸钠、次氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、过一硫酸氢钾复合盐和双氧水中任一种。
上述的制备方法中，步骤(1)中，式(II)所示反式肉桂酸酯、氧化剂和催化剂的摩尔份数比可为1∶(2.5-10)∶(0.05-1.0)，具体可为1∶5∶0.3；所述不对称环氧化反应的温度可为-15℃-50℃，具体可为-5℃，反应的时间可为5小时-24小时，具体可为5小时。
上述的制备方法中，步骤(2)和步骤(4)中所述碱性化合物可选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠和乙酸钾中任一种。
上述的制备方法中，步骤(2)中式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯与式(VI)所示化合物的摩尔份数比可为1∶(1.1-1.2)，具体可为1∶1.1，所述碱性化合物与式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯的摩尔份数比可为1∶(0.10-1.0)，具体可为1∶0.3；所述酯交换反应的温度可为-20℃-40℃，具体可为-20℃或40℃；反应的时间为0.5小时-3小时，具体可为0.5小时或2小时。
上述的制备方法中，步骤(3)中式(VII)所示化合物、所述氧化剂和三氯化钌的摩尔份数比可为1∶(1-10)∶(0.03-0.30)，具体可为1∶2∶0.03或1∶2∶0.04；所述氧化反应的温度可为-20℃-90℃，具体可为77℃-80℃；反应的时间可为0.5小时-24小时，具体可为5小时。
上述的制备方法中，步骤(4)中所述环合反应的溶剂可为所述碱性化合物的水溶液；所述水溶液中，所述碱性化合物的质量百分含量可为0.5％-5％；所述环合反应的温度可为10℃-90℃，具体可为55℃；所述环合反应的时间可为0.2小时-2小时，具体可为2小时。
上述的制备方法中，步骤(1)和/或步骤(3)中还可包括加入添加剂的步骤；所述添加剂可为相转移催化剂、乙二胺四乙酸二钠水溶液和所述碱性化合物中至少一种；所述乙二胺四乙酸二钠水溶液的摩尔浓度可为0-0.001mol/L，但不为0，如0.0001mol/L或0.0005mol/L；所述相转移催化剂可选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中任一种。
上述的制备方法中，步骤(5)中所述还原反应的还原剂为硼氢化钠；式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物与所述还原剂的摩尔份数比为1∶(1.0-2.0)，具体可为1∶2；所述还原反应的温度为-20℃-40℃，具体可为25℃或30℃；所述还原反应的时间为0.5小时-3小时，具体可为1小时或3小时。
上述的制备方法中，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)中所述反应的溶剂均可选自醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烷烃类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和水中至少一种；所述醚类溶剂选自乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚和叔丁基甲醚中任一种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和乙二醇中任一种；所述酯类溶剂选自乙酯乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯和甲酸乙酯中任一种；所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中任一种；所述C5-C10烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯和二甲苯中任一种；所述酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。
本发明提供的制备方法具有以下优点：
(1)本发明以式(II)所示反式肉桂酸酯为原料，廉价的式(IV)所示果糖衍生的手性酮或式(V)所示果糖衍生的手性酮的水合物为催化剂，加入氧化剂进行不对称环氧化反应制备了式(III)所示(2S，2R)-环氧肉桂酸酯中间体；
(2)本发明对式(VII)所示化合物氧化制备式(VIII)所示化合物所需的氧化剂进行了筛选，所选用的氧化方法更加环保、后处理也更加简便。
(3)本发明对式(VIII)所示化合物进行环化制备式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物的方法进行了详细地优化，环化方法的效率得到很大的改进和提高，关环后顺式(-)-黄皮酰胺酮与反式(+)-新黄皮酰胺酮的含量比例大于5∶1。
(4)本发明的制备方法本着以实现光学纯(-)-黄皮酰胺类化合物的工业化制备为目的，后处理过程中选用工业上易实现的萃取，过滤或重结晶等方法就可得到目标产物。
(5)本发明中的反应都可以进行放大量生产，可以从实验室规模放大到工业化小试、中试和大规模生产，为光学纯(-)-黄皮酰胺类化合物的合成提供方便的方法，为药物的筛选提供了很好的方法。
附图说明
图1为(-)-黄皮酰胺的单晶X-光衍射图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明下述实施例中所用的过一硫酸氢钾复合盐的分子式为2KHSO5·KHSO4·K2SO4，购自北京偶合科技有限公司，商品名为
实施例1、(-)-黄皮酰胺的制备
(1)(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸叔丁酯的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；t-Bu为叔丁基；Ac为乙酰基；
向用去离子水清洗过的带有机械搅拌器的50L反应釜中加入溶于5.0L乙腈中的反式肉桂酸叔丁酯(1.0mol，204.0g)，溶于2.5L乙腈中得到的浓度为0.12M的式(1)所示果糖衍生的手性酮(其中，反式肉桂酸叔丁酯与式(1)所示果糖衍生手性酮的摩尔份数比为1∶0.30)，及加入四正丁基硫酸氢铵(0.06mol，20.0g)，然后加入含有5.0L 1×10-4M的乙二胺四乙酸二钠的水溶液；在反应釜的夹层中通入冷却液，调节反应釜内的温度为-5℃；在搅拌下分批次加入用中药粉碎机粉碎过的3.08kg过一硫酸氢钾复合盐(
反式肉桂酸叔丁酯与过一硫酸氢钾复合盐的摩尔份数比为1∶5)和1.30kg NaHCO3的混合物，约需时4.5小时加完上述混合物，加完后使反应混合物继续在此条件下搅拌反应，并定时用气相色谱检测反应情况(气相色谱监控条件：柱子：DM-5，气化室温度：250℃，柱温：170℃，氢火焰离子化检测器温度：250℃，柱压：30psi，产物保留时间：3.4min，原料保留时间：3.0min)；反应5小时后，加入5.0L水稀释反应液，并用5.0L乙酸乙酯萃取；水相转移至20L反应釜中，加入2.5L乙酸乙酯萃取；合并有机相，用5.0L饱和氯化钠溶液洗涤；有机相用适量无水硫酸钠充分干燥，然后过滤，减压蒸馏除去溶剂即得到环氧反式肉桂酸叔丁酯粗产物(气相含量：90％，高效液相色谱法测定对映体过量：94.9％，Chiralcel OD-H，柱温25℃，正己烷∶异丙醇体积比为99∶1，流速为1.0mL/min，t1＝8.27min，t2＝10.29min；以150mL乙醇和150mL正己烷溶解所得到的环氧反式肉桂酸叔丁酯粗产物，然后放置于0℃～-20℃进行重结晶，得到146.2g光学纯的(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸叔丁酯，收率66.5％，气相含量98.8％，对映体过量99.3％，[α]D 20＝+124(c 1.0，CHCl3)。1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.40-7.31(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，4.02(s，1H)，3.41(s，1H)，1.52(s，9H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ167.43，135.56，129.08，128.81，126.09，82.89，57.84，57.66，28.23.
(2)(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；t-Bu为叔丁基；
将步骤(1)得到的150.0g光学纯的(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸叔丁酯与113.4g N-甲基-β-羟基苯乙胺加入到500mL反应器中(其中，(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸叔丁酯与N-甲基-β-羟基苯乙胺的摩尔份数比为1∶1.1)，然后加入200mL无水甲醇溶解，边搅拌边缓慢加入11.0g甲醇钠(甲醇钠与(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸叔丁酯的摩尔份数比为1∶0.3)；控制反应温度为-20℃，并定时用气相色谱法监控反应情况(监测条件同步骤(1)中)，直至原料消耗完全；0.5小时反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，并用约2.0L乙酸乙酯萃取；有机相依次用500mL饱和碳酸氢钠和500mL饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏除去乙酸乙酯后得到糖浆状液体，然后加入50mL乙醚并搅拌至析出固体，过滤得到156.0g黄色固体即为(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，收率为77％；
熔点：100-111℃；1H NMR [400MHz，CDCl3]δ(400Hz，CDCl3)7.60-7.20(10H，m，ArH)，5.15-4.90(1H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80(3H，m)，3.80-3.60(3H，m) and 3.07and2.98(3H，s，NCH3)；
(3)(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(α-苯乙酮基)-β-苯基缩甘油酸酰胺的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；Bn为苄基；Et为乙基；EA为乙酸乙酯；
将步骤(2)得到的156.0g(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，6.0g苄基三乙基氯化铵、224.7g高碘酸钠、10.87g碳酸钾，以及420ml乙酸乙酯和420mL二次蒸馏水加入到带有机械搅拌和回流冷凝管的3L的两口瓶中，反应混合物呈固液两相，然后在搅拌下加入4.1g三水合三氯化钌(该体系中，(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺、高碘酸钠和三水合三氯化钌的摩尔份数比为1∶2∶0.03)，约5分钟后反应混合物由白色悬浊液变为黑色(或墨绿色)悬浊液并且剧烈放热，放出的热量让反应混合物自动回流(温度为77℃-80℃)；定时用薄层层析法(Rf＝0.20，石油醚∶乙酸乙酯体积比为2∶1)监测反应情况，反应5h后，原料消耗完全，进行后处理；后处理方法是将墨绿色的反应液用装有硅藻土的砂芯漏斗过滤，收集滤液，滤液用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤至无色或接近无色的淡黄色，合并有机相，然后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压蒸馏除去有机溶剂即可以得到淡黄色粘稠状地粗产物132.5g，收率为85％；在此粘稠状地粗产物中加入乙醚搅拌，即析出固体，得到80.5g白色固体即为(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(α-苯乙酮基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，收率为52％；
[α]D 20＝-145(c 1.0，CHCl3)；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ(400Hz，CDCl3)7.98-7.25(10H，m，ArH)，5.0(0.8H，d，J＝17.4Hz)，4.98(0.2H，d，J＝17.3Hz)，4.88(0.2H，d，J＝17.4Hz)，4.77(0.8H，d，J＝17.4Hz)，4.16(0.8H，d，J＝1.2Hz)，4.01(0.2H，d，J＝1.4Hz)，3.79(0.8H，d，J＝1.2Hz)，3.48(0.2H，d，J＝1.4Hz)and 3.21and 3.07(3H，s，NCH3).
(4)(-)-黄皮酰胺酮的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；trans指的是反式的(+)-黄皮酰胺酮；cis指的是顺式的(-)-黄皮酰胺酮；
在装有机械搅拌器的2.0L单口瓶中加入步骤(3)得到的60.0g(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(α-苯乙酮基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，放置于55℃的水浴中，加入800mL质量百分含量为1.5％的一水合氢氧化锂水溶液(配制方法：15.0g一水合氢氧化锂溶于1.0L二次蒸馏水中)，搅拌约10分钟即有白色固体析出，反应液继续搅拌2小时，反应结束，将反应瓶立即放入冰箱(-20℃)中冷藏，约1h后，过滤得到白色固体，经过核磁分析发现cis∶trans＞20∶1，把该顺式和反式混合物用乙酸乙酯溶解，然后放置于-20℃低温下析出晶体，过滤得到的白色晶体即为光学纯的(-)-黄皮酰胺酮，干燥后得到48.5g，收率为80％，熔点为189-191℃，旋光值为[α]D 20＝-355°(c 0.29，MeOH)。
熔点：189-191℃；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ 7.54-7.00(10H，m，ArH)，5.39(1H，d，J＝9.19Hz)，4,92(1H，d，J＝9.19Hz)，3.86(1H，dd，J＝9.19Hz)，2.89(3H，s，NCH3)；13CNMR[100MHz，CDCl3]197.5，175.2，134.4，133.7，128.8，128.6，128.4，128.1，65.2，51.6，29.8；
(5)(-)-黄皮酰胺的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；
将步骤(4)得到的50.6g(-)-黄皮酰胺酮置于3L的单口圆底烧瓶中，然后加入2.4L无水甲醇，反应混合物冷却至0℃，在机械搅拌搅拌下加入12.9g硼氢化钠((-)-黄皮酰胺酮与硼氢化钠的摩尔份数比或质量份数比为1∶2)；0.5小时后，升至25℃，搅拌3小时；反应结束后，用2M的盐酸水溶液将反应液的pH值调至3，减压蒸馏除去溶剂，得到大量白色固体物质(除目标产品外，还包括一些盐类杂质)；加入2.0L乙酸乙酯和1.0L水使固体物质溶解，然后进行萃取，有机相依次用500mL饱和碳酸氢钠水溶液和500mL饱和食盐水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压蒸馏除去有机溶剂，得到白色的黄皮酰胺粗产物；然后把黄皮酰胺粗产物用乙酸乙酯溶解，并放于-20℃低温中进行重结晶，过滤并干燥后得到的45.2g白色晶体即为光学纯的(-)-黄皮酰胺，收率为89％，熔点为147-149℃，旋光度为[α]D 20＝-157°(c 0.21，MeOH)；所得(-)-黄皮酰胺的单晶X-光衍射测定结果X射线单晶衍射仪-1[RAXIS-RAPID]，如图1所示，表明制备所得黄皮酰胺的绝对构型为(3S，4R，5R，6S)，具有左旋光性。1H NMR[400MHz，DMSO]δ7.26(8H，m，ArH)，6.63-6.66(2H，m)，5.45(1H，d，J＝4.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.3Hz)，4.64(1H，s)，4.29(1H，dd，J＝2.0Hz)，3.81(dd，1H，J＝6.4Hz)，3.5(1H，dd，J＝8.5Hz)and 3.01(s，3H).；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ178.5，134.5，133.3，128.8，128.7，128.6，128.4，128.1，72.1，71.6，66.2，52.2，29.8.
实施例2、(-)-黄皮酰胺的制备
(1)(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸乙酯的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；Ac为乙酰基；
向用去离子水清洗过的带有机械搅拌器的5L反应釜中加入溶于0.5L乙腈中的反式肉桂酸乙酯(0.1mol，17.62g)，溶于0.25L乙腈中得到的浓度为0.12M的式(1)所示果糖衍生的手性酮(其中，反式肉桂酸乙酯与式(1)所示果糖衍生手性酮的摩尔份数比为1∶0.30)，及加入四正丁基硫酸氢铵(0.006mol，2.0g)，然后加入含有0.5L1×10-4M的乙二胺四乙酸二钠的水溶液；在反应釜的夹层中通入冷却液，调节反应釜内的温度为-5℃-5℃；在搅拌下分批次加入用中药粉碎机粉碎过的0.308kg过一硫酸氢钾复合盐(反式肉桂酸叔丁酯与过一硫酸氢钾复合盐的摩尔份数比为1∶5)和0.13kg NaHCO3的混合物，约需时4.5小时加完上述混合物，加完后使反应混合物继续在此条件下搅拌反应；反应5小时后，核磁显示转化率为61％。加入0.5L水稀释反应液，并用0.5L乙酸乙酯萃取；水相加入0.25L乙酸乙酯萃取；合并有机相，用0.5L饱和氯化钠溶液洗涤；有机相用适量无水硫酸钠充分干燥，然后过滤，减压蒸馏除去溶剂即得到环氧反式肉桂酸乙酯粗产物，过柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯体积比为50∶1)，得到无色油状液体10.5g，收率为54.7％。高效液相色谱法测定对映体过量：96.0％，Chiralcel OD-H，柱温25℃，正己烷∶异丙醇体积比为99∶1，流速为0.8mL/min，t1＝26.51min，t2＝28.35min。
1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.41-7.33(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，4.34-4.21(m，2H)，4.09(d，J＝1.3Hz，1H)，3.50(d，J＝0.8Hz，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ168.38，135.20，129.17，128.84，126.02，61.96，58.10，56.98，14.32..
(2)(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；
将步骤(1)得到的10g(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸乙酯与8.69g N-甲基-β-羟基苯乙胺加入到250mL反应器中(其中，(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸叔丁酯与N-甲基-β-羟基苯乙胺的摩尔份数比为1∶1.1)，然后加入50mL无水甲醇溶解，边搅拌边缓慢加入0.784g甲醇钠(甲醇钠与(+)-(2S，3R)-环氧肉桂酸叔丁酯的摩尔份数比为1∶0.3)；控制反应温度为40℃，直至原料消耗完全；2小时反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，并用约150mL乙酸乙酯萃取；有机相依次用100mL饱和碳酸氢钠和100mL饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏除去乙酸乙酯后得到糖浆状液体，过柱(石油醚∶乙酸乙酯体积比为2∶1)得到11.6g无色液体即为(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，收率为75％。
(3)(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(α-苯乙酮基)-β-苯基缩甘油酸酰胺的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；Bn为苄基；Et为乙基；EA为乙酸乙酯；
将步骤(2)得到的3.2g(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，0.123g苄基三乙基氯化铵、4.61g高碘酸钠、0.224g碳酸钾，以及20ml乙酸乙酯和20mL二次蒸馏水加入到带有机械搅拌和回流冷凝管的50ml的两口瓶中，反应混合物呈固液两相，然后在搅拌下加入0.113g三水合三氯化钌(该体系中，(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基苯乙基)-β-苯基缩甘油酸酰胺、高碘酸钠和三水合三氯化钌的摩尔份数比为1∶2∶0.04)，约5分钟后反应混合物由白色悬浊液变为黑色(或墨绿色)悬浊液并且剧烈放热，放出的热量让反应混合物自动回流(温度为77℃-80℃)；定时用薄层层析法(Rf＝0.20，石油醚∶乙酸乙酯体积比为2∶1)监测反应情况，反应5h后，原料消耗完全，进行后处理；后处理方法是将墨绿色的反应液用装有硅藻土的砂芯漏斗过滤，收集滤液，滤液用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤至无色或接近无色的淡黄色，合并有机相，然后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压蒸馏除去有机溶剂即可以得到淡黄色粘稠状地粗产物2.54g，收率为80％；在此粘稠状地粗产物中加入乙醚搅拌，即析出固体，得到1.65g白色固体即为(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(α-苯乙酮基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，收率为52％；
[α]D 20＝-145(c 1.0，CHCl3)；
(4)(-)-黄皮酰胺酮的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；trans指的是反式的(+)-黄皮酰胺酮；cis指的是顺式的(-)-黄皮酰胺酮；
在100mL单口瓶中加入步骤(3)得到的1.5g (+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(α-苯乙酮基)-β-苯基缩甘油酸酰胺，放置于55℃的水浴中，加入20mL质量百分含量为1.5％的一水合氢氧化锂水溶液(配制方法：15.0g一水合氢氧化锂溶于1.0L二次蒸馏水中)，搅拌约10分钟即有白色固体析出，反应液继续搅拌约2小时，反应结束，将反应瓶立即放入冰箱(-20℃)中冷藏，约1h后，过滤得到白色固体，经过核磁分析发现cis∶trans＞20∶1，把该顺式和反式混合物用乙酸乙酯溶解，然后放置于0～-20℃低温下析出晶体，过滤得到的白色晶体即为光学纯的(-)-黄皮酰胺酮，干燥后得到1.2g，收率为80％，熔点为189-191℃，旋光值为[α]D 20＝-355°(c 0.29，MeOH)。
(5)(-)-黄皮酰胺的制备
反应方程式如上式所示，式中，Ph为苯基；
将步骤(4)得到的1.2g(-)-黄皮酰胺酮置于250mL的单口圆底烧瓶中，然后加入120mL无水甲醇，反应混合物冷却至0℃，在机械搅拌搅拌下加入0.33g硼氢化钠((-)-黄皮酰胺酮与硼氢化钠的摩尔份数比或质量份数比为1∶2)；0.5小时后，升至30℃，1小时后反应结束，用2M的盐酸水溶液将反应液的pH值调至3，减压蒸馏除去溶剂，得到大量白色固体物质(除目标产品外，还包括一些盐类杂质)；加入100m L乙酸乙酯和100mL水使固体物质溶解，然后进行萃取，有机相依次用50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL饱和食盐水洗涤，然后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压蒸馏除去有机溶剂，得到白色的黄皮酰胺粗产物；然后把黄皮酰胺粗产物用乙酸乙酯溶解，并放于-20℃低温中进行重结晶，过滤并干燥后得到的1.08g白色晶体即为光学纯的(-)-黄皮酰胺，收率为89％。
Claims (10)
1.一种式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氧化剂和催化剂存在的条件下，式(II)所示反式肉桂酸酯进行不对称环氧化反应得到式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯；所述催化剂为式(IV)所示果糖衍生手性酮或式(V)所示果糖衍生手性酮的水合物；
其中，R1和R2均选自苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻甲基苯基、间甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对硝基苯基和α-萘基中任一种；R3选自氢、甲基、苄基、对甲氧基苄基和羟甲基中任一种；R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；Ac为乙酰基；
(2)在碱性化合物存在的条件下，式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯与式(VI)所示化合物进行酯交换反应得到式(VII)所示化合物；
其中，R1、R2和R3的定义同式(I)；
(3)在三氯化钌和所述氧化剂存在的条件下，式(VII)所示化合物进行氧化反应得到式(VIII)所示化合物；
其中，R1、R2和R3的定义同式(I)；
(4)在碱性化合物存在的条件下，式(VIII)所示化合物进行环合反应得到式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物；
其中，R1、R2和R3的定义同式(I)；
(5)式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物进行还原反应即得所述式(I)所示(-)-黄皮酰胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(3)中所述氧化剂选自高溴酸钠、次氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、过一硫酸氢钾复合盐和双氧水中任一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，式(II)所示反式肉桂酸酯、氧化剂和催化剂的摩尔份数比为1∶(2.5-10)∶(0.10-1.0)；所述不对称环氧化反应的温度为-15℃-50℃，反应时间为5小时-24小时。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(4)中所述碱性化合物选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠和乙酸钾中任一种。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：步骤(2)中式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯与式(VI)所示化合物的摩尔份数比为1∶(1.1-1.2)，所述碱性化合物与式(III)所示(2S，3R)-环氧肉桂酸酯的摩尔份数比为1∶(0.1-1.0)；所述酯交换反应的温度为-20℃-40℃；反应的时间为0.5小时-3小时。
6.根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于：步骤(3)中式(VII)所示化合物、所述氧化剂和三氯化钌的摩尔份数比为1∶(1-10)∶(0.03-1.0)；所述氧化反应的温度为-20℃-90℃；反应的时间为0.5小时-24小时。
7.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述环合反应的溶剂为所述碱性化合物的水溶液；所述水溶液中，所述碱性化合物的质量百分含量为0.5％-5％；所述环合反应的温度为10℃-90℃；所述环合反应的时间为0.2小时-2小时。
8.根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：步骤(1)和/或步骤(3)中还包括加入添加剂的步骤；所述添加剂为相转移催化剂、乙二胺四乙酸二钠水溶液和所述碱性化合物中至少一种；所述乙二胺四乙酸二钠水溶液的摩尔浓度为0-0.001mol/L，但不为0；所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中任一种。
9.根据权利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于：步骤(5)中所述还原反应的还原剂为硼氢化钠；式(IX)所示(-)-黄皮酰胺酮化合物与所述还原剂的摩尔份数比为1∶(1-2)；所述还原反应的温度为-20℃-40℃；所述还原反应的时间为0.5小时-3小时。
10.根据权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于：步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)中所述反应的溶剂均选自醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烷烃类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和水中至少一种；所述醚类溶剂为乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚和叔丁基甲醚中任一种；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和乙二醇中任一种；所述酯类溶剂为乙酯乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯和甲酸乙酯中任一种；所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中任一种；所述C5-C10烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯和二甲苯中任一种；所述酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述腈类溶剂为乙腈或丙腈。
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Granted publication date: 20121114 |