WO2013013504A1 - 替加环素衍生物 - Google Patents

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山东亨利医药科技有限责任公司
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    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a tigecycline derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a precipitate thereof or an isomer thereof, a preparation method of the compound, a medicament containing the compound Compositions, and the use of these compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a tetracycline-sensitive disease.
  • Tetracycline antibiotics are a class of oral broad-spectrum antibiotics produced by the fermentation of Actinomyces Streptomyces, against rickettsia, many Gram-positive and Gram-negative bacteria, pathogenic lymphogranuloma pathogens, inclusion body conjunctivitis Pathogens and parrot fever pathogens have good pharmacological effects.
  • the first tetracycline antibiotic was chlortetracycline isolated from Streptomyces aureus in 1948, followed by the development of oxytetracycline, tetracycline and dimecycline, all of which are natural products with high resistance and various side effects. . Then, the chemical structures of these compounds were studied, and demethyltetracycline antibiotics and minocycline antibiotics were synthesized. However, due to the widespread use of tetracycline, the resistance of bacteria to these antibiotics has become more and more serious, resulting in a total reduction in the use of tetracycline antibiotics.
  • Tigecycline has a broad spectrum of antibacterial activity, not only has the antibacterial activity of early tetracyclines, but also has antibacterial activity against tetracycline-resistant pathogens due to efflux mechanism and ribosome protection mechanism.
  • tigecycline drugs there are currently no oral tigecycline drugs available. Oral administration of tigecycline is not absorbed, it can only be intravenously instilled, and it takes several times a day to be used. It is inconvenient to use and causes pain to the patient.
  • PT - 0796 is an orally available tetracycline antibiotic developed by Paratek Pharmaceuticals. It is currently in Phase III clinical trials for the treatment of complex skin and skin soft tissue infections. It requires only one injection or oral administration per day. Many Drug-resistant or sensitive Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, anaerobic bacteria and atypical bacteria have strong antibacterial activity, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) and the like.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRE vancomycin-resistant Enterococcus
  • PTK-0796 is a non-glycolyl cycline compound, which is difficult to synthesize
  • tigecycline is a glycylcycline compound, which is easy to synthesize.
  • R 2a , R 2b , R 3 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently: hydrogen;
  • R 5 , R 6a , R 6b and R 8 are each independently: hydrogen, fluorenyl, hydrazine, hydroxy, amino, carboxy, fluorenyl, halo C ⁇ alkyl, alkenyl, C 2 alkynyl, Cw decyloxy , halogenated d. 6 methoxy, d 6 thiol, C decylamino, bis( -6 alkyl)amino, hydroxy d. 6 alkyl, carboxy C w decyl, amino.
  • decylaminosulfonyl bis(C W decyl)aminosulfonyl, Aminosulfonyl C 6 fluorenyl, -6 alkylcarbamoylamino, d 6 fluorenylcarbamoyl, bis(Q.6 fluorenyl)carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl d.
  • R 7 is: NR 7a R 7b ;
  • R 4a, R 4b, R 7a and R 7b are each independently: hydrogen, Cw of alkyl, halogenated C ⁇ alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, C 1-6 alkoxy burn Generation. Bu 6 hospital group, C 1-6 alkylthio hospital, hospital group by group C 6, C 1-6 group several hospital group, an amino group Ci_6 hospital,
  • R 9a and R 9b are independent of each other:
  • a fluorenyl group, or an unsubstituted or substituted 1-3 identical or different Q 1 a 6-12 membered spirocyclic C w alkyl group or a 6-10 membered saturated fused ring fluorenyl group, and
  • the carbon atoms in the 3-8 membered ring fluorenyl group, the 6-12 membered spirocyclic group or the 6-10 membered saturated fused ring group may be 1 to 3 identical or different 0, CO, S, SO, S0 2 , N Or NR e replacement, R e represents hydrogen or Cw alkyl, or
  • QQ 2 is independently selected from the group consisting of a phenol, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a d. 6 fluorenyl group, a d. 6 fluorenyl group, a -6 fluorenyl group, a halogenated Cwl oxy group, a radial group Cw, and an amino group Ci- 6 yard base, several bases C 1-6 yard base, C 1-6 yard base group, —(Ci-6 alkyl)amino group, aminosulfonyl group, aminosulfonyl C W thiol group, carbamoyl group, amino group An acyl Cw alkyl group, an alkylcarbonyl group, a 6 alkylcarbonyloxy group, a decyloxycarbonyl group, a phenyl group, a 3-8 membered cyclodecyl group or a 3-8 membered heterocyclic group;
  • R 13 is: hydrogen, d- 6 alkyl, 3-8 membered cyclodecyl, 6-14 membered aryl or 3-14 membered heterocyclic group;
  • W is -(CR'R") m -, R' and R" are each hydrogen, Cw alkyl or 3-8 membered cyclodecyl, m is 0, 1 or 2;
  • R 9a and IT are each independently as defined in the above formula (I).
  • C. A compound of the formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof:
  • R 9a and ⁇ are each independently as defined in the above formula (I).
  • a technical scheme of a compound represented by the formula ( ⁇ ), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof is as follows:
  • R 9a and R 9b are independent of each -
  • Q ⁇ Q 2 is independently selected from the group consisting of a steroid, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a CM alkyl group, a C 14 decyloxy group, a f 3 ⁇ 4 Cw alkyl group, a halogenated CM alkoxy group, a phenyl group, a 3-8 membered cycloalkyl group or 3-8 membered heterocyclic group.
  • R 9a and R 9b are independent of each other:
  • a carbon atom in a heterocyclic group, a 6-10 membered spirocyclic group, a 6-10 membered bridged ring group or a 6-10 membered saturated fused ring group may be 1 to 3 identical or different 0, CO, N or NR e Replace, R E stands for hydrogen or CM thiol,
  • Q 2 is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, carboxy, C 14 alkyl, Q 4 alkoxy or halogenated C 14 .
  • the technical solution of the compound of the formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof is, for example:
  • R 9 R 9b are independent of:
  • R e represents hydrogen or C 14 fluorenyl
  • Unsubstituted or substituted by 1-3 identical or different Q 2 6-10 membered spiro group, 6-10 membered bridged ring group or 6-10 membered saturated fused ring group, and said 3-6 A carbon atom in a heterocyclic group, a 6-10 membered spiro group, a 6-10 membered bridged ring group or a 6-10 membered saturated fused ring group may be replaced by 1 to 3 identical or different 0, N or NR e , R e stands for hydrogen or. 14 yard base,
  • QQ 2 is independently selected from halogen, C 14 alkyl or halogenated CM fluorenyl.
  • R 9A and R 9B are independent:
  • R 9A and R 9B together with the N atom to be bonded form a 3-6 membered heterocyclic group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, or R 9A and R 9B together with the attached N atom form unsubstituted Or substituted by 1-3 identical or different Q 2 : 6-9 membered spiro group, 6-8 membered bridged ring group or 6-10 membered saturated fused ring group, and said 3-6 membered heterocyclic ring a carbon atom in a 6-9 membered spiro group, a 6-8 membered bridged ring group or a 6-10 membered saturated fused ring group may be replaced by 1 to 3 identical or different 0, N or NR E , R E Represents hydrogen, methyl or ethyl,
  • QQ 2 is independently selected from halogen or C W thiol.
  • the technical formula of the compound of the formula ( ⁇ ), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof is, for example:
  • R 9 ⁇ R 9B are independent -
  • R 9A and R 9B together with the N atom to be bonded form a 3-6 membered heterocyclic group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, or R 9A and R 9B together with the attached N atom form an unsubstituted Or substituted by 1-3 identical or different Q 2 : 6-9 membered spiro or 6-membered saturated fused ring, and the 3-6 membered heterocyclic group, 6-9 membered spiro ring
  • the carbon atom in the 6- or 10-membered saturated fused ring group may be replaced by 1 to 3 identical or different 0, N or NR E , and R E represents hydrogen, methyl or ethyl.
  • Q' Q 2 is independently selected from halogen or CM alkyl.
  • R 9A and R 9B are independent: (1) Hydrogen, and R 9a and R 9b cannot be hydrogen at the same time,
  • Q 2 are independently selected from a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • the "Cw fluorenyl group” as used in the present invention means a linear or branched fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, “Cw fluorenyl group”, “ 3 fluorenyl group”, “Cw fluorenyl group”, etc.
  • Examples thereof include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, N-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2 -methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, and the like.
  • C 2 -6 alkenyl group as used in the present invention means a linear or branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having a double bond, and includes, for example, "C 2 .4 alkenyl group”.
  • C 2 -6 alkynyl group as used in the present invention means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms containing a hydrazone bond, and includes, for example, "C 2 _ 4 alkynyl group", “C” 2 _ 5 alkynyl group "," C 2 _ 3 alkynyl group "and the like; examples thereof include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl - 2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl 3-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl,
  • c w- yard sulfonylamino refers to a "thiol-0-" group, a "C ⁇ thiol-S-” group, a “Cw thiol-NH-” group, respectively.
  • CM oxime means "C ⁇ fluorenyl-0-" group, "C 14 fluorenyl-S-” group, “C ⁇ ”, respectively.
  • CM alkyl mean more than one hydroxy, carboxy, amino, CM decylamino, sulfonyl, sulfonylamino, sulfamoyl, respectively A group formed by a carbamoyl group substituted with a CM fluorenyl group, wherein "d_4 fluorenyl group” is as defined above.
  • halogen as used in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • halogenated d. 6 alkyl group as used in the present invention means a group derived by substituting one or more "halogen” atoms for "C ⁇ fluorenyl group", and the "halogenated CM alkyl group” means one or more "atoms”. Substituting the group derived from “Q_4 fluorenyl”, the “halogen” and “Cw alkyl”, “CM thio" are as defined above.
  • halogenated C. alkoxy group as used in the present invention means a group derived by substituting one or more "halogen” atoms for "C ⁇ methoxy group", and the "halogenated CM methoxy group” means one or more.
  • the "3-8 membered ring fluorenyl group" as used in the present invention means that the ring atoms are all carbon atoms, and a hydrogen atom-derived cyclic thiol group is removed, including, for example, "3-7 membered ring fluorenyl group", "3".
  • -6-membered ring fluorenyl group "4-6 membered ring fluorenyl group”, “5-6 membered cycloalkyl group”, etc., examples of which include, but are not limited to: cyclopropane group, cyclobutyl fluorenyl group, cyclopentamethylene group, cyclohexyl group Sulfhydryl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • the "6-12 membered spirocyclic group" of the present invention means a group of 6-12 carbon atoms or/or hetero atoms formed by sharing at least two rings with one atom, the hetero atom having nitrogen , oxygen and sulfur, etc. These include, for example, “6-10 yuan spiro ring base", "6-9
  • the "6-12-membered bridged ring group" as used in the present invention means a structure in which any two rings share two atoms which are not directly connected, and have 6 to 12 carbon atoms or/and hetero atoms, and the hetero atom has Nitrogen, oxygen and sulfur.
  • These include, for example, “8-12 yuan bridge ring base”, “-9 yuan bridge ring base”, “6-8 yuan bridge ring base”, “6-7 yuan bridge ring base”, “6 yuan bridge ring base”, etc. .
  • Examples thereof include, but are not limited to, examples
  • the "6-10 member saturated fused ring group” as used in the present invention means a group of 6-10 carbon atoms or/and formed by two or more ring structures which are mutually joined by two adjacent atoms.
  • the "6-10 member saturated fused ring” includes "6-9 member saturated fused ring group", "6-8 member saturated fused ring group” and the like.
  • the "6-14 membered aryl group" as used in the present invention means a cyclic aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, and includes a 6-8 membered aryl group and an 8-14 membered aryl group. Examples thereof include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, phenanthryl, 2,3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4- Dihydronaphthyl and the like.
  • the "3-8 membered heterocyclic group” as used in the present invention means a monocyclic heterocyclic group having 3 to 8 ring atoms (having at least one hetero atom), including a "3-7 membered heterocyclic group", "4-6 membered heterocyclic group” and the like, and examples thereof include, but are not limited to, furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group , pyridyl, pyrimidinyl, 1,4-dioxadienyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,2-oxazinyl, 6H-U-oxanonyl, 4H- 1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl,
  • the "6-14 membered heteroaryl group” as used in the present invention means that 6 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom) are bonded to each other by two adjacent atoms in two or more ring structures.
  • Specific examples of the fused ring group formed, including "8-12 membered heterocyclic group” and “9-10 membered heterocyclic group” include, but are not limited to, for example, benzofuranyl, benzisofuranyl, benzothiophene Base, fluorenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, acridinyl, phenanthryl, benzoxazinyl, Pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phenolzinyl, acridinyl, fluorenyl, naphthyridinyl, 1,3-dihydrobenzo
  • the "3-8 membered cycloalkyl group”, “6-10 member saturated fused ring group”, “3-8 membered heterocyclic group”, 6-14 membered heteroaryl group, "6-12 element snail” according to the present invention
  • the cyclic group ", “6-12 membered bridged ring group” may also be substituted by oxo or thio, said oxo means that one or more atoms on the ring are replaced by -C(O)-, such as 2-pyridone A 4-pyridinone group, a 2H-pyran-2-one group, a 5,6-dihydro-2H-pyran-2-one group, a morpholine-3-keto group, and the like.
  • Said thio means that one or more atoms on the ring are replaced by -C(S)-.
  • the invention also provides a preparation method of the above compound - Method 1
  • the raw material 1 and the alkaline solvent are dissolved in an organic solvent, and the raw material 4 is added at a low temperature, and reacted at room temperature to obtain a compound of the formula (I).
  • R 2a , R 2b , RR 4a , R 4b , R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9a , R 9b , R 10 , R", R 12 , R B , in the upper reaction equation X and W are as defined above, and Y in the starting material 1 is a halogen such as Br, F, Cl, I or the like.
  • the "organic solvent” is selected from, for example, but not limited to, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylethylene urea, dimethyl sulfoxide, 1, 3-dimethyl-3, 4, 5, 6 - tetrahydro-2-pyrimidinone and the like.
  • the "organic base” is selected from, for example, but not limited to, triethanolamine, diethanolamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, diisopropylethylamine, tributylamine, and the like.
  • the functional group to be protected can be protected, after which the protecting group is removed by a conventional method.
  • the "pharmaceutically acceptable salt" of the compound of the formula (I) of the present invention means that when an acidic functional group (for example, -COOH, -OH, S0 3 H, etc.) is present in the compound of the formula (I), with an appropriate inorganic or a salt formed by an organic cation (alkali), including a salt formed with an alkali metal such as sodium, potassium, lithium, or the like; a salt formed with an alkaline earth metal such as calcium, magnesium, or the like; and formed with other metals such as aluminum, iron, zinc, copper, and the like.
  • an acidic functional group for example, -COOH, -OH, S0 3 H, etc.
  • the "solvate" of the compound of the formula (I) of the present invention means a substance which is formed by association with a solvent.
  • the solvent may be an organic solvent (e.g., ethanol, methanol, propanol, acetonitrile, etc.), water, or the like.
  • the compound of the invention can form ethanol with ethanol a compound that forms a hydrate with water.
  • a “prodrug” of a compound of formula (I) of the invention refers to a compound which is converted in vivo to the active form of a compound of the invention (see RB Silverman, 1992, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Actiion", Academic Press, Chp . 8).
  • Prodrugs can be used to alter biodistribution or pharmacokinetics. For example, esterification of a hydroxyl or carboxyl group produces an ester which, upon administration of the ester to a patient, is cleaved or dehydrolyzed, reduced or hydrolyzed to cleave the hydroxyl group.
  • the "isomer" of the compound of the formula (I) of the present invention means that when one or more asymmetric carbon atoms are present in the structure of the compound, an enantiomer is produced; when the compound contains an alkenyl group or a cyclic structure, A cis/trans isomer is produced; when a compound has a ketone or an anthracene, a tautomer or the like is produced. All of these enantiomers, diastereomers, racemic isomers, cis and trans isomers, tautomers, geometric isomers, epimers, and mixtures thereof All are included within the scope of the invention.
  • the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a solvate thereof or an isomer thereof of the present invention can be formulated into a pharmaceutical preparation together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means a non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation adjuvant of any type.
  • the pharmaceutical preparation refers to a conventional preparation for clinical use, and can be administered to a patient in need of such treatment by oral or parenteral administration.
  • Parenteral administration includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, and intralesional injection or infusion.
  • oral administration it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a capsule, a pill, a granule or the like; or an oral liquid preparation such as an oral solution, an oral suspension, a syrup or the like.
  • parenteral administration it can be prepared as an injection, including an injection, a sterile powder for injection, a concentrated solution for injection, and a suspension for injection.
  • compositions When used for rectal administration, it can be used as a suppository or the like. When used for pulmonary administration, it can be prepared as an inhalant or a spray. For topical or transdermal administration, it can be formulated into ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions or transdermal patches. These preparations can be prepared by a conventional method, by adding a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, a moisturizer, a disintegrating agent, a thickener or the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, a moisturizer, a disintegrating agent, a thickener or the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be used for the preparation of a disease for treating and/or preventing a tetracycline-like drug.
  • Diseases that are sensitive to tetracyclines include infections (eg, rickettsial infection, sexually transmitted lymphogranuloma, inclusion body conjunctivitis, parrot fever pathogen infection, and other tetracycline-resistant infections), cancer, diabetes, and tetracyclines that have been found to be useful. Other diseases for the treatment and/or prevention of compounds.
  • the tetracycline compound refers to a compound having a tetracycline ring structure, and examples thereof include: chlortetracycline, oxytetracycline, dimecycline, metacycline, kaolin, rolicycline, indomethacin, rice Norecycline, doxycycline, chelatingmycin, etc.
  • the amount of administration and frequency of administration of the compounds of the present invention can be adjusted according to the judgment of the clinician or the pharmacist, for example, by factors such as the age, weight of the patient, and the severity of the condition to be treated. 5-2. 5 mg/kg ⁇
  • the body dose of the compound of the present invention may be, for example, 0. 2-3 mg/kg body weight, for example, 0. 5-2. Heavy.
  • the treatment regimen according to the invention comprises administering to a patient in need of such treatment, for example about 10 mg to 200 mg, for example, 30 mg to 180 rag, in a single dose or in multiple doses per day. Or multiple compounds.
  • the treatment regimen comprises daily administration of a first dose, such as 50 mg to 150 mg, of a patient in need of such treatment, followed by sub-dosing (eg, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day) Administering from 20 mg to 100 mg per session, for example, the first dose is from 80 mg to 120 mg, followed by from 50 mg to 80 mg per administration of one or more compounds of the invention.
  • a first dose such as 50 mg to 150 mg
  • sub-dosing eg, once a day, twice a day, three times a day, or four times a day
  • the compound of the present invention has broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and has good antibacterial activity against Gram-positive and negative bacteria including aerobic bacteria and anaerobic bacteria.
  • the compound of the present invention has good pharmacokinetic characteristics, can be administered orally, has high bioavailability, and is convenient to use, and meets clinical needs.
  • strains were obtained by clinical isolation.
  • the selection of strains is: Treatment of Recurrent Urosepsis with Tigecycline: a Pharmacological Perspective. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, May 2008, p. 1892-1893.
  • Test substance reference drug: tigecycline structural formula see background technology section;
  • Test animals Male SD rats, 6 / test materials, 180-250 g, were purchased from Shanghai Slack Laboratory Animals Co., Ltd. and Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.
  • Test substance The compound of the present invention, 8, 11, 12, 13, was prepared according to the method of the following Examples, and dissolved in physiological saline; tigecycline, the structural formula is as described in the "Background” section above; dissolved in physiological saline.
  • Compound 8 used 50 ng/mL KBP-5736 in acetonitrile as the internal standard solution;
  • Compound 11 used a 20 ng/mL aloe solution in methanol as the internal standard solution
  • Compound 12 used a 50 ng/mL aloe solution in methanol as the internal standard solution
  • Compound 13 was treated with 50 ng/mL aloesin in methanol as the internal standard solution;
  • Tigecycline used 200 ng/ml of alogin in methanol as the internal standard solution.
  • Tigecycline was administered intragastrically (po) at a dose of 10 mg/kg administered at a volume of 5 mIJk g . The rats were fasted for 12 hours before the administration and 4 hours after the administration.
  • Compound 8 iv blood collection time point is recorded as 0 min before administration, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 30 h, 48 h after administration;
  • the time of po blood collection was recorded as 0 min before administration, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 30 h, 48 h after administration;
  • Compound 11 iv blood collection time point is recorded as 0 min before administration: 5 min after administration, 15 min 30 min, 1 h» 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 30 h;
  • the time of po blood collection is recorded as 0 min before administration: 5 min after administration, 15 min 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 30 h;
  • Compound 12 iv blood collection time was recorded as 0 min before administration, 5 min after administration, 15 min 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h ;
  • the time of po blood collection is recorded as 0 min before administration: 5 min after administration, 15 min 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h;
  • Compound 13 iv blood collection time point is recorded as 0 mi before administration, 5 min, 15 min 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 28 h, 48 h;
  • the time of po blood collection is recorded as 0 min before administration: 5 min after administration, 15 min 30 min. 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 28 h, 48 h;
  • Tigecycline po blood collection time is 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h after administration. At each time point, about 150 ⁇ of whole blood was taken, and centrifuged at 2000 g for 5 minutes in a low-temperature high-speed centrifuge at 4 ° C to separate the plasma, and the plasma was frozen in a refrigerator at -70 °C.
  • a 30 ⁇ l blood paddle was added, 100 ⁇ M internal standard solution was added, vortexed at 14,000 rpm for 5 minutes, and then centrifuged at 12,000 rpm for 5 minutes. The supernatant was taken and analyzed by LC-MS/MS.
  • Test object Dose AUC Cixiax Tmax
  • AUC tet represents the area under the curve of the drug
  • AUC inf represents the area under the curve of the drug o-.
  • Vss represents the apparent volume of distribution
  • T 1/2 represents half life
  • T maK stands for blood medicine peak time
  • tigecycline is not absorbed orally, it can only be administered intravenously.
  • the SD rats of the compound of the present invention in Table 7 were administered intravenously at a dose of 5 mg/kg, and compared with literature values, the pharmacokinetic characteristics of the compounds of the present invention 8, 11, 12, and 13 were compared with tigecycline. Ok, with significant progress.
  • DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinone
  • EDCI 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl) acyl imide salt
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • TEA triethanolamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Tritylphosphonium bromide (53.7 g, 0.15 mol) was dissolved in 500 mL of THF at -20! Potassium tert-butoxide (16.8 g, 0.15 mol) was added, and the temperature was raised to 0 ° C for half an hour. Then, tert-butyl 3-oxocyclobutylcarbamate (2-1) (18.5 g, 0.1 mol) Dissolved in 100 mL of THF, added dropwise to a bottle under nitrogen atmosphere, and reacted for 3 h at room temperature. A small amount of water was added to dissolve the solid. The THF was removed by rotary evaporation, dried over anhydrous ether, dried and concentrated. The mixture was filtered through silica gel and concentrated to give 2-2 (17.6 g, 96.3 %).
  • -U-dimethyl alcohol (8-2) The cyclobutyl-1,1-dicarboxylic acid (8-1) (28.8 g, 20 mmol) was dissolved in 300 mL of anhydrous THF, and lithium tetrahydroaluminum (16 g) was slowly added at room temperature. After an hour, ethyl acetate was quenched, and then 6 N hydrochloric acid was added dropwise until the reaction solution was clarified, and the organic layer was concentrated to give a crude product (2,2 g) which was directly used for the next reaction.
  • 9-aminominocycline hydrochloride (1.08 g, 2 mmol) was dissolved in 10 mL DMPU, then 1 m LTEA was added, and bromoacetyl bromide (lg, 5 mmol) was added dropwise at 0 ° C, and the reaction was continued after the addition was completed. After the reaction solution was diluted with 1000 mL of water, the biotage reverse phase column was separated to give 8-6, 700 mg as a yellow solid, yield 59%.
  • 9-3 (3.02 g, 0.016 mol), thionyl chloride (10 mL) and 0.2 mL of DMF were placed in 30 mL of toluene, refluxed for 3 h, concentrated to remove thionyl chloride, allowed to stand at low temperature, and filtered. 9-4 (3.1 g).
  • Tritylphosphonium bromide (53.7 g, 0.15 mol) was dissolved in 500 mL of THF, potassium tert-butoxide (16.8 g, 0.15 mol) was added at -20 °C, and the temperature was raised to 0 °C for half an hour.
  • tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate 11-1) (20 g, 0.1 mol) was dissolved in 100 mL of THF, and then added dropwise to a bottle under nitrogen atmosphere, and reacted at room temperature for 3 h. A small amount of water was added to dissolve the solid, and the THF was evaporated to dryness. The residue was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • Diethylzinc (200 mL, 1 M) was slowly added to 300 mL of anhydrous DCM under a nitrogen atmosphere, and then diiodomethane (106 g, 0.4 mol) was slowly added thereto, and the reaction was continued for half an hour. 11-2 (19 g, 0.096 mol) was dissolved in 100 mL of anhydrous DCM, and added dropwise to a bottle under nitrogen atmosphere. The reaction was carried out at -5 ° C overnight, and saturated aqueous brine was added to extract an organic phase. Dry and concentrate to 11-3 (18.3 g, 90.2%).
  • Tritylphosphonium bromide (53.7 g, 0.15 mol) is dissolved in 500 mL of THF at -20! Potassium tert-butoxide (16.8 g, 0.15 mol) was added, and the temperature was raised to 0 ° C for half an hour, then 2-(3-oxopyrrolidine small) acetic acid tert-butyl ester (12-1) (20 g, 0.1 mol) was dissolved in 100 mL of THF and added dropwise to the flask under nitrogen. After reacting for 3 h at room temperature, a small amount of water was added to dissolve the solid. The THF was removed by rotary evaporation, dried with diethyl ether, dried and concentrated. Dissolved in n-hexane, filtered on silica gel eluting EtOAc (EtOAc:
  • Dissolve 13-2 (8 g, 0.04 mol) in 200 mL of methanol, add sodium hydroxide (51.6 g, 1.29 mol) at 50 °C for 0.5 h, concentrate to remove methanol, add 100 mL of water, use 4N Hydrochloric acid was added dropwise thereto, and the mixture was stirred rapidly until a solid precipitated, and the filter cake was dried to give 13-3 (5.4 g, 80%).
  • step 18-2 The product obtained in the above step 18-2 (1.7 g, 0.01 mol) was dissolved in 20 mL of methanol, and sodium hydroxide (5.16 g, 0.129 mol) was added to react at 50 ° C for 0.5 h, and then concentrated to remove methanol and 100 mL of water. It was added dropwise with 4N hydrochloric acid, and the mixture was quickly stirred until the solid was precipitated, filtered, and dried to give 18-3 (1.7 g).
  • 19-1 (1.94 g, 0.020 mol) was dissolved in 50 mL of DCM. After adding TEA (4 mL, 0.028 mol), ethyl bromoacetate (3.97 g, 24 mmol) was added dropwise in an ice bath, and reacted at room temperature. After lh, the water and saturated brine were washed and concentrated to give 19-2 (3.48 g, 95%.
  • Tritylphosphonium bromide (28.62 g, 81.08 mmol) was dissolved in 250 mL of THF, cooled to 0 ° C, and potassium tert-butoxide (9.08 g, 81.08 mmol) was added portionwise, stirred for 30 minutes, then added 20-1 (10.76 g, 54.05 mmol), stir overnight.
  • the reaction solution was added with 100 mL of water, and most of the THF was removed by rotary evaporation.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was combined, washed sequentially with water, saturated sodium chloride, and evaporated to dryness. (9.80 g, 92%).

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（I）所示的替加环素衍生物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其异构体，其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、R13、X和W如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对四环素类药物敏感的疾病药物中的应用。

Description

说 明 书 替加环素衍生物
1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及替加环素衍生物、 其药学上可接受的盐、 其前体药 物、 其瀋剂化物或其异构体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物组合物， 以及 这些化合物在制备治疗和 /或预防四环素类药物敏感的疾病药物中的应用。
2、 背景技术
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素， 对立克次氏体、 许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、 性病淋巴肉芽肿病原体、 包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热 病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是 1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉 素、 四环素及地美环素， 都属于天然产物， 具有高度耐药性和多种副作用。 之后， 对这些化 合物的化学结构进行了研究， 合成了去甲基四环素类抗生素、 二甲胺四环素类抗生素。然而， 由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性越来越严重， 使得四环素类抗生素在使 用中全面减少。
20世纪 90年代初研发了新一类四环素类药物——甘氨酰环素类药物 (Glycyclines), 代表 药物为替加环素 (Tigecylcine, GAR-936)。 替加环素抗菌谱广， 不但具有早期四环素类的抗菌 活性， 而且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性。
Synthesis and structure-activity relationship of novel glycylcycline derivatives leading to the discovery of GAR-936 Full Text By Sum, Phaik-Eng; Petersen, Peter From Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999)， 9 (10) , 1459— 1462.中公 开了一系列替加环素衍生物， 抗菌谱广， 对革兰氏阳性菌和阴性菌具有良好的活性。
但是， 目前还没有可口服替加环素类药物上市。 替加环素口服给药不吸收， 只能静脉滴 注， 一天需用药多次， 使用不方便， 给患者带来痛苦。
Figure imgf000002_0001
PT - 0796是 Paratek制药公司开发的可口服的四环素类抗生素， 目前处于临床 III期， 用 于复杂的皮肤和皮肤软组织感染的治疗， 每天只需一次注射或口服给药， 其抗菌谱广， 对多 药耐药或敏感的革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌、 厌氧菌及非典型性细菌有较强的抗菌活性， 包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)和耐万古霉素肠球菌（VRE)等。 但是 PTK-0796 为非甘氣酰环素类化合物， 合成难度大， 而替加环素属于甘氨酰环素类化合物， 合成容易， 因此， 开发抗菌谱广、 抗菌活性强、 能够口服或单次给药、 合成简单易行、 利于工业化生产 的新一类替加环素类抗生素， 成为市场所需。
3、 发明内容
本发明的具体技术方案如下：
A.通式 （I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构 体：
Figure imgf000003_0001
其中， R2a、 R2b、 R3、 R10、 R11和 R12分别独立的为: 氢；
R5、 R6a、 R6b和 R8分别独立的为： 氢、 巯基、 素、 羟基、 氨基、 羧基、 垸基、 卤 代 C^烷基、 烯基、 C2 炔基、 Cw垸氧基、 卤代 d.6垸氧基、 d_6垸硫基、 Cw垸基氨基、 二 ( _6烷基)氨基、 羟基 d.6烷基、 羧基 Cw垸基、 氨基 .6垸基、 d.6垸基氨基 C^烷基、 _6烷基羰基、 d_6烷基羰氧基、 d_6垸氧基羰基、 CL6垸基亚磺酰基、 d_6垸基磺酰基、磺酸 基、 磺酰基 Cw垸基、 磺酰氨基、 磺酰氨基 C 烷基、 d.6烷基磺酰氨基、 氨基磺酰基、 Q.6 垸基氨基磺酰基、 二 (CW垸基)氨基磺酰基、 氨基磺酰基 C 6垸基、 _6烷基甲酰氨基、 d_6 垸基氨基甲酰基、 二 (Q.6垸基)氨基甲酰基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 d.6垸基、 3-8元环垸 基、、 6-14元芳基、 6- 14元芳基 Cw垸基、 6-14元芳基酰基、 6-14元芳基酰氧基、 3-8元杂环 基、 3-8元杂环基 d— 6烷基、 6-14元杂芳基或 6-14元杂芳基 C^烷基；
R7为： NR7aR7b;
R4a、 R4b、 R7a和 R7b分别独立的为: 氢、 Cw烷基、 卤代 C^烷基、 C2.6烯基、 C2.6炔基、 C1-6烧氧基、 代。卜6院氧基、 C1-6院硫基、 经基 C 6院基、 幾基 C1-6院基、 氨基 Ci_6院基、
Cw烷基氨基 .6烷基、 垸基羰基、 d_6垸氧基羰基、 d.6垸基亚磺酰基、 C1-6烷基磺酰基、 磺酸基、 磺酰基 d.6垸基、 磺酰氨基 d_6垸基、 氨基磺酰基、 d_6烷基氨基磺酰基、 二 (d.6 垸基)氨基磺酰基、 氨基磺酰基 C^垸基、 d_6垸基氨基甲酰基、 二 (CW垸基)氨基甲酰基、 氨 基甲酰基、 氨基甲酰基 C^垸基、 3-8元环垸基、 6-14元芳基、 6-14元芳基 d_6烷基、 3-8元 杂环基、 3- 8元杂环基 d_6烷基、 6-14元杂芳基或 6-14元杂芳基 d_6垸基；
R9a、 R9b分别独立的为：
( 1 ) 氢， 且 R9a、 R9b不能同时为氢，
(2) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环垸基， 或未被取代或被 1-3个相同或不 同的 Q1取代的： 6-12元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-8元环烷基、 6-12元螺环 基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 SO, S02、 N或 NRe替换， ^代表氢或 Cw烷基，
(3 ) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环垸基。^垸基， 或未被取代或被 1-3个 相同或不同的 Q1取代的： 6-12元螺环基 Cw烷基或 6-10元饱和稠环基 垸基， 且所述的 3-8元环垸基、 6-12元螺环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 SO、 S02、 N或 NRe替换， Re代表氢或 Cw烷基， 或
(4) R9a、 R9b与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元杂环 基，或 R9a、R9b与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的: 6-12 元螺环基、 6-12元桥环基或 6-10元饱和稠环基，且所述的 3-8元杂环基、 6-12元螺环基、 6-12 元桥环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 SO、 S02、 N或 NRe替换， Re代表氢或 d_6垸基，
Q Q2分别独立的选自 素、 羟基、 氨基、 羧基、 d.6垸基、 d.6垸氧基、 代 _6垸 基、 卤代 Cwl^氧基、 径基 Cw院基、 氨基 Ci-6院基、 幾基 C1-6院基、 C1-6院基氛基、 — (Ci-6 烷基)氨基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰基 CW垸基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 Cw烷基、 烷 基羰基、 .6烷基羰氧基、 垸氧基羰基、 苯基、 3-8元环垸基或 3-8元杂环基；
R13为： 氢、 d-6烷基、 3-8元环垸基、 6-14元芳基或 3-14元杂环基；
W为 -(CR'R")m -， R'和 R"分别为氢、 Cw烷基或 3-8元环垸基， m为 0、 1或 2;
X为 -CO-， -SO-, -S02-或 -C(=NRd) -， Rd为氢、 羟基、 Cw垸基或 d.6烷氧基。
B.通式（Π)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构 体-
Figure imgf000004_0001
R9a、 IT分别独立地如上述通式 （I ) 中所定义。 C.通式 （III) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体：
Figure imgf000005_0001
R9a、 ^分别独立地如上述通式 （I ) 中所定义。
通式（ΙΠ)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体 的技术方案例如：
R9a、 R9b分别独立的为-
( 1 ) 氢， 且 R9a、 R9b不能同时为氢，
(2)被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环烷基，或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-12元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-8元环垸基、 6-12元螺环基或 6-10 元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 N或 NRE替换， RE代表氢或 C 院基，
(3)被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环垸基 CM焼基， 或未被取代或被 1-3个相同 或不同的 Q1取代的： 6-12元螺环基 CM浣基或 6-10元饱和稠环基 C14焼基， 且所述的 3-8元环烷 基、 6-12元螺环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 N 或 NRE替换， RE代表氢或 CM垸基， 或
(4) R9a、 R9b与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元杂环基， 或 R9a、 9B与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-12元螺环 基、 6-12元桥环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-8元杂垸基、 6-12元螺环基、 6-12元桥环 基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 N或 NRe替换， Re 代表氢或 CM垸基，
Q\ Q2分别独立的选自 素、 羟基、 氨基、 羧基、 CM烷基、 C14垸氧基、 f¾ Cw烷 基、 卤代 CM烷氧基、 苯基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环基。
通式（ΙΠ)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体 的技术方案又例如-
R9a、 R9b分别独立的为：
( 1 ) 氢， 且 R9a、 R9b不能同时为氢，
(2) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环垸基， 或未被取代或被 1-3个相同或不 同的 Q1取代的： 6- 10元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3- 6元环垸基、 6- 10元螺环 基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 N或 NRE替换， RE 代表氢或 C14烷基，
( 3 ) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环烷基 CM垸基， 或未被取代或被 1-3个 相同或不同的 Q1取代的： 6-10元螺环基 CM烷基或 6-10元饱和稠环基 CM垸基， 且所述的 3-6元环垸基、 6-10元螺环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 N或 NRE替换， RE代表氢或 CM垸基， 或
(4) R9 R9b与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元杂环 基，或 R9a、R9b与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-10 元螺环基、 6-10元桥环基或 6-10元饱和稠环基，且所述的 3-6元杂环基、 6-10元螺环基、 6-10 元桥环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 N或 NRe替 换， RE代表氢或 CM垸基，
Q1. Q2分别独立的选自卤素、 羟基、 氨基、 羧基、 C14烷基、 Q_4烷氧基或卤代 C14院基。 通式（III)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体 的技术方案又例如：
R9 R9b分别独立的为：
U )氢， 且 R9a、 R9b不能同时为氢，
(2)被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环垸基，或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-10元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元环烷基、 6-10元螺环基或 6-10 元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢或 CM垸基，
(3 ) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环垸基 d_3垸基， 或未被取代或被 1-3个相同 或不同的 Q1取代的： 6-10元螺环基 C 3烷基或 6-10元饱和稠环基 Cw烷基， 且所述的 3-6元环垸 基、 6-10元螺环基或 6- 10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、N或 NRe替换，
Re代表氢或 C14垸基， 或
(4) R9a、 R9b与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元杂环基， 或 R9a、 R9b与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-10元螺环 基、 6-10元桥环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元杂环基、 6-10元螺环基、 6-10元桥环 基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、N或 NRe替换， Re代表氢或。14 院基,
Q Q2分别独立的选自卤素、 C14烷基或卤代 CM垸基。
通式 （ΙΠ)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体 的技术方案又例如：
R9A、 R9B分别独立的为：
( 1 )氢， 且 R9A、 R9B不能同时为氢，
( 2 ) 被 1-3个氟原子取代的 3- 6元环垸基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基， 且所述的 3-6元环烷基、 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基中 的碳原子可以被 1 ~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基，
( 3 ) 被 1-3个氟原子取代的 3-6元环烷基 C 烷基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1 取代的： 6-9元螺环基 C 垸基或 6- 8元饱和稠环基 _3烷基， 且所述的 3-6元环垸基、 6-9元螺环 基或 6-8元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲 基或乙棊， 或
(4) R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成被 1 -3个氟原子取代的 3-6元杂环基， 或 R9A、 R9B 与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1 -3个相同或不同的 Q2取代的： 6-9元螺环基、 6-8元 桥环基或 6- 10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元杂环基、 6-9元螺环基、 6-8元桥环基或 6- 10元饱 和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基，
Q Q2分别独立的选自卤素或 CW垸基。
通式 （ΙΠ)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体 的技术方案又例如：
其中，
R9\ R9B分别独立的为-
( 1 ) 氢， 且 R9A、 R9B不能同时为氢，
( 2) 被 1-3个氟原子取代的 3-6元环垸基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基， 且所述的 3-6元环垸基、 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基中 的碳原子可以被 1 ~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基， 或
( 3 ) R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成被 1 -3个氟原子取代的 3-6元杂环基， 或 R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1 -3个相同或不同的 Q2取代的: 6-9元螺环基或 6- 10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元杂环基、 6-9元螺环基或 6- 10元饱和稠环基中的碳原子 可以被 1 ~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基，
Q' Q2分别独立的选自卤素或 CM烷基。
通式（ΙΠ)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体 的技术方案又例如-
R9A、 R9B分别独立的为： ( 1 ) 氢， 且 R9a、 R9b不能同时为氢,
(2) 被 1-3个氟原子取代的 相同或不同
Figure imgf000008_0001
的 Q1取代的： ,
Figure imgf000008_0002
'与所连接的 N 原子一起形成被 1-3 个氟原子取代的 Ν^、 或
Figure imgf000008_0003
或 R9a、 R9b与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代
Figure imgf000008_0004
Ql. Q2分别独立的选自氟原子、 氯原子或甲基。 本发明所述的 "Cw垸基"是指含有 1-6个碳原子的直链或支链的垸基，其中包括例如 "Cw 垸基"、 " 3垸基"、 "Cw垸基 "等； 其实例包括但不限于例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、 2-甲基丙基、 1-甲基丙基、 1,1-二甲基乙基、 正戊基、 3-甲基丁基、 2-甲基丁基、 1-甲基丁基、 1-乙基丙基、 正己基、 4-甲基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3- 二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2,3-二甲 基丁基、 2-乙基丁基、 1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的 "C2_6烯基"是指含有双键的碳原子数为 2-6的直链或支链或环状的烯基，其 中包括例如" C2.4烯基"、 "C2.5烯基"、 "Cw烯基"、 "C3.6环烯基 "等； 其实例包括但不限于 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-甲基乙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1-甲基 -1-丙烯基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-甲基 -2-丙烯基、 2-甲基 -2-丙烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3- 戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1-丁烯基、 2-甲基 -1-丁烯基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-甲基 -2-丁烯基、 2_甲基— 2-丁烯基、 3-甲基 -2-丁烯基、 1-甲基 -3-丁烯基、 2-甲基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 1，1-二甲基 -2-丙烯基、 1,2-二甲基 -1-丙烯基、 1,2-二甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己稀基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-甲基 -1-戊爆基、 2-甲基 - 1-戊烯基、 3-甲基 -1-戊烯基、 4-甲基 -1-戊烯基、 1-甲基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯基、 4-甲基- 2-戊烯基、 1-甲基 -3-戊炼基、 2-甲基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-甲基 -4-戊烯基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-甲基 -4-戊烯基、 4-甲基 -4-戊烯基、 1，1-二 甲基 -2-丁烯基、 1,1-二甲基 -3-丁烯基、 1，2-二甲基 -1-丁烯基、 1,2-二甲基 -2-丁烯基、 1，2-二甲 基 -3-丁烯基、 1,3-二甲基 -1-丁烯基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、 2,2-二甲基 -3-丁烯基、 2,3-二甲基 -1-丁烯基、 2,3-二甲基 -2-丁烯基、 2，3-二甲基 -3-丁烯基、 3,3-二甲基 -1- 丁烯基、 3，3-二甲基 -2-丁烯基、 1-乙基 -1-丁烯基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2-乙基 -1-丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 1,1,2-三甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-甲基 -2-丙 烯基、 1-乙基 -2-甲基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -2-丙烯基、 1,3-丁二烯、 1,3-戊二烯、 1,4-戊二 烯、 Ι,Φ己二烯； 所述" Cw环烯基 "其实例包括但不限于例如环戊烯基、 1,3-环戊二烯基、 环己烯基、 1，4-环己二烯基等。
本发明所述的 "C2_6炔基"是指含有叁键的碳原子数为 2-6的直链或支链的炔基，其中包括 例如" C2_4炔基"、 "C2_5炔基"、 "C2_3炔基 "等； 其实例包括但不限于例如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1-甲基 -2-丙炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 1-甲基 -3-丁炔基、 2-甲基 -3-丁炔基、 1,1-二甲基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2-丙炔基、 2-己炔基、 3- 己炔基、 4-己炔基、 5-己炔基、 1-甲基 -2-戊炔基、 1-甲基 -3-戊炔基、 1-甲基 -4-戊炔基、 2-甲基 -3-戊炔基、 2-甲基 -4-戊炔基、 3-甲基 -4-戊炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 1,1-二甲基 -2-丁炔基、 1,1- 二甲基 -3-丁炔基、 1,2-二甲基 -3-丁炔基、 2,2-二甲基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3- 丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基、 1-乙基小甲基 -2-丙炔基等。
本发明所述的 "Cw垸氧基"、 "Cw垸硫基"、 "C^烷基氨基"、 "二 (C1-6垸基)氨基"、 "Cw 垸基羰氧基"、 "C^垸氧基羰基"、 "Cw垸基羰基"、 "C^垸基磺酰基"、 "C 垸基亚磺酰基"、
"cw院基磺酰氨基"、 " 6垸基甲酰氨基"、 "c^烷基氨基甲酰基"、 "二 (c^烷基)氨基甲酰 基"、 "d_6垸基氨基磺酰基"、 "二 (d_6垸基)氨基磺酰基"， 分别是指" 垸基 -0-"基团、 "C^ 垸基 -S-"基团、 "Cw垸基 -NH-"基团、 "(Q.6垸基 )2N-"基团、 "Cw垸基- C(0)-0- "基团、 "Cw 垸基- OC(O)-"基团、 "d.6烷基 -C(O)- "基团、 "Cw垸基 -S02-"基团、 "d.6垸基- SO-"基团、 "Cw 垸基 -SOrNH-"基团、 "C^垸基 -C(0)-NH-"基团、 "C1-6烷基 -NH-C(O)-"基团、 "(Cw垸 基 )2N-C(0)-"基团、 "C1-6烷基 -NH-SOr"基团、 "(d.6垸基 )2N-S02-"基团， 其中 "C1-6垸基"如前 文所定义。
本发明所述的 "CM垸氧基"、 "Cw垸硫基"、 "C14烷基氨基"、 "二 (C"垸基)氨基"、 "C 烷基羰氧基"、 "CM垸氧基羰基"、 "CM垸基羰基"、 "CM垸基磺酰基"、 "Cw垸基亚磺酰基"、 "C14烷 S磺酰氨基"、 "Cw烷基甲酰氨基"、 "C14垸基氨基甲酰基"、二 (C14垸基)氨基甲酰基、 "C14烷基氨基磺酰基"、二 (Cw垸基)氨基磺酰基，分别是指 "C^垸基 -0-"基团、 "C14垸基 -S-" 基团、 "C 垸基- NH-"基团、 "(C14垸基 )2N-"基团、 "CM垸基 -C(0)-0-"基团、 "C 烷基 -O-C(O)-" 基团、 "CM烷基 -C(O)-"基团、 "CM垸基 -S02-"基团、 "C14垸基 -SO-"基团、 "CM垸基 -S02-NH-" 基团、 "CM垸基 -C(0)-NH-"基团、 "C14垸基 -NH-C(O)-"基团、 "(C14烷基 )2N-C(0)-"基团、 "C1-4 垸基 -NH-SOr"基团、 "(Cw垸基 )2N-S02-"基团， 其中" CM烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "羟基 6烷基"、 "羧基 CW垸基"、 "氨基 d.6垸基"、 " .6垸基氨基 C^ 垸基"、 "磺酰基 d—6垸基"、 "磺酰氨基 _6垸基"、 "氨基磺酰基 d_6垸基"、 "氨基甲酰基 Q.6 烷基"， 分别是指一个以上羟基、 羧基、 氨基、 垸基氨基、 磺酰基、 磺酰氨基、 氨基磺酰 基、 氨棊甲酰基取代 _6垸基所形成的基团， 其中" C^垸基"如前文所定义。
本发明所述的 "羟基 Cw烷基"、 "羧基 CM烷基"、 "氨基 C14烷基"、 "CM烷基氨基 C14 垸基"、 "磺酰基 Cw垸基"、 "磺酰氨基 CM烷基"、 "氨基磺酰基 C14烷基"、 "氨基甲酰基 CM 垸基"， 分别是指一个以上羟基、 羧基、 氨基、 CM垸基氨基、 磺酰基、 磺酰氨基、 氨基磺酰 基、 氨基甲酰基取代 CM垸基所形成的基团， 其中" d_4垸基"如前文所定义。
本发明所述的"卤素"是指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子等。
本发明所述的 "卤代 d.6烷基"指一个以上"卤素"原子取代" C^垸基"所衍生的基团， 所述 的"卤代 CM烷基"指一个以上 素"原子取代 "Q_4垸基"所衍生的基团，所述"卤素"和 "Cw烷 基"、 "CM垸基"如前文所定义。
本发明所述的 "卤代 C^烷氧基 "指一个以上 "卤素 "原子取代 "C^垸氧基 "所衍生的基团， 所述的 "卤代 CM垸氧基 "指一个以上 "卤素 "原子取代 "CM垸氧基 "所衍生的基团，所述"卤素"、 "C^垸氧基"、 "C14垸氧基 "如前文所定义。
本发明所述的 "3-8元环垸基"是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状垸基 基团， 其中包括例如 "3-7元环垸基"、 "3-6元环垸基"、 "4-6元环垸基"、 "5-6元环烷基"等， 其实例包括但不限于： 环丙烷基、 环丁垸基、 环戊浣基、 环己垸基、 环庚浣基、 环辛垸基等。
本发明所述" 6-12元螺环基"是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有 6-12个碳原 子或 /或杂原子的基团， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等。 其中包括例如 "6-10元螺环基"、 "6-9
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
本发明所述的 "6-12元桥环基"是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有 6-12 个碳原子或 /和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。其中包括例如 "8-12元桥环基"、 " -9元桥环基"、 "6-8元桥环基"、 "6-7元桥环基"、 "6元桥环基"等。 其实例包括但不限于例
Figure imgf000011_0002
本发明所述" 6-10元饱和稠环基"是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻 的原子连接起来形成的含有 6-10个碳原子或 /和杂原子的饱和稠环基团， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等。 "6-10元饱和稠环"包括" 6-9元饱和稠环基"、 "6-8元饱和稠环基 "等。 其具体实例 包括但不仅限于例如 3-氮杂双环 [3丄 0]己垸基、 2-氮杂双环 [3.1.0]己垸基、 3-氮杂双环 [3.2.0] 庚垸基、 3-氮杂双环 [4.2.0]辛垸基、 3-氮杂双环 [3.2.0]庚垸基、 2-八氢环戊烷 [C]吡咯基、 八氢 环戊二烯并 W吡咯基、 八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯基、八氢 -1H-茚基、 八氢 -1H-异吲哚基、十氢化 萘基、十氢异喹啉基、八氢并环戊二烯基、双环 [3丄 0]己垸基、双环 [3.2.0]庚垸基、双环 [4.1.0] 庚垸基、 双环 [4.2.0]辛烷基等。
本发明所述的 "6-14元芳基 "是指含有 6-14个碳原子的环状芳香基团， 包括 6-8元芳基和 8-14元芳基。其实例包括但不限于例如苯基、萘基、菲基、 2,3-二氢 -1H-茚基、 1H-茚基、 1,2,3,4- 四氢萘基、 1,4-二氢萘基等。
本发明所述的 "3-8元杂环基"， 是指含有 3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子） 的单 环杂环基， 包括" 3-7元杂环基"、 "4-6元杂环基"等， 其实例包括但不仅限于例如呋喃基、 噻 吩基、 吡咯基、 噻唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 1,4-二氧杂环己二烯基、 2H-1,2-噁嗪基、4H- 1，2-噁嗪基、6H-U-噁嗉基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3- 噁嗪基、 4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、 1，2，3-三嗪基、 1，2，4-三嗪基、 1,3,5-三嗪基、 1，2,4,5- 四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三烯基、 氮杂 环辛四烯基； 2,5-二氢噻吩基、 4,5-二氢吡唑基、 3，4-二氢 -2H-吡喃基、 5,6-二氢 -4H-1,3-噁嗪 基； 氮杂环丙垸基、 氮杂环丁垸基、 硫杂环丁垸基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪唑垸基、 吡唑垸基、 四氢呋喃基、 1,4-二氧杂环己垸基、 1,3-二氧杂环己垸基、 1,3-二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。
本发明所述的 " 6-14元杂芳基"是指含有 6- 14个环原子（其中至少含有一个杂原子） 由 两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环基团，包括" 8-12元杂 环基"、 "9-10元杂环基"其具体实例包括但不限于例如苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩 基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶基、 苯并哒嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 萘啶基、 1，3-二氢苯并呋喃基、 苯并 [ [1.3]二氧杂环戊烯基、 异吲哚啉基、 色满基、 1,2,3,4-四氢吡咯 并 [3,4-c]吡咯基、5,6-二氢咪唑 [1.2-α]吡嗪 -7(8H)-基、 5,6-二氢 -1,7-萘啶 -7(8H 基、 5H-吡咯 [3.4-6] 吡啶 -6(7H)-基、 7,8-二氢吡啶 [4.3-ί ]嘧啶 -6(5H>基、 2,3,6,7-四氢 -1H-吡唑 [4.3-c]吡啶 -5(4H)-基、 6,7-二氢噻唑 [5.4-c]吡啶 -5(4H)-基、 3-甲基 -6,7-二氢 -3H-吡唑 [4.5-c]吡啶 -5(4H)-基、 2-甲基六氢 环戊并 M吡咯 -5-基等。
本发明所述的 "3-8元环烷基"、 "6-10元饱和稠环基"、 "3-8元杂环基"、 6-14元杂芳基、 "6-12元螺环基"、 "6-12元桥环基"还可以被氧代或者硫代， 所述的氧代是指环上的一个或多 个原子被 -C(O)-替换， 例如 2-吡啶酮基、 4-吡啶酮基、 2H-吡喃 -2-酮基、 5，6-二氢 -2H-吡喃 -2- 酮基、 吗啉—3—酮基等。 所述的硫代是指环上的一个或多个原子被 -C(S)-替换。
本发明特别优选的化合物如下表 1中所示。
表 1
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
本发明还提供了上述化合物的制备方法- 方法 1
反应方程式：
Figure imgf000015_0001
原料 1
Figure imgf000015_0002
中间体 1
Figure imgf000015_0003
式 （I)
反应步骤：
(1) 原料 1溶于有机溶剂中， 加入有机碱， 加入原料 2， 反应完毕后分离得中间体 1。
(2)将中间体 1和原料 3溶于有机溶剂中， 加入有机碱， 反应完毕后分离得式 （I)化 合物。
方法 2
反应方程式-
Figure imgf000015_0004
原料 1
Figure imgf000016_0001
式（I)
反应步骤：
将原料 1和碱性溶剂溶于有机溶剂中， 低温下加入原料 4， 室温反应， 分离得到式 （I) 化合物。
上反应方程式中的 R2a、 R2b、 R R4a、 R4b、 R5、 R6a、 R6b、 R7、 R8、 R9a、 R9b、 R10、 R"、 R12、 RB、 X和 W如前文所定义， 且原料 1中的 Y为卤素， 如 Br、 F、 Cl、 I等。
所述的 "有机溶剂"选自例如， 但不限于， 乙腈、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙烯脲、 二甲 基亚砜、 1 ,3-二甲基 -3,4,5,6-四氢 -2-嘧啶酮等。
所述的 "有机碱"选自例如， 但不限于， 三乙醇胺、 二乙醇胺、 二乙胺、 三乙胺、 乙 二胺、 二异丙基乙胺、 三丁基胺等。
必要时， 可对需要保护的官能团进行保护， 此后通过常规方法脱去保护基团。
本发明化合物的制备方法在下述实施例中举例说明。
本发明式（I)化合物的"药学上可接受的盐"，是指当式（I)化合物中存在酸性官能团（例 如， -COOH, -OH， S03H等） 时， 与适当的无机或者有机阳离子 （碱） 形成的盐， 包括与 碱金属如钠、钾、锂等形成的盐； 与碱土金属如钙、镁等形成的盐； 与其他金属如铝、铁、锌、 铜等形成的盐； 与无机碱如铵等形成的盐； 与有机碱如叔辛基胺、 二苄基胺、 吗啉、 葡糖胺、 苯基甘氨酸烷基酯、 乙二胺、 N-甲基葡糖胺、 胍、 二乙胺、 三乙胺、 二环己基胺、 Ν,Ν'-二苄 基乙二胺、 氯普鲁卡因、 普鲁卡因、 二乙醇胺、 Ν-苄基 -苯乙基胺、 哌嗪、 四甲基胺、 三 (轻甲 基)氨基甲烷等形成的盐； 以及当式 (I)化合物中存在碱性官能团 （例如， -ΝΗ2等）， 与适当 的无机或者有机阴离子 （酸） 形成的盐， 包括与无机酸如硝酸、 高氯酸、 硫酸、 磷酸、 氢 氟酸、 盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸等形成的盐； 与磺酸如甲磺酸、 三氟甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 对苯磺酸等形成的盐； 与有机酸如醋酸、 苹果酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 酒石酸、 草酸、 马来酸等形成的盐； 与氨基酸如甘氨酸、 三甲基甘氨酸、 精氨酸、 鸟氨酸、 谷氨酸、 天冬氨酸 等形成的盐。
本发明式（ I )化合物的 "溶剂化物"， 是指其与溶剂缔合形成的物质。 所述溶剂可以是 有机溶剂（例如乙醇、 甲醇、 丙醇、 乙腈等）、 水等。 例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇 化物， 与水形成水合物。
本发明式 （ I ) 化合物的 "前体药物"是指在体内转化为活性形式的本发明化合物的化 合物 （参见 R. B. Silverman , 1992 , " The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Actiion", Academic Press, Chp. 8)。 前体药物可用于改变生物分布或药代动力学。 例如， 羟基或羧基基团酯化产生一种酯， 当将所述酯给予患者时， 该酯经酶解或非酶解， 还原或水 解而裂解除羟基基团。
本发明式（I )化合物的"异构体"， 是指当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时， 会产生対映异构体； 当化合物含有烯基或者环状结构时， 会产生顺 /反异构体； 当化合物存在 有酮或者肟时， 会产生互变异构体等等。 所有这些产生的对映异构体、 非对映异构体、 消 旋异构体、 顺反异构体、 互变异构体、 几何异构体、 差向异构体及它们的混合物都均包括 在本发明的范围内。
本发明式（I )化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体可以 与一种或多种药用载体制成药物制剂。 "药用载体"意指非毒性的惰性固体、 半固体或液体 填充剂、 稀释剂、 包囊材料或任何类型的配方辅助剂。
所述药物制剂指临床上使用的常规制剂， 可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种 治疗的患者。 肠胃外给药方式包括皮下、 皮内、 静脉内、 肌肉内、 关节内、 滑膜内、 胸骨内、 鞘内和病灶内注射或输液。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 用于肠胃外给药 时， 可制成注射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉末、 注射用浓溶液、 注射用混悬剂。 用于直肠 给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。用于局部或经皮给药时， 可制成软膏剂、 糊剂、 霜剂、 洗剂、 凝胶剂、 粉剂、 溶液或透皮贴剂等。 这些制剂可以通过 常规方法， 添加药用载体如赋形剂、 黏合剂、 增湿剂、 崩解剂、 增稠剂等制备而成。
本发明式（I )化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体能够 用于制备治疗和 /或预防对四环素类药物敏感的疾病。 对四环素类药物敏感的疾病包括感染 (例如立克次体感染， 性病淋巴肉芽肿、 包涵体结膜炎、 鹦鹉热病原体感染及其它四环素化 合物耐葯性感染）、 癌症、 糖尿病和已经发现可以用四环素类化合物治疗和 /或预防的其它疾 病。所述的四环素类化合物是指具有四环素环结构的化合物， 其实例包括： 金霉素、 土霉素、 地美环素、 美他环素、 山环素、 罗利环素、 胍甲环素、 米诺环素、 多西环素、 螯霉素等。
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些 因素而作出调整： 患者的年龄、 体重、 待治疗病征的严重性。 一般而言， 以单次剂量或分剂 量给予患者的本发明化合物的日剂量可为例如 0. 2-3 mg/kg体重， 又例如 0. 5-2. 5 mg/kg体 重。 在一个实施方案中， 根据本发明的治疗方案包括每日以单次剂量或多个剂量给予需要此 种治疗的患者例如约 10 mg-200 mg， 又例如 30 mg-180 rag的本发明的一个或多个化合物。 在另一个实施方案中， 所述治疗方案包括每日给予需要此种治疗的患者的首剂量例如 50 mg-150 mg, 以后再分剂量（例如一天一次， 一天两次， 一天三次或一天四次）给予 20 mg-100 mg/次， 又例如首剂量为 80 mg- 120 mg, 以后 50 mg- 80 mg/次的本发明的一个或多个化合物。 本发明化合物具有以下优点：
( 1 )本发明化合物抗菌谱广， 抗菌活性强， 对革兰氏阳性、 阴性菌包括需氧菌和厌氧菌 均具有良好的抗菌活性。
(2)本发明化合物具有较好的药代动力学特征， 可以口服给药， 生物利用度高， 使用方 便， 满足临床所需。
(3) 本发明化合物合成简单易行， 利于工业化生产。
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明， 但本发明不限于以下实施例中所公开的 具体实施方案， 其是作为本发明的举例说明， 在功能上相当的任何实施方案均在本发明的范 围内。 本发明的各种修正均是本领域技术人员所明了的， 并且落在随文所附的权利要求的范 围内。
实脸例 1 本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：
Figure imgf000018_0001
以上菌株均为临床分离获得， 菌株的选择参考： Treatment of Recurrent Urosepsis with Tigecycline: a Pharmacological Perspective. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, May 2008, p. 1892-1893.
测试物： 对照药： 替加环素结构式见背景技术部分；
本发明化合物， 其化学名称和结构式见实施例； 实验方法： 琼脂稀释法， 参考 National Committee for Clinical Laboratory Standards.2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard-Seventh Edition M7-A7. Vol 26, no. 2 ,Wayne,PA: Clinical And Laboratory Standards Institute,2006.
实验结果和结论:
表 2
抗菌活性 MIC ^g/mL)
测试物
MRSE MRSA 肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 鲍曼不动杆菌 替加环素 0.5 0.5 2 0.5 2
化合物 8 0.25 0.25 1 0.25 0.5 表 3
抗菌活性 MIC9Q (Hg/mL)
测试物
MRSE MRSA 摩根摩根菌 阴沟肠杆菌
替加环素 1 1 4 4
化合物 8 0.5 0.5 2 1
表 4
抗菌活性 MIC ( g/mL)
测试物
金黄色葡萄球菌 MRSA 肺炎链球菌 无乳链球菌 鲍曼不动杆菌 替加环素 0.5 1 0.125 0.25 2
化合物 19 0.25 0.25 0.06 0.125 0.5 表 5
抗菌活性 MIC ^g/mL)
测试物
鲍曼不动杆菌
替加环素 2
化合物 9 0.5
化合物 13 0.125
表 6
抗菌活性 MIC ^g/mL)
测试物
MRSA 屎肠球菌 无乳链球菌
替加环素 1 0.125 0.125
化合物 2 1 0.06 0.25
化合物 11 0.5 0.06 0.06
化合物 12 0.25 0.06 0.25
化合物 15 1 0.125 0.06
化合物 18 0.5 0.06 0.03
化合物 20 0.5 0.06 0.06
MIC代表最低抑菌浓度
MIC9。代表 90%抑菌浓度 由表 2-6实验结果可见， 本发明化合物对以上供试菌株都有较好的抗菌活性， 具有较好 的临床应用潜力。
另夕卜， Synthesis and structure-activity relationship of novel glycylcycline derivatives leading to the discovery of GAR-936 By Sum, Phaik-Eng; Petersen, Peter From Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999)， 9(10), 1459- 1462.表 1中公幵了系列化合物例如 7、 9、 19、 20等的大 肠杆菌、 金黄色葡萄球菌、 标准肠杆菌等的活性， 本发明将文献中的化合物与本发明化合物 进行了体外抗菌活性实验， 发现本发明化合物具有抗菌谱更广、 抗菌活性更高的优点。 尤其 是， 本发明化合物可以口服给药， 下面通过体内药代动力学实验进一步阐述本发明化合物的 优点。 实验例 2 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物 雄性 SD大鼠， 6只 /测试物， 180-250 g， 购自上海斯莱克实验动物有限公司 和北京维通利华实验动物技术有限公司。
测试物 本发明化合物 8、 11、 12、 13， 按照后述实施例的方法制备， 用生理盐水溶解； 替加环素， 结构式见上文 "背景技术"部分所述； 用生理盐水溶解。
内标物
化合物 8使用 50 ng/mL KBP-5736 的乙腈溶液作为内标液；
化合物 11使用 20 ng/mL阿洛利停的甲醇溶液作为内标液；
化合物 12使用 50 ng/mL阿洛利停的甲醇溶液作为内标液；
化合物 13使用 50 ng/mL阿洛利停的甲醇溶液作为内标液；
替加环素使用 200ng/ml的阿洛利停甲醇溶液作为内标液。
实验方法
给药 本发明化合物静脉推注给药 （iv)， 给药剂量为 5 mg/kg体重， 给药体积 5 mlikg 体重； 灌胃给药 （po)， 给药剂量为 5 mg kg体重， 给药体积 5 mL kg体重。 替加环素灌胃给 药 （po)， 给药剂量为 10 mg/kg， 给药体积 5 mIJkg。 给药前禁食不禁水 12小时， 给药后 4 小时给食。
采血
化合物 8: iv采血时间点为， 给药前记作 0 min， 给药后 5 min， 15 min, 30 min, 1 h， 2 h， 4 h， 8 h， 24 h， 30 h, 48 h;
po采血时间点为， 给药前记作 0 min， 给药后 5 min, 15 min, 30 min， 1 h， 2 h， 4 h, 8 h， 24 h, 30 h， 48 h; 化合物 11: iv采血时间点为 给药前记作 0 min: 给药后 5 min， 15 min 30 min, 1 h» 2h， 4h， 8h, 24 h, 30 h;
po采血时间点为 给药前记作 0 min: 给药后 5 min, 15 min 30 min, 1 h， 2h, 4h， 8h， 24 h, 30 h;
化合物 12: iv采血时间点为 给药前记作 0 min 给药后 5min， 15 min 30 min, 1 h, 2h, 4h， 8h, 24 h;
po采血时间点为 给药前记作 0 min: 给药后 5 min, 15 min 30 min, 1 h， 2h， 4h, 8h, 24 h;
化合物 13: iv采血时间点为 给药前记作 0 mi 给药后 5 min, 15 min 30 min, 1 h， 2h, 4h, 8h， 24 h, 28 h, 48 h;
po采血时间点为 给药前记作 0 min: 给药后 5min， 15 min 30 min. 1 h， 2h， 4h， 8h, 24 h， 28 h， 48 h;
替加环素： po采血时间点为 给药后 10 min, 30 min, 1 h， 2h, 4 h， 6h, 8 h， 24 h。 每个时间点采取 150 μΐ左右全血， 4°C条件下在低温高速离心机中 2000g离心 5分钟，分 离血浆， 血浆于 -70 °C冰箱冻存。
血淤样品分析
取 30μ1血桨， 加入 100 μΐ内标液， 14000转 /分钟涡旋 5分钟， 然后 12000转 /分钟离心 5分钟， 取上清液， 使用 LC-MS/MS分析。
计算公式 绝对生物利用度 F% = [AUC]INF (po) Dose(iv) I [AUC]INF ( ) X Dose(p0) 实验结果和结论
表 7 本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果 （iv)
测试物 Dose AUC Vss CL
(mg/kg) (ng/mL/h) (IVkg) (h) (IJkg/h) 化合物 8 5 3689② 9.14 7.74 1.36 化合物 11 5 20100® 0.81 5.31 0.25 化合物 12 5 7629ω 3.31 5.80 0.63 化合物 13 5 11771® 3.72 8.42 0.42
表 8 本发明化合物的大鼠药代动力学评价结果 （po)
测试物 Dose AUC Cixiax Tmax
F%
(mg/kg) (ng/mL/h) (ng/mL) ( )
化合物 8 5 1387® 196 2 37.6 化合物 11 5 3543® 511 2 17.62 化合物 12 5 317® 58.4 2 4.16 化合物 13 5 3002② 336 2 25.5 替加环素 10 296® 31. 8 0. 5 1. 8
① AUCtet代表药时曲线下面积
② AUCinf代表药时曲线下面积 o-.∞
CL代表清除率
Vss代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
TmaK代表血药达峰时间
Cma "¾表血药峰浓度
F%代表绝对生物利用度
CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH APPLICATION NUMBER ： 21-821 MEDICAL REVIEW (S) 第 2页第三段报道： 替加环素口服不吸收， 仅能以静脉注射方式给药。
CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH APPLICA TION NUMBER： 21-821 PHARMACOLOGY REVIEW (S) 正文第 9页 "PHARMACOKINETICS I TOXICOKINETICS" 项下考察了猴子口服给予 替加环素的药代动力学特征， 结果证明替加环素在猴子体内口服不吸收。 另外， 该项下以静 脉注射方式考察其药代动力学， 并在第 10页公幵了结果如下：：
Figure imgf000022_0001
表 7中本发明化合物的 SD大鼠， 静脉注射给药， 给药剂量 5mg/kg与文献值进行比较发 现， 本发明化合物 8、 11、 12、 13的药代动力学特征比替加环素好， 具有显著的进步。
由表 8可以看出， 替加环素给药剂量为本发明化合物给药剂量 2倍时， 本发明化合物药 代动力学指标仍然比替加环素高，尤其是 F%差距显著，可以说明本发明化合物的药代动力学 性质好， 生物利用度高， 口服易吸收。 并且， 目前还没有可以口服的替加环素类药物上市， 所以本发明化合物与现有技术相比， 具有显著的进步。 以下实施例中所用名称说明：
DAST: 三氟化二乙氨基硫；
DCM: 二氯甲垸；
DME: 二甲醚；
DMF: Ν,Ν-二甲基甲酰胺；
DMPU: 1,3-二甲基 -3,4,5,6-四氢 -2-嘧啶酮；
EDCI: 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基) 酰二亚胺舰盐； HOBT: 1-羟基苯并三唑;
THF: 四氢呋喃；
TEA: 三乙醇胺；
TFA: 三氟乙酸；
Boc: 叔丁氧羰基；
Bn: 苄基。
Figure imgf000023_0001
CAS号： 149934-21-4, 市购
实施例 3 (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(螺 [2.3]己烷 -5-基氨基）乙酰氨基 )-4，7-二（二甲氨 基) -3，l，12，12a-四羟基 -1，11-二氧代 -l，4,4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 2) 的 制备
1 ) 3-亚甲基环丁基氨基甲酸叔丁酯 （2-2)
Figure imgf000023_0002
三苯甲基溴化磷 (53.7 g， 0.15 mol)溶于 500 mL THF中， 于 -20！下加入叔丁醇钾 (16.8 g, 0.15 mol),温度升高到 0 'C反应半小时后，将 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯（2-1 ) (18.5 g， 0.1 mol)溶于 100 mL THF后于氮气保护下滴加于瓶中，室温反应 3 h后，加入少量水使固体溶解， 旋蒸除去 THF，无水乙醚萃取，干燥，浓缩后浓缩物溶于正己烷中，硅胶过滤，浓缩得 2-2 (17.6 g, 96.3 %) , 无色液体。
2) 螺 [2.3]己烷 -5-基氨基甲酸叔丁酯 （2-3)
Figure imgf000023_0003
二乙基锌 (200 mL, 1M)在 -40 'C， 氮气保户下， 缓慢加入到 300 mL无水 DCM中， 再将 二碘甲烷 (106 g, 0.4 mol)缓慢加入其中，继续反应半小时后，将 2-2 (17.6 g, 0.096 mol)溶于 100 mL无水 DCM后于氮气保护下滴加于瓶中， 于 -5 Ό下反应过夜， 加入饱和食盐水， 萃取分出 有机相， 干燥， 浓缩得 2-3 (17.1 g， 90.2 %)， 白色固体。
3) 螺 [2.3]己烷 -5-胺 三氟乙酸盐 （2-4) Boc
-NH NH2 ' CF3CHOOH
2-3 2-4
将 2-3 (17.1 g, 0.087 mol)溶于 150 mL DCM中， 加入 TFA (50 g), 室温反应 l h后， 浓缩 得 2-4 (16.7 g， 90.5
4) 2- (螺 [2.3]己焼 -5-基氨基)乙酸乙酯 （2-5 )
Figure imgf000024_0001
2-4 (16.7 g, 0.078 mol)溶于 200 mL DCM中， 加入 TEA (37 mL, 0.258 mol), 于冰浴条件 下滴加溴乙酸乙酯 (15.7 g, 0.095 mol), 室温反应搅拌 1小时， 反应液分别用水， 饱和食盐水 洗涤后千燥浓缩得 2-5 (9.7 g, 68 %)。
5) 2- (螺 [2.3]己垸 -5- -6)
Figure imgf000024_0002
将上步产物 2-5 (5.4 g, 0.029 mol)溶于 200 mL甲醇中， 加入氢氧化钠 (2.4 g, 0.06 mol)于 50 °C下反应 0.5 h后浓缩出去甲醇， 加入 100 mL 7_K， 用 4N的盐酸酸化至全部固体析出， 过 滤， 滤饼干燥得 2-6 (3.8 g, 83 %)。
6) 2- (螺 [2.3]己烷 -5-基 )
Figure imgf000024_0003
2-6 2-7
于 500 mL单口瓶中，将 2-6 (3 g， 0.019 mol),二氯亚砜 (3 mL), 30 mL甲苯及 0.5 mL DMF 加入其中， 回流反应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 低温静置， 过滤得 2-7粗品 3.5 g。
7) 化合物 2
Figure imgf000024_0004
9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg， 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中， 于 -10 °C下加 入 2-7 (0.6 g)， 再于室温下反应 1 h， 反应液直接 HPLC分离得化合物 2 (66 mg, 10 %)。
分子式： C31H39N508 分子量 : 609.7 MS(m/e): 610.3(M+H) (实测值）
1H-NMR(D20, 400 MHz) δ: 8.25 (s, 1 H), 3.92 - 4.07 (m, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 3.34(m, 1H), 2.71 - 3.02 (m, 8 H), 2.59 (m, 6 H), 2.24 - 2.55 (m, 4 H), 2.07 - 2.25 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 0.43 (d, J = 7.5 Hz, 4 H)
实施例 4 (4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基）乙酰氨基) -4，7-二 (二甲氨 基) -3，10，12，12a-四羟基 -1,11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 8) 的 制备
-U-二甲基醇 (8-2)
Figure imgf000025_0001
将环丁基 -1,1-二羧酸（8-1 ) (28.8 g, 20 mmol)溶于 300mL无水 THF中， 室温下缓慢加 入四氢铝锂 （16 g)， 完毕后继续反应 2小时， 乙酸乙酯淬灭， 然后滴加 6 N的盐酸至反应液 溶液澄清， 分液上层有机相浓缩得 8-2粗品 （21 g)直接用于下一歩反应。
2) 环丁垸 -1,1-双亚甲基甲磺酸酯（8-3)
Figure imgf000025_0002
将上步所得 8-2粗品溶于 300 mL DMF中， 加入 50 mL TEA, 冰浴冷却， 滴加甲磺酰氯 (30 g， 0.26mol)， 完毕后于室温反应 2小时后， 加入 lOOOmL, 乙酸乙酯萃取， 有机相经水, 饱和碳酸氢钠， 饱和食盐水洗后浓缩得 8-3粗品 34 g， 直接用于下一步。
3) 2-对甲苯磺酰基 -2-氮杂螺 [3.3]庚垸（8-4)
Figure imgf000025_0003
将 8-3粗品 （34 g)， 无水碳酸钾（55.2 g)和对甲苯磺酰胺（34.2 g， 20 mmol)溶于 400 mLDMF中， 110°C反应 3小时， 冷却， 加 lOOO mL水稀释， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相经饱 和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析（PE:EA 50:1 )得 8-4 (6.4 g) 白色固体。
4) 2-氮杂螺 [3.3]庚垸盐酸盐 （8-5)
Figure imgf000025_0004
将 8-4 (6.4g， 25.4mmol)溶于 lOOmL正戊醇中， 将 5.3 g金属钠块放入其中， 于 110°C 回流反应 1小时后， 冷却， 倾入 100 mL水， 分夜， 有机相用 2 N的盐酸洗涤， 浓缩水相得 8-5 (1.6g), 收率 47.6%。
5) (4 & 4aS,5aR,12a5)-9-(2-溴乙酰氨基) -4,7-二 (二甲氨基) -3，10,12,12a，-四羟基 -1,11-二氧代 - 1 ,4,4a,5,5a,6, 11 , 12a -八氢并四苯 -2-甲酰胺 （ 8-6 )
Figure imgf000026_0001
将 9-氨基米诺环素盐酸盐 (1.08 g， 2mmol)溶于 lOmLDMPU中， 再加入 1 mLTEA, 于 0°C下滴加溴乙酰溴 （l g， 5mmol), 滴加完毕后继续反应 0.5小时， 将反应液用 1000 mL水 稀释后， biotage反相柱分离得 8-6， 700 mg, 为黄色固体， 收率 59%。
Figure imgf000026_0002
将 8-6 (400 mg, 0.7 mmol)和 8-5 (200 mg, 1.5mmol)溶于 5 mL乙腈中， 加入 0.5mL TEA, 于室温下反应 1小时， 完毕后 HPLC分离得 23mg化合物 8。
分子式： C31H39N508 分子量: 609.7
lH NMR (D20, 400 MHz) δ： 8.28 (s， 1H), 4.31 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.09-3.21 (m, 6H), 2.79-3.08 (m, 9H), 2.48 (m, 1H), 2.22 (m， 2H), 2.05-2.15 (m, 3H), 1.72 (m, 2H)， 1.57 (m, 1H)
实施例 5 (4S，4aS，SaR，12aS)-9-(2-(6，6-二氟 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)乙酰氨基) -4,7-二 (二 甲氨基)3，10，12，12a-四羟基 1,11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 9) 的制备
1) 2-(6，6-二氟 -2-氮杂螺 [3.3]庚垸 -2-基)乙酸乙酯 （9-2)
Figure imgf000026_0003
于 100 mL单口瓶中，将 6,6-二氟 -2-氮杂螺 [3.3]庚垸（9-1 ) (2.66 g, 0.020 mol)溶于 50 mL DCM中， 加入 TEA (4 mL, 0.028 mol)后， 于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯 (3.97 g, 0.024 mol), 室温反应 l h后， 水， 饱和食盐水洗涤后浓缩得 9-2 (4.16 g, 95 %)。
2) 2-(6，6-二氟 -2-氮 -2-基)乙酸 （9-3)
Figure imgf000027_0001
将上步产物 9-2 (4.1 g, 18.7 mmol)溶于 50 mL甲醇中， 加入氢氧化钠 (0.7 g, 17.4 mmol)于 50 °C下反应 0.5 h后浓缩出去甲醇， 加入 20 mL 7_R， 用 4N的盐酸滴加入其中， 快速搅拌， 直 到固体析出， 过滤， 滤饼干燥得 9-3 (3.02 g, 83 %)。
3 ) 2-(6，6-二氟 -2-氮 -基)乙酰氯（9-4)
Figure imgf000027_0002
将 9-3 (3.02 g, 0.016 mol)， 二氯亚砜 (10 mL)及 0.2 mL DMF置于 30 mL甲苯中， 回流反 应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 低温静置， 过滤得 9-4 (3.1 g)。
4) 化合物 9
Figure imgf000027_0003
9
9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg, 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中， 于 -10 Ό下加 入 9-4 (0.6 g)， 再于室温下反应 1 h, 反应液直接高压制备液相分离得化合物 9 (85 mg, 13 %)。
分子式： C31H37F2N508 分子量：645.6 MS(m/e): 646.3(M+H) (实测值）
1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8.24 (s, 1 H), 4.42 (s， 4 H), 4.33 - 4.38 (m, 2 H), 4.08 (s， 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 2.89 - 3.04 (m, 12 H)， 2.60 - 2.69 (m, 6 H), 2.13 - 2.30 (m, 2 H)， 1.57 - 1.73 (m, 1 H)
实施例 6 (4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(6-氮杂螺 [2.5]辛烷 -6-基）乙酰氨基) -4，7-二 (二甲氨 基) -3，10，12，12a-四羟基 -1，11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 11)的 制备
1 ) 4-亚甲基哌啶 -1-甲酸叔丁酯 （11-2)
Figure imgf000028_0001
三苯甲基溴化磷 (53.7 g, 0.15 mol)溶于 500 mL THF中， 于 -20 °C下加入叔丁醇钾 (16.8 g, 0.15 mol),温度升高到 0 °C反应半小时后，将 4-氧代哌啶 -1-甲酸叔丁酯（11-1 ) (20 g, 0.1 mol) 溶于 100 mL THF后于氮气保护下滴加于瓶中， 室温反应 3 h后， 加入少量水使固体溶解， 旋 蒸除去 THF，无水乙醚萃取，干燥，浓缩后浓缩物溶于正己垸中，硅胶过滤，浓缩得 11-2 (19.0 g, 96.3 %), 无色液体。
2) 6-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-甲酸叔
Figure imgf000028_0002
二乙基锌 (200 mL， 1M)在 -40 Ό , 氮气保护下， 缓慢加入到 300 mL无水 DCM中， 再将 二碘甲烷 (106 g, 0.4 mol)缓慢加入其中， 继续反应半小时后，将 11-2 (19 g, 0.096 mol)溶于 100 mL无水 DCM后于氮气保护下滴加于瓶中， 于 -5 °C下反应过夜， 加入饱和食盐水， 萃取分出 有机相， 干燥， 浓缩得 11-3 (18.3 g, 90.2 %)。
3) 6-氮杂螺 [2.5]辛烷三氟
Figure imgf000028_0003
将 11-3 (18.3 g, 0.087 mol)溶于 150 mL DCM中， 加入 TFA(50 g), 室温反应 l h后， 浓缩 得 11-4 (17.9 g，91 %)=
4) 2-(6-氮杂螺 [2.5]辛垸 -6-基)乙酸乙酯 （11-5)
Figure imgf000028_0004
11-4 (17.9 g, 0.080 mol)溶于 200 mL DCM中， 加入 TEA(37 mL, 0.258 mol)后， 于冰浴条 件下滴加溴乙酸乙酯 (15.7 g, 0.095 mol),室温反应 1 h后，水，饱和食盐水洗涤后浓缩得 11-5， 5) 2-(6-氮杂螺 [2.5]辛烷 -6-基 -6)
Figure imgf000029_0001
1 1-5 11-6
将上步产物 11-5 (16.9 g，粗品)溶于 200 mL甲醇中， 加入氢氧化钠 (51.6 g, 1.29 mol)于 50 °C下反应 0.5 h后浓缩出去甲醇， 加入 100 mL水， 用 4N的盐酸滴加入其中， 快速搅拌， 直到固体析出， 过滤， 滤饼干燥得 11-6 (9.34 g,粗品)。
6) 2-(6-氮杂螺 [2.5]辛烷 -6-基)乙酰氯（11-7)
Figure imgf000029_0002
1 1-6 11-7
将 11-6 (6.76 g, 0.04 mol)， 二氯亚砜 (30 mL)， 100 mL甲苯及 0.5 mL DMF加入其中， 回 流反应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 低温静置， 过滤得 11-7为 6.9 g。
Figure imgf000029_0003
9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg, 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中， 于 -10 °C下加 入 ll-7 (0.6 g)， 再于室温下反应 l h， 反应液直接 HPLC分离得化合物 11 (200 mg，32 %)。
分子式： C32H41N508 分子量 : 623.7 MS(m/e): 624.3(M+H) (实测值）
^-NMRCDzO, 400 MHz) δ: 8.25 (s, 1 H), 4.09 (s， 2 H), 3.89 (m, 1 H), 3.35 - 3.55(m, 2H)， 2.65 - 3.21 (m, 17 H), 2.32 (t, 1 H)， 1.92 - 2.18 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.03 - 1.15 (m, 2 H), 0.19 -0.39 (m, 4 H)
实施例 7 (4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基）乙酰氨基) -4，7-二 (二甲氨 基) -3，10，12，12a-四羟基 1,11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 12)的 制备
1) 2-(3-亚甲基吡咯烷 -1-基) （12-2)
Figure imgf000030_0001
三苯甲基溴化磷 (53.7 g, 0.15 mol)溶于 500 mL THF中， 于 -20！下加入叔丁醇钾 (16.8 g， 0.15 mol),温度升高到 0°C反应半小时后，将 2-(3-氧代吡咯垸小基)乙酸叔丁酯（12-1) (20 g, 0.1 mol)溶于 100 mL THF后于氮气保护下滴加于瓶中， 室温反应 3 h后， 加入少量水使固体 溶解， 旋蒸除去 THF， 无水乙醚萃取， 干燥， 浓缩后浓缩物溶于正己烷中， 硅胶过滤， 浓缩 得 12-2(17.4 g, 88%)。
2) 2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸- 5- -3)
Figure imgf000030_0002
12-2 12-3
二乙基锌 (200 mL, 1M)在 -40 'C， 氮气保户下， 缓慢加入到 300 mL无水 DCM中， 再将 二碘甲烷 (106 g, 0.4 mol)缓慢加入其中， 继续反应半小时后， 将 12-2 (17.4 g, 0.088 mol)溶于 100 mL无水 DCM后于氮气保护下滴加于瓶中， 于 -5 °C下反应过夜， 加入饱和食盐水， 萃取 分出有机相， 干燥， 浓缩得 12-3 (16.3 g， 87.8%)。
3) 5-氮杂螺 [2.4]庚垸 三氟乙酸盐 （12-4)
Figure imgf000030_0003
将 12-3 (16.3 g, 0.077 mol)溶于 150 mLDCM中， 加入 TFA(50g)， 室温反应 lh后， 浓 缩得 12-4(15.9 g, 98 )o
4) 2-(5-氮杂螺 [2.4]庚烷 -5-基)乙酸乙酯 （12-5) CFjCOOH N
Figure imgf000031_0001
o
12-4 12-5
将 12-4 (15.9 g， 0.075 mol)溶于 200 mL DCM中，加入 TEA (37 mL, 0.265 mol)后， 于冰浴 条件下滴加溴乙酸乙酯 (15.7 g, 0.095 mol), 室温反应 1 h后， 水， 饱和食盐水洗涤后浓缩得 12-5 (11.7 g, 85 %)。
5) 2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基
OH
Figure imgf000031_0002
12-5 12-6
将 12-5 (10 g， 54 mmol)溶于 200 mL甲醇中， 加入氢氧化钠 (51.6 g, 1.29 mol)于 50 °C下反 应 0.5 h后浓缩出去甲醇， 加入 100 mL水， 用 4N的盐酸滴加入其中， 快速搅拌， 直到固体 析出， 过滤， 滤饼干燥得 12-6 (5.4 g， 64 %)。
6) 2-(5-氮杂螺 [2.4]庚垸 -5-基 -7)
Figure imgf000031_0003
12-7
12-6 (5 g, 0.032 mol), 二氯亚砜 (30 mL)， 甲苯 (100 mL)及 DMF(0.5 mL)力卩入二氯甲烷 (100 mL) 中， 回流反应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 低温静置， 过滤得 12-7 (5 g)。
7)化合物 12
Figure imgf000031_0004
12
9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg, 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中， 于 -10 °C下加 入 12-7 (0.6 g)， 再于室温下反应 l h， 反应液直接 HPLC分离得化合物 12 (95 mg， 15 %)。 分子式： C31H39N508 分子量： 609.7 MS(m/e): 610.3(M+H) (实测值）
'H-NMRiCDaOD, 400 MHz) δ: 8.25 (s, 1Η), 4.20 (br. s" 2H), 4.16 (s, 1H), 3.68 (m, 1H)， 3.58(m, 2H), 3.35(m, 1H)， 2.82 (m, 6H)， 2.72 (m, 2H), 2.58 (m, 6H), 1.99 - 2.34 (m, 4H), 1.31(m, 4H), 0.65 - 0.80 (m, 4H)
实施例 8 (4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基）乙酰氨基) -4,7-二 (二甲氨 基) -3，10,12，12a-四羟基 -1,11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 13)的 制备
1 ) 2-(6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基 -2)
Figure imgf000032_0001
将 13-1 (5.2 g， 0.046 mol)溶于 200 mL DCM中， 加入 TEA (37 mL, 0.258 mol)后， 于冰浴 条件下滴加溴乙酸乙酯 (8.3 g, 0.05 mol), 室温反应 1 h后， 7_Κ， 饱和食盐水洗涤后浓缩得 13-2 (8 g, 88 %)。
2) 2-(6-氮杂螺 [3.4]辛垸 -6-
Figure imgf000032_0002
将 13-2 (8 g, 0.04 mol)溶于 200 mL甲醇中， 加入氢氧化钠 (51.6 g, 1.29 mol)于 50 °C下反 应 0.5 h后浓缩出去甲醇， 加入 100 mL水， 用 4N的盐酸滴加入其中， 快速搅拌， 直到固体 析出， 过滤， 滤饼干燥得 13-3 (5.4 g, 80 %)。
3) 2-(6-氮杂螺 [3.4]辛垸 -6-基) -4)
Figure imgf000032_0003
将 13-3 (4 g, 0.023 mol)， 二氯亚砜 (30 mL)， 100 mL甲苯及 0.5 mL DMF加入其中， 回流 反应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 低温静置， 过滤得 13-4 (3.7 g)。
4)化合物 13
Figure imgf000033_0001
9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg, 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中， 于 -10 'C下加 Λ 13-4 (0.6 g)， 再于室温下反应 1 h， 反应液直接 HPLC分离得化合物 13 (35 mg)。
分子式： C32H41N508 分子量：623.7 MS(ra/e): 624.3(M+H) (实测值）
1H-NMR(D20, 400 MHz) δ: 8.33 (s, 1 H), 4.47 (m., 2 H), 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 1 H)， 2.71 - 3.34 (m, 14H), 2.29 - 2.44 (m, 1H), 1.70 - 2.30 (m, 11 H)， 1.50 - 1.68 (m, 1 H), 1.18 (m, 2 H)
实施例 9 (4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷 -1-基)乙酰氨基) -4,7-二 (二甲氨 基) -3，10，12，12a-四羟基 -1,11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢四苯 -2-甲酰胺（化合物 15)的制 备
1 ) 1-二苯甲基 -3,3-二氟氮杂环丁 （15-2)
Figure imgf000033_0002
15-1 15-2
0°C， 将 DAST (20.28 g, 0.126 mol)加入到 15-1 (15.0 g, 0.063 mol)的干燥 DCM (200 mL) 溶液中。 反应液室温搅拌 3小时， TLC ((石油醚:乙酸乙酯 =5:1)监测反应结束， 反应液倒入冰 水中， DCM萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 有机层减压浓缩。 粗产品柱色谱 (石 油醚：乙酸乙酯 =150:1)提纯得到白色固体 15-2 (13.0 g, 80 %)。
2) 3,3-二氟氮杂环丁垸盐酸盐 （15-3)
F、 F、 .F
Pd/C
N N
Ϊ H.HC1
Ph^Ph
15-2 15-3
氩气保护下， Pd C (1.0 g, 33 WW)加入到 15-2 (3.0 g, 11.58 mmol)的甲醇 (30mL)溶液中， 抽真空脱气，再用氢气清洗几次。混合物在氢气（50 psi)氛围、 40 °C条件下搅拌过夜， TLC (石 油醚:乙酸乙酯 =10:1)监测反应结束， 过滤后， 向残留物中逐滴加入 HCl/MeOH溶液， 有机层 减压浓缩得到黄色固体 15-3 (1.2 g, 80.1 %)。
3) 2-(3,3-二氟氮杂环丁垸 -1-基)乙酸苄酯 （15-4)
Figure imgf000034_0001
向乙腈 (100 mL)中加入 15-3 (3.0 g， 23.16 mmol)、 2-溴乙酸苄酯 (5.8 g, 25.32 mmol)、 碳酸 钾 (9.6 g， 69.46 mmol), 50 °C搅拌过夜。 混合液过滤后， 浓縮， 柱色谱 (洗脱剂石油醚:乙酸乙 酯 =20:1~5:1)分离提纯， 得无色油状物 15-4 (2.8 g, 50 %)。
4) 2-(3，3-二氟氮杂环丁垸小基)乙酸（15-5)
F、 ,F F、 .F
Pd/C
N
COOBn ^COOH
15-4 15-5
向甲醇 (60 mL)中加入 15-4 (2.5 g, 10.36 mmol)和 Pd/C (1.5 g, 37.5 %AV), 氢气（50 Psi)保 护下 30 °C搅拌反应 16 h。 混合液过滤， 浓缩得到白色固体 15-5 (2.2 g,粗品)。
5) 化合物 15
Figure imgf000034_0002
15
0°C， 向 15-5 (0.8 g, 0.0053 mol)的 DMF (10 mL)溶液中， 加入 EDCI (2.03 g, 0.0106 mol) 和 HOBT (1.431 g, 0.0106 mol),混合物搅拌 10 min，加入 9-氨基米诺环素 （5.75 g, 0.0121 mol, 市购)。 室温搅拌过夜， 滤去残渣， 制备色谱提纯得到黄色固体化合物 15 (0.6 g， 18.7 %)。
分子式： C28H33F2N508 分子量：605.59 MS(m/e): 606(M+H) (实测值）
1H NMR (D20, 400MHz) δ: 8.50 (m, IH), 4.60 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.12(s, IH), 3.12-3.32(m, 2H), 3.03(m, 7H), 2.85-2.95(m, 6H)， 2.32-2.45(s, IH), 2.12-2.28(m, IH), 1.67 (m, IH)
实施例 10 (4S,4aS，5aR，12aS)-9-(2-(3-氮杂双环 [3.1.0]己垸 -3-基)乙酰氨基) -4,7-二 (二甲 氨基) -3，10，12，12a-四羟基 -1,11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 18) 的制备
1 ) 2-(3-氮杂双环 [3丄 0]己烧 -3-基)乙酸乙酯 （18-2)
Figure imgf000035_0001
于 500 mL单口瓶中， 18-1的盐酸盐 (1.19 g, 0.01 mol)溶于 500 mL DCM中，加入 TEA(4 mL; 0.028 mol)后， 于冰浴条件下滴加溴乙酸乙酯 (1.84 g, 0.11 mol)， 室温反应 l h后， 水， 饱和食 盐水洗涤后浓缩得 18-2 (1.6 g, 94.7 %)。
2) 2-(3-氮杂双环[3.1.0]己垸-3-基)乙酸（18-3)
Figure imgf000035_0002
18-2
将上步所得产物 18-2 (1.7 g, 0.01 mol)溶于 20 mL甲醇中，加入氢氧化钠 (5.16 g, 0.129 mol) 于 50 °C下反应 0.5 h后浓缩出去甲醇，加入 100 mL水，用 4N的盐酸滴加入其中，快速搅泮， 直到固体析出， 过滤， 滤饼干燥得 18-3 (1.7 g)。
3 ) 2-(3-氮杂双环 [3.1.0]
Figure imgf000035_0003
18-3 18-4
将 18-3 (5.64 g, 0.04 mol), 二氯亚砜 (30 mL), 100 mL甲苯及 0.5 mL DMF加入其中， 回 流反应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 得 18-4 (5.7 g)。
4) 18
Figure imgf000035_0004
18
将 9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg, 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中，于 -10 'C下 加入 18-4 (0.6 g)， 再于室温下反应 1 h， 反应液直接 HPLC分离得化合物 18 (150 mg, 25 %)。
分子式： C3QH37N508 分子量：595.6 MS(m/e): 596·3(Μ+Η) (实测值）
1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8.32 (s, 1H), 3.89 (s， 1H), 3.81 (s, 1H), 3.44(m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.92 (m, 6H), 2.77 - 2.88 (m, 2H), 2.59 (s， 6H)， 2.18 (m, 2H)， 1.62 - 1.78 (m, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.70 - 0.95 (m, 2H)
实施例 11 (4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(3-氮杂双环 [3.1.1]庚烷 -3-基)乙酰氨基) -4,7-二 (二甲氨 基) -3，10，12，12a-四羟基 -1,11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 19)的 制备
1 ) 2-(3-氮杂双环 [3丄 1]庚垸 -3-基)乙酸乙酯 （19-2)
Figure imgf000036_0001
19-1 19-2
将 19-1 (1.94 g, 0.020 mol)溶于 50 mL DCM中， 加入 TEA(4 mL, 0.028 mol)后， 于冰浴条 件下滴加溴乙酸乙酯 (3.97 g, 24 mmol)， 室温反应 l h后， 水， 饱和食盐水洗涤后浓缩得 19-2 (3.48 g, 95 %、。
2) 2-(3-氮杂双环 [3丄 1]庚烷 -3-基)乙酸 （19-3)
Figure imgf000036_0002
19-3
将 19-2 (4.6 g, 25 mmol)溶于 50 mL甲醇中，加入氢氧化钠 (1.52 g, 0.038 mol)于 50 °C下反 应 0.5 h后浓缩出去甲醇， 加入 20 mL水， 用 4N的盐酸滴加入其中， 快速搅拌， 直到固体析 出， 过滤， 滤饼干燥得 19-3 (2.54 g)。
3) 2-(3-氮杂双环 [3丄 1]庚垸 -3-基)乙酰氯 （19-4)
Figure imgf000036_0003
19-3
将上步所得 19-3粗品 (2.54 g)， 二氯亚砜 (10 mL), 300 mL甲苯及 0.2 mL DMF加入其中， 回流反应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 低温静置， 过滤得 19-4 (2.1 g)。
Figure imgf000036_0004
19
9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg, 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中， 于 -10 °C下加 入 19-4 (0.6 g)， 再于室温下反应 1 h, 反应液直接高压制备液相分离得化合物 19 (215 mg, 35
分子式： C31H39N508 分子量： 609.7 MS(m/e): 610.3(M+H) (实测值）
'H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8.28 (s, 1 H)， 4.31 (s, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 2.89 - 3.06 (m， 10 H), 2.63 - 2.71 (m, 6 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H)， 2.34 - 2.43 (m, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.22 - 1.31 (m， 4 H)
实施例 12 (4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(7-氮杂螺 [3.5]壬垸 -7-基)乙酰氨基) -4,7-二 (二甲氨 基) -3，10，12，12a-四羟基 -1，11-二氧代 -l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢并四苯 -2-甲酰胺（化合物 20)的 制备
1 ) 4-亚甲基哌啶 -1-甲酸叔丁 （20-2)
Figure imgf000037_0001
三苯甲基溴化磷（28.62 g, 81.08 mmol)溶于 250 mL THF中， 冷却至 0 °C—下， 分批加入 叔丁醇钾 （9.08 g， 81.08 mmol)， 搅拌 30分钟后， 加入 20-1 (10.76 g, 54.05 mmol), 搅拌过夜。 向反应液加入 lOO mL水， 旋蒸除去大部分 THF, 剩余混合物用乙酸乙酯提取， 合并有机相， 依次用水， 饱和氯化钠洗， 干燥旋蒸除去溶剂， 硅胶柱层析得 20-2 (9.80 g, 92 %)。
2) 2-氧代 -7-氮杂螺 [3.
Figure imgf000037_0002
将 20-2 (9 g, 45.7 mmol) 和 锌-铜 (22.87 g, 228.4 mmol)溶于乙醚，滴加溶于 DME中的三 氯乙酰氯 (24.66 g， 135.50 mmol),完毕后室温搅拌 18小时。完毕后将反应液倾入碳酸氢钠中， 分液， 水相用乙醚提取， 合并的有机相干燥， 旋蒸除去溶剂。 所得残余物溶于甲醇， 加入锌 (5.36 g, 81.94mmol)和 NH4C1(2.76 g, 51.00 mmol)回流 4小时， 冷却抽滤除去不溶物， 硅胶柱 层析得到产物 20-3 (6.5 g)， 两步反应收率 59.6 %。
3) 7-氮杂螺 [3.5]壬垸 （20-4)
Figure imgf000038_0001
将 20-3 (5.6 g, 23.4 mmol), 水合肼 (8.10 g, 161.8 mmol)和 NaOH(5.85 g, 146.4 mmol)溶于 三聚乙二醇 (lOO mL), 加热回流 1小时。 然后除去冷凝管， 将温度加热至 200 °C保持 3小时。 冷却后加入 100 mL水和乙醚混合物， 分液， 提取， 有机相干燥浓缩， 硅胶柱层析得 20-4 (2.8 g, 93 %)。
4) 2-(7-氮杂螺 [3.5]壬院 -7-基乙酸乙酯 （20-5)
Figure imgf000038_0002
将 20-4 (2.5 g, 20 mmol)溶于 100 mL DCM中， 加入 TEA(4 mL, 28 mmol)后， 于冰浴条件 下滴加溴乙酸乙酯 (4 g, 24 mmol), 室温反应 l h后， 水， 饱和食盐水洗漆后浓缩得 20-5 (4 g, 95 %).
5) 2-(7-氮杂螺 [3.5]壬垸 -7-基)乙酸 （20-6)
Figure imgf000038_0003
将 20-5 (4 g, 18.9 mmol)溶于 50 mL甲醇中，加入氢氧化钠 (1.6 g， 40 mmol)于 50 Ό下反应 0.5 h后浓缩出去甲醇，加入 500 mL水，用 4N的盐酸滴加入其中，快速搅拌，直到固体析出， 过滤， 滤饼干燥得 20-6 (2.62 g， 75 %)。
6) 2-(7-氮杂螺 [3.5]壬垸 -7-基)乙酰氯 （20-7)
Figure imgf000039_0001
20-6 20-7
将 20-6 (2.62 g， 14.3 mmol), 二氯亚砜 (20 mL)， 50 mL甲苯及 0.3 mL DMF加入其中， 回 流反应 3 h后， 浓缩除去二氯亚砜， 低温静置， 过滤得 20-7 (2.9 g)。
7) 化合物 20
Figure imgf000039_0002
20
9-氨基米诺环素盐酸盐 (540 mg, 1 mmol)和 1 mL TEA溶于 10 mL DMF中， 于 -10 'C下加 入 20-7 (0.6 g), 再于室温下反应 1 h， 反应液直接 HPLC分离得化合物 20 (39 mg)。
分子式： C33H43N508 分子量 : 637.7 MS(m/e): 638.3(M+H) (实测值）
1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ: 8.28 (s, 1 H), 4.17 (s, 2 H)， 4.08 (s, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 2 H), 2.88 - 3.06 (m, 8 H), 2.62 - 2.72 (m, 6 H), 2.16 - 2.35 (m, 2 H), 1.84 - 2.07 (m, 10 H), 1.60 - 1.76 (m, 2 H), 1.23 - 1.43 (m, 2 H)
本申请全文中引用的所有文献的内容通过引用将其全文结合到本文中。 除非另外限定， 本文中所用的所有技术和科学术语符合本领域普通技术人员公知的含义。
本领域技术人员能够获知或采用常规的实验手段就能确定的本申请描述的本发明的具体 实施方案的许多等同物， 也包括在以下权利要求的范围内。

Claims

权 利 要 求 书
1、 通式 （I)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构 体-
Figure imgf000040_0001
其中， R2a、 R2 R3、 R10、 R11和 R12分别独立的为： 氢；
R5、 R6 R6b和 R8分别独立的为： 氢、 巯基、 [¾素、 羟基、 氨基、 羧基、 d.6垸基、 卤 代 C】-6院基、 C2—6 ;希基、 C2>0块基、 Ci-6院氧基、 卤代 C 院氧基、 C 烧硫基、 C"院基氣基、 二 (Ci-6烧基)氨基、 径基 烧基、 接基 Ci_6焼基、 氛基 Ci_6烧基、 Ci_6院基氨基 Cj_6院基、 Cw烷基羰基、 d_6烷基羰氧基、 d.6烷氧基羰基、 d.6烷基亚磺酰基、 .6烷基磺酰基、磺酸 基、 磺酰基 d_6烷基、 磺酰氨基、 磺酰氨基 d_6垸基、 d.6垸基磺酰氨基、 氨基磺酰基、 焼基氨基磺酰基、 二 (Cw垸基)氨基磺酰基、 氨基磺酰基 d 垸基、 d_6垸基甲酰氨基、 C 6
：院基氨基甲酰基、 二 (d_6烷基)氨基甲酰基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 C^垸基、 3-8元环烷 基、 6-14元芳基、 6-14元芳基 _6垸基、 6-14元芳基酰基、 6-14元芳基酰氧基、 3-8元杂环 基、 3-8元杂环基 C^垸基、 6-14元杂芳基或 6-14元杂芳基 Cw垸基；
R7为： NR7aR7b;
R4a、 R4b、 R7a和 R7b分别独立的为: 氢、 d_6垸基、 代 垸基、 C2_6烯基、 C2 炔基、
Ci-6烧氧基、 Ci-6院氧基、 C1-6焼硫基、 轻基 Cl-6焼基、 幾基 Ci-6烧基、 氨基 C|-6院基、 d.6烷基氨基 .6烷基、 d.6垸基羰基、 d_6垸氧基羰基、 d.6垸基亚磺酰基、 .6垸基磺酰基、 磺酸基、 磺酰基 Cw垸基、 磺酰氨基 d.6垸基、 氨基磺酰基、 CW烷基氨基磺酰基、 二 (C,-6 烷基)氨基磺酰基、 氨基磺酰基 C^垸基、 d_6垸基氨基甲酰基、 二 (d_6烷基)氨基甲酰基、 氨 基甲酰基、 氨基甲酰基 C,-6垸基、 3- 8元环烷基、 6-】4元芳基、 6-14元芳基 垸基、 3-8元 杂环基、 3-8元杂环基 d_6垸基、 6-14元杂芳基或 6-14元杂芳基 C^垸基；
R R9b分别独立的为：
C 1 )氢， 且 R9a、 R9b不能同时为氢，
(2) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环烷基， 或未被取代或被 1-3个相同或不 同的 Q1取代的： 6-12元螺环基或 6- 10元饱和稠环基， 且所述的 3-8元环垸基、 6-12元螺环 基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 SO、 S02、 N或 NRe替换， Re代表氢或 C1-6烷基， ( 3 )被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环烷基 C^烷基， 或未被取代或被 1-3个 相同或不同的 Q1取代的： 6-12元螺环基 _6烷基或 6-10元饱和稠环基 烷基， 且所述的 3-8元环垸基、 6-12元螺环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 SO、 S02、 N或 NRe替换， Re代表氢或 Cw烷基， 或
(4) R9 R9b与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元杂环 基，或 R9a、R9b与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-12 元螺环基、 6-12元桥环基或 6-10元饱和稠环基，且所述的 3-8元杂环基、 6- 12元螺环基、 6-12 元桥环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 SO、 S02、 N或 NRe替换， Re代表氢或 d_6垸基，
Q Q2分别独立的选自 素、 羟基、 氨基、 羧基、 Cw垸基、 d.6烷氧基、 代 ^—6烷 基、 卤代 C 6垸氧基、 羟基 Cw垸基、 氨基 C1-6垸基、 羧基 Cw烷基、 C1-6垸基氨基、 二 (d.6 垸基)氨基、 氨基磺酰基、 氨基磺酰基 烷基、 氨基甲酰基、 氨基甲酰基 烷基、 Cw垸 基羰基、 垸基羰氧基、 垸氧基羰基、 苯基、 3-8元环垸基或 3-8元杂环基；
R13为： 氢、 C^垸基、 3-8元环垸基、 6-14元芳基或 3-14元杂环基；
W为- (CR'R")m -， R'和 R"分别为氢、 垸基或 3-8元环烷基， m为 0、 1或 2;
X为 -CO-， -SO-, -S02-或 -C(=NRd) -， Rd为氢、 羟基、 C1-6烷基或 Cw垸氧基。
2、 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体， 其中通式 （I )
Figure imgf000041_0001
其中， R9a、 R9b如权利要求 1所定义。
3、 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体， 其中通式 （I ) 其
Figure imgf000041_0002
其中， R9a、 R9b如权利要求 1所定义。
4、 如权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体： 其中，
R9A、 1 %分别独立的为-
( 1 ) 氢， 且 R9A、 R9B不能同时为氢，
( 2)被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环垸基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-12元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-8元环烷基、 6-12元螺环基或 6-10 元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 N或 NRE替换， RE代表氢或 CM院基，
(3 ) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元环垸基 CM烷基， 或未被取代或被 1-3个相同 或不同的 Q1取代的： 6-12元螺环基 C 院基或 6-10元饱和稠环基 CM垸基， 且所述的 3-8元环垸 基、 6- 12元螺环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 N 或 NRE替换， RE代表氢或 C14垸基， 或
(4) R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-8元杂环基， 或 R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-12元螺环 基、 6-12元桥环基或 6- 10元饱和稠环基， 且所述的 3-8元杂环基、 6-12元螺环基、 6-12元桥环 基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 S、 N或 NRE替换， RE 代表氢或 CM烷基，
Q Q2分别独立的选自 素、 羟基、 氨基、 羧基、 CM烷基、 CM垸氧基、 代 CM烷基、 卤代 C14烧氧基、 苯基、 3-8元环垸基或 3-8元杂环基。
5、 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体：
其中，
R9A、 1 %分别独立的为-
( 1 ) 氢， 且 R9A、 R9B不能同时为氢，
(2 )被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环烷基， 或未被取代或被 1-3个相同或不 同的 Q1取代的： 6-10元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元环垸基、 6-10元螺环 基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 N或 NRE替换， RE 代表氢或 CM烷基，
(3 ) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环烷基 CM垸基， 或未被取代或被 1-3个 相同或不同的 Q1取代的： 6- 10元螺环基 CM垸基或 6-10元饱和稠环基 CM垸基， 且所述的 3-6元环烷基、 6- 10元螺环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 N或 NRE替换， RE代表氢或^4烷基， 或 (4) R9 R9B与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元杂环 基，或 R9A、R9B与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的: 6-10 元螺环基、 6-10元桥环基或 6-10元饱和稠环基，且所述的 3-6元杂环基、 6-10元螺环基、 6-10 元桥环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 CO、 N或 NRe替 换， RE代表氢或 CM垸基，
Q Q2分别独立的选自 素、 羟基、 氨基、 羧基、 CM垸基、 CM浣氧基或 代 CM焼基。
6、 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体- 其中，
R9A R9B分别独立的为-
(1)氢， 且 R9A、 R9B不能同时为氢，
(2)被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环烷基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-10元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元环垸基、 6-10元螺环基或 6-10 元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢或 CM烧基，
(3) 被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元环垸 ¾d.3院基， 或未被取代或被 1-3个相同 或不同的 Q1取代的： 6-10元螺环 垸基或 6-10元饱和稠环基 C 3垸基， 且所述的 3-6元环垸 基、 6-10元螺环基或 6-10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、N或 NRE替换， R 弋表氣或 CM垸基， 或
(4) R9A、 R%与所连接的 N原子一起形成被 1-3个相同或不同的卤素取代的 3-6元杂环基， 或 R9A、 R9b与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-10元螺环 基、 6-10元桥环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元杂环基、 6-10元螺环基、 6-10元桥环 基或 6- 10元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、N或 NRE替换， RE代表氢或 CM 院基，
Q1, Q2分别独立的选自卤素、 CM院基或卤代 CM烷基。
7、如权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体：
其中，
R9A、 R9B分别独立的为-
(1) 氢， 且 R9A、 R9B不能同时为氢，
(2) 被 1-3个氟原子取代的 3-6元环烷基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基， 且所述的 3-6元环垸基、 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基中 的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基，
(3 ) 被 1-3个氟原子取代的 3-6元环烷基 CW烷基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1 取代的： 6-9元螺环基 垸基或 6- 8元饱和稠环基 CW垸基， 且所述的 3-6元环烷基、 6-9元螺环 基或 6-8元饱和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲 基或乙基， 或
(4) R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成被 1-3个氟原子取代的 3-6元杂环基， 或 R9A、 R9B 与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-9元螺环基、 6-8元 桥环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元杂环基、 6-9元螺环基、 6-8元桥环基或 6-10元饱 和稠环基中的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基，
Q1 , Q2分别独立的选自卤素或 CM垸基。
8、 如权利要求 7所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体：
其中，
R9A、 R9B分别独立的为：
( 1 ) 氢， 且 R9A、 R9B不能同时为氢，
(2)被 1-3个氟原子取代的 3- 6元环烷基， 或未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基， 且所述的 3-6元环垸基、 6-9元螺环基或 6-8元饱和稠环基中 的碳原子可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基， 或
( 3 ) R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成被 1-3个氟原子取代的 3-6元杂环基， 或 R9A、 R9B与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代的： 6-9元螺环基或 6-10元饱和稠环基， 且所述的 3-6元杂环基、 6-9元螺环基或 6- 10元饱和稠环基中的碳原子 可以被 1~3个相同或不同的 0、 N或 NRE替换， RE代表氢、 甲基或乙基，
Q1. Q2分别独立的选自卤素或 CM垸基。
9、 如权利要求 8所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异 构体- 其中，
R9A、 R9B分别独立的为：
( 1 ) 氢， 且 R9A、 R9B不能同
(2) ¾ 1-3个氟原子取代的
Figure imgf000044_0001
， 代或被 1-3个相同或不同的 Q1取代的： 、 V ,
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
(3 ) R9a、 R9b与所连接的 N 原子一起形成被 1-3 个氟原子取代的 或
Figure imgf000045_0003
或 R9a、 R%与所连接的 N原子一起形成未被取代或被 1-3个相同或不同的 Q2取代
Figure imgf000045_0004
Q Q2分别独立的选自氟原子、 氯原子或甲基。
10、 如权利要求 9所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其 异构体， 所述化合物选自-
OH O OH O O
OH O OH O O
Figure imgf000045_0005
Figure imgf000046_0001
11、 包括权利要求 1〜10任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药 物、 其溶剂化物或其异构体与一种或多种药用载体和 /或稀释剂的药物组合物， 为药学上可接 受的任一剂型。
12、如权利要求 1〜10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、 其溶剂化物或其异构体在制备治疗和 /或预防对四环素类药物敏感疾病药物中的应用。
13、 如权利要求 12所述的应用， 所述对四环素类药物敏感的疾病是指感染、癌症、 糖尿 病和已经发现的可以用四环素类化合物治疗和 /或预防的其它疾病。
14、 一种制备通式 （I)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物 或其异构体的方法， 该方法包括使原料 1化合物与原料 2化合物反应得到中间体 1化合物， 中间体 1化合物与原料 3化合物反应得到通式 （I)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其 前体药物、 其溶剂化物或其异构体：
Figure imgf000047_0001
原料 1
中间体 1
Figure imgf000047_0003
其中 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 R6a、 R6b、 R7、 R8、 R9a、 R9b、 R10、 R"、 R12、 R13、 X和 W如权利要求 1所定义， Y为卤素。
15、 一种制备通式 （I)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物 或其异构体的方法， 该方法包括使原料 1化合物与原料 4化合物反应， 得到通式（I)所示的 化合物、 其药学上可接受的盐、 其前体药物、 其溶剂化物或其异构体：
Figure imgf000047_0004
原料 1
Figure imgf000048_0001
式 （I)
其中 R2a、 R2b、 R3、 R4a、 R4b、 R5、 R6a、 R6b、 R7、 R8、 R9a、 R9b、 R10、 R11, R12、 W如权利要求 1所定义， Y为卤素。
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