CN113387931A - 一种具有抑制或降解蛋白激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents
一种具有抑制或降解蛋白激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在蛋白激酶相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。B‑K (Ia)B‑Cy1‑K (Ib)B‑Cy1‑Cy2‑K (Ic)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑K (Id)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑Cy4‑K (Ie)。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在ALK、BTK或CDK4/6相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)是一种可逆性的受体酪氨酸激酶，首次发现于间变性大细胞淋巴瘤相关的染色体异位中，同时在弥漫性大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、乳腺癌、结直肠癌、食管鳞癌以及炎性肌纤维母细胞瘤中也能检测到。ALK突变有多种方式，其中最常见的是ALK基因融合突变，在该过程中ALK基因首先发生重排，与其他基因形成融合基因，随后通过PI3K-AKT、MAPK和JAK-STAT信号导致肿瘤细胞的增殖。ALK基因重组在非小细胞肺癌中的发生率为4-7％，更容易出现在在既往少量/无吸烟史的年轻患者中。随着多个ALK抑制剂药物的上市，通过抑制ALK途径治疗癌症得到了有效的验证。
周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent Kinases,CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，以催化亚单元的形式与其调节性亚单元细胞周期蛋白(cyclins)结合形成异二聚体(CDK-cyclin复合物)，促进细胞周期的循环。CDK家族有多种亚型，它们在调控真核细胞的细胞周期和基因转录中的功能不同，其中CDK1,2,4,6酶驱动细胞周期的转换，而CDK7,8,9,12,13酶是细胞周期过程中的转录调节因子，当这些酶在调控过程中发生紊乱时会诱导肿瘤的发生。研究发现，CDK4/6酶能够通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)调控G1期向S期转换，促进细胞周期相关基因的转录，导致细胞增殖失控，从而演变成恶性肿瘤。因此，CDK4/6酶作为一种治疗癌症的有效靶点，在临床中具有重要的意义。
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键调节因子，分布在淋巴系统、造血及血液系统中。BTK突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活，会导致X连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)与许多B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
因此，有必要开发新型的ALK、BTK或CDK4/6抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与之相关的肿瘤或自身免疫疾病。
发明内容
本发明开发了结构新颖、药效好、生物利用度高、更安全的蛋白激酶抑制剂，用于治疗与蛋白激酶相关的疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。
本发明开发了结构新颖、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解蛋白激酶的抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与蛋白激酶相关的疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。
本发明涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，
B-K (Ia)
B-Cy1-K (Ib)
B-Cy1-Cy2-K (Ic)
B-Cy1-Cy2-Cy3-K (Id)
B-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K (Ie)，
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基或
所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代,Rc1或Rc2各自独立的选自C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基或
所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rc1或Rc2各自独立的选自C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基或
所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rc1或Rc2各自独立的选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基或-C(O)N-(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基或-C(O)N-(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)N(CH2CH3)2，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)N-(C1-4烷基)2、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)N-(C1-4烷基)2、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或吡咯烷任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶或氮杂环己基螺哌啶，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
在某些实施方案中，通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
在某些实施方案中，通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
在某些实施方案中，通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
在某些实施方案中，通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
在某些实施方案中，通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
在某些实施方案中，通式(Ie)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3-Cy4选自
其中左侧与B连接
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
在某些实施方案中，Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
在某些实施方案中，Rk5选自C＝O或
在某些实施方案中，M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基或-NHC(＝O)-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-甲基、-NHC(＝O)-乙基、-NHC(＝O)-环丙基、-NHC(＝O)-环丁基、-NHC(＝O)-环戊基或-NHC(＝O)-环已基，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环已基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，M3选自-NH-或-O-；
在某些实施方案中，Rk6选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；
在某些实施方案中，Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7各自独立的选自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH3；
在某些实施方案中，Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk8、Rk9各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基或环丁基；
在某些实施方案中，Rk10选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，m1或m2各自独立的选自0、1或2，且m1和m2不同时为0；
在某些实施方案中，n1、n2、n3或n4各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
在某些实施方案中，n1、n2、n3或n4各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n1或n4各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，n5独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，n3各自独立选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n1选自0、1或2；
在某些实施方案中，n1选自1或2；
在某些实施方案中，X各自独立的选自CRb3、CRb4或N；
在某些实施方案中，X各自独立的选自CRb3或N；
在某些实施方案中，X选自N或者CRb4。
作为本发明的第一种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
或者当化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)时，B选自
X各自独立的选自CRb3或N，
Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基或-C(O)N-(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)N-(C1-4烷基)2、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
或者当化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)时，B选自
X选自N或者CRb4，
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
或者K选自
环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基或-NHC(＝O)-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
M3选自-NH-或-O-；
Rk6选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk10选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
m1或m2各自独立的选自0、1或2，且m1和m2不同时为0；
n1、n2、n3或n4各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
n5独立的选自0、1或2。
作为本发明的第二种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基或
所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rc1或Rc2各自独立的选自C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
K选自
n1、n2、n3或n4各自独立的选自0、1、2、3或4；
其余基团定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
K选自
其余基团定义与本发明第一、二种方案任意一项相同。
作为本发明的第四种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶或氮杂环己基螺哌啶，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基或
所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rc1或Rc2各自独立的选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第一、二、三种方案任意一项相同。
作为本发明的第五种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
K选自
其余基团定义与本发明第一、二、三、四种方案任意一项相同。
作为本发明的第六种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五种方案任意一项相同。
作为本发明的第七种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五、六种方案任意一项相同。
作为本发明的第八种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七种方案任意一项相同。
作为本发明的第九种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自如下结构之一：
作为本发明的第十种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自
X各自独立的选自CRb3或N；
Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基或-C(O)N-(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)N-(C1-4烷基)2、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
n1或n4各自独立的选自0、1、2或3；
n3各自独立选自0、1、2、3或4；
n5各自独立的选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第一种方案相同。
作为本发明的第十一种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
其余基团定义与本发明第一、十种方案任意一项相同。
作为本发明的第十二种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B选自
Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)N(CH2CH3)2，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或吡咯烷任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第一、十、十一种方案任意一项相同。
作为本发明的第十三种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
B选自
K选自
其余基团定义与本发明第一、十、十一、十二种方案任意一项相同。
作为本发明的第十四种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
其余基团定义与本发明第一、十、十一、十二、十三种方案任意一项相同。
作为本发明的第十五种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
其余基团定义与本发明第一、十、十一、十二、十三、十四种方案任意一项相同。
作为本发明的第十六种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
其余基团定义与本发明第一、十、十一、十二、十三、十四、十五种方案任意一项相同。
作为本发明的第十七种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自如下结构之一：
作为本发明的第十八种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自
X选自N或者CRb4；
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n2、n3各自独立选自0、1、2、3、4或5；
n1选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第一种方案相同。
作为本发明的第十九种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
n1选自1或2；
其余基团定义与本发明第一、十八种方案任意一项相同。
作为本发明的第二十种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-甲基、-NHC(＝O)-乙基、-NHC(＝O)-环丙基、-NHC(＝O)-环丁基、-NHC(＝O)-环戊基或-NHC(＝O)-环已基，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环已基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；
Rk7各自独立的选自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH3；
Rk8、Rk9各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基或环丁基；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第一、十八、十九种方案任意一项相同。
作为本发明的第二十一种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
K选自
其余基团定义与本发明第一、十八、十九、二十种方案任意一项相同。
作为本发明的第二十二种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
通式(Ie)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3-Cy4选自
其中左侧与B连接；
其余基团定义与本发明第一、十八、十九、二十、二十一种方案任意一项相同。
作为本发明的第二十三种实施方案，通式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
其余基团定义与本发明第一、十八、十九、二十、二十一、二十二种方案任意一项相同。
作为本发明的第二十四种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自如下结构之一：
本发明的一些实施例涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。
本发明涉及药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与ALK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解ALK相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与ALK活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选的，所述的疾病选自肿瘤，进一步优选的所述的肿瘤选自肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病或卵巢癌。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解ALK相关疾病的药物中的应用，所述的疾病选自肿瘤，优选的所述的肿瘤选自肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病或卵巢癌。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与CDK4/6活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选的，所述的疾病选自肿瘤，进一步优选的，所述的肿瘤选自脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、头颈癌、肠癌或直肠癌、结肠癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、鳞状上皮细胞癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤或脂肪瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或前列腺肿瘤。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解CDK4/6相关疾病的药物中的应用，优选的，所述的疾病选自肿瘤，进一步优选的，所述的肿瘤选自脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、头颈癌、肠癌或直肠癌、结肠癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、鳞状上皮细胞癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤或脂肪瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或前列腺肿瘤。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选的，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫疾病，进一步优选的，所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤，自身免疫疾病选自内风湿关节炎或银屑病。
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BTK相关疾病的药物中的应用，优选的，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫疾病，进一步优选的，所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤，自身免疫疾病选自内风湿关节炎或银屑病。
合成方法一：
R1、R4、R6、R8各自独立的选自(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf；
R2、R5、R7、R9各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，优选Boc；
R3选自NH2、F、Cl、Br、I、OTf、OH；
通式(Z-1)与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ia)；
通式(Z-1)与通式(Z-2)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)，如果通式(Z-3)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ib)；
通式(Z-3)与通式(Z-5)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-6)，如果通式(Z-6)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ic)；
通式(Z-6)与通式(Z-7)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-8)，如果通式(Z-8)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Id)；
通式(Z-8)与通式(Z-9)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-10)，如果通式(Z-10)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ie)；
合成方法二：
路线1：
路线2：
路线3：
路线4：
路线1：如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-11)，通式(Z-11)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ib)；
路线2：如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-12)，如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-12)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-13)，通式(Z-13)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ic)；
路线3：如果通式(Z-7)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-14)，如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-14)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-15)，如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-15)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-16)，通式(Z-16)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Id)；
路线4：如果通式(Z-9)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-17)，如果通式(Z-7)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-17)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-18)，如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-18)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-19)，如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-19)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-20)，通式(Z-20)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ie)；
合成方法三：
R1、R4、R6、R8各自独立的选自(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf；
R2、R5、R7、R9各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，优选Boc；
R3、R10选自H、NH2、F、Cl、Br、I、OTf、OH；
通式(Z-1′)与通式(Z-2)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)，通式(Z-3)脱除保护基得到通式(Z-3′)化合物；如果通式(Z-3)Cy1含有双键结构，需先还原双键后，再脱除保护基得到通式(Z-3′)化合物；通式(Z-3′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Ib)；
通式(Z-3′)与通式(Z-5)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-6)，通式(Z-6)脱除保护基得到通式(Z-6′)化合物；通式(Z-6′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Ic)；
通式(Z-6′)与通式(Z-7)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-8)，通式(Z-8)脱除保护基得到通式(Z-8′)化合物；通式(Z-8′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Id)；
通式(Z-8′)与通式(Z-9)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-10)，通式(Z-10)脱除保护基得到通式(Z-10′)化合物，通式(Z-10′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Ie)；
各取代基的定义与方合成方法一相同。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“环烷基”是指3至20个碳原子的直链或支链饱和环状脂肪族烃基，优选为3至10个碳原子的环烷基。非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义与本定义一致。
“杂环基”或”杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的螺环，其定义与本定义一致。
“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的并环，其定义与本定义一致。
“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括
和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的桥环，其定义与本定义一致。
“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂单环，其定义与本定义一致。
“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环，其定义与本定义一致。
“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环，其定义与本定义一致。
“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环，其定义与本定义一致。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基或杂芳环，其定义与本定义一致。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“DC50”是指降解50％蛋白时的剂量。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
为了完成本发明的目的，根据本邻域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
DMSO:二甲基亚砜；DIPEA:N,N'-二异丙基乙胺；DCE:二氯乙烷；DCM:二氯甲烷。
实施例1：
5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)
5-(3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1b)
tert-butyl 4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
将5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1a)(2.3g,4.1mmol)溶解于50mL DCE，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g,8.0mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g，9.4mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1b)(2.2g，收率：72％)。
LC-MS m/z＝741.4[M+1]+
第二步：N2-(4-([1,4'-联哌啶]-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1c)
N2-(4-([1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)-5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
将4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1b)(2.2g,3.0mmol)溶解于50mL DCM，加入12mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品N2-(4-([1,4'-联哌啶]-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1c)(1.8g)。
LC-MS m/z＝641.3[M+1]+
第三步：3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1d)
tert-butyl 3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品N2-(4-([1,4'-联哌啶]-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1c)(1.0g)溶解于30mL DCE中，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.9mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g，3.3mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1d)(1.1g，从化合物1b算两步收率：83％)。
LC-MS m/z＝796.3[M+1]+
第四步：N2-(4-(1'-(氮杂环丁-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1e)
N2-(4-(1'-(azetidin-3-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)-5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
将3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1d)(1.1g,1.38mmol)溶解到20mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品N2-(4-(1'-(氮杂环丁-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1e)(0.94g)。
第五步：5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)
5-(3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品N2-(4-(1'-(氮杂环丁-3-基)-[1,4'-双哌啶]-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1e)(0.2g)溶于3mL DMSO中，加入DIPEA(0.13g,1.0mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.17g，0.62mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)(0.1g，从化合物1d算两步收率：36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.57(d,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.92(dd,1H),7.67–7.55(m,3H),7.26–7.20(m,1H),6.82(s,1H),6.78(d,1H),6.52(dd,1H),4.91(dd,1H),4.60–4.49(m,1H),4.13–4.05(m,2H),3.93–3.84(m,2H),3.41–3.33(m,1H),3.30–3.17(m,3H),3.05–2.94(m,2H),2.92–2.64(m,5H),2.57–2.44(m,2H),2.18–2.07(m,4H),2.06–1.88(m,6H),1.86–1.65(m,4H),1.38–1.28(m,12H).
LCMS m/z＝952.5[M+1]+
实施例2：
5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
5-(3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2a)
tert-butyl 3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1a)(3.4g,6.1mmol)溶解于50mL DCE，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2.1g,12.3mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2a)(4.0g，收率：92％)。
LC-MS m/z＝713.3[M+1]+
第二步：N2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(2b)
N2-(4-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)-5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
将3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2a)(4.0g,5.6mmol)溶解于50mLDCM，加入12mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得粗品N2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(2b)(3.0g)。
LC-MS m/z＝613.3[M+1]+
第三步：3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-甲酸叔丁酯(2c)
tert-butyl 3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidine]-1'-carboxylate
将上述粗品N2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(2b)(2.5g)溶解于50mL DCE，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1.4g,8.2mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.0mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，加入50mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-甲酸叔丁酯(2c)(2.0g，从化合物2a算两步收率：56％)。
LC-MS m/z＝768.3[M+1]+
第四步：N2-(4-(1-([1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(2d)
N2-(4-(1-([1,3'-biazetidin]-3-yl)piperidin-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)-5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
将3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-甲酸叔丁酯(2c)(2.0g,2.6mmol)溶解于20mL DCM，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品N2-(4-(1-([1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(2d)(1.6g)。
第五步：5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
5-(3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品N2-(4-(1-([1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(2d)(0.2g)溶于3mL DMSO中，加入DIPEA(0.15g,1.16mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.16g，0.58mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)(0.1g，从化合物2c算两步收率：33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.58(d,1H),8.28–8.08(m,2H),7.99(s,1H),7.93(dd,1H),7.68–7.50(m,3H),7.26–7.21(m,1H),6.83–6.74(m,2H),6.51(dd,1H),4.92(dd,1H),4.58–4.45(m,1H),4.09–3.99(m,2H),3.91–3.81(m,2H),3.74–3.64(m,1H),3.61–3.50(m,2H),3.32–3.19(m,1H),3.16–3.00(m,3H),3.00–2.60(m,6H),2.21–2.07(m,4H),2.03–1.90(m,2H),1.82–1.73(m,4H),1.40–1.24(m,12H).
LCMS m/z＝924.3[M+1]+
实施例3：
5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-1,4'-双哌啶]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)
5-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品N2-(4-([1,4'-联哌啶]-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1c)(0.32g)溶于3mL DMSO，加入DIPEA(0.25g,1.9mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.2g，0.72mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-1,4'-双哌啶]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)(0.25g，从化合物1b算两步收率：52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.58(d,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.92(dd,1H),7.68(d,1H),7.64–7.56(m,2H),7.29(d,1H),7.26–7.21(m,1H),7.06(dd,1H),6.81(s,1H),4.94(dd,1H),4.59–4.48(m,1H),4.08–3.98(m,2H),3.31–3.21(m,1H),3.21–3.13(m,2H),3.08–2.93(m,2H),2.93–2.64(m,5H),2.47–2.36(m,2H),2.19–2.09(m,4H),2.08–1.99(m,2H),1.88–1.78(m,4H),1.78–1.65(m,2H),1.35(d,6H),1.31(d,6H).
LCMS m/z＝897.3[M+1]+
实施例4：
5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物4)
5-(3-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品N2-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(2b)(0.32g)溶于3mL DMSO中，加入DIPEA(0.25g,1.9mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.2g，0.72mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-(3-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物4)(0.16g，从化合物2a算两步收率：31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.56(d,1H),8.31(s,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.90(dd,1H),7.65–7.54(m,3H),7.25–7.19(m,1H),6.80–6.75(m,2H),6.52(dd,1H),4.91(dd,1H),4.55–4.42(m,1H),4.16–4.07(m,2H),3.97–3.86(m,2H),3.45–3.34(m,1H),3.29–3.17(m,1H),3.07–2.99(m,2H),2.91–2.63(m,4H),2.17–2.10(m,4H),2.07–2.00(m,2H),1.88–1.69(m,4H),1.34–1.27(m,12H).
LCMS m/z＝869.3[M+1]+
实施例5：
5-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
5-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步：3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(5b)
tert-butyl 3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5a)(0.100g，0.223mmol)溶解在2mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.0765g,0.447mmol)和冰醋酸(0.0335g,0.558mmol)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0947g，0.447mmol)，加完后室温反应1小时。向反应液中滴加1mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，水层用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-9:1)，得到3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(5b)(0.120g，产率：89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.91(s,1H),8.04(d,1H),7.93(d,1H),7.40(dd,1H),5.92–5.79(m,1H),3.96–3.85(m,2H),3.82–3.69(m,2H),3.25–3.08(m,5H),2.53–2.46(m,4H),2.44(s,3H),2.33(s,3H),2.32–2.23(m,2H),2.01–1.89(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.69–1.57(m,2H),1.40(s,9H).
LCMS m/z＝603.4[M+1]+.
第二步：6-乙酰基-2-[[5-[4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5c)
6-acetyl-2-[[5-[4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl]-2-pyridyl]amino]-8-cyclopentyl-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
将3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(5b)(0.120g，0.199mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩，向残留物中加入20mL二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，有机相用10mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5c)(0.100g)。
LCMS m/z＝503.4[M+1]+
第三步：5-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
5-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5c)(0.100g)溶解在2mL二甲基亚砜中，依次加入二异丙基乙基胺(0.0514g，0.398mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.0604g，0.219mmol)，反应于95℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入5mL水析出固体，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，再用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到5-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)(0.050g，从化合物5b算两步产率：33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.66(d,1H),7.35(dd,1H),6.82(d,1H),6.56(dd,1H),5.94–5.81(m,1H),4.94(dd,1H),4.20–4.10(m,2H),4.01–3.91(m,2H),3.55–3.45(m,1H),3.32–3.20(m,4H),2.95–2.71(m,3H),2.71–2.62(m,4H),2.54(s,3H),2.43–2.30(m,5H),2.17–2.00(m,3H),1.93–1.82(m,2H),1.73–1.61(m,2H).
LCMS m/z＝759.3[M+1]+
实施例6：
5-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)
5-[3-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步：3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(6a)
tert-butyl 3-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
将上述粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5c)(0.500g)溶解在10mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.341g,1.99mmol)和冰醋酸(0.149g,2.49mmol)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.422g，1.99mmol)，加完后室温反应1小时。向反应液中滴加1mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-97:3)，得到3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(6a)(0.430g，从化合物5b算两步产率：66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.67(s,1H),8.17(d,1H),8.07(d,1H),7.33(dd,1H),5.94–5.82(m,1H),3.98–3.88(m,2H),3.81–3.72(m,2H),3.59–3.47(m,2H),3.47–3.38(m,1H),3.29–3.16(m,4H),3.16–3.01(m,3H),2.58–2.49(m,7H),2.43–2.29(m,5H),2.13–1.98(m,2H),1.95–1.81(m,2H),1.76–1.62(m,2H),1.43(s,9H).
LCMS m/z＝658.4[M+1]+
第二步：6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(6b)
6-acetyl-2-[[5-[4-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-pyridyl]amino]-8-cyclopentyl-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
将3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(6a)(0.100g，0.152mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入20mL二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，有机相用10mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(6b)(0.084g)。
LCMS m/z＝558.3[M+1]+
第三步：5-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3]-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)
5-[3-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(6b)(0.084g)溶解在2mL二甲基亚砜中，依次加入二异丙基乙基胺(0.0463g，0.358mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.0545g，0.197mmol)，反应于95℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入5mL水析出固体，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到5-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3]-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)(0.040g，从化合物6a算两步产率：32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.74(s,1H),8.30(s,1H),8.09(d,1H),7.99(d,1H),7.57(d,1H),7.25(dd,1H),6.72(d,1H),6.45(dd,1H),5.86–5.74(m,1H),4.85(dd,1H),4.03–3.93(m,2H),3.86–3.78(m,2H),3.70–3.60(m,1H),3.56–3.46(m,2H),3.27–2.95(m,7H),2.86–2.59(m,3H),2.58–2.38(m,7H),2.35–2.22(m,5H),2.10–1.91(m,3H),1.86–1.75(m,2H),1.64–1.57(m,2H).
LCMS m/z＝814.1[M+1]+
实施例7：
5-[3-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)
5-[3-[3-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步：3-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(7a)
tert-butyl 3-[3-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
将上述粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(6b)(0.250g)溶解在5mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.153g,0.895mmol)和冰醋酸(0.0673g,1.12mmol)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.190g，0.896mmol)，加完后室温反应1小时。向反应液中滴加1mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-97:3)，得到3-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(7a)(0.240g，从化合物6a算两步产率：74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.23–8.13(m,2H),8.04(d,1H),7.32(dd,1H),5.93–5.81(m,1H),3.95–3.84(m,2H),3.77–3.67(m,2H),3.65–3.50(m,2H),3.44–3.28(m,4H),3.25–3.17(m,4H),3.17–2.99(m,5H),2.57–2.46(m,7H),2.43–2.29(m,5H),2.13–2.00(m,2H),1.94–1.82(m,2H),1.76–1.63(m,2H),1.43(s,9H).
第二步：6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(7b)的盐酸盐
6-acetyl-2-[[5-[4-[1-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-pyridyl]amino]-8-cyclopentyl-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
将3-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(7a)(0.240g，0.337mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入10mL 3mol/L盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(7b)的盐酸盐(0.206g)。
LCMS m/z＝613.4[M+1]+
第三步：5-[3-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)
5-[3-[3-[3-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(7b)的盐酸盐(0.206g)溶解在2mL二甲基亚砜中，依次加入固体碳酸氢钠(0.137g，1.63mmol)、二异丙基乙基胺(0.0844g，0.653mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.0992g，0.359mmol)，反应于95℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入5mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，再用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到5-[3-[3-[3-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)(0.070g，从化合物7a算两步产率：24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.05(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,1H),7.84(d,1H),7.64(d,1H),7.46(dd,1H),6.78(d,1H),6.64(dd,1H),5.88–5.75(m,1H),5.05(dd,1H),4.08–3.98(m,2H),3.83–3.73(m,2H),3.65–3.56(m,1H),3.43–3.26(m,5H),3.21–3.10(m,4H),3.08–2.90(m,5H),2.90–2.81(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.46–2.37(m,7H),2.34–2.19(m,5H),2.05–1.96(m,1H),1.93–1.82(m,2H),1.82–1.71(m,2H),1.64–1.52(m,2H).
LCMS m/z＝869.5[M+1]+
实施例8：
5-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)
5-[4-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步：4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a)
tert-butyl 4-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5a)(0.500g，1.12mmol)溶解在10mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.445g,2.24mmol)和冰醋酸(0.168g,2.8mmol)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.474g，2.24mmol)，加完后室温反应1小时。向反应液中滴加1mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-97:3)，得到4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a)(0.285g，产率：40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.22–8.09(m,2H),8.05(d,1H),7.33(dd,1H),5.93–5.81(m,1H),4.29–4.07(m,2H),3.37–3.05(m,4H),2.92–2.62(m,6H),2.55(s,3H),2.52–2.29(m,6H),2.13–2.00(m,2H),1.99–1.77(m,4H),1.76–1.63(m,2H),1.60–1.35(m,11H).
第二步：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7–酮(8b)
6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-[4-(4-piperidyl)piperazin-1-yl]-2-pyridyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
将4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a)(0.285g，0.452mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入50mL二氯甲烷，用2N氢氧化钠溶液调pH至10，分液，有机相用10mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7–酮(8b)(0.200g)。
LCMS m/z＝531.3[M+1]+.
第三步：5-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)
5-[4-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7–酮(8b)(0.050g)溶解在2mL二甲基亚砜中，加入二异丙基乙基胺(0.024g，0.19mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.029g，0.11mmol)，反应于95℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入5mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，再用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到5-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)(0.027g，从化合物8a算两步产率：30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.36(s,1H),8.18(d,1H),8.13–8.01(m,2H),7.70(d,1H),7.34(dd,1H),7.30(d,1H),7.08(dd,1H),5.93–5.81(m,1H),4.94(dd,1H),4.10–3.97(m,2H),3.41–3.12(m,4H),3.10–2.60(m,10H),2.54(s,3H),2.42–2.29(m,5H),2.18–1.96(m,5H),1.94–1.82(m,2H),1.79–1.61(m,4H).
LCMS m/z＝787.4[M+1]+.
实施例9：
5-[3-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)
5-[3-[4-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步：3-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(9a)
tert-butyl 3-[4-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
将上述粗品6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7–酮(8b)(0.150g)溶解在10mL 1,2-二氯乙烷中，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.0968g,0.566mmol)和冰醋酸(0.0424g,0.707mmol)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.120g，0.566mmol)，加完后室温反应1小时。向反应液中滴加1mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-97:3)，得到3-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(9a)(0.128g，从化合物8a算两步产率：55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.28(s,1H),8.16(d,1H),8.02(d,1H),7.33(dd,1H),5.93–5.81(m,1H),3.98–3.87(m,2H),3.86–3.76(m,2H),3.35–3.12(m,4H),3.10–3.01(m,1H),2.99–2.66(m,6H),2.54(s,3H),2.46–2.27(m,6H),2.09–2.01(m,2H),1.98–1.80(m,6H),1.76–1.57(m,4H),1.43(s,9H).
第二步：6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9b)
6-acetyl-2-[[5-[4-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-2-pyridyl]amino]-8-cyclopentyl-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
将3-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(9a)(0.128g，0.187mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残留物加入50mL二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9b)(0.100g)。
LCMS m/z＝586.3[M+1]+.
第三步：5-[3-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)
5-[3-[4-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(9b)(0.100g)溶解在2mL二甲基亚砜中，加入二异丙基乙基胺(0.0441g，0.341mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.0519g，0.188mmol)，反应于95℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入5mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，再用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-93:7)，得到5-[3-[4-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)(0.0570g，从化合物9a算两步产率：36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),8.17(d,1H),8.07(d,1H),7.64(d,1H),7.33(dd,1H),6.79(d,1H),6.53(dd,1H),5.93–5.81(m,1H),4.93(dd,1H),4.15–4.06(m,2H),3.94–3.83(m,2H),3.43–3.11(m,5H),3.04–2.94(m,2H),2.94–2.66(m,7H),2.54(s,3H),2.49–2.27(m,6H),2.17–1.82(m,9H),1.77–1.62(m,4H).
LCMS m/z＝842.4[M+1]+.
实施例10：
5-[2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)
5-[2-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步：2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10a)
tert-butyl 2-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5a)(0.500g，1.12mmol)溶解在5mL 1,2-二氯乙烷中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(0.535g,2.24mmol)和冰醋酸(0.168g,2.80mmol)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.474g，2.24mmol)，加完后室温反应1小时。向反应液滴加1mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-97:3)，得到2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10a)(0.620g，产率：83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.28–8.11(m,2H),8.04(d,1H),7.33(dd,1H),5.93–5.81(m,1H),3.44–3.35(m,2H),3.33–3.27(m,2H),3.27–3.14(m,4H),2.82–2.71(m,1H),2.60–2.44(m,7H),2.42–2.28(m,5H),2.13–1.98(m,4H),1.94–1.82(m,2H),1.76–1.63(m,4H),1.62–1.49(m,4H),1.45(s,9H).
LCMS m/z＝671.4[M+1]+
第二步：6-乙酰基-2-[[5-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(10b)
6-acetyl-2-[[5-[4-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl]-2-pyridyl]amino]-8-cyclopentyl-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
将2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10a)(0.620g，0.925mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入50mL二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，分液，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(10b)(0.500g)。
LCMS m/z＝571.3[M+1]+
第三步：5-[2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)
5-[2-[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品6-乙酰基-2-[[5-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(10b)(0.200g)溶解在2mL二甲基亚砜中，加入二异丙基乙基胺(0.0906g，0.701mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.106g，0.384mmol)，反应于95℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入5mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，再用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-93:7)，得到5-[2-[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)(0.150g，从化合物10a算两步产率：49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.81(s,1H),8.31(s,1H),8.17(d,1H),8.08(d,1H),7.67(d,1H),7.34(dd,1H),7.28(d,1H),7.05(dd,1H),5.93–5.82(m,1H),4.94(dd,1H),3.47–3.40(m,2H),3.40–3.34(m,2H),3.34–3.06(m,4H),2.97–2.43(m,11H),2.42–2.30(m,5H),2.20–1.99(m,5H),1.95–1.62(m,10H).
LCMS m/z＝827.4[M+1]+
实施例11：
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物11)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
第一步：4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11b)
tert-butyl 4-(4-(6-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11a)(1.3g,3.0mmol)溶解于50mL DCE中，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,6.0mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.1mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11b)(1.2g，收率：65％)。
LC-MS m/z＝618.5[M+1]+
第二步：7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(4-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11c)
7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11b)(1.2g,1.94mmol)溶解到50mL DCM中，加入12mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷50mL水，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(4-哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11c)(1.0g)。
第三步：3-(4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(11d)
tert-butyl 3-(4-(4-(6-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将上述粗品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11c)(0.8g)溶解于30mL DCE中，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.7g,4.1mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g,4.72mmol)，反应于室温下搅拌16h。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到3-(4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(11d)(0.8g，从化合物11b算两步收率：77％)。
LC-MS m/z＝673.4[M+1]+
第四步：2-((5-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11e)
2-((5-(4-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将3-(4-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(11d)(0.8g,1.2mmol)溶解到20mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷50mL水，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品2-((5-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11e)(0.4g)。
LC-MS m/z＝573.4[M+1]+
第五步：7-环戊基-2-((5-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物11)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将上述粗品2-((5-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11e)(0.4g)溶于3mL DMSO中，加入DIPEA(0.21g,1.6mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.3g，1.1mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得7-环戊基-2-((5-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物11)(0.35g，从化合物11d算两步收率：35％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.68(s,1H),8.32(d,1H),8.18(s,1H),8.01(d,1H),7.61(d,1H),7.29(dd,1H),6.76(d,1H),6.49(dd,1H),6.40(s,1H),4.90(dd,1H),4.82–4.70(m,1H),4.11–4.03(m,2H),3.91–3.81(m,2H),3.37–3.28(m,1H),3.19–3.07(m,10H),3.00–2.64(m,9H),2.62–2.48(m,2H),2.43–2.32(m,1H),2.14-1.83(m,9H),1.70–1.56(m,4H).
LCMS m/z＝829.5[M+1]+
实施例12：
7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)-[1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物12)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
第一步：3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(12a)
tert-butyl 3-(4-(6-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11a)(2.2g,5.1mmol)溶解于50mL DCE中，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1.7g,9.9mmol)。室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g，10.4mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(12a)(2.2g，收率：73％)。
LC-MS m/z＝590.3[M+1]+
第二步：2-((5-(4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12b)
2-((5-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(12a)(2.2g,3.7mmol)溶解到50mLDCM中，加入12mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷50mL水，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2-((5-(4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12b)(1.6g)。
第三步：3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,3'-二氮杂丁]-1'-甲酸叔丁酯(12c)
tert-butyl 3-(4-(6-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)-[1,3'-biazetidine]-1'-carboxylate
将上述粗品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12b)(1.4g)溶解于50mL DCE中，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.8mmol)。室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.7mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，加入50mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,3'-二氮杂丁]-1'-甲酸叔丁酯(12c)(0.7g，从化合物12a算两步收率：34％)。
LC-MS m/z＝645.4[M+1]+
第四步：2-((5-(4-([1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12d)
2-((5-(4-([1,3'-biazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-[1,3'-二氮杂丁]-1'-甲酸叔丁酯(12c)(0.7g,1.1mmol)溶解到20mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2-((5-(4-([1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12d)(0.5g)。
第五步：7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)-[1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物12)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将上述粗品2-((5-(4-([1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12d)(0.04g)溶于3mL DMSO中，加入DIPEA(0.1g,0.77mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.03g，0.11mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得7-环戊基-2-((5-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)-[1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物12)(0.05g，从化合物12c算两步收率：71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.34(d,1H),8.05–7.99(m,2H),7.64(d,1H),7.31(dd,1H),6.78(d,1H),6.52(dd,1H),6.43(s,1H),4.94(dd,1H),4.85–4.73(m,1H),4.08–4.00(m,2H),3.91–3.83(m,2H),3.73–3.65(m,1H),3.61–3.50(m,2H),3.22–3.06(m,13H),2.93–2.66(m,3H),2.64–2.48(m,6H),2.16–1.98(m,5H),1.76–1.64(m,2H).
LCMS m/z＝801.3[M+1]+
实施例13：
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物13)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将上述粗品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(11c)(0.20g)溶于5mL DMSO中，加入DIPEA(0.15g,1.16mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.14g，0.51mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物13)(0.13g，从化合物11b算两步收率：43％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.32(d,1H),7.99(d,1H),7.91(s,1H),7.66(d,1H),7.34–7.26(m,2H),7.04(dd,1H),6.41(s,1H),4.92(dd,1H),4.84–4.71(m,1H),4.03–3.94(m,2H),3.21–3.08(m,10H),3.06–2.95(m,2H),2.92–2.68(m,7H),2.62–2.48(m,3H),2.16–1.93(m,7H),1.73–1.61(m,4H).
LCMS m/z＝774.4[M+1]+
实施例14：
7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物14)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将上述粗品7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12b)(0.2g)溶于5mL DMSO中，加入DIPEA(0.15g,1.16mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.14g，0.51mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得7-环戊基-2-((5-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物14)(0.1g，从化合物12a算两步收率：29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.98(s,1H),8.68(s,1H),8.37(d,1H),7.98–7.94(m,1H),7.62(d,1H),7.37–7.30(m,1H),6.78(d,1H),6.52(dd,1H),6.41(s,1H),4.91(dd,1H),4.82–4.71(m,1H),4.14–4.07(m,2H),3.96–3.87(m,2H),3.48–3.40(m,1H),3.22–3.16(m,4H),3.12(s,6H),2.91–2.68(m,3H),2.65–2.46(m,6H),2.13–2.08(m,1H),2.06-1.96(m,4H),1.75–1.62(m,2H).
LCMS m/z＝746.4[M+1]+
实施例15：
7-环戊基-2-((5-(4-(1”-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-[1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物15)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1”-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3':1',3”-terazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
第一步：3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1–基)-[1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-1”-甲酸叔丁酯(15a)
tert-butyl 3-(4-(6-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)-[1,3':1',3”-terazetidine]-1”-carboxylate
将上述粗品2-((5-(4-([1,3'-二氮杂丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(12d)(0.2g)溶解于10mL DCE中，加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.15g,0.88mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g，0.85mmol)，室温下搅拌反应16h。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，加入50mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1–基)-[1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-1”-甲酸叔丁酯(15a)(0.2g，从化合物12c两步收率：65％)。
LC-MS m/z＝700.4[M+1]+
第二步：2-((5-(4-([1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(15b)
2-((5-(4-([1,3':1',3”-terazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将3-(4-(6-((7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1–基)-[1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-1”-甲酸叔丁酯(15a)(0.2g,0.29mmol)溶解于10mL DCM，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌3h。向反应液中缓慢滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液，加入30mL二氯甲烷和50mL水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2-((5-(4-([1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(15b)(0.1g)。
第三步：7-环戊基-2-((5-(4-(1”-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-[1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物15)
7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1”-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3':1',3”-terazetidin]-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
将上述粗品2-((5-(4-([1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(15b)(0.1g)溶于3mLDMSO中，加入DIPEA(0.1g,0.77mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.06g，0.22mmol)，反应于90℃搅拌3h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得7-环戊基-2-((5-(4-(1”-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-[1,3':1',3”-三联氮杂环丁]-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物15)(0.01g，从化合物15a算两步收率：4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.35(d,1H),8.02(d,1H),7.93–7.86(m,1H),7.65(d,1H),7.33(dd,1H),6.78(d,1H),6.52(dd,1H),6.45(s,1H),4.94(dd,1H),4.87–4.74(m,1H),4.08–3.99(m,2H),3.89–3.81(m,2H),3.68–3.61(m,1H),3.58–3.50(m,2H),3.43–3.30(m,3H),3.24–2.96(m,15H),2.95–2.67(m,3H),2.67–2.47(m,6H),2.18–1.98(m,5H),1.79–1.70(m,2H).
LCMS m/z＝856.5[M+1]+
实施例16
6-[1-[7-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16)
6-[1-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
第一步：叔丁基2-[4-[5-氨苄基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸盐(1A)
tert-butyl 2-[4-[5-carbamoyl-6-(4-phenoxyphenyl)-2-pyridyl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将中间体1(CN104341388)(1.0g,2.7mmol)溶解在8mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入2-氧代-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.3g，5.4mmol)，无水硫酸镁0.5g，乙酸0.5mL，70℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(670mg，11mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物1A，黄色固体(1.2g，产率75％)。
LCMS m/z＝597.3[M+1]+
第二步：6-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(1B)
6-[1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
叔丁基2-[4-[5-氨苄基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸盐(1A)(1.2g，2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9，用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(1B),黄色油状物(1.0g，产率83％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝497.3[M+1]+
第三步：6-[1-[7-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16)
6-[1-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
6-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(1B)(200mg,0.4mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(0.2mg，0.8mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经制备液相纯化后得到化合物16，黄色固体(20mg，产率7％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝753.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,1H),7.73–7.70(m,2H),7.64(d,1H),7.42–7.36(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.22–7.17(m,1H),7.17–7.11(m,1H),7.08–6.98(m,4H),5.05(dd,1H),3.52–3.44(m,2H),3.44–3.37(m,2H),3.12–3.02(m,2H),2.91–2.79(m,3H),2.77–2.64(m,2H),2.19–2.06(m,3H),2.15–1.88(m,6H),1.81–1.73(m,4H),1.71–1.65(m,2H).
实施例17
6-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17)
6-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
第一步：4-[4-[5-氨甲酰-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2A)
tert-butyl 4-[4-[5-carbamoyl-6-(4-phenoxyphenyl)-2-pyridyl]-1-piperidyl]piperidine-1-carboxylate
将中间体1(1.0g，2.7mmol)溶解在8mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1-Boc-4-哌啶酮(1.1g，5.4mmol)，无水硫酸镁0.5g，乙酸0.5mL，70℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(670mg，11mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到黄色固体(2A)(1.2g，产率80％)。
LCMS m/z＝557.3[M+1]+
第二步：2-(4-苯氧基苯基)-6-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(2B)
2-(4-phenoxyphenyl)-6-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]pyridine-3-carboxamide
4-[4-[5-氨甲酰-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2A)(1.2g，2.2mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(2B),黄色油状物(1.0g)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝457.3[M+1]+
第三步：6-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17)
6-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
2-(4-苯氧基苯基)-6-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(2B)(200mg,0.4mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(200mg，0.9mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.9mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经制备液相纯化后，得到化合物17，黄色固体(20mg，两步产率6％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝713.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,1H),7.76–7.64(m,3H),7.42–7.34(m,3H),7.32(d,1H),7.27–7.20(m,1H),7.14(t,1H),7.09–6.97(m,4H),5.06(dd,1H),4.19–4.09(m,2H),3.28–3.19(m,2H),3.06–2.95(s,2H),2.94–2.64(m,5H),2.62–2.49(m,2H),2.15–1.91(m,7H),1.77–1.62(m,2H).
实施例18
6-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)-1,3-二氧基-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁基-3-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3)
6-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
第一步：叔丁基3-[4-[4-[5-氨甲酰-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁基-1-碳酸酯(3A)
tert-butyl 3-[4-[4-[5-carbamoyl-6-(4-phenoxyphenyl)-2-pyridyl]-1-piperidyl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
将化合物2B(700mg，1.5mmol)溶解在8mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入叔丁基3-氧代环丁基-1-碳酸酯(600mg，4.0mmol)，无水硫酸镁0.5g，乙酸5滴，70℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(500mg，7mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物3A，黄色固体(450mg，产率42％)。
LCMS m/z＝612.4[M+1]+
第二步：6-[1-[1-(氮杂环丁基-3-基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(3B)
6-[1-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
叔丁基3-[4-[4-[5-氨甲酰-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁基-1-碳酸酯(3A)(450mg，0.74mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3B,黄色油状物(400mg)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝512.3[M+1]+
第三步：6-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)-1,3-二氧基-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁基-3-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18)
6-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
6-[1-[1-(氮杂环丁基-3-基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(3B)(200mg，0.4mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(200mg，0.8mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.8mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经制备液相纯化后，得到化合物18，黄色固体(20mg，两步产率7％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝768.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,1H),7.74–7.68(m,2H),7.64(d,1H),7.42–7.34(m,2H),7.30(d,1H),7.14(t,1H),7.07–6.97(m,4H),6.84(d,1H),6.68(dd,1H),5.05(dd,1H),4.21–4.12(m,2H),3.93–3.86(m,2H),3.44–3.36(m,1H),3.26–3.17(m,2H),3.10–3.00(m,2H),2.93–2.79(m,2H),2.78–2.63(m,2H),2.62–2.46(m,3H),2.14–1.91(m,9H),1.74–1.60(m,2H).
实施例19：6-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物19)
6-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
中间体1(220mg，0.589mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(195mg，0.707mmol)溶于5mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(381mg，2.95mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，柱层析得到化合物19，黄色固体(70mg，产率19％).
LCMS m/z＝630.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.83(s,1H),7.77–7.65(m,4H),7.48–7.35(m,4H),7.34–7.27(m,2H),7.17(t,1H),7.10–7.01(m,4H),5.06(dd,1H),4.20(d,2H),3.19–3.05(m,3H),2.94–2.82(m,1H),2.63–2.54(m,2H),2.07–1.96(m,3H),1.91–1.79(m,2H).
实施例20：6-[1-[(3aR，6aS)-2-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-3,3a，4,5，6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物20)
6-[1-[(3aR,6aS)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
第一步：叔丁基(3aS,6aR)-5-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(中间体5A)
tert-butyl(3aS,6aR)-5-[4-[5-carbamoyl-6-(4-phenoxyphenyl)-2-pyridyl]-1-piperidyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
将中间体1(1.00g，2.68mmol)，叔丁基(3aS，6aR)-5-氧代-1,3,3a，4,6,6a-六氢环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(0.905g，4.02mmol)溶于10mL N-N二甲基乙酰胺，加入2g硫酸镁，加入0.1mL的乙酸，55℃反应60min。加入氰基硼氢化钠(0.505g，8.03mmol)，55℃反应2h，反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用10％的MeOH/DCM做洗脱剂得到淡黄色固体(5A)(1.40g，产率89.7％)。
LCMS m/z＝583.2[M+1]+
第二步：6-[1-[(3aR，6aS)-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物5B)
6-[1-[(3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
将叔丁基(3aS，6aR-5-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(5A)(1.40g，2.40mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL的甲醇的混合溶剂中，加入加入6mL 4N HCl/dioxane，室温反应2h。反应结束后减压浓缩得类白色固体(5B)(1.1g，产率94.9％)未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝483.3[M+1]+
第三步：6-[1-[(3aR,6aS)-2-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物20)
6-[1-[(3aR,6aS)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
将6-[1-[(3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(5B)(150mg，0.311mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(103mg，0.373mmol)溶于5mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(201mg，1.55mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，柱层析得到化合物20，黄色固体(40mg，产率17％).
LCMS m/z＝739.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.99(d,1H),7.70–7.62(m,3H),7.37(t,2H),7.21(d,1H),7.15(t,1H),7.10–7.02(m,4H),6.96(d,1H),6.70(dd,1H),5.61(s,1H),5.43(s,1H),4.93(dd,1H),3.66–3.54(m,2H),3.48–3.38(m,2H),3.35–3.16(m,2H),2.97–2.65(m,7H),2.38–2.24(m,3H),2.20–1.96(m,5H),1.78–1.54(m,3H).
实施例21：6-[1-[(3aS，6aR)-2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3--二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物21)
6-[1-[(3aS,6aR)-2-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
第一步：叔丁基3-[(3aS，6aR)-5-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-3,3a，4,5,6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(化合物6A)
tert-butyl 3-[(3aS,6aR)-5-[4-[5-carbamoyl-6-(4-phenoxyphenyl)-2-pyridyl]-1-piperidyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]azetidine-1-carboxylate
将6-[1-[(3aS，6aR)-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物5B)(0.60g，1.2mmol)，1-Boc-3-氮杂环丁酮(0.43g，2.5mmol)溶于10mL N，N-二甲基乙酰胺，加入2g硫酸镁，加入0.1mL的乙酸，55℃反应60min。加入氰基硼氢化钠(0.23g，3.7mmol)，55℃反应2h，反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用10％的MeOH/DCM做洗脱剂得到淡黄色固体(6A)(0.65g，产率82％)。
LCMS m/z＝638.4[M+1]+
第二步：6-[1-[(3aS，6aR)-2-(氮杂环丁-3-基)-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物6B)
6-[1-[(3aS,6aR)-2-(azetidin-3-yl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
将叔丁基3-[(3aS，6aR)-5-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-3,3a，4,5,6，6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(6A)(0.65g，1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL的甲醇的混合溶剂中，加入加入6mL 4N HCl/二氧六环，室温反应2h。反应结束后减压浓缩得类白色固体(6B)(0.50g，产率91％)，未经进一步纯化直接用于下一步.。
LCMS m/z＝538.4[M+1]+
第三步：6-[1-[(3aS，6aR)-2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3--二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物6)
6-[1-[(3aS,6aR)-2-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
将6-[1-[(3aS，6aR)-2-(叠氮汀-3-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(6B)(150mg，0.279mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(92.5mg，0.335mmol)溶于5mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(180mg，1.39mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，柱层析得到化合物21，黄色固体(40mg，产率18％).
LCMS m/z＝794.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H),7.67(d,2H),7.58(d,1H),7.40–7.31(m,2H),7.18–7.10(m,2H),7.04–6.94(m,4H),6.79–6.74(m,1H),6.64–6.56(m,1H),5.05(dd,1H),4.17–4.07(m,2H),4.01–3.93(m,2H),3.77–3.62(m,2H),3.59–3.50(m,1H),3.23–3.10(m,1H),3.06–2.62(m,10H),2.43–2.15(m,6H),2.14–2.02(m,2H),1.99–1.75(m,3H).
实施例22
6-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物22)
6-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
第一步：3-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7A)
tert-butyl 3-[4-[5-carbamoyl-6-(4-phenoxyphenyl)-2-pyridyl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
中间体1(208mg，0.556mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg，1.66mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到3-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7A)，土黄色固体(120mg，产率41％)。
LCMS m/z＝529.2[M+1]+
第二步：6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(7B)
6-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
3-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7A)(120mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步，6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(7B)，黄色油状物(90mg，产率93％)。
LCMS m/z＝429.1[M+1]+
第三步：6-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物22)
6-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(7B)(100mg，0.21mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mLDMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经制备液相纯化后得到6-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物22)，黄色固体(20mg，产率14％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝685.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),8.01(d,1H),7.70–7.63(m,3H),7.37(t,2H),7.22(d,1H),7.15(t,1H),7.10–7.03(m,4H),6.83–6.79(m,1H),6.55(dd,1H),5.58(s,1H),5.40(s,1H),4.93(dd,1H),4.15(t,2H),4.07–3.87(m,2H),3.52–3.39(m,1H),3.17–2.97(m,2H),2.93–2.69(m,4H),2.23–1.88(m,7H).
实施例23
6-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物23)
6-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
第一步：3-[3-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(8A)
tert-butyl 3-[3-[4-[5-carbamoyl-6-(4-phenoxyphenyl)-2-pyridyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(7B)(215mg，0.50mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg，1.66mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物8A，黄色固体(150mg，产率46％)。
LCMS m/z＝584.3[M+1]+
第二步：6-[1-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(8B)
6-[1-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
3-[3-[4-[5-氨基甲酰基-6-(4-苯氧基苯基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(8A)(105mg，0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物8B，黄色油状物(80mg，产率93％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝484.2[M+1]+
第三步：6-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物23)
6-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
6-[1-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(8B)(80mg，0.17mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(60mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备纯化后得到化合物23，黄色固体(20mg，产率16％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝740.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.00(d,1H),7.71–7.60(m,3H),7.42–7.33(m,2H),7.21(d,1H),7.15(t,1H),7.11–7.03(m,4H),6.78(d,1H),6.51(dd,1H),5.64(s,1H),5.41(s,1H),4.91(dd,1H),4.04(t,2H),3.93–3.82(m,2H),3.77–3.65(m,1H),3.62–3.52(m,2H),3.20–2.89(m,5H),2.88–2.65(m,4H),2.17–2.08(m,1H),2.07–1.87(m,5H),1.77–1.59(m,1H).
实施例24
6-[1-[1-[1-[1-[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(化合物24)
6-[1-[1-[1-[2-(1-adamantyl)acetyl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide
6-[1-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-羧酰胺(8B)(67mg，0.14mmol)、金刚烷乙酸(27mg，0.14mmol)溶于2mL DMF中，加入N-甲基咪唑(44mg，0.34mmol)，四甲基氯代脲六氟磷酸酯(39mg，0.14mmol)，然后25℃反应2小时。反应结束后，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM，得到粗品后经制备液相纯化后得到化合物24，白色固体(20mg，22％)。
制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFireC18,5μm,内径×长度＝30mm×150mm。
b.制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
c.流动相体系：乙腈/水(含0.05％的醋酸铵)，梯度洗脱。
LCMS m/z＝660.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H),7.71–7.64(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.21(d,1H),7.16(t,1H),7.10–7.03(m,4H),5.56(s,1H),5.41(s,1H),4.13–4.07(m,1H),4.02–3.92(m,2H),3.76(dd,1H),3.55–3.41(m,3H),3.22–2.78(m,6H),2.11–1.92(m,8H),1.85(s,2H),1.73–1.59(m,13H).
生物测试例
1.细胞增殖抑制实验
淋巴瘤细胞KARPAS-299，购置于DSMZ，培养基为RPMI1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞并用Vi-Cell XR细胞计数仪(BeckmanCoulter，TACEL0030)进行活细胞计数。用培养基将细胞悬液调整到8000个/90μL后，每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于37℃,5％CO2孵箱中培养72小时。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7572)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer，TAREA0011)测定萤光信号值。细胞存活率使用式(1)计算，其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
Vsample/Vvehicle control x 100％ (式1)
抑制KARPAS-299细胞增殖的IC50值结果见表1.
表1抑制KARPAS-299细胞增殖的IC50值
结论：运用本发明技术所合成的化合物对KARPAS-299细胞(淋巴瘤细胞)的增殖具有明显的抑制作用。
2.细胞杀伤作用实验
肺瘤细胞NCI-H226和NCI-H295R，均购置于ATCC，其中NCI-H295R细胞培养基为RPMI1640+2％FBS+1％ITS，NCI-H226细胞培养基为RPMI-1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整为相应浓度，其中NCI-H295R细胞为8000个/135μL，NCI-H226细胞为1000个/135μL，每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入15μL不同浓度的化合物，置于孵箱中培养，孵育6天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定荧光信号值。抑制率使用式(1)计算，其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值，RLU blank为无细胞孔平均值。应用GraphPad Prism软件，计算IC50值。
IR(％)＝(1–(RLUcompound–RLUblank)/(RLUcontrol–RLUblank))*100％ (式2)
对NCI-H226细胞杀伤作用的IC50值结果见表2.
表2对NCI-H226细胞杀伤作用的IC50值
对NCI-H295R细胞杀伤作用的IC50值结果见表3.
表3对NCI-H295R细胞杀伤作用的IC50值
结论：运用本发明技术所合成的化合物对NCI-H226或NCI-H295R细胞具有杀伤作用。
3.细胞增殖抑制实验
当SU-DHL-4细胞生长至5×106个/mL，Mino细胞生长至2×106个/mL时，细胞铺板。用移液管将培养皿/瓶中的细胞混匀，转移至15mL(50mL)无菌离心管中，1500rpm离心3分钟，离心完毕取出，弃去上清液。离心管加入5mL培养基重悬细胞，计数。根据计数的结果将SU-DHL-4细胞稀释成5000个/90μL，Mino细胞稀释成5000个/90μL，用排枪进行细胞铺板，每孔90μL，铺板同时注意将加样槽的细胞混均匀，在96孔板上标注好细胞信息。
SU-DHL-4和Mino细胞：受试化合物母液10mM，起始给药浓度10000nM，3倍稀释9个梯度。化合物浓度：10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM。稀释方式：第1孔5μL化合物母液+495μL培养基，第2孔-第9孔加80μL含DMSO 1％的培养基+前一孔稀释液40μL。
在铺好细胞的96孔板上加入10μL/孔化合物。每个浓度设3复孔，最后一列为DMSO溶媒对照组，在37℃、5％CO2条件下继续培养72小时。
72小时后，每孔加入100μL检测试剂(Cell Viability Assay，Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。
细胞增殖抑制检测(IC50)：使用origin9.2软件，计算化合物抑制细胞增殖的IC50值。
| 化合物编号 | Mino IC<sub>50</sub>(μM) |
| CN104341388实施例10 | >10 |
| 化合物16 | 2.42 |
| 化合物17 | 8.73 |
| 化合物18 | 6.83 |
| 化合物19 | 0.55 |
| 化合物20 | 3.00 |
| 化合物21 | 8.89 |
结论：运用本发明技术所合成的化合物对SU-DHL-4细胞(人B淋巴瘤细胞)的抑制活性IC50<10μM，对Mino细胞(套细胞淋巴瘤细胞)增殖具有良好的抑制活性。
Claims (38)
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，
B-K (Ia)
B-Cy1-K (Ib)
B-Cy1-Cy2-K (Ic)
B-Cy1-Cy2-Cy3-K (Id)
B-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K (Ie)
B选自
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基或
所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代,Rc1或Rc2各自独立的选自C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
或者当化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)时，B选自
X各自独立的选自CRb3或N，
Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基或-C(O)N-(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)N-(C1-4烷基)2、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
或者当化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)时，B选自
X选自N或者CRb4，
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
或者K选自
环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基或-NHC(＝O)-C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
M3选自-NH-或-O-；
Rk6选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk10选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
m1或m2各自独立的选自0、1或2，且m1和m2不同时为0；
n1、n2、n3或n4各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
n5独立的选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基或
所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rc1或Rc2各自独立的选自C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
K选自
n1、n2、n3或n4各自独立的选自0、1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
K选自
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶或氮杂环己基螺哌啶，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，条件是通式(Ib)中Cy1不为哌嗪环；
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基或
所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rc1或Rc2各自独立的选自甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
K选自
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
其中左侧与B连接；
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自
8.根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
9.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
10.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)，
B选自
X各自独立的选自CRb3或N；
Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基或-C(O)N-(C1-4烷基)2，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)N-(C1-4烷基)2、3-7元环烷基或4-7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(O)NH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
n1或n4各自独立的选自0、1、2或3；
n3各自独立选自0、1、2、3或4；
n5各自独立的选自0、1或2。
11.根据权利要求10所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
12.根据权利要求11所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B选自
Rb1、Rb3或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)N(CH2CH3)2，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基或吡咯烷任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙基氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
13.根据权利要求12所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
K选自
14.根据权利要求13所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
15.根据权利要求14所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自
16.根据权利要求15所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
17.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
18.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)时，
B选自
X选自N或者CRb4；
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n2、n3各自独立选自0、1、2、3、4或5；
n1选自0、1或2。
19.根据权利要求18所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
n1选自1或2。
20.根据权利要求19所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-甲基、-NHC(＝O)-乙基、-NHC(＝O)-环丙基、-NHC(＝O)-环丁基、-NHC(＝O)-环戊基或-NHC(＝O)-环已基，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环已基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；
Rk7各自独立的选自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH3；
Rk8、Rk9各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基或环丁基；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
21.根据权利要求20所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
K选自
22.根据权利要求21所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
通式(Ie)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3-Cy4选自
其中左侧与B连接。
23.根据权利要求22所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自
24.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
25.根据权利要求1-24任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。
26.一种药物组合物，包括权利要求1-25任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
27.根据权利要求2-9任意一项或权利要求25所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与ALK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
28.根据权利要求2-9任意一项或权利要求25所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解ALK相关疾病的药物中的应用。
29.根据权利要求27-28任意一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
30.根据权利要求29所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、ROS1阳性非小细胞肺癌、MET突变或扩增的肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、结直肠癌、脑胶质瘤、星形胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病或卵巢癌。
31.根据权利要求10-17任意一项或权利要求25所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与CDK4/6活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
32.根据权利要求10-17任意一项或权利要求25所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解CDK4/6相关疾病的药物中的应用。
33.根据权利要求31-32任意一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
34.根据权利要求33所述的应用，所述的肿瘤选自脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、头颈癌、肠癌或直肠癌、结肠癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、鳞状上皮细胞癌、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤或脂肪瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或前列腺肿瘤。
35.根据权利要求18-24任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
36.根据权利要求18-24任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BTK相关疾病的药物中的应用。
37.根据权利要求35-36任意一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫疾病。
38.根据权利要求37所述的应用，所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤，自身免疫疾病选自内风湿关节炎或银屑病。
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