TW202342475A

TW202342475A - 一種吡唑並吡啶衍生物及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TW202342475A
Application number: TW112105771A
Authority: TW
Inventors: 張晨; 王健民; 錢國飛; 餘彥; 唐平明; 陳滕飛; 李瑤; 嚴龐科
Original assignee: 大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date: 2022-02-18
Filing date: 2023-02-17
Publication date: 2023-11-01
Also published as: CN118715012A; MX2024010099A; WO2023155866A1; AU2023222283A1; KR20240148355A

Abstract

本發明系關於一種通式(I)之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，及其中間物和製備方法，以及在製備治療與USP1活性或表現量相關疾病之醫藥中之應用。

Description

一種吡唑并吡啶衍生物及其在醫藥上之應用

本發明系關於一種通式(I)該等之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，及其中間物和製備方法，以及在製備治療與USP1活性或表現量相關疾病之醫藥中之應用。

細胞之蛋白泛素化系一種關鍵之蛋白修飾，可調節多個細胞過程。蛋白質泛素化受E3泛素連接酵素和去泛素化酵素(deubiquitinating enzymes，DUBs)之協同控制。DUBs能裂解泛素和修飾蛋白之間之異肽鍵，負責從目標蛋白中去除泛素，將其從降解途徑中解救出來；還參與泛素分子降解後之編輯、成熟和再迴圈。目前已知超過100種去泛素化酵素，此等蛋白質細分為六個亞家族。泛素專一性蛋白酵素(ubiquitinspecific protease，USP)亞家族系其中最大之亞家族，目前已知有58個成員。USP系半胱胺酸蛋白酵素，含有高度保守之催化結構域，USP1系DUBs中USP亞家族之一種(Cancers， 2020,12,1579；Molecular Cell, 2018,72,925-941)。

Fanconi Anemia(FA)和DNA Translesion Synthesis(TLS)通路系最早發現受可逆泛素化調控之DNA損傷耐受和修復通路，USP1可以調節FA和TLS通路中之特定蛋白去泛素化來參與調控DNA損傷-修復通路(Nature Chemical Biology,2014,10,298-304)。USP1對腫瘤細胞DNA修復具有重要作用，有報導稱USP1之缺失導致BRCA1缺陷細胞存活率降低和複製叉降解 (Molecular Cell, 2018,72,925-941)。UAF1(USP1-associated factor 1)作為USP1、USP12和USP46之輔助因數，可以藉由形成穩定之USP/UAF1蛋白複合物來增強它們之去泛素酵素活性；USP1/UAF1複合物使多種受質去泛素化，並與DNA修復過程、腫瘤發病機制和抗病毒先天免疫之調節有關(Nat Commun,2020,11,6042)。目前無針對USP1蛋白之醫藥上市，USP1抑制劑之研究具有廣闊之應用前景。

本發明之目的就系提供一種能夠抑制USP1之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，及其中間物和製備方法，以及在製備治療與USP1活性或表現量相關疾病之醫藥中之應用。

本發明提供一種通式(I)該等之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，其中

在某些實例中，環A選自

，左側與R²連接；

在某些實例中，環A選自

，左側與R²連接；

在某些實例中，環A選自

、

、

、

，左側與R²連接；

在某些實例中，R¹和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基之取代基所取代；

在某些實例中，R¹和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基之取代基所取代；

在某些實例中，R¹和R⁹各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基或乙基；

在某些實例中，R¹為H；

在某些實例中，R⁹為H；

在某些實例中，R⁸選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基之取代基所取代；

在某些實例中，R⁸選自鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基，該等之烷基、炔基、烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基之取代基所取代；

在某些實例中，R⁸選自F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基或乙氧基；

在某些實例中，R⁸選自F、Cl、Br、CN、甲基、乙炔基或甲氧基；

在某些實例中，R⁸選自F或Cl；

在某些實例中，R²選自C_6-10碳環或5至10員雜環，該等之碳環或雜環視情況進一步被0至4個R^2a取代；

在某些實例中，R²選自苯基、6員雜芳基、苯并C_4-6碳環、苯并4至6員雜環、吡啶并C_4-6碳環、吡啶并4至6員雜環；

在某些實例中，R²選自苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑或噁唑，該等之苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑或噁唑視情況進一步被0至4個R^2a取代；

在某些實例中，R²選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，該等R²視情況進一步被0至4個R^2a取代；

在某些實例中，R²選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、

、

或

，該等之吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、-SO₂-甲基、-SO₂-乙基、-SO₂-丙基、-SO₂-異丙基、-SO₂-環丙基、CH₂F、CHF₂、CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、- OCD₃、甲硫基、乙硫基、丙硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、呱

、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、-OCH₂-苯基、-OCH₂-環丙基、-OCH₂-環丁基、-OCH₂-環戊基、-OCH₂-環已基、

、

、

、

、

、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、噁唑、

、

或

之取代基所取代；

在某些實例中，R²選自

、

、

、

、

在某些實例中，R²選自

、

、

或

在某些實例中，R^2a各自獨立地選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-C_3-6環烷基、C_1-6 烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、-Z-C_3-6環烷基或-Z-3至8員雜環，該等之烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，R^2a各自獨立地選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_3-6環烷基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、-Z-C_3-6環烷基或-Z-3至6員雜環，該等之烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，R^2a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I或氰基，或者R^2a各自獨立地選自取代或者未取代之如下基團之一：-SO₂-甲基、-SO₂-乙基、-SO₂-丙基、-SO₂-異丙基、-SO₂-環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、呱

、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、-OCH₂-苯基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、噁唑，當被取代時，視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基之取代基所取代；

在某些實例中，Z選自鍵、O、S、NH、N(C_1-4烷基)、C(=O)NH、NHC(=O)、-OCH₂-、-CH₂O-或C_1-3亞烷基；

在某些實例中，R³和R⁴各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環基之取代基所取代，該等之雜環基含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，R³和R⁴各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、C_1-4烷基；

在某些實例中，R³和R⁴各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基；

在某些實例中，R³和R⁴為H；

在某些實例中，Cy選自C_3-12碳環或者4至12員雜環，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，Cy選自C_3-6單環環烷基、C_5-11并環環烷基、C_5-11螺環環烷基、C_5-11橋環環烷基、4至7員單環雜環烷基、6至11員并環雜環烷基、6至11員螺環雜環烷基、6至11員橋環雜環烷基、苯環、苯并C_4-6碳環、苯并4至6員雜環、5至6員雜芳環、8至10員并環雜芳環，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，Cy選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、環戊基并環戊基、環丁基螺環己基、環丁基螺環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環丁基螺環丁基、氮雜環丁基螺環戊基、氮雜環丁基螺環已基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環已基、

、

、

、

、

、

、

、

、苯環、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、吡唑、吡

、嘧啶、

、

、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并吡咯、苯并吡唑、苯并咪唑、吲

、吡啶并吡咯、吡啶并咪唑、吡啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并吡唑、吡啶并三氮唑或2-吡啶酮，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，Cy選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環丙基之取代基所取代；

在某些實例中，Cy選自

、

、

、

該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、 CHF₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環丙基之取代基所取代；

在某些實例中，R⁵選自-Z-C_3-12碳環或-Z-4至12員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

在某些實例中，R⁵選自-Z-C_6-12碳環或-Z-5至12員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

在某些實例中，R⁵選自-Z-C_3-10碳環或-Z-4至10員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

在某些實例中，R⁵選自-Z-C_6-10碳環或-Z-5至10員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

在某些實例中，R⁵選自咪唑或咪唑并4至9員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

在某些實例中，R⁵選自苯環、吡唑、吡咯、咪唑、三氮唑、吡啶、嘧啶、吡

或嗒

，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

在某些實例中，R⁵選自吡咯、吡唑或咪唑，該等之吡咯、吡唑或咪唑視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CD₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CH₂F、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、N-甲基氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、

、-CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、-CH₂-環戊基、-CH₂-環己基、-CH₂-氧雜環丁基、-CH₂-氧雜環戊基、-CH₂-氧雜環己基、-CH₂-氮雜環丁基、-CH₂-氮雜環戊基、- CH₂-氮雜環己基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、或炔丙基之取代基所取代；

在某些實例中，R⁵選自

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，該等R⁵視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CD₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CH₂F、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、N-甲基氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、

、-CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、-CH₂-環戊基、-CH₂-環己基、-CH₂-氧雜環丁基、-CH₂-氧雜環戊基、-CH₂-氧雜環己基、-CH₂-氮雜環丁基、-CH₂-氮雜環戊基、-CH₂-氮雜環己基、

、

、或炔丙基之取代基所取代；

在某些實例中，R⁵選自吡咯、吡唑或咪唑，該等之吡咯、吡唑或咪唑視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CD₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、N-甲基氮雜環丁基、氮雜環戊基或氮雜環己基之取代基所取代

在某些實例中，R⁵選自吡咯、吡唑或咪唑，該等之吡咯、吡唑或咪唑視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基之取代基所取代；

在某些實例中，R⁵選自

、

、

、

在某些實例中，R⁵選自

、

或

；

在某些實例中，R⁵選自

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

在某些實例中，R⁵選自

、

、

、

在某些實例中，R^5a各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-C_1-4亞烷基-C_3-6環烷基、-C_1-4亞烷基-3至6員雜環、C_3-6環烷基、3至8員雜環、-CONHC_1-6烷基、-CONHC_1-6烷氧基、-CONHC_3-6環烷基、-CONH3至8員雜環、-NHCO-C_1-6烷基、-NHCO-C_1-6烷氧基、-NHCO-C_3-6環烷基或-NHCO-3至 8員雜環，該等之烷基、亞烷基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHC_1-6烷基、-C(=O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，R^5a各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-C_1-2亞烷基-C_3-6環烷基、-C_1-2亞烷基-3至6員雜環、C_3-6環烷基或3至6員雜環，該等之烷基、亞烷基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHC_1-4烷基、-C(=O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

在某些實例中，R^5a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、-CH₂-環戊基、-CH₂-環己基、-CH₂-氧雜環丁基、-CH₂-氧雜環戊基、-CH₂-氧雜環己基、-CH₂-氮雜環丁基、-CH₂-氮雜環戊基、-CH₂-氮雜環己基，該等之甲基、乙基、丙基、異丙基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基或氮雜環己基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基之取代基所取代；

在某些實例中，通式(I)所示之化合物選自通式(Ia)所示之化合物，通式(Ia)所示之化合物基團定義與通式(I)所示之化合物相同。

作為本發明之第一種實例，前述通式(I)所示之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

環A選自

，左側與R²連接；

R¹和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基之取代基所取代；

R⁸選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基之取代基所取代；

R²選自C_6-10碳環或5至10員雜環，該等之碳環或雜環視情況進一步被0至4個R^2a取代；

R^2a各自獨立地選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-C_3-6環烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、-Z-C_3-6環烷基或-Z-3至8員雜環，該等之烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R³和R⁴各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環基之取代基所取代，該等之雜環基含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

Cy選自C_3-12碳環或者4至12員雜環，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R⁵選自-Z-C_3-12碳環或-Z-4至12員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

R^5a各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-C_1-4亞烷基-C_3-6環烷基、-C_1-4亞烷基-3至6員雜環、C_3-6環烷基、3至8員雜環、-CONHC_1-6烷基、-CONHC_1-6烷氧基、-CONHC_3-6環烷基、-CONH3至8員雜環、-NHCO-C_1-6烷基、-NHCO-C_1-6烷氧基、-NHCO-C_3-6環烷基或-NHCO-3至8員雜環，該等之烷基、亞烷基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHC_1-6烷基、-C(=O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

Z選自鍵、O、S、NH、N(C_1-4烷基)、C(=O)NH、NHC(=O)、-OCH₂-、-CH₂O-或C_1-3亞烷基。

作為本發明之第二種實例，下述通式(Ia)所示之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

R¹和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基之取代基所取代；

R⁸選自鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基，該等之烷基、炔基、烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基之取代基所取代；

R^2a各自獨立地選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_3-6環烷基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、-Z-C_3-6環烷基或-Z-3至6員雜環，該等之烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R³和R⁴各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、C_1-4烷基；

Cy選自C_3-6單環環烷基、C_5-11并環環烷基、C_5-11螺環環烷基、C_5-11橋環環烷基、4至7員單環雜環烷基、6至11員并環雜環烷基、6至11員螺環雜環烷基、6至11員橋環雜環烷基、苯環、苯并C_4-6碳環、苯并4至6員雜環、5至6員雜芳環、8至10員并環雜芳環，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R⁵選自-Z-C_6-12碳環或-Z-5至12員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

R^5a各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-C_1-2亞烷基-C_3-6環烷基、-C_1-2亞烷基-3至6員雜環、C_3-6環烷基或3至6員雜環，該等之烷基、亞烷基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHC_1-4烷基、-C(=O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

其餘取代基之定義與本發明方案一相同。

作為本發明之第三種實例，前述通式(Ia)所示之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

R¹和R⁹各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基或乙基；

R⁸選自F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基或乙氧基；

R²選自苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑或噁唑，該等之苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑或噁唑視情況進一步被0至4個R^2a取代；

或者R²選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，該等R²視情況進一步被0至4個R^2a取代；

R^2a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I或氰基，或者R^2a各自獨立地選自取代或者未取代之如下基團之一：-SO₂-甲基、-SO₂-乙基、-SO₂-丙基、-SO₂-異丙基、-SO₂-環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、呱

、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、-OCH₂-苯基、-OCH₂-環丙基、-OCH₂-環丁基、-OCH₂-環戊基、-OCH₂-環已基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、噁唑，當被取代時，視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基之取代基所取代；

R³和R⁴各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基；

Cy選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、環戊基并環戊基、環丁基螺環己基、環丁基螺環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環丁基螺環丁基、氮雜環丁基螺環戊基、氮雜環丁基螺環已基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環已基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、苯環、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、吡唑、吡

、嘧啶、

、

R⁵選自苯環、吡唑、吡咯、咪唑、三氮唑、吡啶、嘧啶、吡

或嗒

，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

或者R⁵選自

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

R^5a各自獨立地選自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、-CH₂-環戊基、-CH₂-環己基、-CH₂-氧雜環丁基、-CH₂-氧雜環戊基、-CH₂-氧雜環己基、-CH₂-氮雜環丁基、-CH₂-氮雜環戊基、-CH₂-氮雜環己基，該等之甲基、乙基、丙基、異丙基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基或氮雜環己基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基之取代基所取代；

其餘取代基之定義與本發明方案一或二相同。

作為本發明之第四種實例，前述通式(Ia)所示之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

R¹和R⁹為H；

R⁸選自F、Cl、Br、CN、甲基、乙炔基或甲氧基；

R²選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、

、

、

、

或

，該等之吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、

、

、

、

或

視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、-SO₂-甲基、-SO₂-乙基、-SO₂-丙基、-SO₂-異丙基、-SO₂-環丙基、CH₂F、CHF₂、CF₃、 -OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCD₃、甲硫基、乙硫基、丙硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、呱

、

、

、

、

、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、噁唑、

、

、

之取代基所取代；

Cy選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或者Cy選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

R⁵選自吡咯、吡唑或咪唑，該等之吡咯、吡唑或咪唑視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CD₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CH₂F、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、N-甲基氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、

、

、

、或炔丙基之取代基所取代；

或者R⁵選自

、

、

、

、

、

、

、

、

或

、

、

、

、

、

、

、

、

、或炔丙基之取代基所取代；

其餘取代基之定義與本發明方案一、二或三相同。

作為本發明之第五種實例，前述通式(Ia)所示之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

R²選自

、

、

、

、

、

、

R⁵選自

、

、

、

、

R⁵選自

、

、

、

、

、

R⁸選自F或Cl；

其餘取代基之定義與本發明方案一、二、三或四相同。

本發明系關於如下化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，其中該化合物選自表E所示結構之一。

表E

。

本發明系關於一種醫藥組成物，包括本發明該等之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及要學上可接受之載體。

本發明系關於一種本發明該等之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶在用於製備治療與USP1活性或表現量相關疾病之醫藥中之應用，較佳用於製備腫瘤疾病醫藥中之應用。

本發明系關於任意上述之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶、或者上述醫藥組成物在用於製備治療與USP1活性或表現量相關疾病之醫藥中之應用，較佳地，該等疾病選自腫瘤。

本發明系關於一種醫藥組成物或醫藥製劑，該等之醫藥組成物或醫藥製劑包含治療有效量之本發明該等之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶和藥用賦型劑。該醫藥組成物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥之量也被稱為「製劑規格」)。

本發明還提供一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，其包括向該等哺乳動物投予治療有效量之本發明該等之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶或醫藥組成物。一些實例中，本發明中該等哺乳動物包括人。

本申請中該等「有效量」或「治療有效量」系指投予足夠量之本申請揭示之化合物，其將在某種程度上緩解所治療之疾病或病症(例如USP1活性或表現量相關疾病如腫瘤)之一種或多種症狀。在一些實例中，結果系減少及/或緩和疾病之體征、症狀或原因，或生物系統之任何其它希望改變。例如，針對治療用途之「有效量」系提供臨床上顯著之疾病症狀降低所需之包含本申請揭示之化合物之組成物之量。治療有效量之實例包括但不限於1-1500mg、1-1400mg、1-1200mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、 50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、100-1000mg、200-1000mg、400-1000mg、100-800mg、200-800mg、400-800mg；

在一些實例中，該醫藥組成物包括但不限於1-1500mg、1-1400mg、1-1200mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、400mg、480mg、500mg之本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶。

一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，該等方法包括投予受試者治療有效量之本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，該等之疾病較佳腫瘤。

一種用於治療哺乳動物之疾病之方法該等方法包括，將醫藥本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶以1-1500mg/天之日劑量投予受試者，該等日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實例中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實例中，日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天。

本發明系關於一種套組，該套組可以包括單劑量或多劑量形式之組成物，該套組包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，本發明化合物之或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶之量與上述醫藥組成物中其量相同。

本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶之量在每種情況下以遊離鹼之形式換算。

合成方法一：

R^a1選自鹵素或者OH；

R^a2選自鹵素，較佳自Br或Cl；

R^a3選自胺基保護基或者H；

其餘基團定義與說明書一致；

通式(Ia-1)化合物與(Ia-2)化合物藉由取代反應得到通式(Ia-3)化合物，或者先脫去通式(Ia-2)化合物之胺基保護基再與通式(Ia-1)化合物藉由取代反應得到通式(Ia-3)化合物；

通式(Ia-3)化合物藉由偶聯反應得到通式(Ia)化合物。

除非有相反之陳述，在說明書和申請專利範圍中使用之術語具有下述含義。

本發明該等基團和化合物中所涉及之碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們之同位素情況，及本發明該等基團和化合物中所涉及之碳、氫、氧、硫或氮視情況進一步被一或多個它們對應之同位素所替代，其中碳之同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氫之同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧之同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫之同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮之同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟之同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯之同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴之同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

「鹵素」系指F、Cl、Br或I。

「鹵素取代之」系指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I之取代基所取代，1至6個選自F、Cl、Br或I之取代基所取代，為1至4個選自F、Cl、Br或I之取代基所取代。「鹵素取代之」簡稱為「鹵代」。

「烷基」系指取代之或者未取代之直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子之烷基、1至8個碳原子之烷基、1至6個碳原子之烷基、1至4個碳原子之烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體。本文中出現之烷基，其定義與本定義一致。烷基可以系一價、二價、三價或四價。

「亞烷基」系指取代之或者未取代之直鏈和支鏈之二價飽和烴基，包括-(CH₂)_v-(v為1至10之整數)，亞烷基實例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。

「環烷基」系指取代之或者未取代之飽和之碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現之環烷基，其定義如上該等。環烷基可以系一價、二價、三價或四價。

「雜環烷基」系指取代之或者未取代之飽和之含有雜原子之環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S之雜原子，雜環烷基之環中選擇性取代之N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2H-呱喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯啶基、呱啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁

烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、呱

基。雜環烷基可以系一價、二價、三價或四價

「烯基」系指取代之或者未取代之直鏈和支鏈之不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等。本文中出現之烯基，其定義與本定義一致。烯基可以系一價、二價、三價或四價。

「炔基」系指取代之或者未取代之直鏈和支鏈之一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳參鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限於在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等。炔基可以系一價、二價、三價或四價。

「烷氧基」系指取代之或者未取代之-O-烷基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。

「碳環基」或「碳環」系指取代之或未取代之飽和或不飽和之芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以系3至8員之單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環視情況為單環、橋環或者螺環。非限制性實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、苯環、

環、

、

、

或

。「碳環基」或「碳環」可以系一價、二價、三價或四價。

「雜環基」或「雜環」系指取代之或未取代之飽和或不飽和之芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以系3至8員之單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)個選自N、O或S之雜原子，雜環基之環中選擇性取代之N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、呱喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡

基、嗒

基、咪唑基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫呱喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫呱喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡

基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡

基、呱

基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、

、

、

、

、

、

或

。「雜環基」或「雜環」可以系一價、二價、三價或四價。

「螺環」或「螺環基」系指取代之或未取代之單環之間共用一個原子(稱螺原子)之多環基團，螺環體系中環原子之個數包括但不限於含有5 至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且視情況可以含有0至5個選自N、O或S(=O)_n之雜原子。

。「螺環」或「螺環基」可以系一價、二價、三價或四價。

「并環」或「并環基」系指系統中之每個環與體系中之其他環共用毗鄰之一對原子之多環基團，其中一或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以系取代之或未取代，并環體系中之各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子之基團(包括但不限於選自N、S(=O)_n或O，n為0、1或2)。并環體系中環原子之個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括：

、

、

「并環」或「并環基」可以系一價、二價、三價或四價。

「橋環」或「橋環基」系指取代之或未取代之含有任意兩個不直接連接之原子之多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，并環體系中之任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子之基團(包括但不限於N、S(=O)n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括

、

、

、

、

、

、

、立方烷、金剛烷。「橋環」或「橋環基」可以系一價、二價、三價或四價。

「碳螺環」、「螺環碳環基」、「螺碳環基」或者「碳螺環基」系指環體系僅有碳原子組成之「螺環」。本文中出現之「碳螺環」、「螺環碳環基」、「螺碳環基」或者「碳螺環基」，其定義與螺環一致。

「碳并環」、「并環碳環基」、「并碳環基」或者「碳并環基」系指環體系僅有碳原子組成之「并環」。本文中出現之「碳并環」、「并環碳環基」、「并碳環基」或者「碳并環基」，其定義與并環一致。

「碳橋環」、「橋環碳環基」、「橋碳環基」或者「碳橋環基」系指環體系僅有碳原子組成之「橋環」。本文中出現之「碳橋環」、「橋環碳環基」、「橋碳環基」或者「碳橋環基」，其定義與橋環一致。

「雜單環」、「單環雜環基」或「雜單環基」系指單環體系之「雜環基」或「雜環」，本文中出現之雜環基、「單環雜環基」或「雜單環基」，其定義與雜環一致。

「雜并環」、「雜并環基」「并環雜環基」或「雜并環基」系指含有雜原子之「并環」。本文中出現之雜并環、「雜并環基」「并環雜環基」或「雜并環基」，其定義與并環一致。

「雜螺環」、「雜螺環基」、「螺環雜環基」或「雜螺環基」系指含有雜原子之「螺環」。本文中出現之雜螺環、「雜螺環基」、「螺環雜環基」或「雜螺環基」，其定義與螺環一致。

「雜橋環」、「雜橋環基」、「橋環雜環基」或「雜橋環基」系指含有雜原子之「橋環」。本文中出現之雜橋環、「雜橋環基」、「橋環雜環基」或「雜橋環基」，其定義與橋環一致。

「芳基」或「芳環」系指取代之或者未取代之具有單環或稠合環之芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和之碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起之環為芳基環，非限制性實例包含苯環、

環、

、

、

、

、

、「芳基」或「芳環」可以系一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。

「雜芳基」或「雜芳環」系指取代或未取代之芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子之基團(包括但不限於N、O或S(=O)_n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基之非限制性實例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、呱喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡

基、嗒

基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。該等雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和之碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起之環為雜芳基環，非限制性實例包含

、

、

、

、

、

、

和

。本文中出現之雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以系一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。

「取代」或「取代之」系指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基，R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

「含有1至4個選自O、S和N之雜原子」系指含有1、2、3或4個選自O、S和N之雜原子。

「0至X個取代基所取代」系指被0、1、2、3....X個取代基所取代，X選自1至10之間之任意整數。如「0至4個取代基所取代」系指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如「0至5個取代基所取代」系指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如「雜橋環視情況進一步被0至4個選自H或F之取代基所取代」系指雜橋環視情況進一步被0、1、2、3或4個選自H或F之取代基所取代。

X-Y員之環(X選自小於Y大於等於3之整數，Y選自4至12之間之任意整數)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4....Y員之環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜并環、雜螺環或雜橋環。如「4-7員雜單環」系指4員、5員、6員或7員之雜單環，「5-10員雜并環」系指5員、6員、7員、8員、9員或10員之雜并環。

「視情況」或「視情況地」系指隨後所描述之事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生之場合。如：「視情況被F取代之烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代之情形和烷基不被F取代之情形。

「立體異構體」系指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生之異構體，包括順反異構體、對映異構體和構形異構體。

「互變異構體」系指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生之官能團異構體，如酮式-烯醇式異構和醯氨-亞胺醇式異構等。

「製劑規格」系指每一支、錠或其他每一個單位制劑中含有主藥之重量。

「受試者」系指人類或其它哺乳動物。

具體實施方式

以下實例詳細說明本發明之技術方案，但本發明之保護範圍包括但系不限於此。

化合物之結構系藉由核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定之。NMR位移(δ)以10-6(ppm)之單位給出。NMR之測定系用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；

MS之測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC之測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用之矽膠板採用之規格系0.15mm-0.20mm，薄層層析單離純化產品採用之規格系0.4mm-0.5mm；

柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。

本發明之己知起始原料可以採用或按照業內已知之方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。

Tf：三氟甲磺醯基；Ts：對甲苯磺醯基；TMS：三甲基矽基；SEM：

；THP：

；Boc：第三丁氧基羰基；Ms：

；TBS：

；MTBE：甲基第三丁基醚；Bn：苄基；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DMAc：N,N-二甲基乙醯氨；DMF：N,N-二甲基甲醯氨；DMSO：二甲基亞碸；DCM：二氯甲烷；Cbz：

；LDA：二異丙基胺基鋰；

Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂：CAS 95464-05-4；XPhos Pd G2：CAS 1310584-14-5

實例1：

第一步：1A之製備

將醋酸鈉(4.15g,50.55mmol)加入至1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(12.4g,45.95mmol)之水(24mL)溶液中，100℃加熱1h，冷卻至室溫，加入4-甲醯基苯甲酸甲酯(8.3g,50.55mmol)之甲醇(180mL)和氨水(44mL)溶液，室溫攪拌40分鐘，100℃反應2h，冷卻至室溫，加水(50mL)淬滅，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)，得1A(8g，收率：64.43%)。

LCMS m/z=271.1[M+H]⁺

第二步：1B之製備

將1A(17g,62.91mmol)溶於200mL DMF中，依次加入異丙基碘(32.08g,188.73mmol)和碳酸銫(61.49g,188.75mmol)，90℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/20-1/1)得到1B(11.8g，收率：60%)。

LCMS m/z=313.1[M+H]⁺

第三步：1C之製備

將1B(11.8g,37.79mmol)溶於150mL THF中，加入硼氫化鋰(4.12g,188.95mmol)，升溫至50℃攪拌2h。冷卻至室溫，冰水浴加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到1C(10g)。

LCMS m/z=285.1[M+H]+

第四步：1D之製備

將2-氯-3-氟吡啶(5g,38.03mmol)溶於THF(25mL)中，氮氣保護下，降溫至-70℃，緩慢滴加雙三甲基矽基胺基鋰(57mL,1N,57mmol)之THF溶液，加畢，升溫至-30℃攪拌1h，-30℃下加入六氯乙烷(10.80g,45.64mmol)，加畢、自然升溫至室溫，攪拌過夜。依次加入20mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入100mL水和100mL乙酸乙酯、分層，有機層用100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(二氯甲烷/石油醚(V/V)=0/1-1/4)得到1D(2g，收率32%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13(d,1H),7.34(t,1H).

第五步：1E之製備

將1D(2g,12.02mmol)溶於THF(10mL)中，氮氣保護下，降溫至-70℃，-70℃緩慢滴加LDA(14.4mL,1N,14.42mmol)之THF溶液。-70℃下攪拌1h，緩慢滴加DMF(1.76g,24.04mmol)，繼續攪拌30min。加入10mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，升至室溫後，加入20mL水和20mL乙酸乙酯、分層，有機層用20mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/4.)得到1E(0.56g，收率：24%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.40(s,1H),8.69(s,1H).

第六步：1F之製備

將1E(0.55g,2.84mmol)溶於正丁醇(10mL)中，加入水合肼(0.89g,14.2mmol,wt%=80%)，100℃攪拌8h。冷卻至室溫，加入20mL水和20mL乙酸乙酯、分層，有機相無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到1F(0.28g，收率：57%)

LCMS m/z=172.1[M+H]⁺

第七步：1G之製備

將1F(0.09g,0.52mmol)、1C(0.15g,0.52mmol)和三正丁基膦(0.21g,1.04mmol)依次加入到THF(5mL)中，氮氣保護下，室溫滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.18g,1.03mmol)，室溫攪拌1h。減壓濃縮除去溶劑，殘留物矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到1G(0.15g，收率：66%)。

LCMS m/z=438.1[M+H]⁺

第八步：化合物1之製備

將1G(0.13g,0.30mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)之混合溶劑中，依次加入(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.12g, 0.62mmol)、磷酸鉀(0.13g,0.60mmol)和XPhos G3(CAS：1445085-55-1,0.025g,0.030mmol)，氮氣保護下升溫至90℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入10mL乙酸乙酯和10mL水、分層，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物1(80mg，收率：48%)

LCMS m/z=552.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(d,1H),8.71(s,1H),8.54(d,1H),8.18-8.13(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.41-7.33(m,2H),5.84(s,2H),4.50-4.32(m,1H),3.83(s,3H),1.74-1.64(m,1H),1.38(d,6H),1.15-1.06(m,1H),1.04-0.96(m,1H),0.94-0.79(m,2H).

實例2：

第一步：2A之製備

將4-(甲氧羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(5g,23.58mmol)溶於THF(60mL)中，0℃下緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(47mL,1M)，室溫攪拌過夜。0℃加入甲醇淬滅，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/20-1/2)得到2A(3.8g，收率：81%)。

LCMS m/z=199.2[M+H]⁺

第二步：2B之製備

將2A(3.8g,19.16mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃分批加入戴斯-馬丁氧化劑(16.25g,38.32mmol)，室溫反應3h。TLC監控反應完全，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/20-1/2)得到2B(3.02g，收率：80%)。

LCMS m/z=197.1[M+H]⁺

第三步：2C之製備

將1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(4.98g,18.49mmol,CAS：431-67-4)置於250mL單口瓶中，加入30mL水和醋酸鈉(1.89g,23.09mmol)，90℃反應1h。冷卻至室溫，依次加入60mL甲醇、2B(3.02g,15.39mmol)和濃氨水(15mL)，90℃反應2h。冷卻至室溫，將反應液倒入200mL水中，過濾，濾餅用水(2 x 10mL)洗滌，濾餅減壓乾燥得到2C(2.9g，收率：62%)。

LCMS m/z=303.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.36-12.16(m,1H),7.68-7.55(m,1H),3.59(s,3H),1.90-1.72(m,12H).

第四步：2D之製備

室溫下將2C(2.0g,6.62mmol)溶於30mL DMF中，依次加入異丙基碘(4.50g,26.48mmol)和碳酸銫(6.47g,19.86mmol)，90℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/20-1/1)得到2D(1.2g，收率：52%)。

LCMS m/z=345.2[M+H]⁺

第五步：2E之製備

將2D(1.2g,3.48mmol)溶於20mL THF中，加入硼氫化鋰(0.38g,17.40mmol)，60℃攪拌2h。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到 2E(0.9g，收率：81%)。

LCMS m/z=317.2[M+H]⁺

第六步：2F之製備

0℃下，將甲基磺醯氯(64mg，0.56mmol)加入到2E(0.12g,0.37mmol)和三乙胺(0.11g，1.09mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中，室溫攪拌1h。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/20)，得2F(0.11g，收率74%)。

LCMS m/z=395.1[M+H]⁺

第七步：2G之製備

將1F(0.1g,0.58mmol)和2F(0.23g,0.58m ol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.38g,1.17mmol)和碘化鈉(0.087g,0.58mmol)，140℃反應2h。冷卻至室溫，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水(10mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到2G(0.060g，收率：22%)。

LCMS m/z=470.2[M+H]⁺

第八步：化合物2之製備

將2G(0.06g,0.13mmol)、(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.050g,0.26mmol)、XPhos G3(0.011g,0.013mmol,CAS：1445085-55-1)和磷酸鉀(0.056g,0.27mmol)置於50mL之單口瓶中，加入1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)，氮氣置換三次，升溫至90℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)，濃縮後殘留物二次矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/0-100/3)得到化合物2(30mg，收率：39%)。

LCMS m/z=584.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.97(d,1H),8.64(s,1H),8.38(d,1H),7.65-7.58(m,1H),4.93-4.84(m,1H),4.39(s,2H),3.93(s,3H),2.06-1.94(m,6H),1.74-1.59(m,7H),1.41(d,6H),1.27-1.20(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.99-0.86(m,2H).

實例3：

第一步：3A之製備

4-肼基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(2.02g,10.0mmol)溶於六氟異丙醇(10mL)，加入1,1,1-三氟-2,4-戊二酮(1.54g,10.0mmol)，氮氣保護、冰浴下緩慢滴加三乙胺(2.23g,22.00mmol)，室溫反應過夜。加水(50mL)淬滅反應，加入乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/5)，得3A(2.4g，收率：84%)。

LCMS m/z=285.1[M+H]⁺

第二步：3B之製備

將3A(2.4g,8.44mmol)溶於50mL THF中，冰水浴下緩慢加入硼氫化鋰(1.84g,84.4mmol)，50℃攪拌4h。反應結束後，冷卻至室溫，將反應瓶置於冰水浴中，緩慢加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入20mL水，加入乙酸乙酯(60mL×3)萃取，收集有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3B(2.0g，收率：92%)。

LCMS m/z=257.2[M+H]⁺

第三步：3C之製備

將二氯亞碸(8mL,110.28mmol)加入至3B(1.0g,3.9mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，室溫攪拌5h後，減壓濃縮，向得到之粗品中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分層後收集有機相，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得3C(1.0g，收率：93%)。

LCMS m/z=275.0[M+H]⁺

第四步：3D之製備

將3C(106mg,0.39mmol)和1F(60mg,0.35mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(2mL)溶液中，加入碳酸銫(342mg,1.05mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，經矽藻土過濾除去殘渣，加入10mL乙酸乙酯稀釋濾液，加水(10mL×3)洗滌，收集有機相，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/1)得到3D(65mg，收率45%)。

LCMS m/z=410.1[M+H]⁺

第五步：化合物3之三氟乙酸鹽之製備

將3D(65mg,0.16mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)和水(1mL)之混合溶劑中，依次加入(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(46.6mg,0.24mmol)、磷酸鉀(101.9mg,0.48mmol)和XPhos G3(CAS：1445085-55-1,13.5mg,0.016mmol)，氮氣保護下升溫至90℃攪拌過夜。反應結束，濃縮除去大量之溶劑，向其中加入10mL水，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用製備HPLC(儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：XBridge@ Prep C18(30mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))純化，收集製備液，凍幹後得到化合物3之三氟乙酸鹽(10mg，收率：12%)。

LCMS m/z=524.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(d,1H),8.71(s,1H),8.55(d,1H),7.60-7.53(m,2H),7.44-7.37(m,2H),6.74(s,1H),5.85(s,2H),3.83(s,3H),2.31(s,3H),1.73-1.63(m,1H),1.15-1.06(m,1H),1.04-0.96(m,1H),0.95-0.80(m,2H).

實例4：

第一步：4A之製備

將3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(20g,140.66mmol)和醋酸甲脒(29.29g,281.32mmol)溶於甲醇(400mL)中，加入甲醇鈉(53.19g,984.62mmol)，室溫反應2天。用醋酸將PH調至7，矽藻土抽濾過濾，濾液減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/3)；(甲醇/二氯甲烷(V/V)=0/1-1/10)得到4A(9g，收率：47%)。

LCMS m/z=137.1[M+H]⁺

第二步：4B之製備

將4A(8.5g,62.43mmol)溶於乙腈(100mL)中，加入NBS(11.67g,65.60mmol)，室溫反應1h。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/1)得到4B(9.1g，收率：67%)。

LCMS m/z=215.0[M+H]⁺

第三步：4C之製備

將4B(6g,27.90mmol)溶於乙腈(200mL)中，加入氫化鈉(2.2g,54.90mmol)，室溫攪拌反應45min，加入2-氟磺醯基二氟乙酸(8.94g,50.22mmol)，室溫反應2h。加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/2)得到4C(4.0g，收率：54%)。

LCMS m/z=265.0[M+H]⁺

第四步：4D之製備

將4C(1.0g,3.77mmol)溶於1,4-Dioxane(15mL)中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯(1.05g,4.16mmol)，Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(0.31g,0.38mmol)和醋酸鉀(0.74g,7.54mmol)，氮氣保護下90℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1-1/20)得到4D(420mg，收率：35%)。

LCMS m/z=313.0[M+H]⁺

第五步：化合物4之製備

將2G(100mg,0.21mmol)、4D(85.21mg,0.27mmol)、Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(17.15mg,0.021mmol)和碳酸鉀(87.07mg,0.63mmol)置於25mL之單口瓶中，加入1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)，氮氣置換三次，90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)，所得粗品進一步製備HPLC(儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM乙酸銨))單離純化得到化合物4(20mg，收率：15%)。

LCMS m/z=620.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(d,1H),8.85(s,1H),8.52(d,1H),8.03-7.63(m,2H),4.88-4.74(m,1H),4.39-4.26(m,2H),1.95-1.79(m,7H),161-1.46(m,6H),1.32(d,6H),1.23-1.18(m,1H),1.13-0.92(m,3H).

實例5：

第一步：5A之製備

將2C(4g,13.23mmol)溶於DMF(20mL)中，冰浴下緩慢加入NaH(0.79g,19.84mmol,wt%=60%)，冰浴下攪拌10min後加入2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(3.31g,19.85mmol)，自然升溫至室溫，攪拌30min。加入10mL氯化銨飽和水溶液淬滅反應，加入20mL乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/3)得到5A(5.2g，收率：90%)。

第二步：5B之製備

將5A(5.2g,12.02mmol)溶於THF(25mL)，室溫下加入硼氫化鋰(1.31g,59.86mmol)，加畢，60℃攪拌2h。冷卻至室溫，緩慢滴加10mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入20ml乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到5B(5g，收率：100%)。

LCMS m/z=405.2[M+H]⁺

第三步：5C之製備

將5B(4.81g,11.89mmol)溶於DCM(30mL)中，加入吡啶 (1.41g,17.84mmol)，冰浴下緩慢滴加三氟甲磺酸酐(4.03g,14.29mmol)，自然升溫至室溫攪拌1h。加入30mL二氯甲烷和50mL水萃取，有機層用30ml飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到5C。

第四步：5D之製備

將1F(1.7g,9.91mmol)和上一步5C溶於DMF(30mL)中，常溫水浴下，加入碳酸銫(9.69g,29.73mmol)，加畢，攪拌1h，加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有機層用飽和食鹽水(30mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到5D(2.3g，收率：41%)。

LCMS m/z=558.2[M+H]⁺

第五步：5E之製備

將5D(1g,1.79mmol)和(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.69g,3.56mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)和水(2mL)之混合溶劑中，依次加入XPhos G3(0.15g,0.18mmol)和磷酸鉀(0.76g,3.58mmol)，加畢，氮氣置換三次，升溫至90℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯和10ml水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)得到5E(1.1g，收率：91%)。

第六步：5F之製備

將5E(1.1g,1.64mmol)溶於THF(15mL)中，加入四丁基氟化銨(4.29g,16.4mmol)，升溫至70℃攪拌6h。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/3-1/0)得到5F(0.8g，收率90%)。

LCMS m/z=542.2[M+H]⁺

第七步：5G之製備

將異丙醇-D7(2g,29.79mmol)溶於DCM(20mL)中，冰浴下加入三乙胺(6.03g,59.59mmol)，緩慢滴加甲基磺醯氯(4.10g,35.79mmol)，加畢，自然升溫至室溫攪拌20min。加入30mL水和30mL二氯甲烷萃取，有機層再依次用20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20mL氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到5G(4g)。

第八步：化合物5之製備

將5F(0.1g,0.18mmol)和5G(0.13g,0.90mmol)溶於DMF(5mL)中，依次加入碳酸銫(0.29g,0.90mmol)和碘化鈉(0.027g,0.18mmol)，80℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物5(60mg，收率：56%)。

LCMS m/z=591.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(d,1H),8.72(s,1H),8.48(d,1H),7.93-7.85(m,1H),4.38-4.25(m,2H),3.86(s,3H),1.96-1.82(m,6H),1.78-1.68(m,1H),1.62-1.45(m,6H),1.18-0.98(m,2H),0.97-0.81(m,2H).

實例6：

將5F(0.1g,0.18mmol)和溴甲基環丙烷(0.049g,0.36mmol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.12g,0.36mmol)，60℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物6(60mg，收率：56%)。

LCMS m/z=596.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(d,1H),8.72(s,1H),8.48(d,1H),7.79-7.71(m,1H),4.39-4.24(m,2H),3.94(d,2H),3.86(s,3H),1.96-1.82(m,6H),1.79-1.68(m,1H),1.61-1.45(m,6H),1.22-1.08(m,2H),1.05-0.98(m,1H),0.97-0.80(m,2H),0.59-0.49(m,2H),0.46-0.37(m,2H).

實例7：

第一步：7A之製備

將2,2-二氟環丙基甲醇(1g,9.28mmol)溶於DCM(20mL)中，冰浴下加入三乙胺(1.88g,18.54mmol)，緩慢滴加甲基磺醯氯(1.28g,11.11mmol)，自然升溫至室溫攪拌20min。加入30mL水和30mL二氯甲烷萃取，有機層再依次用20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20mL氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到7A(1.6g)。

第二步：化合物7之製備

將5F(0.1g,0.18mmol)和7A(0.067g,0.36mmol)溶於DMF(5mL)中，依次加入碳酸銫(0.12g,0.36mmol)和碘化鈉(0.027g,0.18mmol)，60℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物7(65mg，收率：57%)。

LCMS m/z=632.7[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(d,1H),8.72(s,1H),8.48(d,1H),7.73-7.67(m,1H),4.39-4.26(m,3H),4.19-4.08(m,1H),3.86(s,3H),2.28-2.15(m,1H),1.96-1.83(m,6H),1.77-1.62(m,3H),1.59-1.45(m,6H),1.18-1.09(m,1H),1.06-0.97(m,1H),0.97-0.83(m,2H)

實例8：

將5F(0.1g,0.18mmol)和3-溴丙炔(0.043g,0.36mmol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.12g,0.36mmol)，室溫攪拌3h。加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物8(90mg，收率：86%)。

LCMS m/z=580.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(d,1H),8.72(s,1H),8.48(d,1H),7.76-7.69(m,1H),5.03(d,2H),4.41-4.24(m,2H),3.86(s,3H),3.53(t,1H),1.96-1.83(m,6H),1.79-1.69(m,1H),1.60-1.43(m,6H),1.18-1.09(m,1H),1.06-0.98(m,1H),0.98-0.82(m,2H).

實例9：

第一步：9A之製備

將4B(1g,4.65mmol)溶於乙腈(10mL)中，室溫下緩慢加入三氯氧磷(7.13g,46.50mmol)，加畢，80℃攪拌4h。冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH為鹼性，加入30mL乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得9A。

第二步：9B之製備

將2,2-二氟環丙基甲醇(0.93g,8.60mmol)溶於THF(10mL)中，冰浴下緩慢加入氫化鈉(0.25g,6.3mmol,wt%=60%)，加畢，冰浴下攪拌20min後，緩慢加入9A(1g,4.28mmol)，自然升溫至室溫，攪拌20min。加入10mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到9B(1.4g)。

LCMS m/z=305.1[M+H]⁺

第三步：9C之製備

將9B(1.3g,4.26mmol)溶於THF(10mL)中，冰浴下緩慢滴加異丙基氯化鎂四氫呋喃溶液(3.2mL,6.39mmol,2N)，室溫攪拌1.5h。0℃下緩慢滴加異丙醇頻哪醇硼酸酯(1.19g,6.39mmol)之THF溶液2mL，室溫攪拌1h。加入20mL水淬滅反應，加入20mL乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/10)得到9C(0.23g，收率：15%)。

LCMS m/z=353.2[M+H]⁺

第四步：化合物9之製備

將2G(0.11g,0.23mmol)和9C(0.12g,0.34mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)之混合溶劑中，依次加入XPhos G3(0.019g,0.023mmol)和磷酸鉀(0.098g,0.46mmol)，加畢，氮氣置換三次，90℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)，所得粗品進一步製備HPLC(儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM乙酸銨))單離純化得到化合物9(30mg，收率：20%)。

LCMS m/z=660.90[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(d,1H),8.71(d,1H),8.49(d,1H),7.91-7.84(m,1H),4.88-4.73(m,1H),4.68-4.14(m,4H),2.17-2.00(m,1H),1.94-1.80(m,6H),1.78-1.69(m,1H),1.65-1.45(m,7H),1.43-1.28(m,7H),1.18-1.10(m,1H),1.05-0.91(m,2H),0.90-0.80(m,1H).

實例10：

第一步：10A之製備

將5D(0.7g,1.25mmol)溶於DCM(4mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘留物加入20mL二氯甲烷，加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌10min，分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到10A。

第二步：10B之製備

將10A(0.1g,0.23mmol)溶於DMF(5mL)中，加入溴甲基環丙烷(0.062g,0.46mmol)，60℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水攪拌分層，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/2)得到10B(0.1g，收率：90%)。

第三步：化合物10之製備

將10B(0.1g,0.21mmol)和4D(0.098g,0.32mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)之混合溶劑中，依次加入XPhos Pd G2(0.017g,0.021mmol)和磷酸鉀(0.089g,0.42mmol)，氮氣置換三次，90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯和10ml水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)得到化合物10(90mg，收率：68%)。

LCMS m/z=632.90[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(d,1H),8.85(s,1H),8.52(d,1H),8.05-7.62(m,2H),4.42-4.24(m,2H),3.93(d,2H),1.94-1.81(m,7H),1.64-1.46(m,6H),1.27-1.18(m,2H),1.18-1.13(m,1H),1.06-0.93(m,2H),0.58-0.50(m,2H),0.45-0.37(m,2H).

實例11：

第一步：11A之製備

將5D(0.100g,0.18mmol)和4D(0.084g,0.27mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)之混合溶劑中，依次加入磷酸鉀(0.076g,0.36mmol)和XPhos PdG2(0.014g,0.018mmol)，氮氣置換三次，90℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到11A(0.13g，收率：99%)。

第二步：11B之製備

將11A(0.13g,0.18mmol)溶於DCM(4mL)中，室溫下加入三氟乙酸(4mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘留物加入20mL二氯甲烷，加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌10min，分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得11B。

第三步：化合物11之製備

將11B(0.11g,0.19mmol)和3-溴丙炔(0.045g,0.38mmol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.12g,0.38mmol)，室溫攪拌3h。加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物11(70mg，收率：60%)。

LCMS m/z=616.80[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(d,1H),8.85(s,1H),8.52(d,1H),8.03-7.62(m,2H),5.02(d,2H),4.40-4.26(m,2H),3.51(t,1H),1.95-1.81(m,7H),1.63-1.41(m,6H),1.30-1.20(m,1H),1.12-1.01(m,2H),1.01-0.92(m,1H).

實例12：

第一步：12A製備

將(S)-5-(第三丁氧羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(10g,41.49 mmol)溶於THF(100mL)中，0℃下緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(62mL,1M)，室溫攪拌2h。0℃加入甲醇淬滅，減壓濃縮，殘留物加入乙酸乙酯和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到12A(9.42g)。

第二步：12B製備

將12A(9.42g,41.44mmol)溶於DMSO(60mL)中，加入2-碘醯基苯甲酸(12.76g,45.58mmol)，室溫攪拌2h。加入2-碘醯基苯甲酸(6g,21.41mmol)，40℃反應1h。加入100mL乙酸乙酯，室溫攪拌10min，過濾，濾餅用乙酸乙酯3×30mL洗滌，濾液加入100mL飽和硫代硫酸鈉水溶液後，攪拌10min，加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/5)得到12B(8g，收率：85%)。

第三步：12C製備

0℃下，將(三氟甲基)三甲基矽烷(4.73g,33.29mmol)加入至12B(5g，22.19mmol)之四氫呋喃(50mL)溶液中，0℃攪拌10min後加入四丁基氟化銨(4.66mL,4.66mmol,1M solution in THF)，0℃攪拌1h，再加入四丁基氟化銨(5mL,5mmol,1M solution in THF)，室溫攪拌2h後加飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/5)，得12C(5.9g，收率：90%)。

LCMS m/z=240.2[M-55]⁺

第四步：12D鹽酸鹽製備

將12C(1.73g,5.86mmol)溶於鹽酸-二氧六環溶液(30mL,4M)，室溫攪拌2h。反應完後，減壓濃縮得12D鹽酸鹽(1.34g)。

第五步：12E製備

將2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.16g,10.95mmol)加入到12D鹽酸鹽(1.69g,7.30mmol)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(1.45g,8.03mmol)之N,N-二甲基甲醯氨(30mL)中，室溫攪拌5min後，加入N,N-二異丙基乙胺(2.83g,21.9mmol)，加入200mL乙酸乙酯和100mL水後分層，有機層減壓乾燥，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/5)得到12E(2.5g，收率95%)

LCMS m/z=358.2[M+H]⁺

第六步：12F之製備

將12E(2.5g,7.00mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，0℃分批加入戴斯-馬丁氧化劑(4.45g,10.5mmol)，室溫反應3h。直接減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/5)，得12F(2g，收率：80%)。

第七步：12G之製備

將三氟乙酸銨(33.12g,252.73mmol)加入到12F(2g,5.63mmol)中，130℃反應2h。冷卻到室溫，加入水100mL和乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/2)，得12G(1.4g，收率：73%)。

LCMS m/z=337.1[M+H]⁺

第八步：12H之製備

0℃下將二異丁基氫化鋁(10.4mL,10.4mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到12G(1.4g,4.16mmol)之四氫呋喃溶液中(20mL)中，自然升溫到室溫反應3h。加入水60mL和乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/2)，得12H(0.95g，收率：74%)。

LCMS m/z=309.2[M+H]⁺

第九步：12I之製備

將12H(0.95g,3.08mmol)溶於10mL二氯甲烷中，冰水浴緩慢滴加氯化亞碸(1.83g,15.40mmol)後，冰水浴下攪拌2h。加入飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得12I(0.95g)。

LCMS m/z=327.3[M+H]⁺

第十步：12J之製備

將碳酸銫(1495.51mg,4.59mmol)加入至12I(500mg,1.53mmol)和1F(275.61mg,1.61mmol)之N,N-二甲基甲醯氨(10mL)溶液中，室溫反應3h。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-2/1)，得到12J(330mg，收率46%)

LCMS m/z=462.1[M+H]⁺

第十一步：12之製備

將12J(100mg,0.22mmol)、4D(103mg,0.33mmol)、XPhos Pd G2(17.31mg,0.022mmol)和磷酸鉀(140.10mg,0.66mmol)置於25mL之單口瓶中，加入1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)，氮氣置換三次，90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-2/1)，得到化合物12(50mg，收率：37%)。

LCMS m/z=612.7[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12(d,1H),8.84(s,1H),8.56(d,1H),8.03-7.59(m,3H),7.34(d,2H),5.90-5.72(m,2H),4.23(s,2H),2.95(s, 2H),1.89-1.76(m,1H),1.21-1.14(m,1H),1.12-0.98(m,2H),0.98-0.89(m,1H),0.78(s,4H).

實例13：

第一步：13B之製備

將13A(7g,26.4mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，0℃分批加入硼氫化鋰(1.72gg,79.2mmol)，室溫反應3h。加水(50mL)淬滅，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/10)，得13B(6g，收率：96%)。

LCMS m/z=182.1[M-55]⁺

第二步：13C製備

將13B(6g,25.3mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，0℃分批加入戴斯-馬丁氧化劑(16.1g,37.95mmol)，室溫反應3h。加飽和硫代硫酸鈉溶液(50mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/10)，得13C(3.2g，收率54%)。

第三步：13D製備

0℃下，將(三氟甲基)三甲基矽烷(2.9g,20.4mmol)加入至13C(3.2g，13.6mmol)之四氫呋喃(50mL)溶液中，0℃攪拌10min後加入四丁基氟化銨(0.86mL,0.86mmol,1M solution in THF)0℃攪拌1h，再加入四丁基氟化銨(2mL,2mmol,1M solution in THF)室溫攪拌1h後，加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/10)，得13D(4g，收率：96%)。

第四步：13E鹽酸鹽之製備

將13D(4g,13.1mmol)溶於鹽酸-二氧六環溶液(50mL,4M)室溫攪拌2h。反應完後，減壓濃縮得13E鹽酸鹽。

第五步：13F之製備

將2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(7.23g,19mmol)加入到13E(2.6g,12.67mmol)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(2.05g,11.4mmol)之N,N-二甲基甲醯氨(20mL)中，室溫攪拌5min後，加入N,N-二異丙基乙胺(3.27g,25.34mmol)，加入100mL乙酸乙酯和50mL水後分層，有機層減壓乾燥，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/5)得到13F(3.3g，收率71%)

LCMS m/z=368.4[M+H]⁺

第六步：13G之製備

將13F(2.5g,6.81mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，0℃分批加入戴斯-馬丁氧化劑(4.33g,10.21mmol)，升至室溫反應3h。加飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/10)，得13G(2.4g，收率：96%)。

第七步：13H之製備

將三氟乙酸銨(20g,76.31mmol)加入到13G(2.4g,6.57mmol)之 1,4-二氧六環溶液中(10mL),130℃反應2h。冷卻到室溫，加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/10)，得13H(1.1g，收率：48%)。

LCMS m/z=347.1[M+H]⁺

第八步：13I之製備

0℃下將二異丁基氫化鋁(9.54mL,9.54mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到13H(1.1g,3.18mmol)之四氫呋喃溶液中(55mL)中，0℃反應2h。加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/10)，得13I(0.76g，收率：75%)。

LCMS m/z=319.3[M+H]⁺

第九步：13J之製備

將13I(760mg,2.39mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冰水浴緩慢滴加氯化亞碸(0.85g,7.17mmol)後，冰水浴下攪拌2h。加入飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得13J(800mg)。

LCMS m/z=337.3[M+H]⁺

第十步：13K之製備

將碳酸銫(1.45g,4.47mmol)加入至13J(500mg,1.49mol)和1F(268mg，1.56mmol)之N,N-二甲基甲醯氨(10mL)溶液中，室溫攪拌2h。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-2/1)，得到13K(300mg，收率43%)

LCMS m/z=472.1[M+H]⁺

第十一步：化合物13之製備

將13K(0.1g,0.21mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)和水(3mL)之混合溶劑中，依次加入(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(61mg,0.32mmol)、磷酸鉀(0.13g,0.60mmol)和XPhos G2(CAS：1310584-14-5,16.5mg,0.021mmol)，氮氣保護90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入10mL乙酸乙酯和10mL水、分層，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到13(60mg，收率：48.8%)

LCMS m/z=586.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07(d,1H),8.71(s,1H),8.54(d,1H),7.82(d,2H),7.37(d,2H),5.82(s,2H),4.93(t,2H),3.84(s,3H),3.72(t,2H),1.73-1.64(m,1H),1.16-1.06(m,1H),1.05-0.96(m,1H),0.95-0.78(m,2H).

實例14：

將13K(0.1g,0.21mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)和水(3mL)之混合溶劑中，依次加入4D(98mg,0.32mmol)、磷酸鉀(0.13g,0.6mmol)和XPhos G2(CAS：1310584-14-5,17mg,0.021mmol)，氮氣保護90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入10mL乙酸乙酯和10mL水、分層，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物14(66mg，收率：51%)

LCMS m/z=622.7[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12(d,1H),8.84(s,1H),8.57(d,1H),8.00-7.60(m,3H),7.37(d,2H),5.89-5.77(m,2H),4.91(t,2H),3.71(t,2H),1.88-1.78(m,1H),1.21-1.12(m,1H),1.11-0.90(m,3H).

實例15：

第一步：15A之製備

將10A(0.15g,0.35mmol)和5G(0.25g,1.72mmol)溶於DMF(5mL)中，依次加入碳酸銫(0.57g,1.75mmol)和碘化鈉(0.052g,0.35mmol),80°C攪拌過夜。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/2)得到化合物15A(0.1g，收率：60%)。

第二步：化合物15之製備

將15A(0.1g,0.21mmol)和4D(0.098g,0.32mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)中，依次加入XPhos Pd G2(0.017g,0.021mmol)和磷酸鉀(0.089g,0.42mmol)，氮氣置換三次，90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯和10ml水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)得到化合物15(70mg，收率：53%)。

LCMS m/z=627.80[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(d,1H),8.85(s,1H),8.52(d,1H),8.04-7.62(m,2H),4.40-4.25(m,2H),1.93-1.81(m,7H),1.63-1.43(m,6H),1.24-1.16(m,1H),1.12-1.02(m,2H),1.01-0.93(m,1H).

實例16：

第一步：16A之製備

將1A(3g,11.10mmol)溶於30mL DMF中，冰水浴加入氫化鈉(0.66g,16.5mmol,wt%=60%)，0℃反應30min，加入2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(2.77g,16.63mmol)，室溫反應1h。加水淬滅，加入水和乙酸乙酯，萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/5)得到16A(3.9g，收率：87%)。

LCMS m/z=401.3[M+H]⁺

第二步：16B之製備

將16A(3.9g,9.74mmol)溶於30mL THF中，分批緩慢加入硼氫化鋰(1.06g,48.7mmol)，50℃攪拌3h。冷卻至室溫，冰水浴加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入水和乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到16B(3.5g，收率：96%)。

LCMS m/z=373.4[M+H]⁺

第三步：16C之製備

將1F(0.5g,2.91mmol)、16B(1.19g,3.20mmol)和三正丁基磷(1.18g,5.82mmol)加入THF(10mL)中，氮氣保護下，室溫滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.01g,5.82mmol)，室溫攪拌1h。減壓濃縮後殘留物矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到16C(0.52g，收率：34%)。

LCMS m/z=526.60[M+H]⁺

第四步：16D之製備

將16C(0.2g,0.38mmol)和(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.13g,0.67mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)之混合溶劑中，依次加入磷酸鉀(0.16g,0.76mmol)和XPhos G3(0.032g,0.038mmol)，氮氣置換三次，90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯和10ml水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到16D(0.22g，收率：90%)。

第五步：16E之製備

將16D(0.22g,0.34mmol)溶於DCM(4mL)中，加入TFA(4mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，加入20mL二氯甲烷，10mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到16E。

第六步：化合物16之製備

將16E(0.090g,0.18mmol)和3-溴丙炔(0.043g,0.36mmol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.12g,0.36mmol)，室溫攪拌3h。加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物16(70mg，收率71%)。

LCMS m/z=548.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07(d,1H),8.71(s,1H),8.54(d,1H),8.04-8.01(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.42-7.37(m,2H),5.84(s,2H),4.99(d,2H),3.84(s,3H),3.56(t,1H),1.74-1.65(m,1H),1.14-1.07(m,1H),1.04-0.96(m,1H),0.94-0.78(m,2H).

實例17：

將16E(0.090g,0.18mmol)和1-溴-2-丁炔(0.047g,0.35mmol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.12g,0.36mmol)，室溫攪拌3h。加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物17(70mg，收率：69%)。

LCMS m/z=562.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(d,1H),8.71(s,1H),8.54(d,1H),8.03-7.99(m,1H),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),5.84(s,2H),4.93-4.88(m,2H),3.84(s,3H),1.75(t,3H),1.73-1.66(m,1H),1.15-1.07(m,1H),1.05-0.97(m,1H),0.94-0.82(m,2H).

實例18：

第一步：18A之製備

將16C(0.3g,0.57mmol)和4D(0.44g,1.41mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)中，依次加入XPhos Pd G2(0.045g,0.057mmol)和磷酸鉀(0.36g,1.70mmol)，氮氣置換三次，90℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯和10ml水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)得到18A(0.35g，收率：91%)。

LCMS m/z=676.80[M+H]⁺

第二步：18B之製備

將18A(0.35g,0.52mmol)溶於DCM(4mL)中，加入TFA(4mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，加入20mL二氯甲烷，10mL飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，分液後有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到18B。

第三步：化合物18之製備

將18B(0.070g,0.13mmol)和3-溴丙炔(0.031g,0.26mmol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.085g,0.26mmol)，室溫攪拌3h。加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物18(30mg，收率40%)。

LCMS m/z=584.6[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(d,1H),8.84(s,1H),8.57(d,1H),8.04-8.01(m,1H),7.99-7.62(m,3H),7.44-7.38(m,2H),5.91-5.80(m,2H),4.97(d,2H),3.55(t,1H),1.88-1.78(m,1H),1.21-1.13(m,1H),1.10-0.89(m,3H).

實例19：

將18B(0.076g,0.14mmol)和1-溴-2-丁炔(0.037g,0.28mmol)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(0.091g,0.28mmol)，室溫攪拌3h。加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物19(50mg，收率：60%)。

LCMS m/z=598.80[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(d,1H),8.85(s,1H),8.57(d,1H),8.02-8.00(m,1H),8.00-7.63(m,3H),7.44-7.38(m,2H),5.91-5.80(m,2H),4.92-4.86(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.76(t,3H),1.23-1.14(m,1H),1.12-0.90(m,3H).

實例20：

將18B(0.1g,0.18mmol)和異丙基碘(0.15g,0.90mmol)溶於乙腈(5mL)中，加入碳酸銫(0.29g,0.90mmol)，60℃攪拌16h。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/1)得到化合物20(70mg，收率：66%)。

LCMS m/z=588.7[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(d,1H),8.84(s,1H),8.58(d,1H),8.17-8.14(m,1H),8.00-7.61(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.41-7.35(m,2H),5.92-8.81(m,2H),4.48-4.36(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.40-1.34(m,6H),1.22-1.13(m,1H),1.11-0.87(m,3H).

實例21：

將12J(100mg,0.22mmol)、(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸 (64.02mg,0.33mmol)、XPhos Pd G2(17.31mg,0.022mmol)和磷酸鉀(140.10mg,0.66mmol)置於25mL之單口瓶中，加入1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)，氮氣置換三次，90℃攪拌3小時。冷卻至室溫，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-2/1)，所得粗品進一步製備HPLC(儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM乙酸銨))單離純化得到化合物21(35mg，收率：27%)。

LCMS m/z=576.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(d,1H),8.71(s,1H),8.53(d,1H),7.81-7.75(m,2H),7.37-7.31(m,2H),5.80(s,2H),4.25(s,2H),3.83(s,3H),2.97-2.93(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.14-1.06(m,1H),1.04-0.96(m,1H),0.94-0.80(m,2H),0.78(s,4H).

實例22：

第一步：22A之製備

將(2S,5S)-N-Boc-5-甲基吡咯啶-2-甲酸(3g,13.09mmol)溶於THF(30mL)中，0℃下緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(19.63mL,1M)，室溫攪拌2h。0℃加入甲醇淬滅，減壓濃縮，殘留物加入乙酸乙酯和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到22A(2.8g)。

第二步：22B之製備

將22A(2.8g,13.01mmol)溶於DMSO(15mL)中，加入2-碘醯基苯甲酸(4.01g,14.31mmol)，40℃攪拌2h。加入60mL乙酸乙酯，室溫攪拌10min，過濾，濾餅用乙酸乙酯3 x 10ml洗滌，濾液加入60mL飽和硫代硫酸鈉飽和水溶液後，攪拌10min，加入30mL飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-1/5)得到22B(2g，收率：72%)。

第三步：22C之製備

0℃將(三氟甲基)三甲基矽烷(2g,14.07mmol)加入至22B(2g，9.38mmol)之四氫呋喃(20mL)中，0℃攪拌10min後加入四丁基氟化銨(1.97mL,1.97mmol,1M solution in THF)室溫攪拌2h後加飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/5)，得到22C(2.46g，收率：92%)。

LCMS m/z=228.1[M-55]⁺

第四步：22D之鹽酸鹽製備

將22C(2.46g,8.68mmol)溶於鹽酸-二氧六環溶液(20mL,4M)，室溫攪拌2小時。減壓濃縮得化合物22D之鹽酸鹽(1.8g)。

第五步：22E之製備

將HATU(5.61g,14.75mmol)加入到22D鹽酸鹽(1.8g)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(1.86g,10.32mmol)之DMF(20mL)中，室溫攪拌5min後，加入DIPEA(3.81g,29.49mmol)，加入100mL乙酸乙酯和l00mL水後分層，有機層減壓乾燥，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/5)得到22E(3g，收率88%)。

LCMS m/z=346.1[M+H]⁺

第六步：22F之製備

將22E(2g,5.79mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，0℃分批加入戴斯-馬丁氧化劑(3.68g,8.69mmol)，室溫反應3h。直接減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/5)，得22F(1.59g，收率：80%)。

第七步：22G之製備

將三氟乙酸銨(11g,83.94mmol)加入到22F(1.59g,4.63mmol)中，130℃反應2h。冷卻到室溫，加入水50mL和乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/2)，得22G(1.3g，收率：86%)。

LCMS m/z=325.1[M+H]⁺

第八步：22H之製備

0℃下將二異丁基氫化鋁(10.02mL,10.02mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到22G(1.3g,4.01mmol)之四氫呋喃溶液中(20mL)中，自然升溫到室溫反應3小時。加入水60mL，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/2)，得22H(1.1g，收率：92%)。

LCMS m/z=297.2[M+H]⁺

第九步：22I之製備

將22H(1.1g,3.71mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冰水浴緩慢滴加氯化亞碸(2.21g,18.55mmol)後，室溫反應2h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得22I(1g)。

LCMS m/z=315.1[M+H]⁺

第十步：22J之製備

將碳酸銫(1554.16mg,4.77mmol)加入至22I(500mg,1.59mmol)和1F(286.42mg，1.67mmol)之DMF(10mL)溶液中，室溫反應3h。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物藉由矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0/1-2/1)，得到化合物22J(310mg，收率43%)。

LCMS m/z=450.1[M+H]⁺

第十一步：化合物22之製備

將22J(150mg,0.33mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)和水(1mL)之混合溶劑中，依次加入(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(96.03mg,0.49mmol)、磷酸鉀(210.15mg,0.99mmol)和XPhos G2(CAS：1310584-14-5,25.96mg,0.033mmol)，氮氣保護下升溫至90℃反應3h。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水、分層，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-2/1)得到化合物22(100mg，收率：53%)

LCMS m/z=564.60[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07(d,1H),8.71(s,1H),8.54(d,1H),7.80(d,2H),7.34(d,2H),5.81(s,2H),5.07-4.93(m,1H),3.86-3.79(m,3H),3.09-2.95(m,1H),2.94-2.79(m,2H),2.31-2.20(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.19-1.14(m,3H),1.14-1.06(m,1H),1.03-0.95(m,1H),0.95-0.78(m,2H).

實例23：

第一步：23B之製備

將23A(CAS號：160033-52-3，2g,8.73mmol)溶於THF(10mL)中，冰浴下滴加硼烷四氫呋喃溶液(17mL,17mmol,1N)，室溫攪拌120min。滴加10mL甲醇淬滅反應，減壓濃縮，殘留物加入50mL乙酸乙酯溶解，依次用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液和50mL飽和食鹽水洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得23B。

LCMS m/z=160.1[M-55]⁺

第二步：23C之製備

將23B(1.88g,8.73mmol)溶於DMSO(10mL)中，加入2-碘醯基苯甲酸(2.93g,10.48mmol)，室溫攪拌30min，40℃攪拌30min。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，過濾，濾液加入20mL飽和硫代硫酸鈉水溶液，攪拌20min後，加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌10min，分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得到23C。

第三步：23D之製備

將23C(1.88g,8.82mmol)溶於THF(20mL)中，加入(三氟甲基)三甲基矽烷(1.88g,13.23mmol)，冰浴下緩慢滴加四丁基氟化銨(0.69g,2.65mmol,1N)之四氫呋喃溶液2.65mL，室溫攪拌2h。加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)，得23D(2g，收率：80%)。

LCMS m/z=228.1[M-55]⁺

第四步：23E鹽酸鹽之製備

將23D(2g,7.06mmol)溶於DCM(5mL)，加入鹽酸-二氧六環溶液(10mL,4M)，室溫攪拌2h。減壓濃縮後加入20mL甲基第三丁基醚，攪拌10min後過濾，得23E鹽酸鹽(1.16g，收率：75%)。

第五步：23F之製備

將HATU(2.42g,6.36mmol)加入到23E鹽酸鹽(1.16g,5.30mmol)和對苯二甲酸單甲酯(0.95g,5.30mmol)之DMF(15mL)溶液中，室溫攪拌5min，加入DIPEA(1.37g,10.60mmol)，攪拌20min。加入30mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，有機層減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/2)得到23F(1.8g，收率：98%)。

LCMS m/z=346.1[M+H]⁺

第六步：23G之製備

將23F(1.8g,5.21mmol)溶於DCM(20mL)，0℃分批加入戴斯馬丁氧化劑(2.65g,6.25mmol)，室溫反應3小時。加入20mL飽和硫代硫酸鈉水溶液攪拌20min後，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌10min，分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/2)，得23G(1.5g，收率：84%)。

第七步：23H之製備

將三氟乙酸銨(8.59g,65.55mmol)加入到23G(1.5g,4.37mmol)中，130℃反應1.5h。冷卻到室溫，加入水30mL和乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/2)，得23H(1g，收率：70%)。

LCMS m/z=325.3[M+H]⁺

第八步：23I之製備

0℃將二異丁基氫化鋁(7.7mL,7.7mmol,1N)之THF溶液滴加到23H(1g,3.08mmol)之THF(10mL)溶液中，室溫反應3小時。加入10mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入30mL水和60mL乙酸乙酯萃取，靜置20min析出固體後過濾，濾液分液，有機相用20mL飽和食鹽水洗滌一次，然後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/100-1/2)，得23I(0.54g，收率：59%)。

LCMS m/z=297.3[M+H]⁺

第九步：23J之製備

將23I(0.54g,1.82mmol)溶於DCM(4mL)中，冰水浴緩慢滴加氯化亞碸(1.08g,9.1mmol)，室溫攪拌2h。減壓濃縮，殘留物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)鹼化，二氯甲烷(30mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到23J。

第十步：23K之製備

將化合物1F(0.11g,0.64mmol)和23J(0.24g,0.76mmol)溶於DMF(5mL)中，室溫下加入碳酸銫(0.42g,1.28mmol)，40℃攪拌1h。冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機層用飽和食鹽水(10mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5-1/2)得到化合物23K(0.14g，收率：48%)。

LCMS m/z=450.3[M+H]⁺

第十一步：化合物23之製備

將化合物23K和(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸 (0.12g,0.62mmol)溶於1,4-Dioxane(4mL)和水(1mL)中，依次加入XPhos Pd G2(0.024g,0.031mmol)和磷酸鉀(0.20g,0.93mmol)，加畢，氮氣置換三次，升溫至95℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯和10ml水萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10-1/1)得到化合物23(0.14g，收率：80%)。

LCMS m/z=564.5[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07(d,1H),8.71(s,1H),8.54(d,1H),7.83-7.76(m,2H),7.37-7.29(m,2H),5.81(s,2H),5.07-4.95(m,1H),3.83(d,3H),3.07-2.94(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.31-2.21(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.18-1.13(m,3H),1.13-1.04(m,1H),1.03-0.95(m,1H),0.94-0.77(m,2H).

生物測試例

測試例1：USP1/UAF1酵素學抑制活性

以泛素羅丹明110為受質，檢測醫藥處理後去泛素化酵素USP1/UAF1之活性。試驗總體系20μl，試驗緩衝液為50mM Tris-HCl，pH 7.8，0.5mM EDTA，0.01% Bovine Serum Albumin，1mM DTT，0.01% Tween-20。試驗開始時，在384孔板(PerkinElmer，6008269)中加入0.5nM之USP1/UAF1(Bio-Techne，E-568-050)蛋白，再加入梯度稀釋之受試化合物，室溫孵育10min，加入500nM之泛素羅丹明110(Bio-Techne，U-555-050)，室溫孵育20min。使用Enspire^TM Multilabel Reader酵素標儀(PerkinElmer)在激發光485nM/發射光535nM檢測。應用GraphPad Prism軟體，計算IC₅₀值。

表1 測試化合物對USP1/UAF1酵素學抑制活性結果

注：A<20nM

結論：本發明之化合物對USP1/UAF1酵素學活性具有良好之抑制作用。

測試例2：比格犬藥代動力學測試

實驗目的：藉由單劑量靜脈和灌胃投予受試物於比格犬，測定比格犬血漿中受試物之濃度，評價受試物在比格犬活體內藥代特徵。

試驗動物：雄性比格犬，8~11kg左右，購於北京瑪斯生物技術有限公司。

試驗方法：試驗當天，比格犬按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水14~18h，投予後4h給食。按照下表資訊投予。

靜脈投予溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃投予溶媒：0.5%MC

(DMA：二甲基乙醯氨；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；MC：甲基纖維素溶液；)

取樣：於投予前及投予後藉由頸靜脈或四肢靜脈取血，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。

采血時間點：0,5min,15min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,10h,12h,24h,48h,72h。分析檢測前，所有樣品存於-60℃以下。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

表2 測試化合物在比格犬血漿中之藥代動力學參數

*注：ig.(灌胃)投予化合物。

結論：運用本發明技術所合成之化合物在比格犬活體內具有良好之口服吸收性能，口服性能優於對照化合物A，其中對照化合物A為

，其製備方法見WO2020132269。

測試例3：MDA-MB-436細胞純系形成試驗

本試驗使用MDA-MB-436細胞，加受試化合物處理後，檢測細胞純系形成之能力。試驗開始時，在96孔板(Corning，3599)中加入MDA-MB-436細胞(ATCC，HTB-130)，每孔500個細胞，貼壁過夜；第二天加入梯度稀釋之化合物，置於37℃，無CO₂之培養箱中繼續培養，第7天時，棄掉舊培養基，重新加入梯度稀釋之受試化合物，至14天時，取出96孔板，棄掉培養液，使用Crystal violet Assay kit檢測細胞純系。使用PHERAstar FSX酵素標儀(BMG LABTECH)在OD₅₇₀ nM處檢測。應用GraphPad Prism軟體，計算IC₅₀值。

表3 測試化合物對MDA-MB-436細胞純系抑制活性結果

注：A<200nM

結論：本發明之化合物對MDA-MB-436細胞純系形成具有良好之抑制作用。

測試例4：小鼠藥代動力學測試

試驗動物：雄性ICR小鼠，25~30g。購於成都達碩實驗動物有限公司。

試驗設計：試驗當天，ICR小鼠按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水12~14h，投予後4h給食。

(DMA：二甲基乙醯氨；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；MC：甲基纖維素)

於投予前及投予後在指定時間點經眼眶取血，置於EDTAK2 離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0,5min,15min,30min,1h,2h,4h,7h,24h。分析檢測前，所有樣品存於低於-60℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

表4. 測試化合物在小鼠血漿中之藥代動力學參數

*注：ig.(灌胃)投予化合物。

結論：運用本發明技術所合成之化合物在小鼠活體內具有良好之口服吸收性能。

Claims

一種化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，其中化合物選自通式(I)之化合物，

環A選自
，左側與R²連接；

R¹和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、或氰基取代之C_1-6烷基之取代基所取代；

R⁸選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、或氰基取代之C_1-6烷基之取代基所取代；

R²選自C_6-10碳環或5至10員雜環，該等之碳環或雜環視情況進一步被0至4個R^2a取代；

R^2a各自獨立地選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-C_3-6環烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、-Z-C_3-6環烷基或-Z-3至8員雜環，該等之烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、 C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_3-6環烷基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R³和R⁴各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環基之取代基所取代，該等之雜環基含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

Cy選自C_3-12碳環或者4至12員雜環，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R⁵選自-Z-C_3-12碳環或-Z-4至12員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

R^5a各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-C_1-4亞烷基-C_3-6環烷基、-C_1-4亞烷基-3至6員雜環、C_3-6環烷基、3至8員雜環、-CONHC_1-6烷基、-CONHC_1-6烷氧基、-CONHC_3-6環烷基、-CONH3至8員雜環、-NHCO-C_1-6烷基、-NHCO-C_1-6烷氧基、-NHCO-C_3-6環烷基或-NHCO-3至8員雜環，該等之烷基、亞烷基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHC_1-6烷基、-C(=O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、鹵素取代之C_1-6烷基、羥基取代之C_1-6烷基、氰基取代之C_1-6烷基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

Z選自鍵、O、S、NH、N(C_1-4烷基)、C(=O)NH、NHC(=O)、-OCH₂-、-CH₂O-或C_1-3亞烷基。
根據請求項1該等化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，通式(I)化合物選自通式(Ia)所示之化合物，

R¹和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_1-4烷氧基，該等之烷基、烯基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、或氰基取代之C_1-4烷基之取代基所取代；

R⁸選自鹵素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4炔基和C_1-4烷氧基，該等之烷基、炔基或烷氧基視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基和C_1-4烷氧基之取代基所取代；

R^2a各自獨立地選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_3-6環烷基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、-Z-C_3-6環烷基或-Z-3至6員雜環，該等之烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_3-6環烷基之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R³和R⁴各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、C_1-4烷基；

Cy選自C_3-6單環環烷基、C_5-11并環環烷基、C_5-11螺環環烷基、C_5-11橋環環烷基、4至7員單環雜環烷基、6至11員并環雜環烷基、6至11員螺環雜環烷基、6至11員橋環雜環烷基、苯環、苯并C_4-6碳環、苯并4至6員雜環、5至6員雜芳環或8至10員并環雜芳環，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R⁵選自-Z-C_6-12碳環或-Z-5至12員雜環，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

R^5a各自獨立地選自H、鹵素、OH、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-C_1-2亞烷基-C_3-6環烷基、-C_1-2亞烷基-3至6員雜環、C_3-6環烷基或3至6員雜環，該等之烷基、亞烷基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHC_1-4烷基、-C(=O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基、鹵素取代之C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子。
根據請求項2該等之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

R¹和R⁹各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基或乙基；

R⁸選自F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基或乙氧基；

R²選自苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑或噁唑，該等之苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑或噁唑視情況進一步被0至4個R^2a取代；

或者R²選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，該等R²視情況進一步被0至4個R^2a取代；

R^2a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I或氰基，或者R^2a各自獨立地選自取代或者未取代之如下基團之一：-SO₂-甲基、-SO₂-乙基、-SO₂-丙基、-SO₂-異丙基、-SO₂-環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、呱
、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、-OCH₂-苯基、-OCH₂-環丙基、-OCH₂-環丁基、-OCH₂-環戊基、-OCH₂-環已基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、噁唑，當被取代時，視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基之取代基所取代；

R³和R⁴各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基；

Cy選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、環戊基并環戊基、環丁基螺環己基、環丁基螺環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環丁基螺環丁基、氮雜環丁基螺環戊基、氮雜環丁基螺環已基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環已基、
、
、
、
、
、

、
、苯環、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、吡唑、吡
、嘧啶、
、
、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并吡咯、苯并吡唑、苯并咪唑、吲
、吡啶并吡咯、吡啶并咪唑、吡啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并吡唑、吡啶并三氮唑或2-吡啶酮，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、鹵素取代之C_1-4烷基、羥基取代之C_1-4烷基、氰基取代之C_1-4烷基、C_3-6環烷基或3至8員雜環之取代基所取代，該等之雜環含有1至4個選自O、S和N之雜原子；

R⁵選自苯環、吡唑、吡咯、咪唑、三氮唑、吡啶、嘧啶、吡
或嗒
，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

或者R⁵選自
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，該等R⁵視情況進一步被0至4個R^5a取代；

R^5a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、-CH₂-環戊基、-CH₂-環己基、-CH₂-氧雜環丁基、-CH₂-氧雜環戊基、-CH₂-氧雜環己基、-CH₂-氮雜環丁基、-CH₂-氮雜環戊基或-CH₂-氮雜環己基，該等之甲基、乙基、丙基、異丙基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基或氮雜環己基視情況進一步被0至4個選自H、D、鹵素、OH、=O、氰基、NH₂、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、或鹵素取代之C_3-6環烷基之取代基所取代。
根據請求項3該等化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

R¹和R⁹為H；

R⁸選自F、Cl、Br、CN、甲基、乙炔基或甲氧基；

R²選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，該等之吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、-SO₂-甲基、-SO₂-乙基、-SO₂-丙基、-SO₂-異丙基、-SO₂-環丙基、CH₂F、CHF₂、CF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCD₃、甲硫基、乙硫基、丙硫基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、呱
、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、-OCH₂-苯基、-OCH₂-環丙基、-OCH₂-環丁基、-OCH₂-環戊基、-OCH₂-環已基、
、
、
、
、
、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、噁唑、
、
或
之取代基所取代；

Cy選自
、
、
、
、
、
、
、
、

或
，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環丙基之取代基所取代；

或者Cy選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，該等之Cy視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環丙基之取代基所取代；

R⁵選自吡咯、吡唑或咪唑，該等之吡咯、吡唑或咪唑視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CD₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CH₂F、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、N-甲基氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、
、-CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、-CH₂-環戊基、-CH₂-環己基、-CH₂-氧雜環丁基、-CH₂-氧雜環戊基、-CH₂-氧雜環己基、-CH₂-氮雜環丁基、-CH₂-氮雜環戊基、-CH₂-氮雜環己基、
、

、
、
、
、
、
、
、或炔丙基之取代基所取代；

或者R⁵選自
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，該等R⁵視情況進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CD₃、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CH₂F、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、N-甲基氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、
、-CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、-CH₂-環戊基、-CH₂-環己基、-CH₂-氧雜環丁基、-CH₂-氧雜環戊基、-CH₂-氧雜環己基、-CH₂-氮雜環丁基、-CH₂-氮雜環戊基、-CH₂-氮雜環己基、
、
、

、
、
、
、
、
、
、或炔丙基之取代基所取代。
根據請求項4該等化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，

R²選自
、
、
、
、
、
、
、

R⁵選自
、
、
、
、
、

或者R⁵選自
、
、
、
、
、

R⁸選自F、Cl。
根據請求項1該等化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，其中該化合物選自表E所示結構之一。
一種醫藥組成物，包括請求項1-6任意一項該等之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及要學上可接受之載體。
一種醫藥組成物或醫藥製劑，該等之醫藥組成物或醫藥製劑包含選1-1500mg之請求項1-6任意一項該等之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶和藥用賦型劑。
根據請求項1-6任意一項該等之化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、醫藥學上可接受之鹽或共晶在用於製備治療與USP1活性或表現量相關疾病之醫藥中之應用。
根據請求項9該等之應用，其特徵在於，該等之疾病選自腫瘤。