CN106674112A - 一种7‑氮杂螺环‑[3,5]‑壬烷‑2‑醇及其盐酸盐化合物的合成方法 - Google Patents

一种7‑氮杂螺环‑[3,5]‑壬烷‑2‑醇及其盐酸盐化合物的合成方法 Download PDF

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葛永辉
任雪景
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Abstract

本发明公开了一种7‑氮杂螺环‑[3,5]‑壬烷‑2‑醇及其盐酸盐化合物，具体为以N‑Boc‑4‑哌啶酮为原料，经wittig反应制得N‑Boc‑4‑亚甲基哌啶，再由锌/铜催化三氯乙酰氯[2+2]环化合成N‑Boc‑7‑氮杂螺环酮，该螺环酮中间体在室温下经硼氢化钠还原成N‑Boc‑7‑氮杂螺环醇，最后由2摩尔/L的盐酸乙酸乙酯脱Boc制得目标产品的盐酸盐，纯度高达98%。本发明所用到的试剂、原料经济易得，操作简便，产品纯度高，适合批量化生产。

Description

一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇及其盐酸盐化合物的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇及其盐酸盐化合物的合成方法。
背景技术
氮杂螺环类化合物是一种重要的医药中间体,因其被广泛用于合成二酰基甘油酰基转移酶-1(DGAT-1)的小分子抑制剂而广受关注。大量研究表明DGAT-1抑制剂能够有效地抑制血液中甘油三酯的水平，是一类非常有前景的降血脂药物，目前辉瑞、拜耳等知名药企都投入了大量的科研资源用于这类小分子抑制剂的研究。随着国内外对DGAT-1生物结构的研究不断深入，大量DGAT-1抑制剂被广泛合成，7-氮杂螺环醇作为一种重要的备选中间体，也越来越受关注。
7-氮杂螺环醇合成目前鲜有报道。已知的方法是专利WO2014054053报道的合成7-氮杂螺环醇的方法。该方法以4-亚甲基哌啶为原料，苄氧羰基(Cbz)化保护、环化反应、还原反应和钯碳催化加氢反应解得到产物7-氮杂螺环醇。该方法使用的催化剂昂贵，最终产品中可能面临重金属(钯)残留的问题，很难实际用于原料药的生产。
发明内容
本发明其中一个目的是提供一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，该方法成本较低、易操作。
本发明的另一个目的是提供7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，包括步骤：
(1)制备磷叶立德试剂，并向磷叶立德试剂中加入式I化合物：N-Boc-4-哌啶酮，进行wittig反应，纯化得式Ⅱ化合物：N-Boc-4-亚甲基哌啶；
(2)式Ⅱ化合物经环化反应，并纯化后得式Ⅲ化合物：N-Boc-7-氮杂螺环酮；
(3)式Ⅲ化合物经还原反应后，纯化得式Ⅳ化合物：N-Boc-7-氮杂螺环醇；
(5)在酸性条件下，式Ⅳ化合物经脱Boc反应后得式Ⅴ化合物：7-氮杂螺环
醇盐酸盐。
在合成7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇时还包括步骤(6)：将步骤(5)得到的7-氮杂螺环醇盐酸盐脱去盐酸盐得式Ⅵ化合物：7-氮杂螺环醇。
优选的，步骤(1)中wittig反应步骤包括：将N-Boc-4-哌啶酮滴加入新制备的磷叶立德试剂中，回流条件下搅拌至反应完全，步骤(1)中的纯化包括步骤：淬灭、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩得到N-Boc-4-亚甲基哌啶的粗品，再经过减压蒸馏得到N-Boc-4-亚甲基哌啶的纯品。
优选的，步骤(2)中环化反应包括步骤：将步骤(1)得到的N-Boc-4-亚甲基哌啶在室温条件下经锌铜偶催化剂催化与三氯乙酰氯发生[2+2]环化反应。
优选的，步骤(2)中的纯化包括步骤：淬灭、萃取、干燥得到N-Boc-7-氮杂螺环酮的粗品，粗品经柱层析纯化得到N-Boc-7-氮杂螺环酮纯品。
优选的，步骤(3)中还原反应所用还原试剂为硼氢化钠或/和硼氢化锂。
优选的，步骤(3)中纯化包括步骤：猝灭、萃取、干燥、减压浓缩、柱层析。
优选的，步骤(4)中脱Boc反应包括步骤：将N-Boc-7-氮杂螺环醇溶于盐酸的乙酸乙酯溶液中反应，过滤得到7-氮杂螺环醇盐酸盐。
优选的，所述盐酸的乙酸乙酯溶液浓度为1-5mol/L。
本发明所达到的有益效果：
本发明所述的7-氮杂螺环醇及其盐酸盐的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到。且本发明合成路线较短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无(极)低温操作，所得最终产物不需柱色谱和结晶纯化。本发明降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明
图1是实施例1的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1制备7-氮杂螺环醇：
(1)N-Boc-4-亚甲基哌啶的合成：将甲基三苯基溴化磷溶于甲基叔丁基醚中，在碱性条件制备磷叶立德试剂(三苯基磷烯)，回流2小时以后，降温然后在0℃条件下滴加N-Boc-4-哌啶酮进入制备好的磷叶立德试剂中，甲基叔丁基醚与所述的N-Boc-4-哌啶酮的体积重量比(ml/g)为5～20:1，升温至回流搅拌20小时至反应完全，然后通过饱和氯化铵淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、减压浓缩得到N-Boc-4-亚甲基哌啶粗品，再经过减压蒸馏得到纯度为约95％的产品；
(2)N-Boc-7-氮杂螺环酮的合成：N-Boc-4-亚甲基哌啶和锌-铜偶催化剂(13～15摩尔当量)溶于3～10倍体积的甲基叔丁基醚当中，然后在20℃条件下滴加乙二醇二甲醚稀释过的三氯乙酰氯体积比(ml/ml)为3:1(乙二醇二甲醚/三氯乙酰氯)，滴加完成以后，维持20℃条件，继续搅拌12h,所述的N-Boc-4-亚甲基哌啶、三氯乙酰氯、锌-铜偶摩尔比约为1:7:14。然后通过饱和氯化铵淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥、减压浓缩得到N-Boc-7-氮杂螺环酮粗品，再经柱层析纯化得到纯度为～96％的产品，所述的柱层析纯化条件为200～300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯体积比0～20％；
(3)N-Boc-7-氮杂螺环醇的合成：将步骤(2)所述的N-Boc-7-氮杂螺环酮溶于甲醇，0℃条件下分批加入硼氢化钠，20℃搅拌2小时反应结束，然后饱和碳酸氢钠淬灭反应，经过萃取、干燥、减压浓缩、柱层析后得到N-Boc-7-氮杂螺环醇白色固体。所述的硼氢化钠与N-Boc-7-氮杂螺环酮的摩尔比(ml/g)为2:1；
(4)7-氮杂螺环醇的合成：将步骤(3)所述的N-Boc-7-氮杂螺环醇溶于2摩尔/L的盐酸乙酸乙酯溶液，20℃条件下加入20℃搅拌1小时反应结束，大量白色固体析出，过滤直接得到7-氮杂螺环醇白色固体盐酸盐。所述的N-Boc-7-氮杂螺环醇与2摩尔/L的盐酸乙酸乙酯溶液的质量体积比为1:10。
实施例2：N-Boc-4-亚甲基哌啶的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中氮气保护下加入36.3克甲基三苯基溴化磷和甲基叔丁基醚300毫升，冰水浴冷却下降温至0℃加入叔丁醇钾11克回流搅拌2小时制备wittig试剂，再次降温至0℃，15克N-Boc-4-哌啶酮(溶在60毫升甲基叔丁基醚当中)，缓慢滴加至反应液中，再次升温至回流，搅拌20小时，气相中控反应结束，反应液缓慢倒入200毫升饱和氯化铵溶液当中淬灭反应，加入100毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液除去水相，有机相用200毫升饱和食盐水洗涤，100克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物。所得粗产物减压(0.1mmHg，90～120℃)精馏得无色液体气相纯度95％以上，收率95％。
实施例3：N-Boc-7-氮杂螺环酮的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入N-Boc-4-亚甲基哌啶29.6克和锌铜偶试剂65.4克，负压抽入甲基叔丁基醚600毫升，控制温度在20℃以下滴加三氯乙酰氯乙二醇二甲醚溶液(136克/200毫升)，滴加完成以后20℃搅拌20小时，反应结束以后，反应液降温至0℃，600毫升氯化铵饱和溶液缓慢滴加入反应瓶中淬灭反应，滴加过程中控制温度低于20℃，淬灭完成后，过滤除去不溶物，滤液用200毫升乙酸乙酯萃取，分液，有机相用200毫升饱和食盐水洗涤，100克硫酸钠干燥40分钟，减压浓缩得到N-Boc-7-氮杂螺环酮粗品，再经柱层析纯化得到纯度为～96％的产品146克，收率60％。
实施例4：N-Boc-7-氮杂螺环醇的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入N-Boc-7-氮杂螺环酮6克和甲醇90毫升，冰水浴冷却下(0℃)分批加入硼氢化钠19克,0-20℃度搅拌2h至反应完全，过滤除去不溶物，滤液中加入100毫升饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取3次(3x200毫升)，有机相用100克无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到5.8克粗品。再经柱层析纯化得到纯度为～93％的产品3.5克，收率57％。
实施例5：7-氮杂螺环醇的合成：
3.5克N-Boc-7-氮杂螺环醇溶于35毫升2摩尔/L的盐酸乙酸乙酯溶液，20℃条件下搅拌1小时反应结束，大量白色固体析出，过滤直接得到7-氮杂螺环醇白色固体盐酸盐2.3克，纯度98％以上，收率90％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括步骤：
(1)制备磷叶立德试剂，并向磷叶立德试剂中加入式I化合物：N-Boc-4-哌啶酮，进行wittig反应，纯化得式Ⅱ化合物：N-Boc-4-亚甲基哌啶；
(2)式Ⅱ化合物经环化反应，并纯化后得式Ⅲ化合物：N-Boc-7-氮杂螺环酮；
(3)式Ⅲ化合物经还原反应后，纯化得式Ⅳ化合物：N-Boc-7-氮杂螺环醇；
(4)在酸性条件下，式Ⅳ化合物经脱Boc反应后得式Ⅴ化合物：7-氮杂螺环醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中wittig反应步骤包括：将N-Boc-4-哌啶酮滴加入新制备的磷叶立德试剂中，回流条件下搅拌至反应完全，步骤(1)中的纯化包括步骤：淬灭、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩得到N-Boc-4-亚甲基哌啶的粗品，再经过减压蒸馏得到N-Boc-4-亚甲基哌啶的纯品。
3.根据权利要求1所述的一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中环化反应包括步骤：将步骤(1)得到的N-Boc-4-亚甲基哌啶在室温条件下经锌铜偶催化剂催化与三氯乙酰氯发生[2+2]环化反应。
4.根据权利要求3所述的一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的纯化包括步骤：淬灭、萃取、干燥得到N-Boc-7-氮杂螺环酮的粗品，粗品经柱层析纯化得到N-Boc-7-氮杂螺环酮纯品。
5.根据权利要求1所述的一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中还原反应所用还原试剂为硼氢化钠或/和硼氢化锂。
6.根据权利要求5所述的一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中纯化包括步骤：猝灭、萃取、干燥、减压浓缩、柱层析。
7.根据权利要求1所述的一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中脱Boc反应包括步骤：将N-Boc-7-氮杂螺环醇溶于盐酸的乙酸乙酯溶液中反应，过滤得到7-氮杂螺环醇盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的一种7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述盐酸的乙酸乙酯溶液浓度为1-5mol/L。
9.利用权利要求1所述合成方法制备7-氮杂螺环-[3,5]-壬烷-2-醇的合成方法，其特征在于，还包括步骤(5)：将步骤(4)得到的7-氮杂螺环醇盐酸盐脱去盐酸盐得式Ⅵ化合物：7-氮杂螺环醇。
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