CN114181196A - 一种抑制并降解parp酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents
一种抑制并降解parp酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114181196A CN114181196A CN202111035042.5A CN202111035042A CN114181196A CN 114181196 A CN114181196 A CN 114181196A CN 202111035042 A CN202111035042 A CN 202111035042A CN 114181196 A CN114181196 A CN 114181196A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- compound
- membered
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 title claims abstract description 17
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 title claims description 17
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 title description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 claims description 214
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 126
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 5
- JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-[3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-spiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-ylpropan-2-yl]urea Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3CC2)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 11
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical class Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MPQLCQKBYRSPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 4
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFFUYEOGICAKCK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N1CCNCC1 MFFUYEOGICAKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 101001113440 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DWLADVOODHZCFV-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](C=O)C1 DWLADVOODHZCFV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJRONVKWRHYBF-VOTSOKGWSA-N 4-(dicyanomethylene)-2-methyl-6-julolidyl-9-enyl-4h-pyran Chemical compound O1C(C)=CC(=C(C#N)C#N)C=C1\C=C\C1=CC(CCCN2CCC3)=C2C3=C1 ZNJRONVKWRHYBF-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- GGNDIMLSSMWKDR-DTORHVGOSA-N tert-butyl (3ar,6as)-5-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]21 GGNDIMLSSMWKDR-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- SIMIIXFMGJYGLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CC(=O)C1 SIMIIXFMGJYGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C=O)C1 JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L zinc;2,3,4-trichlorophenolate Chemical compound [Zn+2].[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl.[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,及其中间体,以及在PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B‑L‑K(I)。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,及其中间体,以及在PARP相关疾病如肿瘤中的用途。
背景技术
PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase,即多聚ADP核糖聚合酶,参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程;该蛋白家族由17个成员组成,包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合,导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞,进一步导致BER受制。此时,细胞会激发同源重组修复,BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中,同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制,使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式,导致癌细胞死亡。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物,此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别,引起靶向蛋白的降解,能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体,使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能,该技术近年来同时得到了广泛的关注。
因此,有必要开发新型的PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物,用于治疗与PARP相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解PARP的PARP抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物,用于治疗与PARP相关疾病如肿瘤。
本发明化合物具有选择性好,药效优异,生物利用度高,低毒安全,并且具有较高的药代性能,用于治疗与PARP酶相关的疾病。
本发明涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,化合物选自通式(I)所示的化合物,
B-L-K(I);
在某些实施方案中,B选自 Rb1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代,Rb2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代,n1各自独立的选自0、1、2、3或4,n2各自独立的选自0、1、2或3,n3各自独立的选自0、1或2;
在某些实施方案中,B选自 Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、oxo、COOH、甲基或甲氧基,所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代,Rb2选自H、甲基或环丙基,所述的甲基或环丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代,n1各自独立的选自0、1、2、3或4,n2各自独立的选自0、1、2或3,n3各自独立的选自0、1或2;
在某些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基,所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基;
在某些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环,所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基;
在某些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一:氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时,任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基;
在某些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基;
环E、F或H各自独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环或5-6元杂环,所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子;
Rk2各自独立的选自CH2、C=O、S=O、SO2;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-C1-6烷基或-NHC(=O)-C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
M3选自-NH-或-O-;
Rk6选自C1-6烷基,所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲酰氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk10选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;
R k11选自O、C=O或-N(CH3)-;
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基,所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4;
环E、F各自独立的选自苯或吡啶;
Rk2各自独立的选自CH2、C=O、S=O、SO2;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-C1-6烷基或-NHC(=O)-C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk6选自C1-6烷基,所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲酰氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk10选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4;
Rk2各自独立的选自CH2或C=O;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2;
Rk11选自O或-N(CH3)-;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-甲基、-NHC(=O)-乙基、-NHC(=O)-环丙基、-NHC(=O)-环丁基、-NHC(=O)-环戊基或-NHC(=O)-环已基,所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环已基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基;
Rk7各自独立的选自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH3;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基或环丁基;
p1或p2各自独立的选自0、1或2;
作为本发明的第一种实施方案,通式(I)或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中
B-L-K(I);
Rb1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
Rb2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代;
n1各自独立的选自0、1、2、3或4;
n2各自独立的选自0、1、2或3;
n3各自独立的选自0、1或2;
L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基,所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基;
环E、F或H各自独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环或5-6元杂环,所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子;
Rk2各自独立的选自CH2、C=O、S=O、SO2;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-C1-6烷基或-NHC(=O)-C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
M3选自-NH-或-O-;
Rk6选自C1-6烷基,所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基、C1-6烷基甲酰氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk10选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;
R k11选自O、C=O或-N(CH3)-;
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基,所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
作为本发明的第二种实施方案,通式(I)或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环,所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
环E、F各自独立的选自苯或吡啶;
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案,通式(I)或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一:氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时,任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、oxo、COOH、甲基或甲氧基,所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
Rb2选自H、甲基或环丙基,所述的甲基或环丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代;
Rk2各自独立的选自CH2或C=O;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2;
Rk11选自O或-N(CH3)-;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-甲基、-NHC(=O)-乙基、-NHC(=O)-环丙基、-NHC(=O)-环丁基、-NHC(=O)-环戊基或-NHC(=O)-环已基,所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环已基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基;
Rk7各自独立的选自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH3;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基或环丁基;
p1或p2各自独立的选自0、1或2;
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案,通式(I)或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,
其余定义与本发明第一、第二、第三种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第五种实施方案,通式(I)或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,
其余定义与本发明第一、第二、第三、第四种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第六种实施方案,通式(I)或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,
其余定义与本发明第一、第二、第三、第四、第五种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第七种实施方案,通式(I)或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,
其余定义与本发明第一、第二、第三、第四、第五、第六种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的一种实施方案,通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,化合物选自如下结构之一:
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中,B选自 Rb1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代,Rb2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代,n1各自独立的选自0、1、2、3或4,n2各自独立的选自0、1、2或3,n3各自独立的选自0、1或2。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中,B选自 Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、oxo、COOH、甲基或甲氧基,所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代,Rb2选自H、甲基或环丙基,所述的甲基或环丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代,n1各自独立的选自0、1、2、3或4,n2各自独立的选自0、1、2或3,n3各自独立的选自0、1或2。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基,所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、7-10元杂桥环或6-12元含氮杂螺环,所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一:氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时,任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中,L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基。
环E、F或H各自独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环或5-6元杂环,所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子;
Rk2各自独立的选自CH2、C=O、S=O、SO2;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-C1-6烷基或-NHC(=O)-C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
M3选自-NH-或-O-;
Rk6选自C1-6烷基,所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲酰氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk10选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk11选自O、C=O或-N(CH3)-;
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基,所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
环E、F各自独立的选自苯或吡啶;
Rk2各自独立的选自CH2、C=O、S=O、SO2;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-C1-6烷基或-NHC(=O)-C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk6选自C1-6烷基,所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲酰氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk10选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
Rk2各自独立的选自CH2或C=O;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2;
Rk11选自O或-N(CH3)-;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-甲基、-NHC(=O)-乙基、-NHC(=O)-环丙基、-NHC(=O)-环丁基、-NHC(=O)-环戊基或-NHC(=O)-环已基,所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环已基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基;
Rk7各自独立的选自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH3;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基或环丁基;
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明涉及一种药物组合物,包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与PARP活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解PARP相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用,其特征在于,所述的疾病选自肿瘤。
本领域的参考书和专著,详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成,或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括:“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York;S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983;H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972;T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992;J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992;Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5;Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5;Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4;March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2;Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1;Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9;Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0;Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2;“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes;“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes;and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引,可以选择性地识别特定和类似的反应物,这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备,其中许多标准化学供应工厂(例如,上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
合成方法一:
通式(Z-1)与通式(Z-2)通过还原胺化、亲核取代反应、缩合反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3),通式(Z-3)脱除保护基得到通式(Z-3′)化合物;通式(Z-3′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Ia);
通式(Z-3′)与通式(Z-5)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-6),通式(Z-6)脱除保护基得到通式(Z-6′)化合物;通式(Z-6′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Ib);
通式(Z-6′)与通式(Z-7)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-8),通式(Z-8)脱除保护基得到通式(Z-8′)化合物;通式(Z-8′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Ic);
通式(Z-8′)与通式(Z-9)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-10),通式(Z-10)脱除保护基得到通式(Z-10′)化合物,通式(Z-10′)再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或偶联反应得到对应通式(Id);
R1、R4、R6、R8各自独立的选自(=O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2OTf、CH2OMs、CH2OTs、COOH、COCl、COBr;
R2、R5、R7、R9各自独立的选自H、(=O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基,优选Boc;
R3、R10选自独立的H、NH2、F、Cl、Br、I、OTf、OH;
X和R11各自独立选择F、Cl、Br、I、OTf、卤代镁,B(OH)2,硼酸酯基,烷基取代的锡基,卤代锌,卤代铜等。
除非有相反的陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况,及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代,其中碳的同位素包括12C、13C和14C,氢的同位素包括氕(H)、氘(D,又叫重氢)、氚(T,又叫超重氢),氧的同位素包括16O、17O和18O,硫的同位素包括32S、33S、34S和36S,氮的同位素包括14N和15N,氟的同位素包括17F和19F,氯的同位素包括35Cl和37Cl,溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基,优选为1至8个碳原子的烷基,更优选为1至6个碳原子的烷基,进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体;所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代,本文中出现的烷基,其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷氧基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基,其定义与本定义一致。
“环烷基”是指3至20个碳原子的直链或支链饱和环状脂肪族烃基,优选为3至10个碳原子的环烷基。非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基,其定义与本定义一致。
“杂环基”或”杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环,芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系,且包含1至3个选自N、O或S的杂原子,优选3至8元杂环基,杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上,杂环基可以连接有桥环或者螺环,非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、=O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基,其定义与本定义一致。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的5至20元多环基团,其可以包含0至5个双键,且可以含有0至5个选自N、O或S(=O)n的杂原子。优选为6至14元,进一步优选为6至12元,更优选6至10元,其非限定性实例包括:。当被取代时,取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团,其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基,作为选择,Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的螺环,其定义与本定义一致。
“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团,其中一个或多个环可以含有0个或多个双键,且可以是取代的或未取代,并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(=O)n或O的杂原子。优选为5至20元,进一步优选为5至14元,更有选5至12元,再进一步优选5至10元。非限定性实例包括:
当被取代时,取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团,其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基,作为选择,Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的并环,其定义与本定义一致。
“桥环”是指任意两个不直接连接的原子的多环基团,可以含有0个或多个双键,且可以是取代的或未取代的,并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(=O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子,优选为5至14个原子,进一步优选5至12个,在进一步优选5至10个。非限定性实例包括 和金刚烷。当被取代时,取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团,其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基,作为选择,Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的桥环,其定义与本定义一致。
“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”,本文中出现的杂单环,其定义与本定义一致。
“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环,其定义与本定义一致。
“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环,其定义与本定义一致。
“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环,其定义与本定义一致。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的5至14元芳香环,且含有1至5个选自N、O或S(=O)n杂原子或基团,优选5至10元杂芳香环,进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,非限制性实施例包含当被取代时,取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团,其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基,作为选择,Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基或杂芳环,其定义与本定义一致。
“含有1至4个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个取代基所取代,X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数,Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环,“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性,且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱,所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物,其中,“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备,该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去,而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时,前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体,其中API和CCF的纯态在室温下均为固体,并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体,既包含两种中性固体之间形成的二元共晶,也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物,例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜,优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体,包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生,该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如,“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在,该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况,及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“DC50”是指降解50%蛋白时的剂量。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
为了完成本发明的目的,根据本领域技术人员已知的有机合成技术,从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始,制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的,包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司,上海麦克林生化科技有限公司,Sigma-Aldrich,阿法埃莎(中国)化学有限公司,梯希爱(上海)化成工业发展有限公司,安耐吉化学,上海泰坦科技股份有限公司,科龙化工,百灵威科技有限公司等。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS);
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI));
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM);
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm;
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
中间体1A的制备:
4-(4-氟-3-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(1A)
4-(4-fluoro-3-(4-(piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzylphthalazin-1(2H)-one
第一步:4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1A-2)
tert-butyl 4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate
4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(1A-1)(3.6g,10mmol)、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(1)(2.0g,10mmol)溶于20mL DMF中,加入N-甲基咪唑(2.0g,17mmol),四甲基氯代脲六氟磷酸酯(3.9g,14mmol),然后25℃反应2小时。反应结束后,加入水100mL,过滤,滤饼用200mL二氯甲烷溶解,再用50mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化,洗脱剂:DCM-2%MeOH/DCM-5%MeOH/DCM,得到粗品后经液相制备纯化,得到化合物1A-2,白色固体(4.0g,69%)。
MS m/z=577.3[M+1]+
第二步:4-(4-氟-3-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(1A)
4-(4-fluoro-3-(4-(piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzylphthalazin-1(2H)-one
4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1A-2)(4.0g,6.9mmol)溶于100mL二氯甲烷,加入15mL三氟乙酸,室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸,加入20mL二氯甲烷,在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH=8,用二氯甲烷萃取2次(50mL×2),饱和食盐水洗涤一次(20mL×2),无水硫酸钠干燥,减压浓缩得1A,白色固体(3.0g,产率91%)。
MS m/z=477.3[M+1]+
实施例1
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步:叔丁基3-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1B)
tert-butyl3-((4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piper idin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate
将化合物(1A)(267mg,0.56mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中,加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(310mg,1.68mmol),无水氯化锌(406mg,2.98mmol),55℃搅拌1h,加入氰基硼氢化钠(140mg,2.24mmol),继续反应8h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10:1-5:1),浓缩得到标题化合物(1B),土黄色固体(150mg,产率41%)。
MS m/z=647.3[M+1]+
第二步:4-(3-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(1C)
4-(3-(4-(1-(azetidin-3-ylmethyl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one
将化合物(1B)(150mg,0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷,加入1mL三氟乙酸,室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸,加入20mL二氯甲烷,在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH=8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2),饱和食盐水洗涤一次(20mL×1),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得粗品化合物(1C),黄色油状物(90mg,产率93%)直接用于下一步。
MS m/z=547.3[M+1]+
第三步:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
将化合物(1C)(100mg,0.18mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg,0.22mmol)溶于2mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.46mmol),加完后90℃反应2小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,经液相制备纯化,得到标题化合物(化合物1),黄色固体(20mg,产率14%).
制备条件:仪器及制备柱:采用WATERS 2767制备液相,制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度=19mm×250mm。
制备方法:粗品用DMF溶解,并用0.45μm滤膜过滤,制备成样品液。
流动相体系:乙腈/水(含0.05%氨水)。梯度洗脱:乙腈含量30%-75%,洗脱时间15min。
MS m/z=803.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39–8.34(m,1H),7.97–7.92(m,1H),7.89–7.79(m,2H),7.61(d,1H),7.52–7.45(m,1H),7.40–7.34(m,1H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),6.80–6.76(m,1H),6.65–6.59(m,1H),5.04(dd,1H),4.38(s,2H),4.18(t,2H),3.83–3.63(m,6H),3.53–3.46(m,2H),3.37–3.30(m,2H),3.14–2.79(m,4H),2.78–2.58(m,5H),2.23–2.04(m,3H),1.88–1.64(m,4H).
实施例2
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(2-氟-5-[(4-oxo-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物2)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione
第一步:叔丁基(R)-3-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(2A)
tert-butyl(R)-3-((4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
将化合物(1A)(267mg,0.56mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中,加入(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(325mg,1.68mmol),无水氯化锌(406mg,2.98mmol),55℃搅拌1h,加入氰基硼氢化钠(140mg,2.24mmol),继续反应8h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10:1-5:1),浓缩得到标题化合物(2A),土黄色固体(155mg,41%)。
MS m/z=661.3[M+1]+
第二步:(S)-4-(4-氟-3-(4-(1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2B)
(S)-4-(4-fluoro-3-(4-(1-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2H)-one
将化合物(2A)(133mg,0.20mmol)溶于5mL二氯甲烷,加入1mL三氟乙酸,室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸,加入20mL二氯甲烷,在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH=8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2),饱和食盐水洗涤一次(20mL×1),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得标题化合物2B粗品(100mg,88%),直接用于下一步。
MS m/z=561.3[M+1]+
第三步:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(2-氟-5-[(4-oxo-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物2)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)me thyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione
将化合物(2B)(100mg,0.18mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg,0.22mmol)溶于2mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.46mmol),加完后90℃反应2小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,经液相制备纯化,得到目标化合物2,黄色固体(20mg,产率14%).
制备条件:仪器及制备柱:采用WATERS 2767制备液相,制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度=19mm×250mm。
制备方法:粗品用DMF溶解,并用0.45μm滤膜过滤,制备成样品液。
流动相体系:乙腈/水(含0.05%氨水)。梯度洗脱:乙腈含量30%-75%,洗脱时间15min。
MS m/z=817.3[M+1]+
实施例3
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步:叔丁基4-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(3A)
tert-butyl4-((4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piper idin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将化合物(1A)(267mg,0.56mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中,加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(340mg,1.68mmol),无水氯化锌(406mg,2.98mmol),55℃搅拌1h,加入氰基硼氢化钠(140mg,2.24mmol),继续反应8h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10:1-5:1),浓缩得到目标化合物(3A),土黄色固体(160mg,产率41%)。
MS m/z=675.3[M+1]+
第二步:4-(4-氟-3-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(3B)
4-(4-fluoro-3-(4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2H)-one
将化合物(3A)(135mg,0.20mmol)溶于5mL二氯甲烷,加入1mL三氟乙酸,室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸,加入20mL二氯甲烷,在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH=8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2),饱和食盐水洗涤一次(20mL×1),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得化合物3B粗品(100mg,88%),直接用于下一步。
MS m/z=575.3[M+1]+
第三步:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
将化合物(3B)(110mg,0.20mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg,0.22mmol)溶于2mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.46mmol),加完后90℃反应2小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,经液相制备纯化,得到目标化合物3,黄色固体(20mg,产率13%).
制备条件:仪器及制备柱:采用WATERS 2767制备液相,制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度=19mm×250mm。
制备方法:粗品用DMF溶解,并用0.45μm滤膜过滤,制备成样品液。
流动相体系:乙腈/水(含0.05%氨水)。梯度洗脱:乙腈含量30%-75%,洗脱时间15min。
MS m/z=831.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39–8.34(m,1H),7.97–7.92(m,1H),7.89–7.80(m,2H),7.64(d,1H),7.52–7.45(m,1H),7.39–7.30(m,2H),7.22–7.13(m,2H),5.05(dd,1H),4.38(s,2H),4.07–3.98(m,2H),3.82–3.63(m,4H),3.55–3.47(m,2H),3.37–3.31(m,2H),3.04–2.92(m,4H),2.91–2.55(m,5H),2.30–2.20(m,2H),2.15–1.99(m,3H),1.93–1.64(m,6H),1.35–1.22(m,2H).
实施例4
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3aR,6aS)-5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基哌啶-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物4)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3aR,6aS)-5-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)isoin doline-1,3-dione
第一步:叔丁基(3aR,6aS)-5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(4A)
tert-butyl
(3aR,6aS)-5-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carb onyl)piperidin-1-yl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
将化合物(1A)(424mg,0.89mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中,加入(3aR,6aS)-5-氧六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(270mg,1.2mmol),无水氯化锌(545mg,4mmol),55℃搅拌1h,加入氰基硼氢化钠(188mg,3mmol),继续反应8h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10:1-5:1),得到目标化合物(4A)(230mg,产率49%)黄色固体。
MS m/z=687.3[M+1]+
第二步:4-(4-氟-3-(4-(1-(((3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基)苄基]酞嗪-1(2H)-酮(4B)
4-(4-fluoro-3-(4-(1-((3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)piperidine-4-carbonyl)pipera zine-1-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2H)-one
将化合物(4A)(150mg,0.22mmol)溶于5mL二氯甲烷,加入2mL三氟乙酸,室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸,加入20mL二氯甲烷,在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH=8~9,用二氯甲烷萃取(20mL×2),饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,减压浓缩得目标化合物(4B),黄色油状物(110mg,86%),直接用于下一步反应。
MS m/z=587.3[M+1]+
第三步:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3aR,6aS)-5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基哌啶-1-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物4)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3aR,6aS)-5-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)isoin doline-1,3-dione
将化合物(4B)(100mg 0.18mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg,0.21mmol)溶于2mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol),加完后90℃反应2小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,经液相制备纯化,得到目标化合物4,黄色固体(25mg,17%).
制备条件:仪器及制备柱:采用WATERS 2767制备液相,制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度=19mm×250mm。
制备方法:粗品用DMF溶解,并用0.45μm滤膜过滤,制备成样品液。
流动相体系:乙腈/(含0.05%氨水)水。梯度洗脱:乙腈含量30%-75%,洗脱时间15min。
MS m/z=843.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39–8.33(m,1H),7.98–7.91(m,1H),7.90–7.79(m,2H),7.63(d,1H),7.52–7.44(m,1H),7.41–7.32(m,1H),7.15(t,1H),7.02–6.97(m,1H),6.87–6.80(m,1H),5.04(dd,1H),4.38(s,2H),3.82–3.55(m,6H),3.54–3.46(m,2H),3.46–3.38(m,2H),3.36–3.30(m,2H),3.15–3.03(m,2H),2.92–2.62(m,7H),2.34–2.21(m,2H),2.20–2.05(m,3H),1.85–1.65(m,4H),1.52–1.40(m,2H).
实施例5
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步:叔丁基2-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(5A)
tert-butyl2-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperi din-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
将化合物(1A)(424mg,0.89mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中,加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(286mg,1.2mmol),无水氯化锌(545mg,4mmol),55℃搅拌1h,加入氰基硼氢化钠(188mg,3mmol),继续反应8h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10:1-5:1),得到目标化合物(5A),黄色固体(220mg,产率37%)。
MS m/z=701.3[M+1]+
第二步:4-(3-(4-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(5B)
4-(3-(4-(1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobe nzyl)phthalazin-1(2H)-one
将化合物(5A)(150mg,0.21mmol)溶于5mL二氯甲烷,加入2mL三氟乙酸,室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸,加入20mL二氯甲烷,在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH=8,用二氯甲烷萃取(20mL×2),饱和食盐水洗涤一次(20mL×1),无水硫酸钠干燥,减压浓缩得标题化合物(5B),黄色油状物(110mg,86%),直接用于下一步,.
MS m/z=601.3[M+1]+
第三步:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindoline-1,3-dione
将化合物(5B)(110mg,0.18mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg,0.22mmol)溶于2mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol),加完后90℃反应2小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,经液相制备纯化,得到目标化合物5,黄色固体(22mg,12%).
制备条件:仪器及制备柱:采用WATERS 2767制备液相,制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度=19mm×250mm。
制备方法:粗品用DMF溶解,并用0.45μm滤膜过滤,制备成样品液。
流动相体系:乙腈/(含0.05%氨水)水。梯度洗脱:乙腈含量30%-75%,洗脱时间15min。
MS m/z=857.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39–8.35(m,1H),7.97–7.92(m,1H),7.90–7.80(m,2H),7.64(d,1H),7.52–7.45(m,1H),7.39–7.30(m,2H),7.22–7.12(m,2H),5.05(dd,1H),4.38(s,2H),3.82–3.64(m,4H),3.54–3.43(m,4H),3.42–3.37(m,2H),3.36–3.30(m,2H),3.02–2.93(m,2H),2.91–2.67(m,5H),2.15–2.05(m,3H),1.99–1.84(m,2H),1.84–1.63(m,10H).
实施例6
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methy l)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步:叔丁基3-(2-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6A)
tert-butyl3-(2-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)pi peridin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)azetidine-1-carboxylate
将化合物(5B)(440mg,0.73mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中,加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg,1.66mmol),无水氯化锌(406mg,2.98mmol),55℃搅拌1h,加入氰基硼氢化钠(140mg,2.24mmol),继续反应8h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10:1-5:1),浓缩得到目标化合物(6A),土黄色固体(200mg,36%)。
MS m/z=756.4[M+1]+
第二步:4-(3-(4-(1-(7-(氮杂环丁烷-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(6B)
4-(3-(4-(1-(7-(azetidin-3-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carb onyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one
将化合物(6A)(200mg,0.26mmol)溶于5mL二氯甲烷,加入1mL三氟乙酸,室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸,加入20mL二氯甲烷,在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH=8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2),饱和食盐水洗涤一次(20mL×1),无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到目标化合物(6B),黄色油状物(150mg,产率88%),直接用于下一步。
MS m/z=656.4[M+1]+
第三步:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(2-(4-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methy l)benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
将化合物(6B)(100mg,0.15mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg,0.22mmol)溶于2mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.46mmol),加完后90℃反应2小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,经液相制备纯化,得到目标化合物6,黄色固体(20mg,16%).
制备条件:仪器及制备柱:采用WATERS 2767制备液相,制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度=19mm×250mm。
制备方法:粗品用DMF溶解,并用0.45μm滤膜过滤,制备成样品液。
流动相体系:乙腈/水(含0.05%氨水)。梯度洗脱:乙腈含量30%-75%,洗脱时间15min。
MS m/z=912.4[M+1]+
实施例7:
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-[(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物7)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-[(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)meth yl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione
第一步:
叔丁基4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(7A)
tert-butyl4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperi din-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将1A(1.5g,3.14mmol)溶解在15mL N,N-二甲基乙酰胺中,加入1-Boc-4-哌啶酮(1.25g,6.29mmol),无水硫酸镁0.5g,乙酸3滴,70℃搅拌1h,加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.33g,6.29mmol),70℃继续反应2h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL饱和NaHCO3的水溶液调节pH为8,并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次,合并乙酸乙酯层,乙酸乙酯层用饱和NaCl的水溶液(50mL×1)洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20:1-5:1),浓缩得到标题化合物无色稠状固体(7A)(0.9g,产率43.47%)。
MS m/z=661.3[M+H]+
第二步:
(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)(7B)盐酸盐
(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)Hydrochloride
将7A(0.9g,1.36mmol)溶解在10mL DCM中,加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液4mL,室温搅拌1小时,反应完成后,减压浓缩除去反应溶剂即得标题化合物7B白色固体(0.8g,98.52%),直接用于下一步反应.
MS m/z=561.2[M+H]+
第三步:
叔丁基4-[(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(7C)
tert-butyl4-[(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)pi peridin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl]piperidine-1-carboxylate
将7B(0.4g,0.067mmol)溶解在8mL N,N-二甲基乙酰胺中,加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.29g,0.134mmol),无水硫酸镁0.15g,乙酸3滴,70℃搅拌1h,加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g,0.134mmol),70℃继续反应2h。反应结束后,冷却至室温,加入30mL饱和NaHCO3的水溶液调节pH为8,并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次,合并乙酸乙酯层,乙酸乙酯层用饱和NaCl的水溶液(30mL×1)洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20:1-5:1),浓缩得到标题7C,白色固体(0.2g,产率39.37%)
MS m/z=758.2[M+H]+
第四步:
4-[(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基(7D)盐酸盐
tert-butyl4-[(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)pi peridin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl]piperidine-1-yl Hydrochloride
将7C(0.2g,0.026mmol)溶解在10mL DCM中,加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液1.5mL,室温搅拌1小时,反应完成后,减压浓缩除去反应溶剂即得标题化合物7D,白色固体(0.18g,98.36%),直接用于下一步反应.
MS m/z=658.2[M+H]+
第五步:
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-[(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物7)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-[(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)meth yl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione
将7D(180mg,0.026mmol),2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(143mg,0.052mmol)溶于8mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(100mg,0.078mmol),加完后100℃反应3小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,柱层析(DCM:MeOH=20:1),得到标题化合物7,黄色固体(40mg,产率16.87%).
MS m/z=914.2[M+H]+
实施例8:
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物8)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-2,3-dih ydro-1H-isoindole-1,3-dione
第一步:
叔丁基(3R)-3-[(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-1-羧酸酯(8A)
tert-butyl
(3R)-3-[(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbo nyl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate
将7B(0.4g,0.067mmol)溶解在8mL N,N-二甲基乙酰胺中,加入(3S)-3-甲酰基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(267mg,0.13mmol),无水硫酸镁0.2g,乙酸3滴,70℃搅拌1h,加入三乙酰氧基硼氢化钠(284mg,0.13mmol),70℃继续反应2h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL饱和NaHCO3的水溶液调节pH为8,并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次,合并乙酸乙酯层,乙酸乙酯层用饱和NaCl的水溶液(50mL×1)洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20:1-5:1),浓缩得到标题8A,白色固体(0.15g,30.12%)
MS m/z=744.1[M+H]+
第二步:
4-[(4-氟-3-(4-(1-(1-{[(3S)-吡咯烷-3-基]基}哌啶-4-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)甲基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮(8B)盐酸盐
4-[(4-fluoro-3-(4-(1-(1-{[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl}piperidin-4-yl)piperidine-4-carbonyl)pipe razine-1-carbonyl)phenyl)methyl]-1,2-dihydrophthalazin-1-one Hydrochloride
将8A(0.15g,0.020mmol)溶解在8mL DCM中,加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液1.5mL,室温搅拌1小时,反应完成后,减压浓缩除去反应溶剂即得标题化合物8B,白色固体(0.13g,94.89%),直接用于下一步反应.
MS m/z=644.2[M+H]+
第三步:
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物8)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-[(3R)-3-[(4-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-2,3-dih ydro-1H-isoindole-1,3-dione
将8B(130mg,0.020mmol),2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(111mg,0.040mmol)溶于8mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(78mg,0.060mmol),加完后100℃反应3小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,柱层析(DCM:MeOH=20:1),得到标题化合物8,黄色固体(25mg,14.53%).
MS m/z=900.2[M+H]+
实施例9:
2-(2,6-二氢哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物9)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methy l]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)azetidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol e-1,3-dione
第一步:
叔丁基3-(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-羧酸酯(9A)
tert-butyl3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperi din-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将1A(3g,6.29mmol)溶解在25mL N,N-二甲基乙酰胺中,加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(2.15g,12.58mmol),无水硫酸镁1.5g,乙酸15滴,70℃搅拌1h,加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g,12.58mmol),70℃继续反应2h。反应结束后,冷却至室温,加入80mL饱和NaHCO3的水溶液调节pH为8,并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取两次,合并乙酸乙酯层,乙酸乙酯层用饱和NaCl的水溶液(80mL×1)洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20:1-5:1),浓缩得到标题9A,白色固体(2.1g,52.89%)
MS m/z=633.1[M+H]+
第二步:
4-[(3-(4-(1-(氮杂环丁-3-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯基)甲基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮(9B)盐酸盐
4-[(3-(4-(1-(azetidin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl)methyl]-1,2-dihydrophthalazin-1-one Hydrochloride
将9A(2.1g,3.32mmol)溶解在15mL DCM中,加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液5mL,室温搅拌1小时,反应完成后,减压浓缩除去反应溶剂,即得标题化合物9B粗品,白色固体(1.9g),直接用于下一步反应.
MS m/z=533.2[M+H]+
第三步:
叔丁基3-(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)氮杂环丁-1-羧酸酯(9C)
tert-butyl3-(3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)pi peridin-1-yl)azetidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将9B(1g,1.76mmol)溶解在15mL N,N-二甲基乙酰胺中,加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(0.75g,3.5mmol),无水硫酸镁0.8g,乙酸6滴,70℃搅拌1h,加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g,3.5mmol),70℃继续反应2h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL饱和NaHCO3的水溶液调节pH为8,并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次,合并乙酸乙酯层,乙酸乙酯层用饱和NaCl的水溶液(50mL×1)洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20:1-5:1),浓缩得到标题9C,白色固体(0.75g,2.5%)
MS m/z=688.1[M+H]+
第四步:
4-[(3-(4-(1-(1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯基)甲基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮(9D)盐酸盐
4-[(3-(4-(1-(1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluor ophenyl)methyl]-1,2-dihydrophthalazin-1-oneHydrochloride
将9C(0.3g,0.43mmol)溶解在5mL DCM中,加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液1.5mL,室温搅拌1小时,反应完成后,减压浓缩除去反应溶剂即得标题化合物9D粗品,白色固体(0.28g),直接用于下一步反应.
MS m/z=588.2[M+H]+
第五步:
2-(2,6-二氢哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(化合物9)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methy l]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)azetidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol e-1,3-dione
将9D(0.28g,0.045mmol),2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(248mg,0.090mmol)溶于10mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(174mg,0.135mmol),加完后100℃反应3小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,柱层析(DCM:MeOH=20:1),得到标题化合物9,黄色固体(50mg,13.22%).
MS m/z=844.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39–8.33(m,1H),7.98–7.78(m,3H),7.62(d,1H),7.53–7.45(m,1H),7.40–7.31(m,1H),7.15(t,1H),6.84–6.77(m,1H),6.69–6.62(m,1H),5.04(dd,1H),4.38(s,2H),4.14–4.04(m,2H),3.93–3.85(m,2H),3.82–3.63(m,5H),3.60–3.46(m,4H),3.37–3.24(m,2H),3.17–3.00(m,3H),2.91–2.60(m,6H),2.15–1.89(m,3H),1.84–1.64(m,4H).
实施例10:
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-[(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基]氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-酮(化合物10)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-[(3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)meth yl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl]azetidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione
第一步:
叔丁基3-[(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基]氮杂环丁-1-羧酸酯(10A)
tert-butyl3-[(3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)pi peridin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl]azetidine-1-carboxylate
将9B(0.4g,0.070mmol)溶解在10mL N,N-二甲基乙酰胺中,加入3-甲酰氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯(0.26g,0.14mmol),无水硫酸镁0.2g,乙酸6滴,70℃搅拌1h,加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g,0.14mmol),70℃继续反应2h。反应结束后,冷却至室温,加入50mL饱和NaHCO3的水溶液调节pH为8,并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次,合并乙酸乙酯层,乙酸乙酯层用饱和NaCl的水溶液(50mL×1)洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20:1-5:1),浓缩得到标题10A,白色固体(0.15g,30.42%).
MS m/z=702.1[M+H]+
第二步:
4-[(3-(4-(1-(1-[(氮杂环丁-3-基)甲基]氮杂环丁-3-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯基)甲基]-1,2-二氢酞嗪-1-酮(10B)盐酸盐
4-[(3-(4-(1-(1-[(azetidin-3-yl)methyl]azetidin-3-yl)piperidine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl)methyl]-1,2-dihydrophthalazin-1-one Hydrochloride
将10A(0.15g,0.021mmol)溶解在5mL DCM中,加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液1.5mL,室温搅拌1小时,反应完成后,减压浓缩除去反应溶剂即得标题化合物10B,白色固体(0.11g,80.88%),直接用于下一步反应.
MS m/z=602.2[M+H]+
第三步:
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-[(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基]氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-酮(化合物10)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-[(3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)meth yl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl]azetidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione
将10B(0.11g,0.017mmol),2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(95mg,0.034mmol)溶于10mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(67mg,0.051mmol),加完后100℃反应3小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,柱层析(DCM:MeOH=20:1),得到标题化合物10,黄色固体(15mg,10.13%).
MS m/z=858.2[M+H]+
实施例11:
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-酮(化合物11)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(4-(4-(2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]benzoyl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione
将9B(0.1g,0.017mmol),2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(95mg,0.034mmol)溶于10mL DMSO中,加入N,N-二异丙基乙胺(67mg,0.051mmol),加完后100℃反应3小时。反应结束后,冷却至室温,加入水10mL,过滤,滤饼用20mL二氯甲烷溶解,再用5mL饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得到粗品,柱层析(DCM:MeOH=20:1),得到标题化合物11,黄色固体(18mg,13.04%).
MS m/z=789.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39–8.34(m,1H),7.97–7.40(m,1H),7.91–7.79(m,2H),7.63(d,1H),7.53–7.45(m,1H),7.41–7.32(m,1H),7.16(t,1H),6.86–6.81(m,1H),6.71–6.64(m,1H),5.04(dd,1H),4.38(s,2H),4.20–4.10(m,2H),3.93–3.85(m,2H),3.82–3.63(m,4H),3.56–3.46(m,2H),3.36–3.31(m,2H),3.04–2.93(m,2H),2.90–2.62(m,5H),2.16–1.98(m,3H),1.86–1.69(m,4H).
生物测试例
1.细胞增殖抑制实验
乳腺瘤细胞MDA-MB-436,购置于ATCC,培养基为Leibovitz's L-15+10%FBS,培养于37℃,无CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞,用培养基将细胞悬液调整到相应的浓度,MDA-MB-436细胞浓度为4000个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板,孵育过夜。第二天,加入不同浓度的化合物,置于孵箱中培养,MDA-MB-436细胞孵育7天。培养结束后,按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega,G7573)操作说明,每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液,用微孔板震荡器混匀2分钟,于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。抑制率使用式(1)计算,其中RLUcompound为药物处理组的读数,RLUcontrol为溶剂对照组的平均值,RLUblank为无细胞孔平均值。应用GraphPad Prism软件,计算IC50值。
IR(%)=(1–(RLUcompound–RLUblank)/(RLUcontrol–RLUblank))*100%(式1)
本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436活性测试结果见表1。
表1本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436活性测试结果
编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
Olaparib | 247 |
化合物1 | 18 |
化合物2 | 6 |
化合物3 | 27 |
化合物4 | 25 |
化合物5 | 9 |
化合物6 | 30 |
化合物7 | 61 |
化合物8 | 35 |
化合物9 | 68 |
化合物10 | 25 |
化合物11 | 20 |
结论:运用本发明技术合成的化合物对MDA-MB-436细胞(乳腺癌细胞)具有明显的细胞增殖抑制活性。
Claims (12)
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,化合物选自通式(I)所示的化合物,
B-L-K (I);
Rb1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
Rb2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代;
n1各自独立的选自0、1、2、3或4;
n2各自独立的选自0、1、2或3;
n3各自独立的选自0、1或2;
L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C=O或者键,且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C=O;
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基,所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基;
当Ak5选自键时,Cy4不选自键和哌嗪基;
环E、F或H各自独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环或5-6元杂环,所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子;
Rk2各自独立的选自CH2、C=O、S=O、SO2;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-C1-6烷基或-NHC(=O)-C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
M3选自-NH-或-O-;
Rk6选自C1-6烷基,所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基、C1-6烷基甲酰氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk10选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;
Rk11选自O、C=O或-N(CH3)-;
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基,所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一:氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时,任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、oxo、COOH、甲基或甲氧基,所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
Rb2选自H、甲基或环丙基,所述的甲基或环丙基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代;
Rk2各自独立的选自CH2或C=O;
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2;
Rk11选自O或-N(CH3)-;
M1选自键、-CH2-C(=O)NH-或-C(=O)CH2NH-;
M2选自-NHC(=O)-甲基、-NHC(=O)-乙基、-NHC(=O)-环丙基、-NHC(=O)-环丁基、-NHC(=O)-环戊基或-NHC(=O)-环已基,所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环已基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;
Rk6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基;
Rk7各自独立的选自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH3;
Rk8、Rk9各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基或环丁基;
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
9.一种药物组合物,包括权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与PARP活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解PARP相关疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用,其特征在于,所述的疾病选自肿瘤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010957342 | 2020-09-14 | ||
CN2020109573428 | 2020-09-14 | ||
CN2020112209687 | 2020-11-05 | ||
CN202011220968 | 2020-11-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114181196A true CN114181196A (zh) | 2022-03-15 |
Family
ID=80539390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111035042.5A Pending CN114181196A (zh) | 2020-09-14 | 2021-09-06 | 一种抑制并降解parp酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114181196A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114409658A (zh) * | 2022-04-02 | 2022-04-29 | 水木未来(北京)科技有限公司 | 一种同时调节btk和ikzf3的双功能化合物 |
WO2023025091A1 (en) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Biofront Ltd (Cayman) | Hpk1 degraders, compositions thereof, and methods of using the same |
-
2021
- 2021-09-06 CN CN202111035042.5A patent/CN114181196A/zh active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023025091A1 (en) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Biofront Ltd (Cayman) | Hpk1 degraders, compositions thereof, and methods of using the same |
CN114409658A (zh) * | 2022-04-02 | 2022-04-29 | 水木未来(北京)科技有限公司 | 一种同时调节btk和ikzf3的双功能化合物 |
CN114409658B (zh) * | 2022-04-02 | 2022-06-07 | 水木未来(北京)科技有限公司 | 一种同时调节btk和ikzf3的双功能化合物 |
WO2023184898A1 (zh) * | 2022-04-02 | 2023-10-05 | 水木未来(北京)科技有限公司 | 一种同时调节btk和ikzf3的双功能化合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3089936C (en) | Substituted quinazoline and pyridopyrimidine derivatives useful as anticancer agents | |
US10882866B1 (en) | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors | |
TWI762939B (zh) | Btk抑制劑環衍生物及其製備方法和藥學上的應用 | |
ES2739697T3 (es) | Nuevos compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53 | |
AU2011288876B2 (en) | Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
JP5557849B2 (ja) | カルバゾールおよびカルボリンキナーゼ阻害剤 | |
JP6577958B2 (ja) | スピロ[3H−インドール−3,2’−ピロリジン]−2(1H)−オン誘導体およびMDM2−p53阻害剤としてのそれらの使用 | |
ES2616679T3 (es) | Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento del cáncer | |
CA2878852A1 (en) | Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors | |
KR102072268B1 (ko) | 디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체 | |
JP2017527532A (ja) | MDM2−p53阻害剤としての新しいスピロ[3H−インドール−3,2’−ピロリジン]−2(1H)−オン化合物および誘導体 | |
TW202328124A (zh) | 1,4-氧雜氮雜環庚烷衍生物及其用途 | |
CN112812100B (zh) | 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 | |
CN114181196A (zh) | 一种抑制并降解parp酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 | |
AU2018388439B2 (en) | Carbamate and urea compounds as multikinase inhibitors | |
CN113387931A (zh) | 一种具有抑制或降解蛋白激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 | |
CN113999233A (zh) | 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用 | |
CN111320624A (zh) | 三唑并吡啶类和咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
CN112390785A (zh) | 一种bet家族溴域抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用 | |
CN116162099A (zh) | 杂环类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN116514846A (zh) | 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 | |
DE102017005091A1 (de) | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one | |
DE102017005089A1 (de) | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one | |
EP4061814A1 (en) | Triazatricycle compounds for the treatment of autoimmune disease | |
WO2024044570A1 (en) | Compounds and methods for modulating her2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20231221 Address after: 856099 Xingfu Jiayuan Economic Development Zone, Gyerba, Nedong District, Shannan City, Tibet Autonomous Region Applicant after: Tibet Haisike Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No.17 Sanxiang Avenue, Zedang Town, Shannan City, Tibet Autonomous Region Applicant before: HAISCO PHARMACEUTICAL Group Inc. |