CN103635456B - 替加环素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（I）所示的替加环素衍生物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体，其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、R13、X和W如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对四环素类药物敏感的疾病药物中的应用。

Description

替加环素衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及替加环素衍生物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类药物敏感的疾病药物中的应用。
2、背景技术
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了去甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。
20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物——甘氨酰环素类药物(Glycyclines)，代表药物为替加环素(Tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，而且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性。
Synthesisandstructure-activityrelationshipofnovelglycylcyclinederivativesleadingtothediscoveryofGAR-936FullTextBySum，Phaik-Eng；Petersen，PeterFromBioorganic&MedicinalChemistryLetters(1999)，9(10)，1459-1462.中公开了一系列替加环素衍生物，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌具有良好的活性。
但是，目前还没有可口服替加环素类药物上市。替加环素口服给药不吸收，只能静脉滴注，一天需用药多次，使用不方便，给患者带来痛苦。
PTK-0796是Paratek制药公司开发的可口服的四环素类抗生素，目前处于临床III期，用于复杂的皮肤和皮肤软组织感染的治疗，每天只需一次注射或口服给药，其抗菌谱广，对多药耐药或敏感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌及非典型性细菌有较强的抗菌活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等。但是PTK-0796为非甘氨酰环素类化合物，合成难度大，而替加环素属于甘氨酰环素类化合物，合成容易，因此，开发抗菌谱广、抗菌活性强、能够口服或单次给药、合成简单易行、利于工业化生产的新一类替加环素类抗生素，成为市场所需。
3、发明内容
本发明的具体技术方案如下：
A.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体：
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分别独立的为：氢；
R5、R6a、R6b和R8分别独立的为：氢、巯基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰氨基、磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、3-8元环烷基、、6-14元芳基、6-14元芳基C1-6烷基、6-14元芳基酰基、6-14元芳基酰氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基、6-14元杂芳基或6-14元杂芳基C1-6烷基；
R7为：NR7aR7b；
R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰氨基C1-6烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、3-8元环烷基、6-14元芳基、6-14元芳基C1-6烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基、6-14元杂芳基或6-14元杂芳基C1-6烷基；
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-8元环烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-12元螺环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-8元环烷基、6-12元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-6烷基，
(3)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-8元环烷基C1-6烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-12元螺环基C1-6烷基或6-10元饱和稠环基C1-6烷基，且所述的3-8元环烷基、6-12元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-6烷基，或
(4)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-3个相同或不同的卤素取代的3-8元杂环基，或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的：6-12元螺环基、6-12元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-8元杂环基、6-12元螺环基、6-12元桥环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、S、SO、SO2、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-6烷基，
Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、苯基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
R13为：氢、C1-6烷基、3-8元环烷基、6-14元芳基或3-14元杂环基；
W为-(CR’R”)m-，R’和R”分别为氢、C1-6烷基或3-8元环烷基，m为0、1或2；
X为-CO-，-SO-，-SO2-或-C(＝NRd)-，Rd为氢、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
B.通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体：
R9a、R9b分别独立地如上述通式(I)中所定义。
C.通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体：
R9a、R9b分别独立地如上述通式(I)中所定义。
通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体的技术方案例如：
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-8元环烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-12元螺环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-8元环烷基、6-12元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
(3)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-8元环烷基C1-4烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-12元螺环基C1-4烷基或6-10元饱和稠环基C1-4烷基，且所述的3-8元环烷基、6-12元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，或
(4)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-3个相同或不同的卤素取代的3-8元杂环基，或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的：6-12元螺环基、6-12元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-8元杂烷基、6-12元螺环基、6-12元桥环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、S、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、苯基、3-8元环烷基或3-8元杂环基。
通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体的技术方案又例如：
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-6元环烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-10元螺环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-6元环烷基、6-10元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
(3)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-6元环烷基C1-4烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-10元螺环基C1-4烷基或6-10元饱和稠环基C1-4烷基，且所述的3-6元环烷基、6-10元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，或
(4)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-3个相同或不同的卤素取代的3-6元杂环基，或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的：6-10元螺环基、6-10元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-6元杂环基、6-10元螺环基、6-10元桥环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、CO、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基。
通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体的技术方案又例如：
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-6元环烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-10元螺环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-6元环烷基、6-10元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
(3)被1-3个相同或不同的卤素取代的3-6元环烷基C1-3烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-10元螺环基C1-3烷基或6-10元饱和稠环基C1-3烷基，且所述的3-6元环烷基、6-10元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，或
(4)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-3个相同或不同的卤素取代的3-6元杂环基，或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的：6-10元螺环基、6-10元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-6元杂环基、6-10元螺环基、6-10元桥环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢或C1-4烷基，
Q1、Q2分别独立的选自卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体的技术方案又例如：
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被1-3个氟原子取代的3-6元环烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-9元螺环基或6-8元饱和稠环基，且所述的3-6元环烷基、6-9元螺环基或6-8元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基，
(3)被1-3个氟原子取代的3-6元环烷基C1-3烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-9元螺环基C1-3烷基或6-8元饱和稠环基C1-3烷基，且所述的3-6元环烷基、6-9元螺环基或6-8元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基，或
(4)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-3个氟原子取代的3-6元杂环基，或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的：6-9元螺环基、6-8元桥环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-6元杂环基、6-9元螺环基、6-8元桥环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基，
Q1、Q2分别独立的选自卤素或C1-4烷基。
通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体的技术方案又例如：
其中，
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被1-3个氟原子取代的3-6元环烷基，或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的：6-9元螺环基或6-8元饱和稠环基，且所述的3-6元环烷基、6-9元螺环基或6-8元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基，或
(3)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-3个氟原子取代的3-6元杂环基，或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的：6-9元螺环基或6-10元饱和稠环基，且所述的3-6元杂环基、6-9元螺环基或6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被1～3个相同或不同的O、N或NRc替换，Rc代表氢、甲基或乙基，
Q1、Q2分别独立的选自卤素或C1-4烷基。
通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体的技术方案又例如：
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被1-3个氟原子取代的或未被取代或被1-3个相同或不同的Q1取代的： 或
(3)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-3个氟原子取代的 或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的Q2取代的：
Q1、Q2分别独立的选自氟原子、氯原子或甲基。
本发明所述的“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”等；其实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，其中包括例如“C2-4烯基”、“C2-5烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯；所述“C3-6环烯基”其实例包括但不限于例如环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-4炔基”、“C2-5炔基”、“C2-3炔基”等；其实例包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基氨基”、“二(C1-6烷基)氨基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基甲酰氨基”、“C1-6烷基氨基甲酰基”、“二(C1-6烷基)氨基甲酰基”、“C1-6烷基氨基磺酰基”、“二(C1-6烷基)氨基磺酰基”，分别是指“C1-6烷基-O-”基团、“C1-6烷基-S-”基团、“C1-6烷基-NH-”基团、“(C1-6烷基)2N-”基团、“C1-6烷基-C(O)-O-”基团、“C1-6烷基-O-C(O)-”基团、“C1-6烷基-C(O)-”基团、“C1-6烷基-SO2-”基团、“C1-6烷基-SO-”基团、“C1-6烷基-SO2-NH-”基团、“C1-6烷基-C(O)-NH-”基团、“C1-6烷基-NH-C(O)-”基团、“(C1-6烷基)2N-C(O)-”基团、“C1-6烷基-NH-SO2-”基团、“(C1-6烷基)2N-SO2-”基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷氧基”、“C1-4烷硫基”、“C1-4烷基氨基”、“二(C1-4烷基)氨基”、“C1-4烷基羰氧基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基磺酰氨基”、“C1-4烷基甲酰氨基”、“C1-4烷基氨基甲酰基”、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、“C1-4烷基氨基磺酰基”、二(C1-4烷基)氨基磺酰基，分别是指“C1-4烷基-O-”基团、“C1-4烷基-S-”基团、“C1-4烷基-NH-”基团、“(C1-4烷基)2N-”基团、“C1-4烷基-C(O)-O-”基团、“C1-4烷基-O-C(O)-”基团、“C1-4烷基-C(O)-”基团、“C1-4烷基-SO2-”基团、“C1-4烷基-SO-”基团、“C1-4烷基-SO2-NH-”基团、“C1-4烷基-C(O)-NH-”基团、“C1-4烷基-NH-C(O)-”基团、“(C1-4烷基)2N-C(O)-”基团、“C1-4烷基-NH-SO2-”基团、“(C1-4烷基)2N-SO2-”基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”、“羧基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基氨基C1-6烷基”、“磺酰基C1-6烷基”、“磺酰氨基C1-6烷基”、“氨基磺酰基C1-6烷基”、“氨基甲酰基C1-6烷基”，分别是指一个以上羟基、羧基、氨基、C1-6烷基氨基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基取代C1-6烷基所形成的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-4烷基”、“羧基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基”、“C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“磺酰基C1-4烷基”、“磺酰氨基C1-4烷基”、“氨基磺酰基C1-4烷基”、“氨基甲酰基C1-4烷基”，分别是指一个以上羟基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基取代C1-4烷基所形成的基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-6烷基”所衍生的基团，所述的“卤代C1-4烷基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-4烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”、“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-6烷氧基”所衍生的基团，所述的“卤代C1-4烷氧基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-4烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”、“C1-6烷氧基”、“C1-4烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，其中包括例如“3-7元环烷基”、“3-6元环烷基”、“4-6元环烷基”、“5-6元环烷基”等，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。
本发明所述“6-12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有6-12个碳原子或/或杂原子的基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等。其中包括例如“6-10元螺环基”、“6-9元螺环基”、“6-8元螺环基”、“7-8元螺环基”等。其实例包括但不仅限于例如 等。
本发明所述的“6-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有6-12个碳原子或/和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。其中包括例如“8-12元桥环基”、“6-9元桥环基”、“6-8元桥环基”、“6-7元桥环基”、“6元桥环基”等。其实例包括但不限于例如 等。
本发明所述“6-10元饱和稠环基”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子或/和杂原子的饱和稠环基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“6-10元饱和稠环”包括“6-9元饱和稠环基”、“6-8元饱和稠环基”等。其具体实例包括但不仅限于例如3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、2-八氢环戊烷[C]吡咯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢-1H-茚基、八氢-1H-异吲哚基、十氢化萘基、十氢异喹啉基、八氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[4.2.0]辛烷基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指含有6-14个碳原子的环状芳香基团，包括6-8元芳基和8-14元芳基。其实例包括但不限于例如苯基、萘基、菲基、2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
本发明所述的“3-8元杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括“3-7元杂环基”、“4-6元杂环基”等，其实例包括但不仅限于例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基；2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基；氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
本发明所述的“6-14元杂芳基”是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环基团，包括“8-12元杂环基”、“9-10元杂环基”其具体实例包括但不限于例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、5，6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7，8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2，3，6，7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6，7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基、3-甲基-6，7-二氢-3H-吡唑[4.5-c]吡啶-5(4H)-基、2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基等。
本发明所述的“3-8元环烷基”、“6-10元饱和稠环基”、“3-8元杂环基”、6-14元杂芳基、“6-12元螺环基”、“6-12元桥环基”还可以被氧代或者硫代，所述的氧代是指环上的一个或多个原子被-C(O)-替换，例如2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、2H-吡喃-2-酮基、5，6-氢-2H-吡喃-2-酮基、吗啉-3-酮基等。所述的硫代是指环上的一个或多个原子被-C(S)-替换。
本发明特别优选的化合物如下表1中所示。
表1
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
方法1
反应方程式：
反应步骤：
(1)原料1溶于有机溶剂中，加入有机碱，加入原料2，反应完毕后分离得中间体1。
(2)将中间体1和原料3溶于有机溶剂中，加入有机碱，反应完毕后分离得式(I)化合物。
方法2
反应方程式：
反应步骤：
将原料1和碱性溶剂溶于有机溶剂中，低温下加入原料4，室温反应，分离得到式(I)化合物。
上反应方程式中的R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、R13、X和W如前文所定义，且原料1中的Y为卤素，如Br、F、Cl、I等。
所述的“有机溶剂”选自例如，但不限于，乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙烯脲、二甲基亚砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮等。
所述的“有机碱”选自例如，但不限于，三乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、三丁基胺等。
必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团。
本发明化合物的制备方法在下述实施例中举例说明。
本发明式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，是指当式(I)化合物中存在酸性官能团(例如，-COOH，-OH，SO3H等)时，与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属如钠、钾、锂等形成的盐；与碱土金属如钙、镁等形成的盐；与其他金属如铝、铁、锌、铜等形成的盐；与无机碱如铵等形成的盐；与有机碱如叔辛基胺、二苄基胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、乙二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N-苄基-苯乙基胺、哌嗪、四甲基胺、三(羟甲基)氨基甲烷等形成的盐；以及当式(I)化合物中存在碱性官能团(例如，-NH2等)，与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸如硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等形成的盐；与磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对苯磺酸等形成的盐；与有机酸如醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸等形成的盐；与氨基酸如甘氨酸、三甲基甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的盐。
本发明式(I)化合物的“溶剂化物”，是指其与溶剂缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇、乙腈等)、水等。例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇化物，与水形成水合物。
本发明式(I)化合物的“前体药物”是指在体内转化为活性形式的本发明化合物的化合物(参见R.B.Silverman，1992，“TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugActiion”，AcademicPress，Chp.8)。前体药物可用于改变生物分布或药代动力学。例如，羟基或羧基基团酯化产生一种酯，当将所述酯给予患者时，该酯经酶解或非酶解，还原或水解而裂解除羟基基团。
本发明式(I)化合物的“异构体”，是指当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些产生的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及它们的混合物都均包括在本发明的范围内。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。“药用载体”意指非毒性的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的配方辅助剂。
所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。肠胃外给药方式包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和病灶内注射或输液。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、注射用混悬剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。用于局部或经皮给药时，可制成软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液或透皮贴剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体能够用于制备治疗和/或预防对四环素类药物敏感的疾病。对四环素类药物敏感的疾病包括感染(例如立克次体感染，性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎、鹦鹉热病原体感染及其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现可以用四环素类化合物治疗和/或预防的其它疾病。所述的四环素类化合物是指具有四环素环结构的化合物，其实例包括：金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素等。
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、体重、待治疗病征的严重性。一般而言，以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的日剂量可为例如0.2-3mg/kg体重，又例如0.5-2.5mg/kg体重。在一个实施方案中，根据本发明的治疗方案包括每日以单次剂量或多个剂量给予需要此种治疗的患者例如约10mg-200mg，又例如30mg-180mg的本发明的一个或多个化合物。在另一个实施方案中，所述治疗方案包括每日给予需要此种治疗的患者的首剂量例如50mg-150mg，以后再分剂量(例如一天一次，一天两次，一天三次或一天四次)给予20mg-100mg/次，又例如首剂量为80mg-120mg，以后50mg-80mg/次的本发明的一个或多个化合物。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性、阴性菌包括需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。
(2)本发明化合物具有较好的药代动力学特征，可以口服给药，生物利用度高，使用方便，满足临床所需。
(3)本发明化合物合成简单易行，利于工业化生产。
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明不限于以下实施例中所公开的具体实施方案，其是作为本发明的举例说明，在功能上相当的任何实施方案均在本发明的范围内。本发明的各种修正均是本领域技术人员所明了的，并且落在随文所附的权利要求的范围内。
实验例1本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：
以上菌株均为临床分离获得，菌株的选择参考：TreatmentofRecurrentUrosepsiswithTigecycline：aPharmacologicalPerspective.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY，May2008，p.1892-1893.
测试物：对照药：替加环素结构式见背景技术部分；
本发明化合物，其化学名称和结构式见实施例；
实验方法：琼脂稀释法，参考NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards.2006.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically；ApprovedStandard--SeventhEditionM7-A7.Vol26，no.2，Wayne，PA：ClinicalAndLaboratoryStandardsInstitute，2006.
实验结果和结论：
表2
表3
表4
表5
表6
MIC代表最低抑菌浓度
MIC90代表90％抑菌浓度
由表2-6实验结果可见，本发明化合物对以上供试菌株都有较好的抗菌活性，具有较好的临床应用潜力。
另外，Synthesisandstructure-activityrelationshipofnovelglycylcyclinederivativesleadingtothediscoveryofGAR-936BySum，Phaik-Eng；Petersen，PeterFromBioorganic&MedicinalChemistryLetters(1999)，9(10)，1459-1462.表1中公开了系列化合物例如7、9、19、20等的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、标准肠杆菌等的活性，本发明将文献中的化合物与本发明化合物进行了体外抗菌活性实验，发现本发明化合物具有抗菌谱更广、抗菌活性更高的优点。尤其是，本发明化合物可以口服给药，下面通过体内药代动力学实验进一步阐述本发明化合物的优点。
实验例2本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物雄性SD大鼠，6只/测试物，180-250g，购自上海斯莱克实验动物有限公司和北京维通利华实验动物技术有限公司。
测试物本发明化合物8、11、12、13，按照后述实施例的方法制备，用生理盐水溶解；
替加环素，结构式见上文“背景技术”部分所述；用生理盐水溶解。
内标物
化合物8使用50ng/mLKBP-5736的乙腈溶液作为内标液；
化合物11使用20ng/mL阿洛利停的甲醇溶液作为内标液；
化合物12使用50ng/mL阿洛利停的甲醇溶液作为内标液；
化合物13使用50ng/mL阿洛利停的甲醇溶液作为内标液；
替加环素使用200ng/ml的阿洛利停甲醇溶液作为内标液。
实验方法
给药本发明化合物静脉推注给药(iv)，给药剂量为5mg/kg体重，给药体积5mL/kg体重；灌胃给药(po)，给药剂量为5mg/kg体重，给药体积5mL/kg体重。替加环素灌胃给药(po)，给药剂量为10mg/kg，给药体积5mL/kg。给药前禁食不禁水12小时，给药后4小时给食。
采血
化合物8：iv采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h，48h；
po采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h，48h；
化合物11：iv采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h；
po采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，30h；
化合物12：iv采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h；
po采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h；
化合物13：iv采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，28h，48h；
po采血时间点为，给药前记作0min，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h，28h，48h；
替加环素：po采血时间点为，给药后10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
每个时间点采取150μl左右全血，4℃条件下在低温高速离心机中2000g离心5分钟，分离血浆，血浆于-70℃冰箱冻存。
血浆样品分析
取30μl血浆，加入100μl内标液，14000转/分钟涡旋5分钟，然后12000转/分钟离心5分钟，取上清液，使用LC-MS/MS分析。
计算公式绝对生物利用度F％＝[AUC]INF(po)×Dose(iv)/[AUC]INF(iv)×Dose(po)
实验结果和结论
表7本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果(iv)
表8本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果(po)
①AUClast代表药时曲线下面积0→t
②AUCinf代表药时曲线下面积0→∞
CL代表清除率
VSS代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
Tmax代表血药达峰时间
Cmax代表血药峰浓度
F％代表绝对生物利用度
CENTERFORDRUGEVALUATIONANDRESEARCHAPPLICATIONNUMBER：21-821MEDICALREVIEW(S)第2页第三段报道：替加环素口服不吸收，仅能以静脉注射方式给药。
CENTERFORDRUGEVALUATIONANDRESEARCHAPPLICATIONNUMBER：21-821PHARMACOLOGYREVIEW(S)正文第9页“PHARMACOKINETICS/TOXICOKINETICS”项下考察了猴子口服给予替加环素的药代动力学特征，结果证明替加环素在猴子体内口服不吸收。另外，该项下以静脉注射方式考察其药代动力学，并在第10页公开了结果如下：：
表7中本发明化合物的SD大鼠，静脉注射给药，给药剂量5mg/kg与文献值进行比较发现，本发明化合物8、11、12、13的药代动力学特征比替加环素好，具有显著的进步。
由表8可以看出，替加环素给药剂量为本发明化合物给药剂量2倍时，本发明化合物药代动力学指标仍然比替加环素高，尤其是F％差距显著，可以说明本发明化合物的药代动力学性质好，生物利用度高，口服易吸收。并且，目前还没有可以口服的替加环素类药物上市，所以本发明化合物与现有技术相比，具有显著的进步。
以下实施例中所用名称说明：
DAST：三氟化二乙氨基硫；
DCM：二氯甲烷；
DME：二甲醚；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMPU：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮；
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙醇胺；
TFA：三氟乙酸；
Boc：叔丁氧羰基；
Bn：苄基。
9-氨基米诺环素盐酸盐：
CAS号：149934-21-4，市购
实施例3(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(螺[2.3]己烷-5-基氨基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物2)的制备
1)3-亚甲基环丁基氨基甲酸叔丁酯(2-2)
三苯甲基溴化磷(53.7g，0.15mol)溶于500mLTHF中，于-20℃下加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，温度升高到0℃反应半小时后，将3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(2-1)(18.5g，0.1mol)溶于100mLTHF后于氮气保护下滴加于瓶中，室温反应3h后，加入少量水使固体溶解，旋蒸除去THF，无水乙醚萃取，干燥，浓缩后浓缩物溶于正己烷中，硅胶过滤，浓缩得2-2(17.6g，96.3％)，无色液体。
2)螺[2.3]己烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(2-3)
二乙基锌(200mL，1M)在-40℃，氮气保户下，缓慢加入到300mL无水DCM中，再将二碘甲烷(106g，0.4mol)缓慢加入其中，继续反应半小时后，将2-2(17.6g，0.096mol)溶于100mL无水DCM后于氮气保护下滴加于瓶中，于-5℃下反应过夜，加入饱和食盐水，萃取分出有机相，干燥，浓缩得2-3(17.1g，90.2％)，白色固体。
3)螺[2.3]己烷-5-胺三氟乙酸盐(2-4)
将2-3(17.1g，0.087mol)溶于150mLDCM中，加入TFA(50g)，室温反应1h后，浓缩得2-4(16.7g，90.5％)。
4)2-(螺[2.3]己烷-5-基氨基)乙酸乙酯(2-5)
2-4(16.7g，0.078mol)溶于200mLDCM中，加入TEA(37mL，0.258mol)，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(15.7g，0.095mol)，室温反应搅拌1小时，反应液分别用水，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得2-5(9.7g，68％)。
5)2-(螺[2.3]己烷-5-基氨基)乙酸(2-6)
将上步产物2-5(5.4g，0.029mol)溶于200mL甲醇中，加入氢氧化钠(2.4g，0.06mol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入100mL水，用4N的盐酸酸化至全部固体析出，过滤，滤饼干燥得2-6(3.8g，83％)。
6)2-(螺[2.3]己烷-5-基氨基)乙酰氯(2-7)
于500mL单口瓶中，将2-6(3g，0.019mol)，二氯亚砜(3mL)，30mL甲苯及0.5mLDMF加入其中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，低温静置，过滤得2-7粗品3.5g。
7)化合物2
9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入2-7(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接HPLC分离得化合物2(66mg，10％)。
分子式：C31H39N5O8分子量：609.7MS(m/e)：610.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：8.25(s，1H)，3.92-4.07(m，3H)，3.81(s，1H)，3.34(m，1H)，2.71-3.02(m，8H)，2.59(m，6H)，2.24-2.55(m，4H)，2.07-2.25(m，2H)，1.57-1.69(m，1H)，0.43(d，J＝7.5Hz，4H)
实施例4(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物8)的制备
1)环丁烷-1，1-二甲基醇(8-2)
将环丁基-1，1-二羧酸(8-1)(28.8g，20mmol)溶于300mL无水THF中，室温下缓慢加入四氢铝锂(16g)，完毕后继续反应2小时，乙酸乙酯淬灭，然后滴加6N的盐酸至反应液溶液澄清，分液上层有机相浓缩得8-2粗品(21g)直接用于下一步反应。
2)环丁烷-1，1-双亚甲基甲磺酸酯(8-3)
将上步所得8-2粗品溶于300mLDMF中，加入50mLTEA，冰浴冷却，滴加甲磺酰氯(30g，0.26mol)，完毕后于室温反应2小时后，加入1000mL，乙酸乙酯萃取，有机相经水，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗后浓缩得8-3粗品34g，直接用于下一步。
3)2-对甲苯磺酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷(8-4)
将8-3粗品(34g)，无水碳酸钾(55.2g)和对甲苯磺酰胺(34.2g，20mmol)溶于400mLDMF中，110℃反应3小时，冷却，加1000mL水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA/50∶1)得8-4(6.4g)白色固体。
4)2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(8-5)
将8-4(6.4g，25.4mmol)溶于100mL正戊醇中，将5.3g金属钠块放入其中，于110℃回流反应1小时后，冷却，倾入100mL水，分夜，有机相用2N的盐酸洗涤，浓缩水相得8-5(1.6g)，收率47.6％。
5)(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-溴乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a，-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(8-6)
将9-氨基米诺环素盐酸盐(1.08g，2mmol)溶于10mLDMPU中，再加入1mLTEA，于0℃下滴加溴乙酰溴(1g，5mmol)，滴加完毕后继续反应0.5小时，将反应液用1000mL水稀释后，biotage反相柱分离得8-6，700mg，为黄色固体，收率59％。
6)化合物8
将8-6(400mg，0.7mmol)和8-5(200mg，1.5mmol)溶于5mL乙腈中，加入0.5mLTEA，于室温下反应1小时，完毕后HPLC分离得23mg化合物8。
分子式：C31H39N5O8分子量：609.7
1HNMR(D2O，400MHz)δ：8.28(s，1H)，4.31(m，2H)，4.23(s，2H)，4.05(m，2H)，3.95(s，1H)，3.09-3.21(m，6H)，2.79-3.08(m，9H)，2.48(m，1H)，2.22(m，2H)，2.05-2.15(m，3H)，1.72(m，2H)，1.57(m，1H)
实施例5(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物9)的制备
1)2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯(9-2)
于100mL单口瓶中，将6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷(9-1)(2.66g，0.020mol)溶于50mLDCM中，加入TEA(4mL，0.028mol)后，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(3.97g，0.024mol)，室温反应1h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得9-2(4.16g，95％)。
2)2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(9-3)
将上步产物9-2(4.1g，18.7mmol)溶于50mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.7g，17.4mmol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入20mL水，用4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出，过滤，滤饼干燥得9-3(3.02g，83％)。
3)2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰氯(9-4)
将9-3(3.02g，0.016mol)，二氯亚砜(10mL)及0.2mLDMF置于30mL甲苯中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，低温静置，过滤得9-4(3.1g)。
4)化合物9
9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入9-4(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接高压制备液相分离得化合物9(85mg，13％)。
分子式：C31H37F2N5O8分子量：645.6MS(m/e)：646.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.24(s，1H)，4.42(s，4H)，4.33-4.38(m，2H)，4.08(s，1H)，3.34-3.42(m，1H)，2.89-3.04(m，12H)，2.60-2.69(m，6H)，2.13-2.30(m，2H)，1.57-1.73(m，1H)
实施例6(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物11)的制备
1)4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11-2)
三苯甲基溴化磷(53.7g，0.15mol)溶于500mLTHF中，于-20℃下加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，温度升高到0℃反应半小时后，将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(11-1)(20g，0.1mol)溶于100mLTHF后于氮气保护下滴加于瓶中，室温反应3h后，加入少量水使固体溶解，旋蒸除去THF，无水乙醚萃取，干燥，浓缩后浓缩物溶于正己烷中，硅胶过滤，浓缩得11-2(19.0g，96.3％)，无色液体。
2)6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(11-3)
二乙基锌(200mL，1M)在-40℃，氮气保护下，缓慢加入到300mL无水DCM中，再将二碘甲烷(106g，0.4mol)缓慢加入其中，继续反应半小时后，将11-2(19g，0.096mol)溶于100mL无水DCM后于氮气保护下滴加于瓶中，于-5℃下反应过夜，加入饱和食盐水，萃取分出有机相，干燥，浓缩得11-3(18.3g，90.2％)。
3)6-氮杂螺[2.5]辛烷三氟乙酸盐(11-4)
将11-3(18.3g，0.087mol)溶于150mLDCM中，加入TFA(50g)，室温反应1h后，浓缩得11-4(17.9g，91％)。
4)2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酸乙酯(11-5)
11-4(17.9g，0.080mol)溶于200mLDCM中，加入TEA(37mL，0.258mol)后，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(15.7g，0.095mol)，室温反应1h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得11-5，16.9g。
5)2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酸(11-6)
将上步产物11-5(16.9g，粗品)溶于200mL甲醇中，加入氢氧化钠(51.6g，1.29mol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入100mL水，用4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出，过滤，滤饼干燥得11-6(9.34g，粗品)。
6)2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙酰氯(11-7)
将11-6(6.76g，0.04mol)，二氯亚砜(30mL)，100mL甲苯及0.5mLDMF加入其中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，低温静置，过滤得11-7为6.9g。
7)化合物11
9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入11-7(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接HPLC分离得化合物11(200mg，32％)。
分子式：C32H41N5O8分子量：623.7MS(m/e)：624.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：8.25(s，1H)，4.09(s，2H)，3.89(m，1H)，3.35-3.55(m，2H)，2.65-3.21(m，17H)，2.32(t，1H)，1.92-2.18(m，3H)，1.49(m，1H)，1.03-1.15(m，2H)，0.19-0.39(m，4H)
实施例7(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物12)的制备
1)2-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(12-2)
三苯甲基溴化磷(53.7g，0.15mol)溶于500mLTHF中，于-20℃下加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，温度升高到0℃反应半小时后，将2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(12-1)(20g，0.1mol)溶于100mLTHF后于氮气保护下滴加于瓶中，室温反应3h后，加入少量水使固体溶解，旋蒸除去THF，无水乙醚萃取，干燥，浓缩后浓缩物溶于正己烷中，硅胶过滤，浓缩得12-2(17.4g，88％)。
2)2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙酸叔丁酯(12-3)
二乙基锌(200mL，1M)在-40℃，氮气保户下，缓慢加入到300mL无水DCM中，再将二碘甲烷(106g，0.4mol)缓慢加入其中，继续反应半小时后，将12-2(17.4g，0.088mol)溶于100mL无水DCM后于氮气保护下滴加于瓶中，于-5℃下反应过夜，加入饱和食盐水，萃取分出有机相，干燥，浓缩得12-3(16.3g，87.8％)。
3)5-氮杂螺[2.4]庚烷三氟乙酸盐(12-4)
将12-3(16.3g，0.077mol)溶于150mLDCM中，加入TFA(50g)，室温反应1h后，浓缩得12-4(15.9g，98％)。
4)2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙酸乙酯(12-5)
将12-4(15.9g，0.075mol)溶于200mLDCM中，加入TEA(37mL，0.265mol)后，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(15.7g，0.095mol)，室温反应1h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得12-5(11.7g，85％)。
5)2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙酸(12-6)
将12-5(10g，54mmol)溶于200mL甲醇中，加入氢氧化钠(51.6g，1.29mol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入100mL水，用4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出，过滤，滤饼干燥得12-6(5.4g，64％)。
6)2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)乙酰氯(12-7)
12-6(5g，0.032mol)，二氯亚砜(30mL)，甲苯(100mL)及DMF(0.5mL)加入二氯甲烷(100mL)中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，低温静置，过滤得12-7(5g)。
7)化合物12
9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入12-7(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接HPLC分离得化合物12(95mg，15％)。
分子式：C31H39N5O8分子量：609.7MS(m/e)：610.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.25(s，1H)，4.20(br.s.，2H)，4.16(s，1H)，3.68(m，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，1H)，2.82(m，6H)，2.72(m，2H)，2.58(m，6H)，1.99-2.34(m，4H)，1.31(m，4H)，0.65-0.80(m，4H)
实施例8(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物13)的制备
1)2-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)乙酸乙酯(13-2)
将13-1(5.2g，0.046mol)溶于200mLDCM中，加入TEA(37mL，0.258mol)后，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(8.3g，0.05mol)，室温反应1h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得13-2(8g，88％)。
2)2-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)乙酸(13-3)
将13-2(8g，0.04mol)溶于200mL甲醇中，加入氢氧化钠(51.6g，1.29mol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入100mL水，用4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出，过滤，滤饼干燥得13-3(5.4g，80％)。
3)2-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)乙酰氯(13-4)
将13-3(4g，0.023mol)，二氯亚砜(30mL)，100mL甲苯及0.5mLDMF加入其中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，低温静置，过滤得13-4(3.7g)。
4)化合物13
9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入13-4(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接HPLC分离得化合物13(35mg)。
分子式：C32H41N5O8分子量：623.7MS(m/e)：624.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：8.33(s，1H)，4.47(m.，2H)，4.02(m，1H)，3.94(s，1H)，2.71-3.34(m，14H)，2.29-2.44(m，1H)，1.70-2.30(m，11H)，1.50-1.68(m，1H)，1.18(m，2H)
实施例9(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢四苯-2-甲酰胺(化合物15)的制备
1)1-二苯甲基-3，3-二氟氮杂环丁烷(15-2)
0℃，将DAST(20.28g，0.126mol)加入到15-1(15.0g，0.063mol)的干燥DCM(200mL)溶液中。反应液室温搅拌3小时，TLC((石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)监测反应结束，反应液倒入冰水中，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，有机层减压浓缩。粗产品柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝150∶1)提纯得到白色固体15-2(13.0g，80％)。
2)3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(15-3)
氩气保护下，Pd/C(1.0g，33％/W)加入到15-2(3.0g，11.58mmol)的甲醇(30mL)溶液中，抽真空脱气，再用氢气清洗几次。混合物在氢气(50psi)氛围、40℃条件下搅拌过夜，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)监测反应结束，过滤后，向残留物中逐滴加入HCl/MeOH溶液，有机层减压浓缩得到黄色固体15-3(1.2g，80.1％)。
3)2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酸苄酯(15-4)
向乙腈(100mL)中加入15-3(3.0g，23.16mmol)、2-溴乙酸苄酯(5.8g，25.32mmol)、碳酸钾(9.6g，69.46mmol)，50℃搅拌过夜。混合液过滤后，浓缩，柱色谱(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)分离提纯，得无色油状物15-4(2.8g，50％)。
4)2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙酸(15-5)
向甲醇(60mL)中加入15-4(2.5g，10.36mmol)和Pd/C(1.5g，37.5％/W)，氢气(50Psi)保护下30℃搅拌反应16h。混合液过滤，浓缩得到白色固体15-5(2.2g，粗品)。
5)化合物15
0℃，向15-5(0.8g，0.0053mol)的DMF(10mL)溶液中，加入EDCI(2.03g，0.0106mol)和HOBT(1.431g，0.0106mol)，混合物搅拌10min，加入9-氨基米诺环素(5.75g，0.0121mol，市购)。室温搅拌过夜，滤去残渣，制备色谱提纯得到黄色固体化合物15(0.6g，18.7％)。
分子式：C28H33F2N5O8分子量：605.59MS(m/e)：606(M+H)(实测值)
1HNMR(D2O，400MHz)δ：8.50(m，1H)，4.60(m，4H)，4.25(s，2H)，4.12(s，1H)，3.12-3.32(m，2H)，3.03(m，7H)，2.85-2.95(m，6H)，2.32-2.45(s，1H)，2.12-2.28(m，1H)，1.67(m，1H)
实施例10(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物18)的制备
1)2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙酸乙酯(18-2)
于500mL单口瓶中，18-1的盐酸盐(1.19g，0.01mol)溶于500mLDCM中，加入TEA(4mL，0.028mol)后，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(1.84g，0.11mol)，室温反应1h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得18-2(1.6g，94.7％)。
2)2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙酸(18-3)
将上步所得产物18-2(1.7g，0.01mol)溶于20mL甲醇中，加入氢氧化钠(5.16g，0.129mol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入100mL水，用4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出，过滤，滤饼干燥得18-3(1.7g)。
3)2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙酰氯(18-4)
将18-3(5.64g，0.04mol)，二氯亚砜(30mL)，100mL甲苯及0.5mLDMF加入其中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，得18-4(5.7g)。
4)化合物18
将9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入18-4(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接HPLC分离得化合物18(150mg，25％)。
分子式：C30H37N5O8分子量：595.6MS(m/e)：596.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.32(s，1H)，3.89(s，1H)，3.81(s，1H)，3.44(m，1H)，3.37(m，1H)，3.13(m，2H)，2.92(m，6H)，2.77-2.88(m，2H)，2.59(s，6H)，2.18(m，2H)，1.62-1.78(m，3H)，1.29(m，2H)，0.70-0.95(m，2H)
实施例11(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物19)的制备
1)2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙酸乙酯(19-2)
将19-1(1.94g，0.020mol)溶于50mLDCM中，加入TEA(4mL，0.028mol)后，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(3.97g，24mmol)，室温反应1h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得19-2(3.48g，95％)。
2)2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙酸(19-3)
将19-2(4.6g，25mmol)溶于50mL甲醇中，加入氢氧化钠(1.52g，0.038mol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入20mL水，用4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出，过滤，滤饼干燥得19-3(2.54g)。
3)2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙酰氯(19-4)
将上步所得19-3粗品(2.54g)，二氯亚砜(10mL)，300mL甲苯及0.2mLDMF加入其中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，低温静置，过滤得19-4(2.1g)。
4)化合物19
9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入19-4(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接高压制备液相分离得化合物19(215mg，35％)。
分子式：C31H39N5O8分子量：609.7MS(m/e)：610.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.28(s，1H)，4.31(s，2H)，4.04-4.12(m，1H)，3.37(m，1H)，2.89-3.06(m，10H)，2.63-2.71(m，6H)，2.54-2.61(m，2H)，2.34-2.43(m，2H)，2.14-2.28(m，2H)，1.60-1.73(m，1H)，1.22-1.31(m，4H)
实施例12(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酰氨基)-4，7-二(二甲氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物20)的制备
1)4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(20-2)
三苯甲基溴化磷(28.62g，81.08mmol)溶于250mLTHF中，冷却至0℃一下，分批加入叔丁醇钾(9.08g，81.08mmol)，搅拌30分钟后，加入20-1(10.76g，54.05mmol)，搅拌过夜。向反应液加入100mL水，旋蒸除去大部分THF，剩余混合物用乙酸乙酯提取，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠洗，干燥旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析得20-2(9.80g，92％)。
2)2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(20-3)
将20-2(9g，45.7mmol)和锌-铜(22.87g，228.4mmol)溶于乙醚，滴加溶于DME中的三氯乙酰氯(24.66g，135.50mmol)，完毕后室温搅拌18小时。完毕后将反应液倾入碳酸氢钠中，分液，水相用乙醚提取，合并的有机相干燥，旋蒸除去溶剂。所得残余物溶于甲醇，加入锌(5.36g，81.94mmol)和NH4Cl(2.76g，51.00mmol)回流4小时，冷却抽滤除去不溶物，硅胶柱层析得到产物20-3(6.5g)，两步反应收率59.6％。
3)7-氮杂螺[3.5]壬烷(20-4)
将20-3(5.6g，23.4mmol)，水合肼(8.10g，161.8mmol)和NaOH(5.85g，146.4mmol)溶于三聚乙二醇(100mL)，加热回流1小时。然后除去冷凝管，将温度加热至200℃保持3小时。冷却后加入100mL水和乙醚混合物，分液，提取，有机相干燥浓缩，硅胶柱层析得20-4(2.8g，93％)。
4)2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸乙酯(20-5)
将20-4(2.5g，20mmol)溶于100mLDCM中，加入TEA(4mL，28mmol)后，于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯(4g，24mmol)，室温反应1h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得20-5(4g，95％)。
5)2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸(20-6)
将20-5(4g，18.9mmol)溶于50mL甲醇中，加入氢氧化钠(1.6g，40mmol)于50℃下反应0.5h后浓缩出去甲醇，加入500mL水，用4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出，过滤，滤饼干燥得20-6(2.62g，75％)。
6)2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酰氯(20-7)
将20-6(2.62g，14.3mmol)，二氯亚砜(20mL)，50mL甲苯及0.3mLDMF加入其中，回流反应3h后，浓缩除去二氯亚砜，低温静置，过滤得20-7(2.9g)。
7)化合物20
9-氨基米诺环素盐酸盐(540mg，1mmol)和1mLTEA溶于10mLDMF中，于-10℃下加入20-7(0.6g)，再于室温下反应1h，反应液直接HPLC分离得化合物20(39mg)。
分子式：C33H43N5O8分子量：637.7MS(m/e)：638.3(M+H)(实测值)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.28(s，1H)，4.17(s，2H)，4.08(s，1H)，3.34-3.44(m，2H)，2.88-3.06(m，8H)，2.62-2.72(m，6H)，2.16-2.35(m，2H)，1.84-2.07(m，10H)，1.60-1.76(m，2H)，1.23-1.43(m，2H)
本申请全文中引用的所有文献的内容通过引用将其全文结合到本文中。除非另外限定，本文中所用的所有技术和科学术语符合本领域普通技术人员公知的含义。
本领域技术人员能够获知或采用常规的实验手段就能确定的本申请描述的本发明的具体实施方案的许多等同物，也包括在以下权利要求的范围内。

Claims (6)

1.通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中，
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被2个氟原子取代的环丁烷基，或未被取代的6-8元螺环基或6元饱和稠环基，且所述的环丁烷基、6-8元螺环基或6元饱和稠环基中的碳原子可以被O替换，或
(3)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-2个氟原子取代的氮杂环丁烷基，或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被2个氟原子取代的：6-9元螺环基或6元饱和稠环基，且所述的氮杂环丁烷基、6-9元螺环基或6元饱和稠环基中的碳原子可以被O替换。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中，
R9a、R9b分别独立的为：
(1)氢，且R9a、R9b不能同时为氢，
(2)被2个氟原子取代的
(3)R9a、R9b与所连接的N原子一起形成被1-2个氟原子取代的或R9a、R9b与所连接的N原子一起形成未被取代或被2个相氟原子取代的：
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，所述化合物选自：
4.包括权利要求1～3任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
5.如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防对四环素类药物敏感疾病药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，所述对四环素类药物敏感的疾病是指感染、癌症、糖尿病和已经发现的可以用四环素类化合物治疗和/或预防的其它疾病。
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