JP5557849B2 - カルバゾールおよびカルボリンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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本発明は抗癌剤/抗増殖剤として有用な新規化合物に関連する。本発明はまた、癌などの増殖性疾患の治療における該化合物の使用方法、および該化合物を含む医薬組成物に関連する。
R1は−CONH2であり;
DはNまたはCR5であり;
EはN、N(+)−O(−)またはCR6であり;
XおよびYは結合して、0から2個のR4で置換された部分的に飽和または芳香族の5もしくは6員の炭素環式環;または1から2個の窒素原子を含み0から2個のR4で置換された5もしくは6員のヘテロ環を形成し;
Zは結合、NR、CRR、−CH=CH−、O、またはSであり;
R2は適宜0から3個のRaで置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、適宜0から3個のRaで置換されていてもよいC3−8炭素環、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R4は独立して水素、ハロ、0から3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−CO−NR7−R8、−CO−NR7−SO2−R8、−(CH2)rO−R10、−(CH2)rSR10、−(CH2)rOC(O)−R10、−NR7R8、−NR−CO−R10、−NR−CO−O−R9、NR−CO−NR7−R8、−CO−O−R、SO2R10、N、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R5およびR6は独立してH、ハロ、またはC1−4アルキルであり;
Rは独立してH、またはC1−4アルキルであり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル、0から2個のR7aで置換されたC3−6シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系;N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から6員のヘテロアリールであるか;またはR7およびR8は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環を形成し;
R7aは水素、C=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0から2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
R9は、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、適宜Raで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R10は水素、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であるか;または
R11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキル、0から1個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から1個のRdで置換されたフェニル)であるか;またはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員のヘテロ環式環を形成し;
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から2個のRbで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRbで置換された5から7員のヘテロ環)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのRaは式−O−(CH2)n−O−または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
RcはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rdは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rb、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、1,4−ジアゼパニル、0から1個のRfで置換されたピペリジニル、1,4−オキサゼパニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
Reは水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rfは水素、C1−6アルキル、−COCH3、−CH2CH2−COCH3、−CH2CH2−OCH3、またはモルホリニルであり;
rは0、1、2、3、または4である]の化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩である。
本発明に従い、式(I):
R1は−CONH2であり;
DはNまたはCR5であり;
EはNまたはCR6であり;;
XおよびYは結合して、0から2個のR4で置換された部分的に飽和または芳香族の5もしくは6員の炭素環式環;または1から2個の窒素原子を含み0から2個のR4で置換された5もしくは6員のヘテロ環を形成し;
Zは結合、NR、CRR、O、またはSであり;
R2は適宜0から3個のRaで置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R4は独立してハロ、−CO−NR7−R8、−CO−NR7−SO2−R8、−(CH2)rO−R10、−(CH2)rOC(O)−R10、−NR7R8、−NR−CO−R10、−NR−CO−O−R9、NR−CO−NR7−R8、−CO−O−Rであり;
R5およびR6は独立してH、またはC1−4アルキルであり;
Rは独立してH、またはC1−4アルキルであり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル、0から2個のR7aで置換されたC3−6シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系;N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から6員のヘテロアリールであるか;またはR7およびR8は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環を形成し;
R7aは水素、C=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0から2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から1個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
R9は適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、適宜Raで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R10は水素、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であるか;または
R11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキル、0から1個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から1個のRdで置換されたフェニル)であるか;またはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって結合して、N、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員のヘテロ環式環を形成し;
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から7員のヘテロ環)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのRaは式−O−(CH2)n−O−または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
RcはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rdは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rb、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Reは水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
rは0、1、2、3、または4である]の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物が開示される。
[式中、
R1は−CONH2であり;
DはNまたはCR5であり;
EはNまたはCR6であり;
XおよびYは結合して、0から2個のR4で置換された部分的に飽和または芳香族の5もしくは6員の炭素環式環;または1から2個の窒素原子を含み0から2個のR4で置換された5もしくは6員のヘテロ環を形成し;
Zは結合、、NR、CRR、O、またはSであり;
R2は適宜0から3個のRaで置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R4は独立して水素、ハロ、−CO−NR7−R8、−CO−NR7−SO2−R8、−(CH2)rO−R10、−(CH2)rOC(O)−R10、−NR7R8、−NR-CO-R10、−NR−CO−O−R9、NR−CO−NR7−R8、−CO−O−Rであり;
R5およびR6は独立してH、またはC1−4アルキルであり;
Rは独立してH、またはC1−4アルキルであり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル、0から2個のR7aで置換されたC3−6シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系;N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロアリールであるか;またはR7およびR8は、それらが結合した炭素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環を形成し;
R7aは水素、C=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0から2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から1個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
R9は、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、適宜Raで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R10は水素、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であるか;または
R11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキル、0から1個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から1個のRdで置換されたフェニル)であるか;またはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員のヘテロ環式環を形成し;
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から7員のヘテロ環)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのRaは式−O−(CH2)n−O−または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
RcはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rdは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rb、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Reは水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
rは0、1、2、3、または4である]である。
[式中、
XおよびYは結合して、0から2個のR4で置換された部分的に飽和または芳香族の6員の炭素環式環;または1から2個の窒素原子を含み0から2個のR4で置換された5もしくは6員のヘテロ環を形成し;
R2は0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
Zは結合または−CH=CH−である]である。
[式中、
R9は、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、または0から3個のRaで置換されたピペリジニルであり;
R10は水素、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたフェニル、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択される)であるか;または
R11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−4アルキルであるか;またはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから選択される)を形成する]である。
[式中、
DはCR5であり;
EはNまたはCR6であり;
Zは結合であり;
R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル(これらのいずれも0から3個のRaで置換されていてもよい)であり;
R4は独立して水素、ハロ、−CO−NR7−R8、−(CH2)rO−R10、−NR7R8、−NR7R8、−NH−CO−R10、−NH−CO−O−R9、NH−CO−NR7−R8、−CO−O−R、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキル、N、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R5およびR6はHであり;
R7およびR8は独立して水素;0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル(ここで、アルキルはメチル、エチル、またはプロピルから選択される);0から2個のR7aで置換されたシクロヘキシル;−SO2−R;N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される)であるか;またはR7およびR8は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、オキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニル、
R7aは水素、C=O、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(O)Rb、−C(O)ORb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換されたフェニル)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から1個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリルから選択される)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
R9は、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル(ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびt−ブチルから選択される);またはピペリジニルであり;
R10は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル;0から1個のRaで置換されたピペリジニルである]である。
[式中、
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から2個のRbで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRbで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのRaは式−O−(CH2)n−O−または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
RcはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rdは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rb、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、1,4−ジアゼパニル、0から1個のRfで置換されたピペリジニル、1,4−オキサゼパニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
Reは水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rfは水素、C1−6アルキル、−COCH3、−CH2CH2−COCH3、−CH2CH2−OCH3、またはモルホリニルであり;
rは0、1、2、または3である]である。
Zは結合であり;
R2は0から3個のRaで置換されたフェニル、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピリジル、インダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、またはチオフェニルである)であり;
R4は独立して−CO−NR7−R8、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである)であり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−3アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環(これらのいずれも0から2個のR7aで置換されていてもよい)を形成し;
R7aは水素、C=O、F、Cl、Br、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rNR11R12、−NRbC(O)ORc、0から2個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換されたフェニル)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はモルホリニルまたはピペリジニルから選択される)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、−(CH2)rORb、−C(O)Rb、−OC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から2個のRbで置換された3から14員の炭素環)(ここで、炭素環はシクロプロピルまたはシクロヘキシル)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRbで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのRaは式−O−(CH2)n−O−または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成しR11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−4アルキルであり;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
Rは0、1、2、または3である]である)、または医薬的に許容されるその塩である。
[式中、
XおよびYは結合して、0から2個のR4で置換された部分的に飽和または芳香族の6員の炭素環式環;または1から2個の窒素原子を含み0から2個のR4で置換された5もしくは6員のヘテロ環を形成し;
R2は0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系である]である。
DはCR5であり;
EはNまたはCR6であり;
Zは結合であり;
R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル(これらのいずれも0から3個のRaで置換されていてもよい)であり;
R4は独立してハロ、−CO−NR7−R8、−O−R10、−NH2、−NH−CO−R10、−NH−CO−O−R9、NH−CO−NR7−R8、−CO−O−R、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキルであり;
R5およびR6はHであり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル(ここで、アルキルはメチル、エチル、またはプロピルから選択される)、0から2個のR7aで置換されたシクロヘキシル、−SO2−R、N、O、およびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される)であるか;またはR7およびR8は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、O、およびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環はオキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニルから選択される)を形成し;
R7aは水素、C=O、F、Cl、BrCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(O)Rb、−C(O)ORb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換されたフェニル)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、O、およびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から1個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダジルから選択される)であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
R9は、適宜0から1個のRaで置換されていてもよいC1−6アルキル(ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびt−ブチルから選択される);またはピペリジニルであり;
R10は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル;0から3個のRaで置換されたピペリジニルである]である。
以下は、本明細書中において使用される用語の定義である。特に断らない限り、本明細書中の基または用語に提供される最初の定義は、単独または別の基の一部として、本明細書中を通してその基または用語に適用される。
a) Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985),and Methods in Enzymology, 112:309-396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
を参照すること。
本発明は、いくつかのピロロトリアジン類がプロテインキナーゼの阻害剤であるという発見に基づく。より具体的には、本発明に記載されるようなピロロトリアジン類は受容体のJakファミリーメンバーのプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する。これらの阻害剤は、1つまたはそれ以上のこれらの受容体によるシグナリングに依存する増殖性疾患の治療に有用である。かかる疾患は、例えば骨髄増殖性疾患、膵臓、前立腺、肺、頭部ならびに頸部、乳房、結腸、卵巣における固形腫瘍および多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽腫、膠芽腫などの別の腫瘍タイプならびに急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍である。
[上皮性悪性腫瘍、例えば膀胱(例えば、侵襲性ならびに転移性膀胱癌)、乳房、直腸(例えば、結腸直腸癌)、腎臓、肝臓、肺(例えば、肺小細胞癌ならびに肺非小細胞癌および肺腺癌)、卵巣、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓(例えば膵外分泌癌)、食道、胃、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、および皮膚(例えば有棘細胞癌)における上皮性悪性腫瘍;
リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛状細胞性白血病、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫;
骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば急性ならびに慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病;
中枢ならびに末梢神経系における腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、およびシュワン腫;
間葉系由来の腫瘍、例えば線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫;および
別の腫瘍、例えば黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、濾胞性甲状腺癌、および奇形腫]の治療方法を提供する。
(i)上と同義のものとは異なるメカニズムで作用する抗血管新生剤(例えば、リノミド、、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン、ラゾキサン);
(ii)細胞分裂阻害薬、例えば抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗プロゲストゲン剤、抗アンドロゲン剤(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRH作動薬および拮抗薬(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤薬(例えば、マリマスタットなどのメタロプロテアーゼ阻害剤およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)および成長因子(例えば、EGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子など)の阻害剤(例えば、成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体、例えばAVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)およびERBITUX(登録商標)(セツキシマブ);チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤など);および
(iii)腫瘍内科学において用いられる抗増殖/抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えば代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンならびにアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド);挿入抗腫瘍抗生物質(intercalating antitumor antibiotics)(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン類、ミトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);プラチナ誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミドニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド)およびタキソイド(例えば、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル)、Taxotere(ドセタキセル)および新しい微小管安定化剤(例えば、エポシロンアナログ(イクサベピロン)、ディスコデルモリドアナログ、およびエリュテロビンアナログ);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドならびにテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドール類);生物反応調節剤およびプロテアソーム阻害剤(例えばVELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)。
−前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、および甲状腺における上皮性悪性腫瘍;
−神経芽腫、膠芽腫、および髄芽腫などの中枢ならびに末梢神経における腫瘍;
−急性骨髄性白血病(AML)などの造血器腫瘍、および
−黒色腫および多発性骨髄腫などの別腫瘍
である。
本発明の化合物は、経口投与剤形、例えば錠剤、カプセル剤(錠剤、カプセル剤は徐放性製剤または放出制御製剤を含む)、ピル、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤およびエマルジョン剤として投与され得る。本発明の化合物はまた、静脈内投与(急速静注または点滴)、腹腔内投与、皮下投与、または筋肉内投与剤形において投与されてもよく、全ての用いられる投与剤形は医薬分野の当業者に周知である。本発明の化合物は単独投与されてもよいが、一般的には選択された投与経路および標準的な薬務に基づき選択される医薬的担体と共に投与される。
JAK2チロシンキナーゼアッセイ
アッセイはV−底384−ウェルプレート内で行われた。最終的なアッセイ体積は30μlであり、アッセイバッファー(100mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、25mM β−グリセロールホスフェート、0.015%Brij35および4mM DTT)に15μlの酵素ならびに基質(蛍光標識ペプチドおよびATP)およびアッセイバッファーに溶解した試験化合物を加えることにより調製した。反応はJAK2と基質および試験化合物を混合することにより開始された。反応液を室温で60分間インキュベートし、各サンプルに45μlの35mM EDTAを加えることにより反応を終了させた。電気泳動により蛍光基質とリン酸化生成物を分離し、反応混合物をCaliper LABCHIP(登録商標)3000により分析した。酵素不含コントロール反応液(100%阻害)および溶媒のみの反応液(0%阻害)との比較により阻害データを算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、ATP、30μM;JAK2蛍光ペプチド、1.5μM;JAK2、1nM;およびDMSO、1.6%であった。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の50%の阻害に必要な濃度(IC50)を決定した。化合物を10mM/ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、11種類の濃度、2つの複製ウェルにおいてアッセイを行った。IC50値は非曲線回帰分析により得られた。
アッセイはV−底384−ウェルプレートにおいて行われた。最終的なアッセイ体積は30μlであり、アッセイバッファー(100mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、25mM β−グリセロールホスフェート、0.015%Brij35および4mM DTT)に15μlの酵素ならびに基質(蛍光標識ペプチドおよびATP)およびアッセイバッファーに溶解した試験化合物を加えることにより調製した。反応はJAK3と基質および試験化合物を混合することにより開始された。反応液を室温で60分間インキュベートし、各サンプルに45μlの35mM EDTAを加えることにより反応を終了させた。電気泳動により蛍光基質とリン酸化生成物を分離し、反応混合物をCaliper LABCHIP(登録商標)3000により分析した。酵素不含コントロール反応液(100%阻害)および溶媒のみの反応液(0%阻害)との比較により阻害データを算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、ATP、8μM;JAK2蛍光ペプチド、1.5μM;JAK2、2.5nM;およびDMSO、1.6%であった。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の50%の阻害に必要な濃度(IC50)を決定した。化合物を10mM/ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、11種類の濃度、2つの複製ウェルにおいてアッセイを行った。IC50値は非曲線回帰分析により得られた。
化合物の細胞増殖の阻害能を、ミトコンドリアの代謝活性(細胞数と直接相関する)を測定するアッセイを用いて評価した。細胞を2000細胞/ウェルの濃度で96−ウェルプレートに播種し、試験化合物を加える前に、RPMI−1640(2%ウシ胎児血清)中で24時間培養した。ジメチルスルホキシドの最終濃度が1%を超えないようにして、化合物を培地で希釈した。化合物を加えた後、細胞をさらに72時間培養し、CELLTITER96(登録商標)キット(Promega)を用いて3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)色素の変換を測定することにより細胞生存率を決定した。
h = 時間
DCM = ジクロロメタン
THF = テトラヒドロフラン
HPLC = 高速液体クロマトグラフィ
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
i−PrOH = イソプロピルアルコール
TFA = トリフルオロ酢酸
min = 分
DMF = ジメチルホルムアミド
EDC = N-(3−ジメチルアミノプロピル)N’−エチルカルボジイミド
HOBt = ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMP = N-メチルピロリジノン
EtOAc = 酢酸エチル
AcOH = 酢酸
BOP試薬 = ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブライン = 飽和塩化ナトリウム水溶液
Et3N = トリエチルアミン
tR = 保持時間
一般的な式(I)の化合物(ここで、XとYは結合して5または6員の飽和または不飽和の適宜置換されていてもよい環を形成し、Zは結合でありR2は置換された芳香族またはヘテロ芳香族環である)は一般的な製造方法AからFにより製造された。
実施例1
1A.6−ブロモ−3−(エトキシカルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸の製造
MS (ESI) m/z 367.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.2 (br s, 1 H)、10.8 (s, 1 H)、7.8 (s, 1 H)、7.6 (s, 1 H)、3.92 (m, 4H)、3.77 (q, 2H, J = 7.8 Hz)、2.52-2.81 (m, 7H)、1.3 (t, 3H).
LCMS: RT = 0.96 min, m/z (M+H) 337.0/339.0.
MS (ESI) m/z 406 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.9 (s, 1 H)、8.2 (bs, 1 H)、7.81 (d, 1 H)、7.75 (s, 1H)、3.92 (m, 4H)、3.77 (q, 2H, J = 7.8 Hz)、2.52-2.81 (m, 7H).
6−ブロモ−3−(モルホリン-4−カルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(50mg、0.123mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(37.4mg、0.246mmol)、K2CO3(42.5mg、0.308mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(10.05mg、0.012mmol)のジオキサン(3mL)懸濁液をマイクロ波バイアル中に密閉し、油浴により120℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をプレパラティブHPLCで精製し、18mgの6−(4−メトキシフェニル)−3−(モルホリン-4−カルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミドを薄茶色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 434.2 (M+H). 1H NMR (メタノール-d4) d ppm 7.64 - 7.73 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.52 - 3.67 (m, 8 H) 3.00 - 3.12 (m, 1 H) 2.70 - 2.89 (m, 4 H) 1.83 - 2.09 (m, 2 H).
12.3−(4−メトキシフェニル)−6−(モルホリン-4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
6−(4−メトキシフェニル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(6mg、0.014mmol、実施例1)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(9.43mg、0.042mmol)のトルエン(2mL)懸濁液を撹拌し、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をprep.HPLCで精製し、3mgの3−(4−メトキシフェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/z 430.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.50 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.30 (s, 2 H) 8.16 - 8.24 (m, 1 H) 7.77 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.01 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.55 - 3.61 (m, 4 H) 3.48 - 3.55 (m, 4 H).
21A.エチル4−(4−ブロモ−2−シアノフェニルアミノ)ベンゾエートの製造
MS (ESI) m/z 345.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.02 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.65 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.53 (1 H, dd, J=9.00, 2.29 Hz)、7.25 (1 H, d, J=9 Hz)、7.14 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.47 (1 H, s)、4.36 (2 H, q, J=7.22 Hz)、1.38 (3 H, t, J=7.17 Hz).
MS (ESI) m/z 411.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.04 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.73 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.58 - 7.66 (2 H, m)、7.51 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.46 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.34 (1 H, dd, J=8.24, 2.14 Hz)、7.20 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.61 (1 H, s)、4.37 (2 H, q, J=7.12 Hz)、1.39 (3 H, t, J=7.17 Hz).
MS (ESI) m/z 425.1(M-H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppmH NMR (DMSO-d6) d ppm 11.87 (1 H, s)、9.00 (2 H, m)、8.41 (1 H, br. s)、8.40 (1 H, d, J=1.22 Hz)、8.30 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.06 (1 H, dd, J=8.55, 1.53 Hz)、8.01 (1 H, dd, J=8.24, 2.14 Hz)、7.82 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.78 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.65 (1 H, br. s.)、4.38 (2 H, q, J=7.22 Hz)、1.39 (3 H, t, J=7.17 Hz)
MS (ESI) m/z 397.2 (M-H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.64 (1 H, br. s.)、11.80 (1 H, s)、8.83 - 9.08 (2 H, m)、8.42 (1 H, br. s.)、8.39 (1 H, s)、8.29 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.03 - 8.07 (1 H, m)、8.00 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、7.74 - 7.81 (2 H, m)、7.63 (1 H, br. s.).
8−カルバモイル−6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−カルバゾール−3−カルボン酸(20mg、0.05mmol)、HATU(22mg、0.06mmol)およびN,N’−ジイソプロピルアミン(12mg、0.15mmol)のDMF(0.2ml)溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで逆相プレパラティブHPLCで精製し、16mgの3−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/z 510.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H)、8.91 (d, 1H, J = 1.2)、8.42 (b, 1H)、8.38 (m, 2H)、dd, 8.24 (d, 1H, J = 2.3)、7.96 (dd, 1H, J = 2.3, 8.4)、7.78 (d, 1H, J = 8.3)、7.77 (d, 1H, J = 8.3)、7.64 (b, 1H)、7.47 (dd, 1H, J = 1.7, 8.4)、4.6−3.7 (b, 2H)、3.15-2.85 (b, 2H)、2.55-2.40 (b, 1H)、2.25 (bs, 6H)、1.9-1.7 (b, 2H)、1.47−1.35 (b, 2H).
58A.6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸の製造
MS (ESI) m/z 366.3 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.4−12.3 (b, 1H)、10.99 (s, 1 H)、7.79 (d, 1H, J = 1.9 Hz) 7.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz)、4.07 - 4.17 (m, 2H)、3.05 (dd, 1H, J = 16.5, 5.0)、2.97 - 2.84 (m, 2H)、2.76−2.69 (m, 1H)、2.67 - 2.59 (m, 1H)、2.19 - 2.12 (m, 1H)、1.88 - 1.78 (m, 1H)、1.21 (t, 3H, J = 7.2).
MS (ESI) m/e-=363/365, m/e+=365/367 [1Br 同位体パターン]. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1H)、8.10 (b, 1H)、7.74 (d, 1H, J = 1.8)、7.68 (d, 1H, J = 1.5)、7.44 (b, 1H)、4.16−4.06 (m, 2H)、3.04 (dd, 1H, J = 16.2, 5.0)、2.95 - 2.83 (m, 2H)、2.75-2.68 (m, 1H)、2.67 - 2.58 (m, 1H)、2.18 - 2.12 (m, 1H)、1.87 - 1.79 (m, 1H)、1.21 (t, 3H, J = 7.0).
MS (ESI) m/z 361.1/363.1 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.76 (s, 1H)、8.60 (d, J=1.76 Hz, 1H)、8.36 (d, J=0.88 Hz, 1H)、8.25 (d, J=8.35 Hz, 1H)、8.23 (br. s., 1H)、8.13 (d, J=1.76 Hz, 1H)、7.73 (dd, J=8.24, 1.43 Hz, 1H)、7.59 (br. s., 1H)、4.29 (q, J=7.18 Hz, 2 H)、1.30 (t, J=7.14 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z- = 331/363 [M-H]-, 1 Br 同位体パターン. HPLC保持時間:9.79分. (Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.0-12.65 (b, 1H)、11.80 (s, 1H)、8.65 (d, 1H, J = 1.8)、8.39 (d, 1H, J = 0.6)、8.30 (s, 1H)、8.29 (d, 1H, J = 8.2)、8.20 (d, 1H, J = 1.8)、7.79 (dd, 1H, J = 1.5, 8.3)、7.66 (br. s., 1H).
MS (ESI) m/z 415.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.68 (s, 1 H) 8.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 8.24 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 3.34 - 3.75 (m, 4 H) 2.24 - 2.44 (m, 4 H) 2.20 (s, 3 H).
3−ブロモ−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(25mg、0.06mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(13.7mg、0.09mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.92mg、6.92μmol)および炭酸カリウム(24.9mg、0.18mmol)のトルエン:エタノール(1.5+1ml)混合物をマイクロ波オーブン中で160℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCを用いて精製し、12mgの3−(4−メトキシフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド、TFA塩を得た。
MS (ESI) m/z 443.3 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.56 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 2 H) 7.78 - 7.85 (m, 3 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=8.02, 1.43 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.23 - 3.40 (m, 4 H) 3.00 - 3.21 (m, 4 H) 2.84 (s, 3 H).
82A.エチル8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 389.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.73 (1 H, s)、8.78 (1 H, s)、8.30 - 8.51 (4 H, m)、7.83 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.55 - 7.67 (1 H, m)、7.37 - 7.54 (3 H, m)、6.96 (1 H, d, J=8.24 Hz)、4.38 (2 H, q, J=6.92 Hz)、3.90 (3 H, s)、1.39 (3 H, t, J=7.02 Hz).
MS (ESI) m/z 361.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.79 (1 H, br. s.)、11.70 (1 H, s)、8.76 (1 H, s)、8.38 - 8.47 (2 H, m)、8.35 (2 H, dd, J=4.58, 3.36 Hz)、7.82 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.59 (1 H, br. s.)、7.40 - 7.52 (3 H, m)、6.96 (1 H, dd, J=7.93, 2.14 Hz)、3.89 (3 H, s).
8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(36mg、0.100mmol)、モルホリン(17mg、0.2mmol)、EDC(23mg、0.12mmol)、HOBt(18mg、0.12mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.035mL、0.2mmol)のTHF(5mL)およびCH2Cl2(1mL)混合液による混合物を室温で終夜撹拌した。これをMeOHで希釈し、生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=90:10で開始、A:B=30:70で終了するグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)で精製し、次いで、溶媒を除去した。これにより、29mgの3−(3−メトキシフェニル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール 1-カルボキシアミドが固形物として得られた。
MS (ESI) m/z 430.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.42 (1 H, s)、8.13 (1 H, d, J=7.94 Hz)、8.05 (1 H, s)、7.57 (1 H, s)、7.32 - 7.41 (2 H, m)、7.29 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.21 - 7.26 (1 H, m)、6.85 - 6.93 (1 H, m)、3.88 (3 H, s)、3.43 - 3.84 (8 H, m).
126A.4’−アミノ−4,4’’−ジメトキシ−[1,1’:3’,1’’−ターフェニル]−5’−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 331.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.54 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.46 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.42 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.36 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.01 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.94 (2 H, d, J=8.55 Hz)、4.50 (2 H, s)、3.86 (3 H, s)、3.83 (3 H, s).
1H NMR (500, CDCl3) δ ppm 7.72 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.62 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.47 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.39 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.01 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.97 (2 H, d, J=8.85 Hz)、3.87 (3 H, s)、3.84 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 329.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.51 (1 H, s)、8.28 (1 H, s)、7.96 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.76 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.53 - 7.59 (2 H, m)、7.00 - 7.04 (2 H, m)、6.99 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.93 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、3.92 (3 H, s)、3.87 (3 H, s)
炭酸ナトリウム水溶液(3M、700μL、2.10mmol)および過酸化水素水溶液(30%、700μL、6.79mmol)を7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボニトリル(69mg、0.21mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に加えた。混合物を60℃で終夜加熱した。水酸化ナトリウム(84mg、2.10mmol)およびさらに過酸化水素水溶液(30%、700μL、6.79mmol)を加え、さらに17時間加熱を続けた。エタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、白色の沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルラジアルクロマトグラフィ(25から100%酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出)により、7−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(41mg、収率54%)を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 347.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.21 (1 H, s)、8.45 (1 H, d, J=1.22 Hz)、8.29 (1 H, br. s.)、8.13 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.09 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.80 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.47 (1 H, br. s.)、7.29 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.07 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.81 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、3.84 (3 H, s)、3.83 (3 H, s).
127A.3−アミノ−2,6−ビス(4−メトキシフェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 365.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.01 (1 H, s)、7.91 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.66 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.02 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.94 (2 H, d, J=8.85 Hz)、5.93 (2 H, br. s.)、3.94 (3 H, s)、3.86 (3 H, s)、3.83 (3 H, s)
MS (ESI) m/z 391.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.03 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.93 (1 H, s)、7.83 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.02 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.98 (2 H, d, J=9.16 Hz)、4.03 (3 H, s)、3.88 (3 H, s)、3.86 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 363.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.39 (1 H, s)、8.29 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.13 (1 H, s)、8.10 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.03 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.93 - 6.99 (2 H, m)、4.07 (3 H, s)、3.93 (3 H, s)、3.88 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 349.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.47 (1 H, s)、8.18 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.16 (1 H, s)、8.13 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.29 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.10 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.94 (1 H, dd, J=8.55, 1.83 Hz)、3.89 (3 H, s)、3.85 (3 H, s).
バイアル内の7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボン酸(60mg、0.17mmol)、塩化アンモニウム(15mg、0.28mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(43mg、0.22mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(30mg、0.22mmol)の混合物に、窒素をフラッシュし、ジメチルホルムアミド(0.5mL)、次いでトリエチルアミン(38μL、0.28mmol)を加えた。終夜撹拌後、反応液をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18 カラム、A:B=10:90で開始、A:B=70:30で終了のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)により単離した。これにより、7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(36mg、収率57%)が黄色の固形物として得られた。
MS (ESI) m/z 348.0 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.27 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.09 (1 H, s)、8.04 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.18 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.09 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.92 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、3.95 (3 H, s)、3.90 (3 H, s).
バイアル内の7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボン酸(実施例127D)(60mg、0.17mmol)、メチルアミンヒドロクロリド(19mg、0.28mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(43mg、0.22mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(30mg、0.22mmol)の混合物に窒素をフラッシュし、ジメチルホルムアミド(0.5mL)、次いでトリエチルアミン(38μL、0.28mmol)を加えた。終夜撹拌後、反応液をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18 カラム、A:B=10:90で開始、A:B=70:30で終了のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)で単離し、次いで溶媒を除去した。これにより、7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(41mg、収率63%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 362.3 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.00 - 8.04 (2 H, m)、7.98 (1 H, s)、7.17 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.07 - 7.10 (2 H, m)、6.92 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、3.94 (3 H, s)、3.89 (3 H, s)、3.06 (3 H, s).
129A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−6’−メトキシ−2,3’−ビピリジン−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 338 and 340 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.45 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.82 (1 H, dd, J=8.55, 2.44 Hz)、7.80 (1 H, s)、6.85 (1 H, d, J=8.55 Hz)、5.91 (2 H, br. s.)、3.97 (3 H, s)、3.92 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 366.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.57 (1 H, d, J=2.44 Hz)、8.05 (1 H, s)、7.96 (1 H, dd, J=8.55, 2.44 Hz)、7.88 - 7.93 (2 H, m)、6.92 - 6.97 (2 H, m)、6.88 (1 H, d, J=8.55 Hz)、5.88 (2 H, s)、4.00 (3 H, s)、3.96 (3 H, s)、3.84 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 392.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=2.52 Hz)、8.13 (1 H, dd, J=8.69, 2.39 Hz)、8.01 (2 H, d, J=9.07 Hz)、7.98 (1 H, s)、6.97 (2 H, d, J=8.81 Hz)、6.85 (1 H, d, J=8.81 Hz)、4.03 (3 H, s)、4.01 (4 H, s)、3.85 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 364.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.61 (1 H, s)、8.49 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.14 (1 H, s)、8.07 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.02 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.73 (1 H, d, J=8.55 Hz)、4.06 (3 H, s)、4.04 (3 H, s)、3.87 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 350.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.52 (1 H, d, J=8.54 Hz)、8.17 (1 H, s)、8.09 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.07 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.78 (1 H, d, J=8.24 Hz)、4.02 (3 H, s)、3.83 (3 H, s).
ジメチルホルムアミド(0.6mL)、次いでトリエチルアミン(47μL、0.34mmol)を、7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸(74mg、0.21mmol)、N-(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(53mg、0.28mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42mg、0.28mmol)、および塩化アンモニウム(18mg、0.34mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を約10mLのジメチルスルホキシドで懸濁した。固形物を濾過により回収し、少量のジメチルスルホキシドおよび水で洗浄した。これを減圧下において水酸化ナトリウム(固体)で乾燥し、7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボキシアミド(51mg、収率66%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 349.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.36 (1 H, br. s.)、8.49 (2 H, d, J=8.06 Hz)、8.26 (1 H, s)、8.20 (2 H, d, J=8.56 Hz)、7.86 (1 H, br. s.)、7.09 (2 H, d, J=8.56 Hz)、6.75 (1 H, d, J=8.31 Hz)、4.00 (3 H, s)、3.84 (3 H, s).
8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(36mg、0.100mmol、実施例82B)および4オングストロームモレキュラーシーブ(36mg)の1,4−ジオキサン(1.5mL)懸濁液(50℃)に、トリエチルアミン(0.034mL、0.247mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(70.0mg、0.247mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(201mg、0.999mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。溶媒を濾液から除去し、Boc−保護生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=80:20で開始、A:B=0:100で終了のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)により単離し、溶媒を除去した。それをDCM(6mL)およびTFA(3mL)混合物により室温で2時間処理した。溶媒を除去し、粗生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=90:10で開始、A:B=30:70で終了するグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)で精製した。生成物を含むHPLCフラクションをPHENOMENEX(登録商標)Strata−X−C 33μmカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を2Nアンモニア/メタノールで溶出した。溶媒を除去することにより、29.4mgのピペリジン−4−イル8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−イルカルバメートを固形物として得た。
MS (ESI) m/z 459.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.40 (1 H, s)、8.11 (1 H, s)、8.04 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.88 (1 H, br. s.)、7.30 - 7.43 (3 H, m)、7.15 - 7.27 (2 H, m)、6.86 - 6.97 (1 H, m)、3.89 (3 H, s)、3.37 (1 H, s)、3.04 - 3.14 (2 H, m)、2.67 - 2.80 (2 H, m)、2.00 (2 H, dd, J=9.00, 4.12 Hz)、1.63 - 1.74 (2 H, m).
ベンジル8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−イルカルバメート(95mg、0.204mmol、実施例136)、パラジウム炭素(10%)(39.5mg、0.037mmol)およびギ酸アンモニウム(77mg、1.224mmol)のMeOH(5mL)混合物に窒素をフラッシュし、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を濾液から除去し、7−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(68mg、0.189mmol、収率93%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 332.1 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.02 (1 H, d, J=1.53 Hz)、7.89 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.26 - 7.47 (3 H, m)、6.83 - 7.01 (2 H, m)、6.71 (1 H, dd, J=8.24, 1.83 Hz)、3.91 (3 H, s).
1−メチルピペリジン−4−カルボン酸(25.9mg、0.181mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.053mL、0.302mmol)、EDC(23.14mg、0.121mmol)およびHOBt(18.49mg、0.121mmol)を連続的に加えた。室温で5分間撹拌後、7−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(20mg、0.060mmol、実施例138)を加えた。16時間撹拌後、反応液をMeOHで希釈し、生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=90:10で開始、A:B=30:70で終了するグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)により単離した。生成物を含むHPLCフラクションをPHENOMENEX(登録商標)Strata−X−C 33μmカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を2Nアンモニア/メタノールで溶出した。溶媒を除去し、18.9mgの3−(3−メトキシフェニル)−7−(1-メチルピペリジン−4−カルボキシアミド)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 457.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.43 (1 H, s)、8.13 (1 H, d, J=1.22 Hz)、8.08 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.04 (1 H, s)、7.30 - 7.43 (3 H, m)、7.27 (1 H, dd, J=8.39, 1.68 Hz)、6.92 (1 H, dd, J=5.49, 2.14 Hz)、3.90 (3 H, s)、3.00 (2 H, d, J=11.60 Hz)、2.38 - 2.51 (1 H, m)、2.33 (3 H, s)、2.06 - 2.20 (2 H, m)、1.85 - 2.04 (4 H, m).
139A.3−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)アニリンの製造
MS (ESI) m/z 483.1(M+Na).
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.65 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.53 - 7.58 (2 H, m)、7.39 (1 H, dd, J=9.00, 2.29 Hz)、7.31 (1 H, t, J=7.78 Hz)、7.22 (1 H, s)、7.11 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.07 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.02 (2 H, d, J=8.24 Hz)、6.35 (1 H, s)、4.82 (2 H, s)、1.13 - 1.22 (3 H, m)、1.06 - 1.11 (18 H, m).
3’,4’−ジクロロ−4−(3−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボニトリル(267mg、0.508mmol)、ジアセトキシパラジウム(285mg、1.270mmol)の氷酢酸(15mL)混合物をマイクロ波チューブ(20mL)に入れ、マイクロ波反応器により160℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却した。固体を濾過により除き、酢酸で数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(3x)で共沸した。得られた残渣をEtOAcに懸濁した。固形物を濾過により回収し、風乾し、53mg(収率24.4%)の(8−カルバモイル−6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−カルバゾール−2−イル)メチルアセテートを得た。
MS (ESI) m/z 425.2 (M-H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.53 (1 H, s)、8.78 (1 H, s)、8.38 (1 H, br. s.)、8.34 (1 H, d, J=1.22 Hz)、8.26 (1 H, d, J=7.94 Hz)、8.23 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.95 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、7.77 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.75 (1 H, s)、7.59 (1 H, br. s.)、7.23 (1 H, d, J=7.93 Hz)、5.24 (2 H, s)、2.11 (3 H, s).
140A.3’,4’−ジクロロ−4−フルオロビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 397.1 (M+H).
目的化合物は、実施例21Cに記載の製造方法を用いて合成された。粗物質をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18 カラム、A:B=70:30で開始、A:B=0:100で終了のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)で精製した。
MS (ESI) m/z 413.1 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.55 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.19 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.02 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.72 - 7.79 (2 H, m)、7.63 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.52 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.11 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、4.60 - 4.74 (1 H, m)、1.39 (6 H, d, J=6.10 Hz).
(8−カルバモイル−6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−カルバゾール−2−イル)メチルアセテート(150mg、0.211mmol、実施例139)をMeOH(3mL)およびDMF(6mL)の混合物に溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド(140mg、0.648mmol)を加え、反応液をさらに0.5時間撹拌した。生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=90:10で開始、A:B=30:70で終了するグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)により単離し、次いで溶媒を除去し、39mgの3−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを薄黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 383.1 (M-H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.44 (1 H, s)、8.73 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.36 (1 H, br. s.)、8.30 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.22 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.19 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.94 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、7.77 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.71 (1 H, s)、7.56 (1 H, br. s.)、7.18 (1 H, d, J=7.93 Hz)、5.24 (1 H, t, J=5.80 Hz)、4.66 (2 H, d, J=5.80 Hz).
142A.4−アミノ−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 225.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.60 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.56 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、7.32 (1 H, t, J=7.93 Hz)、7.06 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.00 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.86 (1 H, dd, J=8.24, 2.75 Hz)、6.80 (1 H, d, J=8.55 Hz)、3.85 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 359.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.88 (1 H, s)、7.77 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.72 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.61 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、7.42 (1 H, t, J=7.93 Hz)、7.30 - 7.39 (2 H, m)、7.27 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.08 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.02 (1 H, t, J=2.14 Hz)、6.88 (1 H, dd, J=8.24, 2.44 Hz)、6.56 (1 H, s)、3.91 (3 H, s)、3.85 (3 H, s).
メチル3−(3−シアノ−3’−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)ベンゾエート(3.3g、9.21mmol)、ジアセトキシパラジウム(5.17g、23.02mmol)、およびAcOH(150mL)の混合物を圧力管に入れ、130℃で48時間加熱した。固形物を濾過により分離し、HOAcで数回洗浄した。濾液を採取し、HOAcを減圧下で除去した。残渣をDCMおよびMeOHの混合物に溶解し、シリカゲル(12g)と混合した。溶媒を除去した後、混合物をシリカゲルカラムにロードし、0から1.5%MeOHを含むDCMで溶出し、140mgのメチル8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシレートを得た。
MS (ESI) m/z 375.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 9.28 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.18 (1 H, d, J=1.53 Hz)、7.86 (1 H, d, J=7.32 Hz)、7.78 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.46 (1 H, t, J=7.78 Hz)、7.32 - 7.41 (2 H, m)、7.31 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.88 (1 H, dd, J=7.48, 1.98 Hz)、4.04 (3 H, s)、3.89 (3 H, s).
実施例142の精製中に得られる粗物質から単離された。
MS (ESI) m/z 375.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.49 (1 H, s)、8.27 (1 H, s)、8.16 - 8.22 (2 H, m)、7.92 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.40 (1 H, t, J=7.78 Hz)、7.33 - 7.37 (1 H, m)、7.30 (1 H, s)、6.92 (1 H, d, J=8.24 Hz)、3.97 (3 H, s)、3.91 (3 H, s).
144A.3−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
3−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(57mg、0.142mmol)、4−エトキシフェニルボロン酸(35.3mg、0.213mmol)、Pd(Ph3P)4(16.37mg、0.014mmol)およびNa2CO3水溶液(2M)(0.177mL、 0.354mmol)をトルエン(2mL)およびMeOH(1mL)と密閉マイクロ波チューブ内で混合した。混合物を脱気し、N2で満たし、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、、11.1mgの表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 444.21 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.53 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.37 (bs, 1H)、8.29 (m, 2H)、7.81 (m, 3H)、7.56 (bs, 1H)、7.22 (d, 1H, J = 8)、7.07(m, 2H)、4.10 (q, 2H, J = 6.9)、3.64 (bm, 8 H)、1.37 (t, 3H, J = 6.9).
160A.5−ブロモ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ベンゾニトリルの製造
MS (ESI) m/z 386 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.61 (d, 1H, J = 2.3)、7.47 (dd, 1H, J = 9, 2.5)、7.41 (m, 2H)、7.15 (m, 3H)、6.35 (bs, 1H)、3.65 (bm, 8H).
3’,4’−ジメチル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ビフェニル−3−カルボニトリル(320mg、0.777mmol)およびPd(OAc)2(0.523g、2.331mmol)を密閉したマイクロ波チューブ内でAcOH(10mL)と混合し、130℃で12時間加熱した。混合物をCELITE(登録商標)パッド、次いでACRODISC(登録商標)PTFEメンブレン(0.45μm)を通して濾過し、さらなる35mlのAcOHにより洗浄した。濾液を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、51.8mgの表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 428.4 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.59 (s, 1H)、8.74 (s, 1H)、8.38 (bs, 2H)、8.3 (s, 1H)、7.76(d, 1H, J = 8.2)、7.71 (s, 1H)、7.63 (d, 1H, J = 6.3)、7.57 (bs, 1H)、7.48(d, 1H, J = 8.2)、7.27(d, 1H, J = 7.6)、3.65-3.59 (bm, 8 H)、2.35 (s, 3H)、)、2.29 (s, 3H).
177A.(4−メチルピぺラジン−1−イル)(4−ニトロフェニル)メタノンの製造
MS (ESI) m/z 250 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.27 (d, 2 H, J = 7.9)、7.56 (d, 2 H, J = 7.9)、3.81 (bs, 2 H)、3.37 (bs, 2 H)、2.50 (bs, 2H)、2.34 (bs, 2H)、2.32 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 220 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.25 (d, 2 H, J = 7.6)、6.64 (d, 2 H, J = 7.6)、3.86 (bs, 2 H)、3.63 (bs, 4 H)、2.40 (bs, 4H)、2.30 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 399/401(M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.63 (s, 1 H)、7.48 (d, 1H, J = 9.2)、7.42 (d, 2 H, J = 7.9)、7.18-7.14 (m, 3H)、6.41 (s, 1 H)、3.80-3.40 (bm, 4 H)、2.42 (bs, 4H)、2.32 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 427 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.74 (d, 1H, J = 2.2)、7.60 (dd, 1H, J = 8.9, 1.9)、7.42 (d, 2H, J = 8.5)、7.34 (d, 1H, J = 8.9)、7.32 (dt, 1H, J = 1.5, ~ 8, ~8)、7.26 (dd, 1H, J = 1.6, ~8)、7.20 (d, 2H, J = 8.2)、7.02 (t, 1H, J = 7.5)、6.98 (d, 1H, J = 8.2)、6.49 (s, 1 H)、3.83 (s, 3H)、3.85-3.45 (b, 4H)、2.43 (bs, 4H)、2.32 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 343 (M-H).
MS (ESI) m/z 359 (M-H).
MS (ESI) m/z 460 [M+H]. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.45 (d, 1H, J = 1.5)、8.27 (bs, 1H)、8.09 (d, 1H, J = 1.5)、7.71 (d, 1H, J = 8.6)、7.56 (dd, 1H, J = 8.4, 1.7)、7.47 (dd, 1H, J = 7.5, 1.7)、7.37 (dt, 1H, J ~ 8, ~8, 1.7)、7.14 (d, 1H, J = 8.5)、7.09 (dt, 1H, J = 0.9, 7.5, 7.5)、4.05-3.90 (b, 2H)、3.86 (s, 3H)、3.70-3.55 (b, 4H)、3.5-3.0 (b, 3H).
187A.tert−ブチル4−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 280 (M+H-C4H8)、236 (M+H-BOC). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.28 (d, 2 H, J = 8.6)、7.57 (d, 2 H, J = 8.6)、3.76 (bs, 2 H)、3.53 (bs, 2 H)、3.39 (bs, 2H)、3.33 (bs, 2H)、1.46 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 306 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.25 (d, 2 H, J = 7.7)、6.64 (d, 2 H, J = 7.7)、3.89 (bs, 2 H)、3.58 (bs, 4 H)、4.43 (bs, 4H)、1.46 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 485/487 (1 Br 同位体パターン) (M+H)、429/431 (1 Br 同位体パターン) (M+H-C4H8). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.64 (s, 1 H)、7.50 (d, 1H, J = 9.2)、7.42 (d, 2 H, J = 8.3)、7.19-7.15 (m, 3H)、6.39 (s, 1 H)、3.80-3.40 (b, 8 H)、1.47 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 529 (M-H).
MS (ESI) m/z 361 (M-H).
4−(3−シアノ−3’−フルオロ-4’−メトキシビフェニル−4−イルアミノ)安息香酸(4.52g、9.73mmol)、酢酸(200mL)およびパラジウム(II)アセテート(4.37g、19.46mmol)をロードした350ml吸引フラスコを密閉し、130℃で12時間加熱した。混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、固形物を酢酸で洗浄し、回収した濾液を減圧下で濃縮した。2.14gの茶色の固形物である8−カルバモイル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−3−カルボン酸を単離し、さらに精製することなく用いた。
HPLC保持時間;9.26分(HPLC条件を表10および表11に示す).
MS (ESI) m/z [M-H]- 477.
8−カルバモイル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−3−カルボン酸(53mg、0.070mmol、実施例187)/DMF(1ml)にDMAP(63mg、0.516mmol)、次いでEDC(128mg、0.668mmol)およびメタンスルホンアミド(92mg、0.967mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0.45μmナイロンフィルターを通して濾過し、プラパラティブHPLC(水/CH3CN/NH4OAc溶出システム)で精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、17.5mgの3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N6−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1,6−ジカルボキシアミドを灰白色の固形物として得た。
HPLC保持時間:11.10分(HPLC条件は表10および表11に示す).
MS (ESI) m/z [M-H]- 454; [M+H]+ 456. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.88 (s, 1 H)、8.53 (d, 1H, J = 1.3)、8.16 (m, 2H)、7.63−7.55 (m, 3H)、7.22 (t, 1H, 8.5)、3.96 (s, 3H)、3.25 (s, 3H).
実施例199に記載の方法に従い、ベンゼンスルホンアミドをメチルスルホンアミドの代わりに用いることにより製造した。
HPLC保持時間:11.25分(HPLC条件は表10および表11による).
MS (ESI) m/z [M-H]- 516; [M+H]+ 518.
201A.3’−メトキシ−4−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)−ビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z [M+H]+ 427.
HPLC保持時間:7.14分(HPLC条件は表6および表7の通り).
MS (ESI) m/z [M-H]- 469; [M+H]+ 471.
HPLC保持時間:7.14分(HPLC条件:Waters Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム.流速=2ml/分.溶媒A=0.1%TFA/95%水/5%メタノール、溶媒B=0.1%TFA/5%水/95%メタノール. 10%Bから100%B、12分間のグラジエント、次いで100%Bの均一濃度.検出:220nmのUV).
MS (ESI) m/z [M-H]- 359; [M+H]+ 361.
3−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドは、実施例177に記載のアミドカップリング反応を用い、201B(実施例201の製造中に得られる)の副産物として製造された。MS (ESI) m/z [M-H]- 441; [M+H]+ 443. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.62 (d, 1H, J = 1.6)、8.34 (d, 1H, J = 0.9)、8.25 (d, 1H, J = 1.8)、7.71 (d, 1H, J = 8.6)、7.55 (dd, 1H, J = 8.4, 1.7)、7.43−7.37 (m, 3H)、6.95 (dt, 1H, J = 6.7, 2.4, 2.4)、3.93 (s, 3H)、3.77 (b, 4H)、2.57 (b, 4H)、2.38 (s, 3H).
203A.4−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 228.3 (M+H). 1H NMR (CDCl3) d ppm 7.73 - 7.83 (2 H, m)、7.38 (1 H, t, J=7.93 Hz)、7.23 - 7.30 (1 H, m)、7.08 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.01 (1 H, t, J=1.98 Hz)、6.94 (1 H, dd, J=8.24, 2.44 Hz)、3.86 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 302.2 (M+H). 1H NMR MeOD) d ppm 8.24 (2 H, d, J=6.41 Hz)、8.01 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.93 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、7.61 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.40 (1 H, t, J=7.93 Hz)、7.17 - 7.30 (2 H, m)、6.92 - 7.05 (3 H, m)、3.88 (3 H, s).
5mLマイクロ波バイアルに3’−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ビフェニル−3−カルボニトリル(60.0mg、0.20mmol)、ジアセトキシパラジウム(89.0mg、0.40mmol)およびAcOH(2mL)を加えた。管を密閉し、反応物を160℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=80:20で開始、A:B=0:100で終了のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)で精製した。生成物を含むHPLCフラクションをPHENOMENEX(登録商標)Strata−X−C 33μmカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を2Nアンモニア/メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去し、(1eq)の1N HCl/メタノール溶液を加えることにより、HCl塩に変換した。溶媒を除去し、10.00mgの8−(3−メトキシフェニル)−5H−ピリド[4,3−b]インドール−6−カルボキシアミド、HClを得た。
MS (ESI) m/z 318.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) d ppm 9.67 (1 H, s)、8.86 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.60 (1 H, d, J=6.71 Hz)、8.49 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.07 (1 H, d, J=6.71 Hz)、7.37 - 7.51 (3 H, m)、6.95 - 7.06 (1 H, m)、3.93 (3 H, s)
204A.3’−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 302.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) d ppm 8.43 (1 H, d, J=2.75 Hz)、8.19 (1 H, dd, J=4.88, 1.22 Hz)、7.91 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.81 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、7.56 - 7.73 (1 H, m)、7.32 - 7.47 (3 H, m)、7.11 - 7.23 (2 H, m)、6.94 (1 H, dd, J=8.24, 2.44 Hz)、3.87 (3 H, s).
5mLマイクロ波バイアルに3’−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ビフェニル−3−カルボニトリル(100.0mg、0.33mmol)、ジアセトキシパラジウム(149.0mg、0.66mmol)およびAcOH(2mL)を加えた。環を密閉し、反応物を160℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=80:20で開始、A:B=0:100で終了のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)で精製した。生成物を含むHPLCフラクションをPHENOMENEX(登録商標)Strata−X−C 33μmカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を2Nアンモニア/メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去し、生成物を1eqの1N HCl/メタノール溶液を加えることにより、HCl塩に変換した。溶媒を除去し、12.00mgの8−(3−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−6−カルボキシアミド、HClを得た。
MS (ESI) m/z 318.2 (M+H). 1H NMR (MeOD) d ppm 8.77 - 8.85 (3 H, m)、8.62 (1 H, d, J=1.83 Hz)、8.06 (1 H, dd, J=8.24, 5.80 Hz)、7.48 (1 H, t, J=7.93 Hz)、7.39 - 7.44 (2 H, m)、7.04 (1 H, dd, J=8.09, 1.68 Hz)、3.93 (3 H, s).
205A.メチル3−アミノ−2−(4−(ベンジルオキシ)-フェニル)−6−ブロモイソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 415.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.77 (1 H, s)、7.55 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.31 - 7.46 (5 H, m)、7.06 (2 H, d, J=8.55 Hz)、5.95 (2 H, br. s.)、5.12 (2 H, s)、3.92 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 441.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.01 (1 H, s)、7.92 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.67 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.44 - 7.48 (2 H, m)、7.40 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.35 (1 H, d, J=7.32 Hz)、7.10 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.94 (2 H, d, J=8.85 Hz)、5.94 (2 H, br. s.)、5.13 (2 H, s)、3.95 (3 H, s)、3.83 (3 H, s).
メチル3−アジド−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−メトキシフェニル)イソニコチネート(356mg):MS (ESI) m/z 467.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.00 - 8.06 (2 H, m)、7.94 (1 H, s)、7.81 - 7.86 (2 H, m)、7.44 - 7.49 (2 H, m)、7.37 - 7.43 (2 H, m)、7.31 - 7.36 (1 H, m)、7.08 - 7.13 (2 H, m)、6.94 - 7.01 (2 H, m)、5.15 (2 H, s)、3.99 - 4.06 (3 H, m)、4.03 (3 H, s)、3.87 (3 H, s);
メチル3−アジド−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)イソニコチネート(83mg):MS (ESI) m/z 377.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.01 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.93 (1 H, s)、7.76 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.98 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.93 (2 H, d, J=8.24 Hz)、5.48 (1 H, br. s.)、4.03 (3 H, s)、3.86 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 435.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.02 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.93 (1 H, s)、7.78 - 7.86 (2 H, m)、7.05 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.98 (2 H, d, J=8.85 Hz)、4.16 - 4.24 (2 H, m)、4.02 (3 H, s)、3.85 (3 H, s)、3.75 - 3.81 (2 H, m)、3.47 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 407.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.38 (1 H, s)、8.29 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.13 (1 H, s)、8.10 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.03 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.94 - 7.02 (2 H, m)、4.19 - 4.28 (2 H, m)、4.07 (3 H, s)、3.88 (3 H, s)、3.79 - 3.84 (2 H, m)、3.49 (3 H, s).
メチル7−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(28mg、0.069mmol)の7Nアンモニア/MeOH(3mL)懸濁液を密閉したマイクロ波バイアル内で60℃で22時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をラジアルクロマトグラフィ(2から4%MeOHを含むDCMによる段階的グラジエント溶出)で精製し、7−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(20mg)を得た。
MS (ESI) m/z 392.1 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.07 (1 H, s)、8.01 - 8.06 (2 H, m)、7.16 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.06 - 7.11 (2 H, m)、6.94 (1 H, d, J=8.55 Hz)、4.21 - 4.29 (2 H, m)、3.89 (3 H, s)、3.83 (2 H, dd)、3.45 - 3.51 (3 H, s).
メチル3−アジド−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−メトキシフェニル)イソニコチネート(実施例205C、356mg、0.763mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(10mL)溶液を165℃で20分間加熱した。窒素気流下で溶媒を除去し、未精製のメチル7−(ベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.37 (1 H, s)、8.29 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.13 (1 H, s)、8.07 - 8.12 (2 H, m)、7.47 - 7.51 (2 H, m)、7.38 - 7.44 (2 H, m)、7.31 - 7.37 (1 H, m)、7.00 - 7.05 (3 H, m)、5.19 (2 H, s)、4.07 (3 H, s)、3.88 (3 H, s).
これを7Nアンモニア/メタノール溶液(12mL)に懸濁し、密閉マイクロ波バイアル中で60℃で36時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。等量のヘキサンを加え、沈殿を濾過により回収した。これにより、160mgの7−(ベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドを黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 424.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.38 (1 H, s)、8.55 (1 H, br. s.)、8.28 (1 H, s)、8.23 (2 H, d, J=8.85 Hz)、8.12 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.83 (1 H, br. s.)、7.49 - 7.57 (2 H, m)、7.44 (2 H, t, J=7.48 Hz)、7.31 - 7.40 (2 H, m)、7.10 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.97 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、5.22 (2 H, s)、3.85 (3 H, s).
7−(ベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(実施例206、155mg、0.366mmol)、10%パラジウム活性炭(75mg)およびギ酸アンモニウム(115mg、1.83mmol)の混合物を2時間加熱還流した。これを濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンに懸濁し、濾過し、7−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(109mg)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 334.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.23 (1 H, br. s.)、9.75 (1 H, br. s.)、8.52 (1 H, br. s.)、8.17 - 8.26 (3 H, m)、8.01 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.79 (1 H, br. s.)、7.04 - 7.13 (3 H, m)、6.74 (1 H, dd, J=8.39, 1.98 Hz)、3.85 (3 H, s).
ジエチルアゾジカルボキシレート(0.057mL、0.360mmol)をトリフェニルホスフィン(94mg、0.360mmol)の乾燥THF(1mL)氷冷溶液に加えた。氷浴を取り外し、7−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(実施例207、60mg、0.180mmol)および2−(ジメチルアミノ)エタノール(24mg、0.270mmol)の乾燥THF(1mL)溶液を15分後に加えた。室温で2時間撹拌後、反応をブラインで停止させ、EtOAcで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をラジアルシリカゲルクロマトグラフィ(10から60%メタノールを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出)、次いでSCXカートリッジにより精製し、7−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(12mg)を黄色のガラス状物質として得た。
MS (ESI) m/z 405.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.34 (1 H, br. s.)、8.56 (1 H, s)、8.28 (1 H, s)、8.23 (2 H, d, J=8.85 Hz)、8.10 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.83 (1 H, s)、7.28 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.10 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.89 (1 H, dd, J=8.55, 2.44 Hz)、4.15 (2 H, t, J=5.95 Hz)、3.85 (3 H, s)、2.70 (2 H, t, J=5.80 Hz)、2.27 (6 H, s).
209A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 373.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.79 (1 H, s)、7.66 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.52 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、7.02 (1 H, d, J=8.55 Hz)、5.94 (2 H, br. s.)、3.95 (3 H, s)、3.92 (3 H, s)
MS (ESI) m/z 398.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.85 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.75 (1 H, s)、7.71 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、7.01 (1 H, d, J=8.55 Hz)、4.01 (3 H, s)、3.96 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 370.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.51 (1 H, br. s.)、8.31 (1 H, s)、7.89 (1 H, s)、6.99 (1 H, s)、4.05 (3 H, s)、4.01 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 397.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.31 (1 H, s)、8.31 (1 H, s)、8.00 - 8.12 (3 H, m)、6.99 - 7.07 (2 H, m)、6.90 (1 H, s)、4.03 (3 H, s)、3.96 (3 H, s)、3.88 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 380.1 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.36 (1 H, s)、8.13 (1 H, s)、8.06 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.31 (1 H, s)、7.10 (2 H, d, J=8.85 Hz)、4.03 (3 H, s)、3.90 (3 H, s).
210A.メチル2,6−ジヒドロキシ−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシレートの製造
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.04 (2 H, br. s.)、3.90 (3 H, s).
1H NMR (CDCl3) δ ppm 4.02 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 222.0 and 224.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 6.20 (2 H, br. s.)、3.99 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 366.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.27 - 8.37 (2 H, m)、7.71 - 7.83 (2 H, m)、7.01 - 7.12 (2 H, m)、6.86 - 7.01 (2 H, m)、5.93 (2 H, br. s.)、4.02 (3 H, s)、3.89 (3 H, s)、3.85 (3 H, s).
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.42 (2 H, d, J=9.16 Hz)、8.02 (2 H, d, J=9.16 Hz)、7.03 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.96 (2 H, d, J=9.16 Hz)、4.07 (3 H, s)、3.88 (3 H, s)、3.85 (3 H, s)
MS (ESI) m/z 364.0 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.68 (1 H, s)、8.48 (2 H, d, J=8.85 Hz)、8.23 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.24 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.11 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.99 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、4.09 (3 H, s)、3.93 (3 H, s)、3.86 (3 H, s).
メチル7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−b]インドール−4−カルボキシレート(97mg、0.27mmol)の7Nアンモニア/MeOH(10mL)溶液懸濁液をマイクロ波バイアルに入れ、密閉し、80℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに懸濁した。濾過により、7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−b]インドール−4−カルボキシアミド(58mg)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 349.0 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.68 (1 H, br. s.)、8.59 - 8.73 (3 H, m)、8.20 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.05 (1 H, s)、7.29 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.08 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.96 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、3.90 (3 H, s)、3.87 (3 H, s).
211A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 365.0 および 367.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.15 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.84 (1 H, s)、7.71 (2 H, d, J=8.24 Hz)、5.94 (2 H, br. s.)、3.94 (6 H, d, J=5.19 Hz).
MS (ESI) m/z 411.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.18 (2 H, d, J=8.24 Hz)、8.06 (1 H, s)、7.81 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.74 (1 H, dd, J=12.97, 1.98 Hz)、7.68 (1 H, d, J=8.85 Hz)、6.99 (1 H, t, J=8.70 Hz)、5.98 (2 H, br. s.)、3.97 (3 H, s)、3.96 (3 H, s)、3.92 (3 H, s).
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=7.93 Hz)、8.01 (1 H, s)、7.91 (2 H, d, J=7.93 Hz)、7.82 - 7.88 (1 H, m)、7.79 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.04 (1 H, t, J=8.55 Hz)、4.05 (3 H, s)、3.96 (3 H, s)、3.94 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 409.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.86 (1 H, br. s.)、8.29 - 8.47 (3 H, m)、8.11 (1 H, dd, J=13.12, 2.14 Hz)、7.97 - 8.06 (1 H, m)、7.92 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.32 (1 H, t, J=8.85 Hz)、4.09 (3 H, s)、3.95 (3 H, s)、3.94 (3 H, s).
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.90 (1 H, s)、8.64 (1 H, br. s.)、8.51 (1 H, s)、8.44 (1 H, s)、8.39 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.09 - 8.22 (2 H, m)、7.97 (1 H, br. s.)、7.89 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.36 (1 H, t, J=8.70 Hz)、3.95 (3 H, s)、3.93 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 380.0 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.87 (1 H, s)、8.64 (1 H, br. s.)、8.50 (1 H, s)、8.41 (1 H, s)、8.36 (1 H, d, J=7.93 Hz)、8.11 - 8.21 (2 H, m)、7.96 (1 H, br. s.)、7.87 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.36 (1 H, t, J=8.85 Hz)、3.95 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 476.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.71 (1 H, br. s.)、8.62 (1 H, br. s.)、8.47 (1 H, s)、8.30 (1 H, dd, J=7.48, 4.43 Hz)、8.09 - 8.21 (2 H, m)、7.92 (2 H, m)、7.42 (1 H, m)、7.36 (1 H, m)、3.95 (3 H, s)、3.64 - 3.82 (1 H, m)、3.47 - 3.63 (2 H, m)、3.36 (1 H, m)、2.61 - 2.83 (1 H, m)、2.22 (3 H, s)、2.11 (3 H, s)、2.03 (1 H, br. s.)、1.68 - 1.85 (1 H, m).
212A.(4−ヨードフェニル)(モルホリノ)メタノンの製造
MS (ESI) m/z 317.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.76 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.14 (2 H, d, J=8.24 Hz)、3.23 - 4.00 (8 H, m).
MS (ESI) m/z 236.1 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 7.78 (2 H, d, J=7.30 Hz)、7.36 (2 H, d, J=8.06 Hz)、3.72 - 3.41 (8 H, m).
MS (ESI) m/z 418 and 420 (M-H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.83 (1 H, s)、7.68 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.52 (2 H, d, J=7.93 Hz)、5.93 (2 H, br. s.)、3.92 (3 H, s)、3.78 (4 H, br. s.)、3.62 (2 H, br. s.)、3.46 (2 H, br. s.).
MS (ESI) m/z 446 and 448 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.80 (3 H, m)、7.49 - 7.53 (2 H, m)、4.02 (3 H, s)、3.69 - 3.88 (4 H, m)、3.57 - 3.70 (2 H, m)、3.40 - 3.53 (2 H, m).
MS (ESI) m/z 416 and 418 (M+H). 1H NMR (MeOD) δ ppm 8.39 (1 H, d, J=7.94 Hz)、8.08 (1 H, s)、7.78 (1 H, s)、7.41 (1 H, d, J=7.93 Hz)、4.12 (3 H, s)、3.61 - 3.95 (6 H, m)、3.46 - 3.61 (2 H, m).
MS (ESI) m/z 416.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.82 (1 H, s)、8.40 (1 H, d, J=7.93 Hz)、8.25 (1 H, s)、8.12 (2 H, d, J=7.63 Hz)、7.60 (1 H, s)、7.48 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.36 - 7.42 (1 H, m)、7.32 (1 H, d, J=7.93 Hz)、4.03 (3 H, s)、3.38 - 3.95 (8 H, m).
MS (ESI) m/z 401.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.75 (1 H, br. s.)、8.66 (1 H, br. s.)、8.51 (1 H, s)、8.28 - 8.35 (3 H, m)、7.93 (1 H, br. s.)、7.82 (1 H, s)、7.52 - 7.60 (2 H, m)、7.45 (1 H, t, J=6.71 Hz)、7.32 (1 H, dd, J=8.09, 1.37 Hz)、3.35 - 3.88 (8 H, m).
238A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−6’−モルホリノ−2,3’−ビピリジン−4−カルボキシレートの製造
1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.49 (1 H, d, J=1.76 Hz)、7.70 - 7.82 (2 H, m)、6.71 (1 H, d, J=8.81 Hz)、5.93 (2 H, br. s.)、3.91 (3 H, s)、3.76 - 3.86 (4 H, m)、3.46 - 3.63 (4 H, m).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.73 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.99 (1 H, dd, J=9.00, 2.59 Hz)、7.71 (1 H, s)、6.68 (1 H, d, J=8.85 Hz)、4.00 (3 H, s)、3.79 - 3.86 (4 H, m)、3.59 - 3.66 (4 H, m).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (1 H, s)、8.30 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.72 (1 H, s)、6.91 (1 H, d, J=8.85 Hz)、4.01 (3 H, s)、3.74 (8 H, dd, J=15.56, 4.88 Hz).
MS (ESI) m/z 423.11 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.51 (1 H, s)、8.43 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.16 (1 H, t, J=1.83 Hz)、8.13 (1 H, s)、7.99 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.42 (1 H, t, J=7.78 Hz)、7.33 - 7.38 (1 H, m)、6.67 (1 H, d, J=8.85 Hz)、4.08 (3 H, s)、3.84 - 3.91 (4 H, m)、3.67 - 3.75 (4 H, m).
メチル2−(3−クロロフェニル)−7−(4−モルホリニル)−5H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボキシレート(50mg、0.12mmol)の7N NH3/MeOH溶液(5mL)溶液をマイクロ波バイアルに入れ、密閉し、80℃で48時間加熱した。これを濾過することにより、2−(3−クロロフェニル)−7−(4−モルホリニル)−5H−ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボキシアミド(10mg、0.022mmol、収率19%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 408 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.97 (s, 1H)、8.53 (br. s., 1H)、8.19-8.44 (m, 4H)、7.88 (br. s., 1H)、7.41-7.63 (m, 2H)、6.87 (br. s., 1H)、3.56−3.88 (m, 8H).
239A.メチル3−アミノ−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−ブロモイソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 415.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.77 (1 H, s)、7.52 - 7.58 (2 H, m)、7.41 - 7.46 (2 H, m)、7.36 - 7.41 (2 H, m)、7.30 - 7.36 (1 H, m)、7.04 - 7.09 (2 H, m)、5.95 (2 H, br. s.)、3.92 (3 H, s).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.68 - 7.79 (3 H, m)、7.29 - 7.49 (5 H, m)、7.06 (2 H, d, J=8.55 Hz)、4.00 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 412.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.45 (1 H, br. s.)、8.22 (1 H, d, J=8.81 Hz)、7.87 (1 H, s)、7.43 - 7.50 (2 H, m)、7.37 - 7.44 (2 H, m)、7.30 - 7.37 (1 H, m)、6.96 - 7.06 (2 H, m)、5.18 (2 H, s)、4.04 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 477.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.47 (1 H, s)、8.44 (1 H, s)、8.30 - 8.37 (2 H, m)、8.21 (1 H, s)、7.57 - 7.67 (2 H, m)、7.49 (2 H, d, J=7.32 Hz)、7.42 (2 H, t, J=7.48 Hz)、7.32 - 7.38 (1 H, m)、7.03 - 7.09 (2 H, m)、5.21 (2 H, s)、4.10 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 387.09 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1 H, s)、8.53 (1 H, s)、8.49 (1 H, d, J=7.02 Hz)、8.30 (1 H, s)、8.11 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.75 - 7.80 (2 H, m)、7.13 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.81 (1 H, dd, J=8.39, 1.98 Hz)、4.07 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 587.09 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.76 (1 H, s)、8.51 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.44 (1 H, s)、8.31 - 8.38 (2 H, m)、7.60 - 7.72 (2 H, m)、7.51 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.29 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、4.13 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 639.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.55 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.42 (1 H, s)、8.33 (1 H, d, J=7.63 Hz)、8.08 (1 H, s)、7.59 - 7.71 (2 H, m)、7.40 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.29 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、6.88 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.76 (2 H, d, J=8.85 Hz)、5.71 (2 H, s)、3.86 (3 H, s)、3.73 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 604.40 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.40 (1 H, s)、8.28 - 8.35 (2 H, m)、7.88 (1 H, s)、7.56 - 7.65 (2 H, m)、7.03 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、6.89 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.81 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.72 - 6.77 (2 H, m)、5.66 (2 H, s)、3.80 - 3.89 (2 H, m)、3.80 (3 H, s)、3.72 (3 H, s)、3.54 - 3.62 (2 H, m)、2.54 (2 H, m)、1.28 (6 H, d, J = 6.1).
MS (ESI) m/z 481 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) d ppm 9.41 (1 H, s)、8.42 (1 H, s)、8.32 (1 H, d, J=7.30 Hz)、8.27 (1 H, d, J=8.56 Hz)、8.16 (1 H, s)、7.55 - 7.66 (2 H, m)、7.00 (1 H, dd, J=8.81, 2.01 Hz)、6.92 (1 H, d, J=2.01 Hz)、4.08 (3 H, s)、3.85 (2 H, ddd, J=10.45, 6.30, 2.39 Hz)、3.63 (2 H, d, J=10.58 Hz)、2.51 - 2.61 (2 H, m)、1.30 (6 H, d, J=6.04 Hz).
メチル7−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(16mg、0.033mmol)の7N NH3/MeOH(5mL)懸濁液を密閉したマイクロ波バイアルに入れ、80℃で48時間加熱した。溶媒を除去し、次いでプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=75:25からA:B=25:75[A=95%H2O:5%MeOH:0.1%TFA;B=5%H2O:95%MeOH:0.1%TFA]のグラジエント溶出、20分間)による精製、次いで2N NH3/MeOHによるSCXキャプチャーおよびリリースにより、7−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(12.9mg、0.026mmol、収率79%)を橙色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 469.28 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (1 H, s)、8.39 (1 H, t, J=4.27 Hz)、8.23 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.20 (1 H, s)、7.72 (2 H, d, J=4.27 Hz)、7.07 - 7.11 (1 H, m)、7.01 - 7.08 (1 H, m)、3.80 - 3.91 (2 H, m)、3.70 - 3.76 (2 H, m)、2.43 - 2.53 (2 H, m)、1.29 (6 H, d, J=6.41 Hz).
これは、メチル5−(4−メトキシベンジル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよび1,4−オキサゼパンから同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 455.25 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (1 H, br. s.)、8.32 - 8.41 (1 H, m)、8.20 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.15 (1 H, s)、7.68 - 7.78 (2 H, m)、6.85 - 6.98 (2 H, m)、3.90 - 3.98 (2 H, m)、3.78 - 3.86 (4 H, m)、3.71 - 3.77 (2 H, m)、2.05 - 2.16 (2 H, m)
241A.メチル2−ブロモ−7−ヒドロキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 320.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 (1 H, d, J=8.56 Hz)、7.79 (1 H, s)、6.99 (1 H, d, J=1.76 Hz)、6.79 (1 H, dd, J=8.56, 2.27 Hz)、4.00 - 4.07 (3 H, m).
MS (ESI) m/z 434.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.48 (1 H, s)、8.21 (1 H, d, J=9.32 Hz)、7.88 (1 H, s)、6.89 - 7.00 (2 H, m)、4.22 (2 H, t, J=5.67 Hz)、4.04 (3 H, s)、3.70 - 3.80 (3 H, m)、3.69 - 3.81 (4 H, m)、2.86 (2 H, t, J=5.67 Hz)、2.55 - 2.65 (4 H, m).
マイクロ波バイアル内の3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(51mg、0.27mmol)、メチル2−ブロモ−7−(2−モルホリノエトキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(90mg、0.21mmol)、三塩基性リン酸カリウム(114mg、0.539mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(17mg、0.041mmol)、およびPd(OAc)2(4.7mg、0.021mmol)の混合物に窒素をフラッシュした。THF(1mL)を加え、バイアルの蓋を閉め、反応物を70℃の油浴中で18時間加熱した。さらにPd(OAc)2(4.7mg、0.021mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(17mg、0.041mmol)を加え、バイアルを再び密閉し、加熱を16時間続けた。反応物をろ過し、回収した固形物をTHFで洗浄した。濾液をSCXカラムにアプライし、DCM、次いでMeOHで洗浄した。これを2N NH3/MeOHによりリリースすることにより、未精製のメチル7−(2−モルホリノエトキシ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(107mg)を得た。これを密閉したマイクロ波バイアル内で7N NH3/MeOH(5mL)に懸濁し、終夜80℃で加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=30:70からA:B=0:100[A=10mM NH4OAc/5%CH3CN水溶液;B=10mM NH4OAc/95%CH3CN水溶液のグラジエント溶出]、20分間)による精製、次いでSPEEDVAC(登録商標)による溶媒の除去により、7−(2−モルホリノエトキシ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(48mg、0.094mmol、収率44%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 483.1 (M-H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1 H, s)、8.62 (3 H, s)、8.47 (1 H, s)、8.16 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.92 (1 H, s)、7.69 - 7.83 (2 H, m)、7.31 (1 H, d, J=1.53 Hz)、6.92 (1 H, dd, J=8.70, 1.68 Hz)、4.19 (2 H, t, J=5.49 Hz)、3.61 (4 H, t, J=4.43 Hz)、2.77 (2 H, t, J=5.49 Hz)、2.51 (4 H, br. s.).
7−(2−モルホリノエトキシ)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド
これは、メチル2−ブロモ−7−(2−モルホリノエトキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよび4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 485.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (1 H, br. s.)、8.61 (1 H, br. s.)、8.51 (2 H, d, J=8.24 Hz)、8.47 (1 H, s)、8.14 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.90 (3 H, d, J=8.24 Hz)、7.31 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.92 (1 H, dd, J=8.55, 1.83 Hz)、4.20 (2 H, t, J=5.65 Hz)、3.61 (4 H, t, J=4.58 Hz)、2.77 (2 H, t, J=5.80 Hz)、2.42 - 2.58 (4 H, m).
これは、メチル2−ブロモ−7−(2−モルホリノエトキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよび4−クロロフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 451.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.90 (1 H, s)、8.26 (1 H, d, J=9.32 Hz)、7.96 - 8.07 (2 H, m)、7.64 (1 H, s)、7.39 - 7.50 (2 H, m)、6.86 - 7.02 (2 H, m)、6.17 - 6.70 (1 H, m)、5.62 - 6.16 (1 H, m)、4.22 (2 H, t, J=5.67 Hz)、3.70 - 3.81 (4 H, m)、2.86 (2 H, t, J=5.79 Hz)、2.54 - 2.66 (4 H, m).
これは、メチル2−ブロモ−7−(2−モルホリノエトキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよびフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 415.1 (M-H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 8.24 - 8.29 (1 H, m)、8.12 - 8.16 (1 H, m)、8.10 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.49 - 7.56 (2 H, m)、7.39 - 7.46 (1 H, m)、7.16 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.89 - 6.97 (1 H, m)、4.26 (2 H, t, J=5.49 Hz)、3.72 - 3.78 (4 H, m)、2.84 - 2.91 (2 H, m)、2.65 (4 H, br. s.).
これは、メチル2−ブロモ−7−(2−モルホリノエトキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸から、同様に製造された。
MS (ESI) m/z 485.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1 H, s)、8.57 (1 H, s)、8.53 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.43 (1 H, s)、8.31 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、8.15 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.91 (1 H, s)、7.81 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.30 (1 H, d, J=2.44 Hz)、6.92 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、4.20 (2 H, t, J=5.65 Hz)、3.57 - 3.65 (4 H, m)、2.78 (2 H, t, J=5.80 Hz)、2.49 - 2.54 (4 H, m).
これは、メチル2−ブロモ−7−(2−モルホリノエトキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよび3−クロロフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 451.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1 H, br. s.)、8.59 (1 H, br. s.)、8.41 (1 H, s)、8.35 (1 H, s)、8.28 (1 H, d, J=7.94 Hz)、8.15 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.89 (1 H, s)、7.57 (1 H, t, J=7.78 Hz)、7.44 - 7.50 (1 H, m)、7.30 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.91 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、4.20 (2 H, t, J=5.65 Hz)、3.58 - 3.64 (4 H, m)、2.77 (2 H, t, J=5.65 Hz)、2.48 - 2.57 (4 H, m).
247A.メチル7−(ベンジルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 443.0 (M+H).
MS (ESI) m/z 353.0 (M+H).
MS (ESI) m/z 480.0 (M+H).
未精製のメチル2−(4−クロロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(75mg、0.16mmol)の7N NH3/MeOH(4mL)懸濁液をマイクロ波バイアルに入れて密閉し、80℃で終夜加熱した。生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=30:70からA:B=0:100[A=10mM NH4OAc/5%CH3CN水溶液;B=10mM NH4OAc/95%CH3CN水溶液]のグラジエント溶出、20分間)で精製し、次いでSPEEDVAC(登録商標)により溶媒を除去し、2−(4−クロロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(34.6mg、0.071mmol、収率45%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 465.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (1 H, s)、8.57 (1 H, s)、8.37 (1 H, s)、8.28 - 8.33 (2 H, m)、8.11 (1 H, d, J=8.56 Hz)、7.87 (1 H, s)、7.54 - 7.63 (2 H, m)、7.28 (1 H, d, J=2.27 Hz)、6.88 (1 H, dd, J=8.69, 2.14 Hz)、4.11 (2 H, t, J=6.29 Hz)、3.59 (4 H, br. s.)、2.45 (2 H, br. s.)、2.32 - 2.45 (4 H, m)、1.96 (2 H, br. s.).
これは、メチル7−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよび4−クロロフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 431.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) d ppm 9.88 (1 H, s)、8.28 (1 H, d, J=8.56 Hz)、8.00 - 8.15 (2 H, m)、7.67 (1 H, s)、7.49 (2 H, t, J=7.55 Hz)、7.40 (1 H, d, J=7.55 Hz)、6.85 - 7.02 (2 H, m)、6.45 (1 H, br. s.)、5.88 (1 H, br. s.)、4.13 (2 H, t, J=6.30 Hz)、3.61 - 3.77 (4 H, m)、2.41 - 2.66 (6 H, m)、1.94 - 2.10 (2 H, m).
249A.メチル7−(ベンジルオキシ)−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 407.2 (M-H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) d ppm 9.43 (1 H, s)、8.32 (1 H, d, J=9.16 Hz)、8.20 (1 H, s)、8.12 - 8.19 (2 H, m)、7.46 - 7.54 (4 H, m)、7.32 - 7.44 (4 H, m)、7.02 - 7.07 (2 H, m)、5.21 (2 H, s)、4.08 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 394.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) d ppm 9.87 (1 H, s)、8.27 - 8.35 (1 H, m)、8.09 (3 H, d, J=7.02 Hz)、7.68 (1 H, s)、7.47 - 7.55 (5 H, m)、7.41 (4 H, t, J=7.63 Hz)、7.31 - 7.37 (1 H, m)、7.00 - 7.08 (3 H, m)、5.20 (2 H, s).
MS (ESI) m/z 304.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.30 (1 H, br. s.)、9.77 (1 H, br. s.)、8.54 (1 H, br. s.)、8.30 (1 H, s)、8.27 (2 H, d, J=7.32 Hz)、8.03 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.80 (1 H, br. s.)、7.53 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.41 (1 H, s)、7.36 - 7.46 (1 H, m)、7.14 - 7.15 (1 H, m)、7.14 - 7.14 (1 H, m)、7.12 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.75 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz).
ジエチルアゾジカルボキシレート(0.073mL、0.46mmol)を7−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(70mg、0.23mmol)、2−メトキシエタノール(0.036mL、0.46mmol)、およびトリフェニルホスフィン(121mg、0.462mmol)の乾燥THF(1mL)混合物に室温、窒素下において加えた。2時間後、反応液をMeOHで希釈し、生成物をプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、B=10%からB=70%[A=10mM NH4OAc/5%CH3CN水溶液;B=10mM NH4OAc/95%CH3CN水溶液]のグラジエント溶出、20分間)で単離し、SPEEDVAC(登録商標)で溶媒を除去することにより、7−(2−メトキシエトキシ)−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(27.8mg、0.074mmol、収率32%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 362.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (1 H, s)、8.57 (1 H, br. s.)、8.36 (1 H, s)、8.22 - 8.33 (2 H, m)、8.13 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.85 (1 H, br. s.)、7.54 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.37 - 7.47 (1 H, m)、7.30 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.91 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、4.12 - 4.24 (2 H, m)、3.66 - 3.79 (2 H, m)、3.36 (3 H, s).
これは、7−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドおよび2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノールから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 430.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 - 8.27 (1 H, m)、8.12 (1 H, s)、8.04 - 8.09 (2 H, m)、7.46 - 7.53 (2 H, m)、7.37 - 7.42 (1 H, m)、7.12 - 7.16 (1 H, m)、6.87 - 6.94 (1 H, m)、4.18 - 4.27 (2 H, m)、2.87 (2 H, t, J=5.41 Hz)、2.42 - 2.77 (6 H, m)、2.27 (3 H, s).
これは、7−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドおよび2−(ジメチルアミノ)エタノールから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 375.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 8.25 - 8.33 (1 H, m)、8.16 (1 H, s)、8.08 - 8.13 (2 H, m)、7.53 (2 H, t, J=7.78 Hz)、7.44 (1 H, t, J=7.32 Hz)、7.20 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.98 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、4.30 (2 H, t, J=5.34 Hz)、3.01 (2 H, t, J=5.34 Hz)、2.52 (6 H, s).
これは、7−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドおよびtert−ブチル2−ヒドロキシエチル(メチル)カルバメートから、粗生成物の精製前にMeOH(1mL)および濃HCl(1mL)混合物による脱保護を行ったことを除き、同様に製造された。
MS (ESI) m/z 361.12 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.16 (1 H, s)、8.11 (2 H, d, J=7.02 Hz)、7.54 (2 H, t, J=7.78 Hz)、7.44 (1 H, t, J=7.32 Hz)、7.21 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.98 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、4.25 (2 H, t, J=5.19 Hz)、3.05 (2 H, t, J=5.19 Hz)、2.51 (3 H, s).
これは、7−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドおよびtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 387.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (1 H, br. s.)、8.57 (1 H, s)、8.36 (1 H, s)、8.28 (2 H, d, J=7.02 Hz)、8.12 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.84 (1 H, s)、7.54 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.42 (1 H, t, J=7.32 Hz)、7.32 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.91 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、4.43 - 4.57 (1 H, m)、3.05 (2 H, ddd, J=12.67, 4.27, 4.12 Hz)、2.61 - 2.74 (2 H, m)、1.98 - 2.11 (2 H, m)、1.91 (3 H, s)、1.50 - 1.68 (2 H, m).
これは、7−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドおよび(S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 373.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.16 (1 H, s)、8.11 (2 H, d, J=7.02 Hz)、7.54 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.44 (1 H, t, J=7.32 Hz)、7.17 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.92 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、5.05 - 5.13 (1 H, m)、3.14 - 3.23 (3 H, m)、3.00 (1 H, ddd, J=11.22, 8.32, 4.88 Hz)、2.16 - 2.27 (1 H, m)、2.05 - 2.15 (1 H, m).
255A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(4(ヒドロキシメチル)フェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 336.8 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.80 (1 H, s)、7.61 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.48 (2 H, d, J=7.93 Hz)、5.94 (2 H, br. s.)、4.75 (2 H, d, J=5.80 Hz)、3.92 (3 H, s)、1.72 (1 H, t, J=5.80 Hz).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 10.10 (1 H, s)、7.96 - 8.04 (2 H, m)、7.90 - 7.96 (2 H, m)、7.86 (1 H, s)、4.03 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 334.7 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (1 H, s)、10.19 (1 H, s)、8.38 (1 H, d, J=8.06 Hz)、8.28 (1 H, s)、8.00 (1 H, s)、7.85 (1 H, dd, J=8.18, 1.13 Hz)、4.05 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 402.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.56 (1 H, br. s.)、8.31 (1 H, d, J=8.31 Hz)、7.99 (1 H, s)、7.56 (1 H, s)、7.35 (1 H, dd, J=8.06, 1.26 Hz)、4.09 (3 H, s)、3.73 - 3.79 (4 H, m)、3.71 (2 H, s)、2.47 - 2.59 (4 H, m).
MS (ESI) m/z 435.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.54 (1 H, s)、8.40 (1 H, d, J=8.06 Hz)、8.26 (1 H, s)、8.23 (1 H, t, J=1.76 Hz)、8.06 (1 H, dt, J=7.74, 1.42 Hz)、7.56 (1 H, s)、7.46 (1 H, t, J=7.68 Hz)、7.33 - 7.43 (2 H, m)、4.13 (3 H, s)、3.75 - 3.80 (4 H, m)、3.73 (2 H, s)、2.51 - 2.58 (4 H, m).
メチル2−(3−クロロフェニル)−7−(モルホリノメチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(59mg、0.14mmol)および7N NH3/MeOH(3mL)の混合物を密閉したマイクロ波バイアル内で終夜80℃で加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=75:25からA:B=25:75[A=95%H2O:5%MeOH:0.1%TFA;B=5%H2O:95%MeOH:0.1%TFA]のグラジエント溶出、20分間)により精製した。SCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(3−クロロフェニル)−7−(モルホリノメチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(18mg、0.041mmol、収率30%)を白色の結晶性の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 420.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.60 (1 H, br. s.)、8.60 (1 H, s)、8.47 (1 H, s)、8.35 (1 H, t, J=1.76 Hz)、8.29 (1 H, d, J=8.31 Hz)、8.22 (1 H, d, J=8.06 Hz)、7.91 (1 H, s)、7.72 (1 H, s)、7.58 (1 H, t, J=7.81 Hz)、7.44 - 7.51 (1 H, m)、7.26 (1 H, dd, J=8.06, 1.26 Hz)、3.64 (2 H, s)、3.57 - 3.63 (4 H, m)、2.42 (4 H, d, J=2.01 Hz).
256A.メチル2−(3−クロロフェニル)−7−ホルミル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 364.99 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (1 H, br. s.)、10.18 (1 H, s)、8.47 (1 H, d, J=8.06 Hz)、8.41 (1 H, s)、8.28 (1 H, s)、8.25 (1 H, s)、8.17 (1 H, d, J=7.55 Hz)、7.83 (1 H, d, J=8.06 Hz)、7.56 (1 H, t, J=7.81 Hz)、7.47 - 7.53 (1 H, m)、4.07 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 491.19 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.49 (1 H, s)、8.36 (1 H, d, J=7.94 Hz)、8.24 (1 H, s)、8.20 (1 H, s)、8.04 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.53 (1 H, s)、7.43 (1 H, t, J=7.78 Hz)、7.35 - 7.39 (1 H, m)、7.33 (1 H, d, J=7.93 Hz)、4.09 (3 H, s)、3.70 (2 H, s)、2.63 (8 H, br. s.)、1.07 (9 H, s).
密閉したマイクロ波バイアル内のメチル7−((4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(3−クロロフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(45mg、0.092mmol)および7N NH3/MeOH(5mL)の懸濁液を80℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=75:25からA:B=25:75[A=95%H2O:5%MeOH:0.1%TFA;B=5%H2O:95%MeOH:0.1%TFA]のグラジエント溶出、20分間)で精製した。SCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOHによる)により、7−((4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(3−クロロフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(28mg、0.055mmol、収率60%)を薄膜として得た。
MS (ESI) m/z 476.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (1 H, d, J=7.94 Hz)、8.28 (1 H, s)、8.22 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.09 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.64 (1 H, s)、7.51 (1 H, t, J=7.93 Hz)、7.40 - 7.45 (1 H, m)、7.32 (1 H, d, J=7.93 Hz)、3.73 (2 H, s)、2.66 - 2.79 (4 H, m)、2.52 - 2.66 (4 H, m)、1.11 (9 H, s).
257A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 339.02 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.80 (1 H, s)、7.58 (1 H, s)、7.40 - 7.55 (3 H, m)、5.94 (2 H, br. s.)、4.74 (2 H, d, J=5.79 Hz)、3.92 (3 H, s)、1.77 (1 H, t, J=5.92 Hz).
1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 10.09 (1 H, s)、8.27 (1 H, t, J=1.51 Hz)、8.01 - 8.07 (1 H, m)、7.98 (1 H, ddd, J=7.68, 1.51, 1.38 Hz)、7.84 (1 H, s)、7.65 (1 H, t, J=7.68 Hz)、4.02 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 334.91 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (1 H, s)、10.12 (1 H, s)、8.90 (1 H, s)、8.11 (1 H, d, J=9.32 Hz)、7.98 (1 H, s)、7.88 (1 H, d, J=8.56 Hz)、3.33 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 436.10 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.55 (1 H, br. s.)、8.27 (1 H, s)、7.94 (1 H, s)、7.56 (1 H, dd, J=8.31, 1.51 Hz)、7.45 (1 H, d, J=8.31 Hz)、4.04 (3 H, s)、3.66 - 3.74 (4 H, m)、3.64 (2 H, s)、2.46 (4 H, br. s.).
密閉したマイクロ波バイアル内のメチル2−(3−クロロフェニル)−8−(モルホリノメチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(68mg、0.15mmol)および7N NH3/MeOH(5mL)の混合物を80℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=75:25からA:B=25:75[A=95%H2O:5%MeOH:0.1%TFA;B=5%H2O:95%MeOH:0.1%TFA]のグラジエント溶出、20分間)で精製した。SCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(3−クロロフェニル)−8−(モルホリノメチル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(33mg、0.073mmol、収率47%)を白色の結晶性の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 421.08 (M+H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 8.32 (1 H, s)、8.26 (1 H, s)、8.21 (1 H, t, J=1.76 Hz)、8.04 - 8.09 (1 H, m)、7.58 - 7.62 (1 H, m)、7.51 - 7.56 (1 H, m)、7.48 (1 H, t, J=7.93 Hz)、7.37 - 7.42 (1 H, m)、3.65 - 3.74 (6 H, m)、2.48 - 2.57 (4 H, m).
これは、2−ブロモ−8−ホルミル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートおよび1−tert−ブチルピペラジンから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 476.17 (M+H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (1 H, s)、8.26 (1 H, s)、8.22 (1 H, t, J=1.76 Hz)、8.04 - 8.10 (1 H, m)、7.57 - 7.62 (1 H, m)、7.50 - 7.55 (1 H, m)、7.48 (1 H, t, J=7.81 Hz)、7.37 - 7.42 (1 H, m)、3.72 (2 H, s)、2.51 - 2.74 (8 H, m)、1.06 (9 H, s).
259A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 343.02 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.81 (1 H, s)、7.54 - 7.60 (2 H, m)、7.43 - 7.49 (2 H, m)、5.91 (2 H, br. s.)、3.93 (3 H, s).
1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.79 (1 H, s)、7.68 - 7.73 (2 H, m)、7.42 - 7.47 (2 H, m)、4.00 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 340.99 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (1 H, s)、8.19 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.92 (1 H, s)、7.76 (1 H, d, J=1.53 Hz)、7.35 (1 H, dd, J=8.55, 1.83 Hz)、4.04 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 385.13 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (1 H, s)、8.19 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.92 (1 H, s)、7.76 (1 H, d, J=1.53 Hz)、7.35 (1 H, dd, J=8.55, 1.83 Hz)、4.04 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 505.29 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.38 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.92 - 7.97 (3 H, m)、7.85 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz)、7.46 (1 H, s)、7.34 (1 H, dd, J=8.24, 1.53 Hz)、7.06 (1 H, t, J=8.70 Hz)、6.86 (2 H, d, J=8.24 Hz)、6.75 (2 H, d, J=8.55 Hz)、5.66 (2 H, s)、3.95 (3 H, s)、3.81 (3 H, s)、3.73 (3 H, s).
メチル7−クロロ−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシベンジル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(60mg、0.12mmol)、1−メチル−1,4−ジアゼパン(41mg、0.36mmol)、ビフェニル−2−イルジ−tert−ブチルホスフィン(14mg、0.048mmol)、およびPd(OAc)2(5.3mg、0.024mmol)の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をチャージした。トルエン(0.5mL)を加え、バイアルを密閉し、110℃20時間加熱した。反応物をEtOAcおよび水で分液処理し、有機相をブラインで洗浄し、SCXカラムにキャプチャーし、MeOHで洗浄し、次いで2N NH3/MeOHでリリースした。溶媒を除去し、未精製のメチル2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシベンジル)−7−(4−メチル-1,4−ジアゼパン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(47mg)を得た。これをマイクロ波バイアルに入れ、TFA(3mL)およびアニソール(0.088mL、0.81mmol)を加えた。バイアルを密閉し、70℃で3時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をMeOHに溶解し、SCXカラムにアプライした。これをMeOHで洗浄し、生成物を2N NH3/MeOHでリリースし、未精製のメチル2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−(4−メチル-1,4−ジアゼパン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(37mg)を得た。これを7N NH3/MeOH(5mL)に懸濁し、80℃で15時間加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=100:0からA:B=40:60[A=95%H2O:5%MeOH:0.1%TFA;B=5%H2O:95%MeOH:0.1%TFA]のグラジエント溶出、20分間)、次いでSCXキャプチャー キャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−(4−メチル-1,4−ジアゼパン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(3.2mg、6.8μmol、総収率7%)を橙色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 448.29 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.06 (1 H, s)、7.82 - 7.94 (2 H, m)、7.24 (1 H, t, J=8.55 Hz)、6.97 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.91 (1 H, dd, J=8.85, 2.44 Hz)、3.97 (5 H, br. s.)、3.73 (2 H, t, J=5.95 Hz)、3.38 - 3.66 (4 H, m)、3.00 (3 H, s)、2.28 - 2.43 (2 H, m).
265A.メチル2−ブロモ−7−クロロ−5−(4−メトキシベンジル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 460.95 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.69 (1 H, s)、7.47 (1 H, d, J=1.53 Hz)、7.34 (1 H, dd, J=8.39, 1.68 Hz)、6.78 - 6.82 (2 H, m)、6.73 - 6.76 (2 H, m)、5.63 (2 H, s)、3.78 (3 H, s)、3.73 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 511.14 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.47 (1 H, s)、8.42 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.27 (1 H, dd, J=8.55, 1.53 Hz)、8.07 (2 H, d, J=2.14 Hz)、7.50 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.46 (1 H, s)、7.35 (1 H, dd, J=8.24, 1.53 Hz)、6.86 - 6.91 (2 H, m)、6.76 (2 H, d, J=8.85 Hz)、5.67 (2 H, s)、4.12 (3 H, s)、3.82 (3 H, s)、3.73 (3 H, s).
メチル7−クロロ−5−(4−メトキシベンジル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(100mg、0.196mmol)、ビフェニル−2−イルジ-tert−ブチルホスフィン(23mg、0.078mmol)、三塩基性リン酸カリウム(125mg、0.587mmol)、Pd(OAc)2(9mg、0.04mmol)の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。トルエン(0.8mL)を加え、バイアルを密閉し、110℃で15時間加熱した。反応物をEtOAcおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、SCXカラムにアプライした。これをEtOAc、次いでMeOHで洗浄した。2N NH3/MeOHでリリースし、次いでDCMで洗浄し、未精製のメチル7−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−(4−メトキシベンジル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(102mg)を得た。これをTFA(5mL)に溶解し、アニソール(0.19mL、1.7mmol)を加え、反応物を75℃で4時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をMeOHに溶解し、SCXカラムにアプライし、MeOHで洗浄した。2N NH3/MeOHによりリリースし、未精製のメチル7−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(83mg)を得た。これを7N NH3/MeOH(7mL)に懸濁し、密閉したマイクロ波バイアル内で80℃で24時間加熱した。プレパラティブHPLC(Luna Axia 100x30mm C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA、0から70%Bのグラジエント、流速42mL/分、20分)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOHによる)により、7−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(36mg、0.072mmol、収率42%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 468.28 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (1 H, s)、8.61 (1 H, s)、8.55 (1 H, s)、8.39 (1 H, dd, J=8.94, 1.64 Hz)、8.33 (1 H, s)、8.17 (1 H, s)、8.05 (1 H, d, J=8.56 Hz)、7.81 (1 H, s)、7.77 (1 H, d, J=9.06 Hz)、7.21 (1 H, d, J=2.01 Hz)、6.99 (1 H, dd, J=8.81, 2.27 Hz)、4.10 (3 H, s)、3.84 (2 H, d, J=12.84 Hz)、3.14 - 3.21 (1 H, m)、2.74 - 2.87 (2 H, m)、2.23 (6 H, s)、1.89 (2 H, d, J=10.32 Hz)、1.46 - 1.60 (2 H, m).
268A.メチル7−クロロ−5−(4−メトキシベンジル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 472.12 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.18 (1 H, s)、8.33 - 8.42 (2 H, m)、7.98 (1 H, s)、7.47 (1 H, s)、7.34 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.28 (1 H, d, J=7.93 Hz)、6.86 (2 H, d, J=8.24 Hz)、6.75 (2 H, d, J=8.55 Hz)、5.66 (2 H, s)、3.78 - 3.84 (3 H, m)、3.69 - 3.74 (3 H, m)、2.63 (3 H, s).
ビフェニル−2−イルジシクロヘキシルホスフィン(13mg、0.037mmol)、チオモルホリン1,1ジオキシド(30mg、0.22mmol)、メチル7−クロロ−5−(4−メトキシベンジル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(88mg、0.186mmol)、三塩基性リン酸カリウム(59mg、0.28mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.5mg、9.3μmol)の混合物を含むフラスコに窒素をフラッシュした。DME(0.4mL)を加え、バイアルを密閉し、終夜100℃で加熱した。反応物をEtOAcおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、生成物をSCXカラムでキャプチャーし、EtOAcおよびMeOHで洗浄し、次いで2N NH3/MeOHおよびDCMによりリリースした。溶媒を除去し、未精製のメチル7−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−5−(4−メトキシベンジル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(74mg)を得た。これをTFA(5mL)に溶解し、アニソール(0.142mL、1.30mmol)を加え、反応物を75℃で4時間加熱した。溶媒を除去し、生成物をSCXカラムでキャプチャーし、MeOHで洗浄し、2N NH3/MeOHでリリースし、未精製のメチル7−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(61mg)を得た。これを7N NH3/MeOH(7mL)に懸濁し、密閉したマイクロ波バイアル内で85℃で17時間加熱した。プラパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、A:B=100:0からA:B=40:60[A=95%H2O:5%MeOH:0.1%TFA;B=5%H2O:95%MeOH:0.1%TFA]のグラジエント溶出、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−2−(6−メチル−3−ピリジニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(14mg、0.031mmol、収率23%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 436.10 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (1 H, br. s.)、9.31 (1 H, d, J=2.01 Hz)、8.54 (1 H, s)、8.49 (1 H, dd, J=8.18, 2.39 Hz)、8.35 (1 H, s)、8.10 (1 H, d, J=8.81 Hz)、7.87 (1 H, s)、7.41 (1 H, d, J=8.31 Hz)、7.31 (1 H, d, J=2.27 Hz)、7.07 (1 H, dd, J=8.81, 2.01 Hz)、3.87 (4 H, d, J=4.78 Hz)、3.22 (4 H, d, J=4.03 Hz)、2.55 (3 H, s).
288A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(4−(イソプロポキシカルボニル)フェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 393.00 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.84 (1 H, s)、7.69 (2 H, d, J=8.24 Hz)、5.94 (2 H, br. s.)、5.27 (1 H, dt, J=12.51, 6.26 Hz)、3.93 (3 H, s)、1.38 (6 H, d, J=6.10 Hz).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.13 (2 H, d, J=8.24 Hz)、7.82 (2 H, d, J=4.58 Hz)、7.80 (1 H, s)、5.24 - 5.30 (1 H, m)、4.01 (3 H, s)、1.38 (6 H, d, J=6.10 Hz).
MS (ESI) m/z 391.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (1 H, br. s.)、8.42 (1 H, s)、8.33 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.01 (1 H, d, J=1.22 Hz)、7.91 (1 H, d, J=8.24 Hz)、5.22 (1 H, quin, J=6.03 Hz)、4.06 (3 H, s)、1.39 (6 H, d, J=6.10 Hz).
MS (ESI) m/z 388.99 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.68 (1 H, s)、8.52 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.39 (1 H, s)、8.30 (1 H, s)、8.21 (2 H, d, J=7.32 Hz)、8.08 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.56 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.41 - 7.51 (1 H, m)、5.36 (1 H, dt, J=12.51, 6.26 Hz)、4.14 (3 H, s)、1.46 (6 H, d, J=6.41 Hz).
MS (ESI) m/z 375.09 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (1 H, s)、8.35 - 8.50 (3 H, m)、8.25 (2 H, d, J=7.94 Hz)、7.83 - 7.96 (1 H, m)、7.56 (2 H, t, J=7.78 Hz)、7.46 (1 H, t, J=7.17 Hz)、5.22 (1 H, quin, J=6.26 Hz)、1.40 (6 H, d, J=6.10 Hz).
MS (ESI) m/z 374.04 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (1 H, s)、8.66 (1 H, br. s.)、8.54 (1 H, s)、8.46 (1 H, s)、8.38 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.33 (2 H, d, J=7.32 Hz)、7.92 - 7.99 (1 H, m)、7.88 (1 H, dd, J=8.24, 1.22 Hz)、7.57 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.46 (1 H, t, J=7.32 Hz)、5.22 (1 H, dt, J=12.51, 6.26 Hz)、1.39 (6 H, d, J=6.41 Hz).
MS (ESI) m/z 332.00 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.58 - 8.64 (1 H, m)、8.54 (1 H, s)、8.03 - 8.17 (3 H, m)、7.67 - 7.79 (3 H, m).
1,4−オキサゼパン(15mg、0.15mmol)、4−カルバモイル−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸(50mg、0.15mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.071mL、0.41mmol)の乾燥DMF(1.3mL)混合物を数分間撹拌し、次いでベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(80mg、0.18mmol)を加えた。1時間後、反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(PHENOMENEX(登録商標) Luna 30x100mm C18、溶媒A=10%アセトニトリル−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%アセトニトリル−10%H2O−0.1%TFA、10−70%Bグラジエント、18分間)により、7−(1,4−オキサゼパン−4−カルボニル)−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(45mg、0.11mmol、収率70%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 415.09 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (1 H, br. s.)、8.65 (1 H, br. s.)、8.50 (1 H, s)、8.31 (3 H, d, J=7.63 Hz)、7.92 (1 H, br. s.)、7.78 (1 H, br. s.)、7.56 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.45 (1 H, t, J=7.32 Hz)、7.28 (1 H, d, J=7.63 Hz)、3.77 (5 H, br. s.)、3.65 (1 H, br. s.)、3.50 (2 H, br. s.)、1.94 (1 H, br. s.)、1.79 (1 H, br. s.).
304A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(4−ニトロフェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 354.04 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.37 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.91 (1 H, s)、7.88 (2 H, d, J=8.85 Hz)、5.98 (2 H, br. s.)、3.98 (3 H, s).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (2 H, d, J=8.85 Hz)、8.06 (1 H, s)、8.02 (2 H, d, J=9.16 Hz)、3.97 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 351.91 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (1 H, br. s.)、8.63 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.45 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.17 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、8.08 (1 H, s)、4.07 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 322.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (1 H, s)、7.79 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.62 (1 H, s)、6.79 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.61 (1 H, dd, J=8.55, 1.83 Hz)、5.84 (2 H, s)、4.00 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 405.14 (M+H);LCMS保持時間:1.995分;Xbridge S10 4.6x50mmカラム、3分間のグラジエント、0−100%B、4mL/分、溶媒A:95%MeOH−5%H2O−0.1%TFA;溶媒B:5%MeOH−95%H2O−0.1%TFA.
MS (ESI) m/z 390.0 (M+H);LCMS保持時間:1.242分;PHENOMENEX(登録商標) Luna S10 4.6x50mmカラム、3分間のグラジエント、0−100%B、5mL/分、溶媒A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA.
2−ブロモ−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(50mg、0.13mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(54mg、0.26mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(11mg、0.013mmol)、および2N Na2CO3水溶液(0.32mL、0.64mmol)の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。DME(5mL)を加え、バイアルを密閉し、油浴中100℃で2時間加熱した。反応物をMeOHで希釈し、固形物をMeOHで洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、プレパラティブHPLC(PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 30x100 10μカラム、溶媒A=10mM NH4OAc/95%水:5%アセトニトリル;B=10mM NH4OAc/5%水:95%アセトニトリル;30から100%B、20分間のグラジエント、流速30mL/分)による精製、SCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(27mg、0.066mmol、収率51%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z 401.27 (M+H). 1H NMR (500 MHz, acetone) d ppm 10.66 (1 H, br. s.)、9.34 (1 H, d, J=1.83 Hz)、8.50 (1 H, dd, J=8.09, 2.29 Hz)、8.32 (1 H, s)、8.16 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.11 (1 H, br. s.)、7.36 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.30 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.12 (1 H, br. s.)、7.08 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、3.33 - 3.40 (4 H, m)、2.78 (4 H, br. s.)、2.57 (3 H, s)、2.31 (3 H, s).
311A.メチル2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 451.10 (M+H).
MS (ESI) m/z 436.10 (M+H).
ジエチルアゾジカルボキシレート(0.076mL、0.48mmol)をトリフェニルホスフィン(126mg、0.482mmol)、2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(70mg、0.16mmol)および2−モルホリノエタノール(0.039mL、0.32mmol)の乾燥THF(2mL)溶液(オーブンで乾燥したバイアル内、室温、窒素下)に加えた。12時間撹拌後、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、SCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(25mg、0.041mmol、収率26%)を黄色の固形物として得た。1H NMRおよびLCMSの値は目的物質のものと一致していた。
MS (ESI) m/z 549.23 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.83 (1 H, s)、8.27 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.16 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.00 (1 H, dd, J=8.24, 1.83 Hz)、7.60 (1 H, s)、7.08 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.02 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、6.93 - 6.96 (1 H, m)、4.26 - 4.30 (2 H, m)、3.76 - 3.81 (4 H, m)、3.40 - 3.45 (4 H, m)、2.90 - 2.95 (2 H, m)、2.65 - 2.73 (8 H, m)、2.44 (3 H, s).
312A.メチル 3−アミノ−2−(4−ニトロフェニル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 417.99 (M+H). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.39 - 8.47 (2 H, m)、8.22 - 8.27 (2 H, m)、8.19 (1 H, d, J=7.55 Hz)、7.93 - 8.03 (2 H, m)、7.54 - 7.65 (2 H, m)、6.13 (2 H, br. s.)、4.04 (3 H, s).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.40 (2 H, d, J = 9.2)、8.33 (s, 1H)、8.29 (d, 1H, J = 8.3)、8.22 (s, 1H)、8.07 (d, 2H, J = 8.9)、7.74 (d, 1H, J = 7.3)、7.66 (t, 1H, J = 7.6)、4.12 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 416.09 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (1 H, br s)、8.42 - 8.72 (5 H, m)、8.16 (1 H, dd, J=8.55, 1.83 Hz)、7.82 (2 H, ddd, J=15.11, 7.78, 7.63 Hz)、4.10 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 401.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (1 H, br. s.)、8.62 - 8.81 (5 H, m)、8.54 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.03 - 8.19 (2 H, m)、7.75 - 7.88 (2 H, m).
7−ニトロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(200mg、0.500mmol)およびPd−C(200mg、0.188mmol)/MeOH(5mL)をH2バルーン下で3時間撹拌した。濾過、次いでプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)およびSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(80mg、0.21mmol、収率41%)を得た。
MS (ESI) m/z 371.09 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.16 (1 H, d, J=4.58 Hz)、8.58 (2 H, br. s.)、8.51 (1 H, br. s.)、8.25 - 8.37 (1 H, m)、7.86 - 7.99 (1 H, m)、7.75 (3 H, d, J=6.10 Hz)、6.82 (1 H, d, J=3.36 Hz)、6.48 - 6.67 (1 H, m)、5.61 (2 H, br. s.).
これは、実施例312と同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 303.07 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (1 H, s)、8.46 (1 H, br. s.)、8.25 (2 H, d, J=8.24 Hz)、8.19 (1 H, s)、7.87 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.73 (1 H, br. s.)、7.51 (2 H, t, J=7.78 Hz)、7.39 (1 H, t, J=7.32 Hz)、6.82 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.57 (1 H, dd, J=8.24, 1.83 Hz)、5.55 (2 H, s).
7−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(70mg、0.189mmol)、N−ベンジル−2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミンヒドロクロリド(102mg、0.378mmol)およびNa2CO3(100mg、0.945mmol)のt−BuOH(2mL)混合物を終夜加熱還流した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)およびSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(50mg、0.090mmol、収率48%)を得た。
MS (ESI) m/z 530.29 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (1 H, s)、8.54 - 8.64 (3 H, m)、8.41 (1 H, s)、8.07 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.88 (1 H, br. s.)、7.72 - 7.80 (2 H, m)、7.35 - 7.41 (4 H, m)、7.26 - 7.32 (1 H, m)、7.22 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.01 (1 H, dd, J=8.85, 1.83 Hz)、3.57 (2 H, s)、3.30 (4 H, d, J=3.97 Hz)、2.59 (4 H, d, J=3.97 Hz).
7−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(90mg、0.243mmol)、N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−メチルプロパン−2−アミンヒドロクロリド(114mg、0.486mmol)およびNa2CO3(129mg、1.22mmol)のt−BuOH(2mL)混合物を終夜加熱還流した。HPLCで精製することにより、7−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(40mg、0.077mmol、収率32%)を得た。
MS (ESI) m/z 496.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (1 H, s)、8.60 (2 H, d, J=1.53 Hz)、8.56 (1 H, br. s.)、8.40 (1 H, s)、8.07 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.85 (1 H, br. s.)、7.74 - 7.78 (2 H, m)、7.20 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.00 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、3.23 - 3.28 (4 H, m)、2.71 (4 H, d, J=4.27 Hz)、1.08 (9 H, s).
7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(20mg、0.038mmol)、10%Pd炭素(7mg)およびギ酸アンモニウム(12mg、0.19mmol)/MeOH(3mL)を0.5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、DCMで希釈した。溶媒を除去し、7−(ピペラジン−1−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(9mg、0.02mmol、収率52%)を得た。
MS (ESI) m/z 440.16 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (1 H, s)、8.53 - 8.65 (3 H, m)、8.41 (1 H, s)、8.07 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.88 (1 H, s)、7.69 - 7.83 (2 H, m)、7.21 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.00 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、3.13 - 3.25 (4 H, m)、2.82 - 3.00 (4 H, m).
7−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(30mg、0.081mmol)、プロパン−2−オン(0.118mL、1.62mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(172mg、0.810mmol)のDCM/THF(2/1)混合物(3mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−(イソプロピルアミノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(20mg、0.045mmol、55%)を得た。
MS (ESI) m/z 413.20 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (1 H, s)、8.58 (2 H, s)、8.51 (1 H, s)、8.29 (1 H, s)、7.90 (1 H, d, J=8.56 Hz)、7.81 (1 H, s)、7.68 - 7.77 (2 H, m)、6.80 (1 H, d, J=1.76 Hz)、6.60 (1 H, dd, J=8.56, 2.01 Hz)、6.00 (1 H, d, J=7.55 Hz)、3.53 - 3.68 (1 H, m)、1.21 (6 H, d, J=6.30 Hz).
これは、7−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドおよび1−(t−ブチル)ピペリジン−4−オンから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 510.35 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (1 H, s)、8.55 - 8.63 (2 H, m)、8.51 (1 H, br. s.)、8.30 (1 H, s)、7.90 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.80 (1 H, br. s.)、7.70 - 7.78 (2 H, m)、6.85 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.63 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、6.04 (1 H, d, J=7.63 Hz)、3.23 (1 H, dd, J=10.22, 3.81 Hz)、2.95 - 3.08 (2 H, m)、2.21 (2 H, t, J=10.99 Hz)、2.02 (2 H, d, J=12.82 Hz)、1.34 - 1.52 (2 H, m)、1.06 (9 H, s).
これは、7−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドおよび1−メチルピペリジン−4−オンから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 468.30 (M+H);HPLC保持時間:1.85分;Xbridge S10 4.6x50mmカラム、3分間のグラジエント、0−100%B、4mL/分、溶媒A:95%MeOH−5%H2O−0.1%TFA;溶媒B:5%MeOH−95%H2O−0.1%TFA.
7−(イソプロピルアミノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(13mg、0.032mmol)、ホルムアルデヒド(0.023mL、0.315mmol、37%水溶液)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(33mg、0.16mmol)のDCM/THF(2/1)混合物(0.3mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。粗反応物をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA、10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(6mg、0.011mmol、収率38%)を得た。
MS (ESI) m/z 427.13 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.17 (1 H, br. s.)、8.60 (2 H, d, J=1.53 Hz)、8.54 (1 H, br. s.)、8.35 (1 H, s)、8.03 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.83 (1 H, br. s.)、7.73 - 7.78 (2 H, m)、7.07 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.87 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、4.24 (septuplett, 1H, J = 6.6)、2.82 (3 H, s)、1.21 (6 H, d, J=6.41 Hz).
321A.メチル7−アミノ−2−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 321.94 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (1 H, br. s.)、7.78 (1 H, d)、7.62 (1 H, s)、6.79 (1 H, br. s.)、6.60 (1 H, d, J = 8.5)、5.84 (2H, br. s.)、4.00 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 306.96 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (1 H, br. s.)、8.33 (1 H, br. s.)、7.79 (1 H, br. s.)、7.71 - 7.77 (2 H, m)、6.79 (1 H, s)、6.52 - 6.60 (1 H, m)、5.70 (2 H, br. s.).
MS (ESI) m/z 333.02 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (1 H, s)、8.37 (1 H, br. s.)、7.91 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.82 (2 H, s)、6.95 (1 H, s)、6.80 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、3.04 (6 H, s).
2−ブロモ−7−(ジメチルアミノ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(30mg、0.090mmol)、3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(34mg、0.18mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7.4mg、9.0μmol)を含むフラスコに窒素をフラッシュした。DME(1.5mL)およびNa2CO3(0.23mL、0.45mmol、2.0M水溶液)を加え、バイアルを密閉し、油浴中100℃で2時間加熱した。これをDMFで希釈し、プレパラティブHPLC(PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 30x100 10μカラム、溶媒A=10mM NH4OAc/95%水:5%アセトニトリル;B=10mM NH4OAc/5%水:95%アセトニトリル、30から100%B、20分間、流速30mL/分)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−(ジメチルアミノ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(30mg、0.072mmol、収率80%)を黄色の固体として得た。
MS (ESI) m/z 395.12 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (1 H, s)、8.49 (1 H, s)、8.33 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.16 - 8.27 (2 H, m)、8.02 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.78 (1 H, s)、7.31 (1 H, d, J=8.55 Hz)、6.99 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.79 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、3.95 (3 H, s)、3.04 (6 H, s).
7−アミノ−2−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(150mg、0.393mmol)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリン(238mg、0.787mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(32mg、0.039mmol)を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。DME(2mL)およびNa2CO3(0.98mL、2.0mmol、2.0N水溶液)を加え、バイアルを密閉し、100℃で2時間加熱した。これをDMFで希釈し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−アミノ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(90mg、0.20mmol、収率51%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 402.16 (M+H);HPLC保持時間0.87分;Xbridge S10 4.6x50mmカラム、3分間のグラジエント、0−100%B、4mL/分、溶媒A:95%MeOH−5%H2O−0.1%TFA;溶媒B:5%MeOH−95%H2O/0.1%TFA.
7−アミノ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(50mg、0.125mmol)、ビニルスルホン(0.13mL、1.3mmol)の2−プロパノール(3mL)混合物を100℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース((2N NH3/MeOH)により、7−(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)−2−(4−(4−モルホリニルメチル)フェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(6mg、10.97μmol、収率8.81%)を得た。
MS (ESI) m/z 520.22 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (1 H, s)、8.54 (1 H, br. s.)、8.30 (1 H, s)、8.22 (2 H, d, J=8.24 Hz)、8.09 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.82 (1 H, s)、7.46 (2 H, d, J=7.93 Hz)、7.32 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.07 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、3.88 (4 H, br. s.)、3.58 - 3.65 (4 H, m)、3.55 (2 H, s)、3.20 - 3.27 (4 H, m)、2.41 (4 H, br. s.).
324A.2−ブロモ−7−(3−オキソモルホリノ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/z 426.97 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (1 H, s)、9.99 (1 H, s)、8.44 (1 H, br. s.)、8.24 (1 H, s)、8.09 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.98 (1 H, s)、7.91 (1 H, br. s.)、7.49 (1 H, d, J=9.46 Hz)、4.21 (2 H, s)、3.86 (4 H, s).
MS (ESI) m/z 389.02 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.84 (1 H, br. s.)、8.06 - 8.32 (1 H, m)、7.89 (2 H, br. s.)、7.52 - 7.76 (2 H, m)、7.23 (1 H, br. s.)、4.16 - 4.36 (2 H, m)、3.94 - 4.13 (2 H, m)、3.74 - 3.90 (2 H, m).
2−ブロモ−7−(3−オキソモルホリノ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(30mg、0.077mmol)、4−((5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−イル)メチル)モルホリン(48mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6mg、8μmol)の混合物に窒素をフラッシュした。DME(1.5mL)およびNa2CO3(0.19mL、0.39mmol、2.0N水溶液)を加え、バイアルを密閉し、100℃で2時間加熱した。これをDMFで希釈し、プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)−7−(3−オキソモルホリノ)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(23mg、0.046mmol、収率60%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 492.15 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.67 (1 H, s)、8.54 (1 H, s)、8.37 (1 H, s)、8.20 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.92 (1 H, s)、7.74 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.67 (1 H, d, J=3.66 Hz)、7.30 (1 H, dd, J=8.24, 1.83 Hz)、7.05 (1 H, d, J=3.66 Hz)、4.27 (2 H, s)、4.01 - 4.07 (2 H, m)、3.79 - 3.88 (2 H, m)、3.73 (2 H, s)、3.63 (4 H, t, J=4.73 Hz)、2.47 (4 H, br. s.).
325A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(4−モルホリノフェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 392.15 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.78 (1 H, s)、7.58 (2 H, d, J=8.85 Hz)、7.01 (2 H, d, J=8.85 Hz)、6.00 (2 H, br. s.)、3.94 (3 H, s)、3.88 - 3.92 (4 H, m)、3.22 - 3.28 (4 H, m).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.77 (2 H, d, J=9.16 Hz)、7.70 (1 H, s)、6.99 (2 H, d, J=9.16 Hz)、4.02 (3 H, s)、3.87 - 3.92 (4 H, m)、3.26 - 3.31 (4 H, m).
MS (ESI) m/z 390.11 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.43 (1 H, br. s.)、8.20 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.86 (1 H, s)、7.00 (1 H, dd, J=8.70, 1.68 Hz)、6.89 (1 H, s)、4.06 (3 H, s)、3.91 - 3.96 (4 H, m)、3.32 - 3.37 (4 H, m).
MS (ESI) m/z 375.09 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.41 (1 H, s)、8.42 (1 H, br. s.)、7.96 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.85 - 7.91 (2 H, m)、7.19 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.03 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、3.72 - 3.85 (4 H, m)、3.16 - 3.25 (4 H, m).
2−ブロモ−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(50mg、0.120mmol)、3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(33.5mg、0.180mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(9.8mg、0.012mmol)の混合物にマイクロ波バイアル内で窒素をフラッシュした。DME(2mL)およびNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol、2.0M)を加え、バイアルを密閉し、100℃で3.5時間加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(10mg、0.023mmol、収率19%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 437.21 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (1 H, s)、8.53 (1 H, s)、8.35 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.27 (1 H, s)、8.24 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、8.08 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.82 (1 H, s)、7.31 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.22 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.01 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、3.95 (3 H, s)、3.78 - 3.85 (4 H, m)、3.22 - 3.27 (4 H, m).
2−ブロモ−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(50mg、0.12mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(50mg、0.24mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(9.79mg、0.012mmol)の混合物にマイクロ波バイアル内で窒素をフラッシュした。DME(2mL)およびNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol、2.0M)を加え、バイアルを密閉し、100℃で3.5時間加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−70%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(30mg、0.075mmol、収率63%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 377.20 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (1 H, s)、8.36 (1 H, br. s.)、8.25 (1 H, s)、8.05 (1 H, s)、8.01 (1 H, s)、7.99 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.79 (1 H, s)、7.19 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.98 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、3.93 (3 H, s)、3.77 - 3.84 (4 H, m)、3.20 - 3.25 (4 H, m).
351A.5−ブロモ−1−(2−クロロエチル)−1H−インダゾールの製造
MS (ESI) m/z 311.98 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.89 (1 H, s)、7.81 (1 H, s)、7.38 - 7.42 (1 H, m)、7.29 (1 H, d, J=8.85 Hz)、4.44 (2 H, t, J=6.87 Hz)、3.58 - 3.63 (4 H, m)、2.82 (2 H, t, J=6.87 Hz)、2.41 - 2.48 (4 H, m).
4−(2−(5-ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)エチル)モルホリン(549mg、1.77mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(494mg、1.95mmol)、酢酸カリウム(347mg、3.54mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(72mg、0.088mmol)をマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ジオキサン(4.5mL)を加え、バイアルを密閉し、100℃で5時間加熱した。これをEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、未精製の4−(2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル)エチル)モルホリン(1gm)を油状物として得、下のように用いた。2−ブロモ−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(50mg、0.120mmol)、未精製の4−(2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル)エチル)モルホリン(83mg、0.17mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(9.8mg、0.012mmol)の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。DME(2mL)およびNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol、2.0M)を加え、バイアルを密閉し、100℃で6時間加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−モルホリノ−2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(35mg、0.067mmol、収率56%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 526.24 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (1 H, s)、8.61 (1 H, s)、8.55 (1 H, br. s.)、8.37 (1 H, dd, J=9.16, 1.53 Hz)、8.35 (1 H, s)、8.19 (1 H, s)、8.10 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.79 - 7.86 (2 H, m)、7.23 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.02 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、4.58 (2 H, t, J=6.56 Hz)、3.77 - 3.87 (4 H, m)、3.49 - 3.56 (4 H, m)、3.21 - 3.27 (4 H, m)、2.82 (2 H, t, J=6.56 Hz)、2.41 - 2.49 (4 H, m).
これは、5−ブロモ−2−(2−クロロエチル)−2H−インダゾールおよび2−ブロモ−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 526.24 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (1 H, s)、8.50 - 8.61 (3 H, m)、8.34 (1 H, s)、8.26 (1 H, d, J=9.15 Hz)、8.09 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.80 (1 H, br. s.)、7.73 (1 H, d, J=9.16 Hz)、7.22 (1 H, s)、7.01 (1 H, d, J=8.55 Hz)、4.59 (2 H, t, J=6.26 Hz)、3.77 - 3.87 (4 H, m)、3.56 - 3.61 (4 H, m)、3.20 - 3.27 (4 H, m)、2.91 (2 H, t, J=6.41 Hz)、2.42 - 2.48 (4 H, m)
ジエチルアゾジカルボキシレート(0.012mL、0.074mmol)をトリフェニルホスフィン(19mg、0.074mmol)、2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(16mg、0.037mmol)および2−モルホリノエタノール(9.0μL、0.074mmol)の乾燥THF(0.5mL)に、室温、窒素下において加えた。終夜撹拌後、溶媒を除去し、プレパラティブHPLC(PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 30x100 10μカラム、溶媒A=10mM NH4OAc/95%水:5%アセトニトリル;B=10mM NH4OAc/5%水:95%アセトニトリル、10から100%Bのグラジエント、25分間、流速30mL/分)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(4.9mg、8.2μmol、収率22%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 536.38 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (1 H, s)、8.54 (1 H, s)、8.34 (1 H, d, J=2.01 Hz)、8.27 (1 H, s)、8.21 (1 H, dd, J=8.69, 2.14 Hz)、8.07 (1 H, d, J=8.56 Hz)、7.84 (1 H, s)、7.32 (1 H, d, J=8.81 Hz)、7.20 (1 H, d, J=2.01 Hz)、7.00 (1 H, dd, J=8.81, 2.01 Hz)、4.26 (2 H, t, J=5.79 Hz)、3.74 - 3.85 (4 H, m)、3.53 - 3.66 (4 H, m)、3.18 - 3.28 (4 H, m)、2.78 (2 H, t, J=5.67 Hz)、2.52 - 2.59 (4 H, m).
361A.2−(3−クロロ−4−(2−クロロエトキシ)フェニル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/z 485.22 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (1 H, s)、8.53 (1 H, s)、8.36 (1 H, d, J=2.44 Hz)、8.28 (1 H, s)、8.23 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、8.08 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.83 (1 H, s)、7.34 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.22 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.01 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、4.43 - 4.48 (2 H, m)、4.01 - 4.05 (2 H, m)、3.78 - 3.84 (4 H, m)、3.21 - 3.27 (4 H, m).
2−(3−クロロ−4−(2−クロロエトキシ)フェニル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(20mg、0.041mmol)、ヨウ化カリウム(14mg、0.082mmol)、K2CO3(11mg、0.082mmol)およびホモモルホリンヒドロクロリド(23mg、0.17mmol)のDMSO(0.2mL)混合物をバイアル内で70℃で40時間加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、2−(4−(2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エトキシ)−3−クロロフェニル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(16mg、0.029mmol、収率71%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 550.24 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (1 H, d, J=8.85 Hz)、8.16 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.06 (1 H, s)、7.99 (1 H, dd, J=8.55, 2.44 Hz)、7.19 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.10 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.03 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、4.27 (2 H, t, J=5.34 Hz)、3.86 - 3.94 (4 H, m)、3.76 - 3.85 (4 H, m)、3.27 - 3.31 (4 H, m)、3.10 (2 H, t, J=5.34 Hz)、2.94 - 3.02 (4 H, m)、1.97 (2 H, m).
2−(5−ホルミルフラン−2−イル)−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(14mg、0.022mmol)、モルホリン(19μL、0.22mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(24mg、0.11mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.3mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、10分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−モルホリノ−2−(5−(モルホリノメチル)フラン−2−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(7.8mg、0.016mmol、収率44%)を得た。
MS (ESI) m/z 462.33 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.27 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.98 (1 H, s)、7.11 (1 H, d, J=3.05 Hz)、6.98 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、6.91 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.42 (1 H, d, J=3.36 Hz)、3.88 - 3.98 (4 H, m)、3.75 - 3.84 (4 H, m)、3.65 (2 H, s)、3.29 - 3.38 (4 H, m)、2.53 - 2.69 (4 H, m).
376A.メチル9−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 411.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) d ppm 9.63 (1 H, br. s.)、7.98 (1 H, s)、7.77 (2 H, d, J=7.32 Hz)、7.48 (3H, m)、7.34 (1H, m)、7.16 (1 H, d, J=7.93 Hz)、6.85 (1 H, d, J=7.93 Hz)、5.48 (2 H, s)、4.09 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 408.9 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.68 (1 H, s)、8.33 (1 H, s)、8.28 (2 H, d, J=7.32 Hz)、7.87 (2 H, d, J=7.63 Hz)、7.37 - 7.57 (8 H, m)、6.99 (1 H, d, J=8.24 Hz)、5.45 (2 H, s)、4.09 (3 H, s).
メチル9−(ベンジルオキシ)−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(1.28g、3.13mmol)、10%Pd炭素(0.567g、0.533mmol)およびギ酸アンモニウム(0.988g、15.7mmol)のEtOH(8mL)混合物を1時間加熱還流した。これを濾過し、濾液から溶媒を除去し、メチル9−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(1.10g)を得、次に進んだ。メチル9−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(1.1g、3.11mmol)の7N NH3/MeOH(40mL)懸濁液を密閉したマイクロ波バイアル内で80℃で48時間加熱した。これを濾過し、9−ヒドロキシ−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(675mg、1.78mmol、収率58%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 304.12 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (1 H, s)、8.07 - 8.11 (2 H, m)、7.52 - 7.66 (4 H, m)、7.24 (1 H, d, J=7.93 Hz)、6.79 (1 H, d, J=7.93 Hz).
377A.メチル5−ベンジル−2−ブロモ−7−メトキシ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 425.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.27 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.59 (1 H, s)、7.17 - 7.24 (3 H, m)、6.97 (1 H, dd, J=8.70, 1.98 Hz)、6.88 - 6.93 (2 H, m)、6.84 (1 H, d, J=1.83 Hz)、5.67 (2 H, s)、3.86 (3 H, s)、3.70 (3 H, s).
MS (ESI) m/z 430.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.15 (1 H, d, J=8.55 Hz)、7.25 (1 H, s)、7.15 - 7.21 (2 H, m)、6.89 - 6.94 (3 H, m)、6.87 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、6.78 (1 H, d, J=2.14 Hz)、5.59 (2 H, s)、3.84 (3 H, s)、3.66 (3 H, s)、3.53 - 3.61 (4 H, m)、1.68 - 1.76 (4 H, m)、1.61 - 1.68 (2 H, m).
MS (ESI) m/z 340.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.02 (1 H, br. s.)、8.09 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.22 (1 H, s)、6.89 (1 H, s)、6.85 (1 H, d, J=8.55 Hz)、4.02 (3 H, s)、3.90 (3 H, s)、3.53 - 3.64 (4 H, m)、1.69 - 1.80 (4 H, m)、1.56 - 1.67 (2 H, m).
メチル7−メトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(15mg、0.044mmol)および7N NH3/MeOH(1.5mL)の混合物を密閉したマイクロ波バイアル内で75℃で40時間加熱した。溶媒を除去し、7−メトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(14mg、0.038mmol、収率87%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 325.1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.21 (1 H, s)、7.06 (1 H, d, J=2.14 Hz)、6.82 (1 H, dd, J=8.70, 2.29 Hz)、3.91 (3 H, s)、3.49 - 3.62 (4 H, m)、1.74 - 1.82 (4 H, m)、1.66 - 1.73 (2 H, m).
ジイソプロピルエチルアミン(0.032mL、0.18mmol)、EDC(23mg、0.12mmol)およびHOBT(19mg、0.12mmol)を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(15mg、0.12mmol)のDMF(0.5mL)溶液に加えた。これを2分間撹拌し、7−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(20mg、0.060mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、さらにEDC(23mg、0.12mmol)およびHOBT(19mg、0.12mmol)を加え、反応物を週末にかけて撹拌した。さらにEDC(23mg、0.12mmol)、HOBT(19mg、0.12mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(15mg、0.12mmol)を加え、反応物を終夜撹拌した。これをプレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42/分、A:B=90:10からA:B=30:70のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)により精製した。溶媒を除去し、3−(3−メトキシフェニル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシアミド)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(13mg、0.28mmol、収率47%)の固形物を得た。
MS (ESI) m/z 444.21 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (1 H, s)、10.00 (1 H, s)、8.55 (1 H, s)、8.30 (1 H, br. s.)、8.20 (1 H, d, J=1.83 Hz)、8.13 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.07 (1 H, s)、7.39 - 7.53 (5 H, m)、6.90 - 6.97 (1 H, m)、3.91 - 3.99 (2 H, m)、3.89 (3 H, s)、3.34 - 3.44 (2 H, m)、2.63 - 2.74 (1 H, m)、1.63 - 1.81 (4 H, m).
これは、7−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドおよび4−(ジメチルアミノ)ブタン酸から、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 445.26 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (1 H, d, J=1.83 Hz)、8.14 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.10 (1 H, d, J=8.55 Hz)、8.05 (1 H, d, J=1.83 Hz)、7.35 - 7.39 (3 H, m)、7.29 (1 H, dd, J=8.39, 1.68 Hz)、6.93 (1 H, dt, J=7.55, 2.02 Hz)、3.91 (3 H, s)、2.54 - 2.61 (2 H, m)、2.50 (2 H, t, J=7.32 Hz)、2.40 (6 H, s)、1.91 - 2.02 (2 H, m).
トリフルオロ酢酸(3mL)を、tert−ブチル4−(8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(11mg、0.020mmol)のDCM(5mL)溶液に加えた。室温で4時間後、溶媒を除去し、残渣をMeOHで回収し、SCXカートリッジにアプライした。これをMeOHで洗浄し、2N NH3/MeOHでリリースし、7−(1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)−3−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(8.5mg、0.019mmol、収率92%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 443.23 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (1 H, s)、8.28 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.24 (1 H, s)、7.71 (1 H, s)、7.34 - 7.44 (3 H, m)、7.29 (1 H, d, J=7.93 Hz)、6.94 (1 H, dt, J=7.55, 2.02 Hz)、3.92 (3 H, s)、3.81 - 3.89 (2 H, m)、3.55 - 3.65 (2 H, m)、3.10 - 3.18 (1 H, m)、2.94 - 3.04 (2 H, m)、2.87 - 2.95 (1 H, m)、1.96 - 2.08 (1 H, m)、1.77 - 1.89 (1 H, m).
これは、tert−ブチル1−(8−カルバモイル−6−(3−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボニル)ピペリジン−4−イルカルバメートから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 443.23 (M+H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (1 H, d, J=1.53 Hz)、8.18 - 8.34 (2 H, m)、7.68 (1 H, s)、7.32 - 7.45 (3 H, m)、7.26 (1 H, d, J=7.93 Hz)、6.89 - 6.98 (1 H, m)、4.52 - 4.75 (1 H, m)、3.91 (3 H, s)、3.74 - 3.88 (1 H, m)、3.10 - 3.26 (1 H, m)、2.89 - 3.11 (2 H, m)、1.73 - 2.09 (2 H, m)、1.26 - 1.56 (2 H, m).
382A.メチル4’−アミノ−4’’−(4−メチルピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル-[1,1’:3’,1’’−ターフェニル]−5’−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 470.20 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.16 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.81 (1 H, s)、7.73 - 7.78 (1 H, m)、7.49 - 7.56 (3 H, m)、7.37 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.05 (2 H, d, J=8.55 Hz)、6.15 (2 H, br. s.)、3.95 (3 H, s)、3.26 - 3.38 (4 H, m)、2.60 - 2.69 (4 H, m)、2.39 (3 H, s).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.02 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.85 (1 H, s)、7.79 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.68 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.64 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.59 (1 H, d, J=7.63 Hz)、7.42 (2 H, d, J=8.55 Hz)、7.04 (2 H, d, J=8.85 Hz)、4.03 (3 H, s)、3.26 - 3.39 (4 H, m)、2.57 - 2.69 (4 H, m)、2.38 (3 H, s).
メチル4’−アジド−4’’−(4−メチルピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル-[1,1’:3’,1’’−ターフェニル]−5’−カルボキシレート(98mg、0.20mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(1mL)溶液をバイアルに入れ、180℃の油浴中に10分間置いた。室温に冷却し、DCM(5mL)で希釈し、SCXカートリッジでキャプチャーし、メタノールで洗浄し、2N NH3/メタノールおよびDCMの1:1混合物でリリースし、未精製のメチル7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシレート(98mg)を得た。これを7N NH3/MeOH(2mL)に懸濁し、密閉したマイクロ波バイアル内で80℃で48時間加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、流速42ml/分、A:B=90:10からA:B=30:70のグラジエント溶出、[A=10mM NH4OAc/5%アセトニトリル水溶液;B=10mM NH4OAc/95%アセトニトリル水溶液]、20分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(9.2mg、0.020mmol、収率10%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 451.4 (M-H). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (1 H, d, J=1.83 Hz)、8.13 (1 H, d, J=1.83 Hz)、8.09 (1 H, s)、8.02 - 8.08 (2 H, m)、7.66 (2H, m)、7.15 (1 H, d, J=1.83 Hz)、6.98 (1 H, dd, J=8.55, 2.14 Hz)、3.30 - 3.35 (4 H, m)、2.64 - 2.75 (4 H, m)、2.39 (3 H, s).
383A.4−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)モルホリンの製造
MS (ESI) m/z 256.96 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.61 (1 H, d, J=2.44 Hz)、7.77 (1 H, dd, J=8.24, 2.44 Hz)、7.33 (1 H, d, J=8.24 Hz)、3.67 - 3.77 (4 H, m)、3.60 (2 H, s)、2.42 - 2.57 (4 H, m).
4−((5-ブロモピリジン−2−イル)メチル)モルホリン(537mg、2.09mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(583mg、2.30mmol)、KOAc(410mg、4.18mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(85mg、0.10mmol)を含むフラスコに窒素をフラッシュし、ジオキサン(5mL)を加えた。バイアルを密閉し、100℃で6時間加熱した。反応物を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、750mgの未精製の4−((5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン(750mg)を茶色の油状物として得、下のように用いた。2−ブロモ−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(60mg、0.14mmol)、4−((5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン(130mg、0.171mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12mg、0.014mmol)を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。DME(2.5mL)およびNa2CO3(0.36mL、0.72mmol、2.0M水溶液)を加え、バイアルを密閉し、100℃で5時間加熱した。プレパラティブHPLC(100x30mm Luna C18カラム、溶媒A=10%メタノール、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%メタノール、10%H2O、0.1%TFA;10−60%B、流速42mL/分、10分間)、次いでSCXキャプチャーおよびリリース(2N NH3/MeOH)により、7−モルホリノ−2−(6−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(25mg、0.050mmol、収率35%)を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 473.21 (M+H). 1H NMR (500 MHz, Acetone) δ ppm 10.75 (1 H, s)、9.36 (1 H, d, J=2.14 Hz)、8.58 (1 H, dd, J=8.09, 2.29 Hz)、8.35 (1 H, s)、8.10 - 8.22 (2 H, m)、7.62 (1 H, d, J=7.93 Hz)、7.29 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.18 (1 H, br. s.)、7.07 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、3.80 - 3.87 (4 H, m)、3.71 (2 H, s)、3.64 - 3.69 (4 H, m)、3.28 - 3.35 (4 H, m)、2.47 - 2.57 (4 H, m).
これは、2−クロロ−4−ブロモベンズアルデヒドおよび2−ブロモ−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドから、同様にして製造された。
MS (ESI) m/z 506.35 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (1 H, s)、8.54 (1 H, s)、8.31 - 8.37 (2 H, m)、8.24 (1 H, dd, J=8.09, 1.68 Hz)、8.08 (1 H, d, J=8.85 Hz)、7.84 (1 H, s)、7.64 (1 H, d, J=8.24 Hz)、7.23 (1 H, d, J=2.14 Hz)、7.02 (1 H, dd, J=8.85, 2.14 Hz)、3.78 - 3.87 (4 H, m)、3.65 (2 H, s)、3.60 - 3.64 (4 H, m)、3.22 - 3.27 (4 H, m)、2.45 - 2.50 (4 H, m).
385A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(4−(モルホリノスルホニル)フェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 457.9 (M+H). 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.80 - 7.91 (5 H, m)、5.94 (2 H, br. s.)、3.94 (3 H, s)、3.68 - 3.79 (4 H, m)、2.98 - 3.07 (4 H, m).
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.93 - 7.96 (2 H, m)、7.87 (1 H, s)、7.85 (2 H, d, J=8.24 Hz)、4.03 (3 H, s)、3.73 - 3.77 (4 H, m)、3.03 - 3.07 (4 H, m).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (1 H, s)、8.47 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.19 (1 H, s)、8.04 (1 H, s)、7.65 (1 H, dd, J=8.24, 1.53 Hz)、3.63 - 3.72 (4 H, m)、2.87 - 3.02 (5 H, m).
MS (ESI) m/z 450.0 (M-H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.04 (1 H, s)、8.58 (1 H, d, J=8.24 Hz)、8.47 (1 H, s)、8.26 (2 H, d, J=7.32 Hz)、8.19 (1 H, d, J=1.22 Hz)、7.67 (1 H, dd, J=8.24, 1.53 Hz)、7.58 (2 H, t, J=7.63 Hz)、7.46 - 7.52 (1 H, m)、4.11 (3 H, s)、3.62 - 3.72 (4 H, m)、2.92 - 3.00 (4 H, m).
メチル7−(モルホリノスルホニル)−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシレート(106mg、0.235mmol)の7N NH3/MeOH(5mL)懸濁液を密閉したマイクロ波バイアル内で80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、沈殿を回収し、MeOHで洗浄し、乾燥し、7−(モルホリノスルホニル)−2−フェニル−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(67mg、0.15mmol、収率62%)を黄色の綿毛状の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 435.1 (M-H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (1 H, s)、8.70 (1 H, s)、8.59 (1 H, s)、8.52 (1 H, d, J=8.06 Hz)、8.33 (2 H, d, J=7.30 Hz)、8.21 (1 H, d, J=1.01 Hz)、8.00 (1 H, s)、7.52 - 7.64 (3 H, m)、7.46 (1 H, t, J=7.30 Hz)、3.60 - 3.69 (4 H, m)、2.88 - 2.97 (4 H, m).
3−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(50mg、0.112mmol、実施例144A)、Pd(Ph3P)4(7mg、6.06μmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(37mg、0.175mmol)、Na2CO3水溶液(0.15mL、0.300mmol)、MeOH(1mL)およびトルエン(2mL)を5mlのマイクロ波バイアル内で混合した。バイアルを密閉し、窒素をフラッシュし、105℃で4時間油浴中で加熱した。さらにPd(Ph3P)4(20mg、15 μmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(65mg、0.308mmol)およびNa2CO3水溶液(0.30mL、0.60mmol)を加え、バイアルに再度窒素をフラッシュし、105℃で5時間さらに加熱した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、水に懸濁し、粗生成物を中程度の空隙率のガラスフリットで濾過することにより回収した。粗生成物を水で洗浄し、DMSOでフリットから溶出し、プラパラティブHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、19.4mgの7−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(チアゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+= 407, m/e-=405, [M-H]- および [M+H]+と一致. 1H NMR (CD3OD+CDCl3) δ ppm 9.11 (d, 1H, J = 2.1)、8.91 (d, 1H, J = 1.5)、8.57 (d, 1H, J = 1.5)、8.26 (d, 1H, J = 8.0)、7.96 (d, 1H,, J = 1.8)、7.72 (s, 1H)、7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2)、3.90-3.50 (b, 8H). HPLC保持時間 8.02分、(Sunfire C18 3.5 μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA).
tert−ブチル4−(1−カルバモイル−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(実施例390、159mg、0.290mmol)を500−ml PARRフラスコ内でEtOH(50ml)に溶解した。フラスコに窒素をフラッシュし、次いでパラジウム(10%炭素、96mg、0.090mmol)を加え、フラスコに再度窒素をフラッシュし、PARRシェーカー(shaker)に移し、60psiの水素下で24時間水素化した。反応混合物を0.45μMナイロンフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。94.3mgの未精製のtert−ブチル4−(1−カルバモイル−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(無色の薄膜状)を単離した。44.3mgの粗生成物をプレパラティブHPLCで精製し、21.5mgのtert−ブチル4−(1−カルバモイル−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
MS m/e+=507, m/e-=505、[M-H]- および [M+H]+と一致. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.21 (s, 1H)、8.20 (d, 1H, J = 8.0)、7.86 (d, 1H, J = 1.5)、7.67 (s, 1H)、7.26 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5)、4.29 (bd, 2H, J = 13.3)、3.90-3.50 (b, 8H)、2.95 (m, 3H)、1.96 (br. d., 2H, J ~ 12)、1.79 (dq, 2H, J = 4.1, 12.6)、1.51 (s, 9H).
tert−ブチル4−(1−カルバモイル−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例393、50mg、0.099mmol)を1,2−ジクロロエタン(3ml)およびトリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)に溶解し、室温で1時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、逆相プレパラティブHPLCで精製し、次いで生成物を含むフラクションを、PHENOMENEX(登録商標)Strata−Xカートリッジ(2gの吸着剤、メタノールによる洗浄、2M NH3/MeOHによる溶出)を通して濾過することにより、21.9mgの7−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(ピペリジン−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e-=405 and m/e+=407、[M-H]- および [M+H]+と一致. HPLC保持時間:7.61分、(Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA).
395A.エチル8−カルバモイル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/e-=405、生成物の[M-H]-と一致. HPLC保持時間:2.13分(PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 S10、3.0x50mmカラム、3分間のグラジエント、0−100%B、流速4mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−10mM NH4OAc;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−10mM NH4OAc)、次に100%Bの均一濃度).
エチル8−カルバモイル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシレート(実施例395A、1.95g、3.60mmol)をTHF(100ml)に懸濁した。メタノール(25ml)および水酸化ナトリウム(1M水溶液、25ml,25.00mmol)を加え、混合物を室温で64時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し(ほとんどの溶媒をエバポレートした)、次いで1N KHSO4水溶液により酸性化した。生成物がくすんだ黄色の固形物として沈殿し、それを濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、窒素下で乾燥した。1.1627gの8−カルバモイル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシレート(推定純度〜90%)を単離した。分析用サンプルをプレパラティブ逆相HPLCで精製した。
MS (ESI) m/e-=377、生成物の[M-H]-と一致. HPLC保持時間:10.03分(Sunfire C18 3.5 μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H)、8.75 (d, 1H, J = 1.5)、8.39 (b, 1H)、8.38 (b, 1H)、8.35-8.30 (m, 2H)、7.83 (dd, 1H, J = 13.2, 2.2)、7.81 (dd, 1H, J = 8.3, 1.3)、7.72 (dd, 1H, J = 9.8, 1.2)、7.59 (b, 1H)、7.31 (t, 1H, J = 8.9)、3.92 (s, 3H).
8−カルバモイル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(実施例395、35mg、0.083mmol)、HATU(150mg、0.394mmol)、DMAP(50mg、0.409mmol)、チオモルホリン−1,1−ジオキシド(90mg、0.666mmol)およびDMF(2ml)を混合し、室温で3日間撹拌した。反応混合物を0.45μmナイロンフィルターを通して濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、26.3mgの3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+=496, m/e-=494、各々[M+H]+および[M-H]-と一致. HPLC保持時間:9.61分.(Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.60 (s, 1H)、8.73 (d, 1H, J = 1.6)、8.39 (b, 1H)、8.34−8.30 (m, 2H)、7.86 (d, 1H, J = 0.7)、7.81 (dd, 1H, J = 13.3, 2.3)、7.71 (dd, 1H, J = 8.5, 1.2)、7.60 (b, 1H)、7.35 (dd, 1H, J = 8.1, 1.4)、7.31 (t, 1H, J = 9.0)、3.92 (s, 3H)、4.2-3.7 (b, 4H)、3.35-3.25 (b, 4H).
7−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−カルボニル)−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドは、実施例396に記載の製造方法に従い合成された。
MS (ESI) m/e+=490, m/e-=488, 各々[M+H]+および[M-H]-と一致. HPLC保持時間:9.12分.(Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.59 (s, 1H)、8.72 (d, 1H, J = 1.5)、8.39 (b, 1H)、8.32 (d, 1H, J ~ 9)、8.31 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.82 (dd, 1H, J = 13.3, 2.3)、7.71 (dd, 1H, J = 8.5, 1.3)、7.60 (b, 1H)、7.33−7.28 (m, 2H)、4.33 (bs, 1H)、4.07 (bd, 1H, J = 11.0)、3.92 (s, 3H)、3.91 (br. d., 2H, J ~ 9.0)、3.84 (bd, 2H, J ~ 9.4)、3.78 (bd, 2H, J ~ 10.0)、3.68 (bs, 1H).
398A.5−ベンジル−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ベンゾニトリルの製造
MS (ESI) m/e-=396, m/e+=398,[M-H]-および[M+H]+と一致.
5−mlマイクロ波バイアルに5−ベンジル−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ベンゾニトリル(42mg、0.080mmol)、酢酸(4mL)およびパラジウムアセテート(45.1mg、0.201mmol)をとった。フラスコを密閉し、130℃で13時間加熱した。反応混合物を0.45μmナイロンフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)Si−プロピルチオールレジン(0.8g/6mlカートリッジ、Pdの除去用)のレイヤーを通して濾過し、メタノールで洗浄した。淡黄色の溶出物を濃縮し、プラパラティブHPLCで精製し、7.0mgの3−ベンジル−6−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e-=412, m/e+=414,各々[M-H]-および[M+H]+と一致. HPLC保持時間:9.14分.(Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.18 (m, 2H)、7.87 (s, 1H)、7.65 (b, 1H)、7.52 (b, 1H)、7.30 (m, 4H)、7.20 (b, 1H)、4.21 (s, 2H)、3.90-3.50 (b, 8H).
399A.3−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.38 (s, 1H)、8.48 (d, 1H, J = 1.8)、8.22 (b, 1H)、8.09-8.09 (m, 2H)、7.88 (d, 1H, J = 1.0)、7.54 (b, 1H)、7.33 (dd, 1H,, J = 8.3, 1.5)、5.05 (s, 1H)、1.52 (s, 6H). MS (ESI) m/e+ = 347/349 (1 Br 同位体パターン)、[M+H]+と一致、m/e+ = 330/332 (1 Br 同位体パターン)、[M+H-NH3]+と一致. HPLC保持時間:9.89分. (Sunfire C18 3.5 μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10-100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA).
20mlのマイクロ波バイアルに、4−(2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリン(545mg、0.920mmol、実施例477B)[粗物質、純度56%と報告されているが、それ以下の可能性もある。さらに精製することなく用いた]、3−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(390mg、1.011mmol、実施例399A)、三塩基性リン酸カリウム微粉末(780mg、3.67mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−Phos)(86mg、0.209mmol)、パラジウム(II)アセテート(26mg、0.116mmol)およびTHF(8ml)をとった。フラスコを密閉し、窒素をフラッシュし、85℃で4時間加熱した。さらに2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−Phos)(86mg、0.209mmol)およびパラジウム(II)アセテート(26mg、0.116mmol)を加え、反応物を85℃でさらに16時間加熱した。さらに、三塩基性リン酸カリウム微粉末(780mg、3.67mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−Phos)(86mg、0.209mmol)およびパラジウム(II)アセテート(26mg、0.116mmol)を加え、混合物をさらに85℃で24時間加熱した。反応物をNH4Cl水溶液およびEtOAcで分液処理した。有機相をNaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物をMeOHに溶解し、2.3gのチオールレジン(SILICYCLE(登録商標) Thiol−3、1.27mmol/g)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ(Horizonステーション、160gカートリッジ、50%EtOAc+50%DCMから40%EtOAc+40%DCM+20%MeOHのグラジエント、190フラクション/21ml)で精製した。生成物は100−120(〜10%MeOH)番目のフラクションに溶出された。生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性溶媒をエバポレートし、71.7mgの3−(3−クロロ−4−(モルホリノメチル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+ = 478,[M+H]+と一致. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1H)、8.66 (d, 1H, J = 1.3)、8.34 (b, 1H)、8.27 (d, 1H, J = 1.7)、8.16 (d, 1H, J = 8.3)、8.01 (d, 1H, 2.0)、7.90-7.85 (m, 2H)、7.61 (d, 1H, J = 8.0)、7.51 (b, 1H)、7.35 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5)、5.04 (s, 1H)、3.67−3.60 (m, 6H)、2.49 (b, 4H)、1.54 (s, 6H). HPLC保持時間:16.38分、(Sunfire C18 3.5 μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA).
3−(3−クロロ−4−(モルホリノメチル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(40.3mg、0.080mmol、実施例399)をHCl(1M/ジエチルエーテル溶液、5ml,5.00mmol)に懸濁し、簡単に超音波処理を行った(完全には溶解しなかった。さらに溶解するためにDCM(5ml)を加えたが、失敗に終わった)。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。モルホリン(5ml,57.4mmol)を加え、氷浴を取り外し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をロードした分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層を再度EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物をプラパラティブHPLCで精製した。生成物を含むフラクションをWaters MCXカートリッジ(1g吸着剤)を通して濾過し、カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOH溶液で溶出した。窒素下でエバポレートして乾燥し、10.8mgの白色の3−(3−クロロ−4−(モルホリノメチル)フェニル)−7−(2−モルホリノプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e- = 545, m/e+ = 547,[M-H]-および[M+H]+と一致. HPLC保持時間:5.60分、(Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.50 (d, 1H, J = 1.7)、8.17 (d, 1H, J = 1.5)、8.12 (d, 1H, J = 8.3)、7.87 (d, 1H, J = 1.7)、7.80 (d, 1H, J = 0.7)、7.74 (dd, 1H, J = 8.0, 1.8)、7.61 (d, 1H, J = 8.1)、7.52 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6)、3.75-3.68 (m, 10H)、2.61−2.54 (m, 8H)、1.49 (s, 6H).
402A.2−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドの製造
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.4 (b, 1H)、8.56 (s, 1H)、8.22 (d, 1H, J = 8.6)、7.81 (s, 1H)、7.31 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2)、3.75-3.35 (b, 10H). MS (ESI) m/e- = 401/403, m/e+ = 403/405 (1 Br 同位体パターン), [M-H]-および[M+H]+と一致. HPLC保持時間:6.74分. (Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA).
0.5mlマイクロ波バイアルに2−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(8mg、0.019mmol)、1−メチルピペラジン(0.25ml、2.246mmol)およびNMP(0.25ml)をとり、密閉し、180℃で2時間加熱した。プラパラティブHPLCで精製し、次いで生成物を含むフラクションをWaters MCXカートリッジにより濾過し、MeOHにより洗浄し、2M NH3/MeOHにより溶出し、乾燥することにより、6.3mgの2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+=423, m/e-=421,[M+H]+および[M-H]-と一致. HPLC保持時間:5.42分. (Sunfire C18 3.5μm、4.6x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、1mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.25 (d, 1H, J = 8.3)、7.67 (b, 1H)、7.42 (s, 1H)、7.26 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2)、3.90-3.50 (m, 12H)、2.74−2.66 (m, 4H)、2.41 (s, 3H).
406A.7−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
HPLC保持時間:6.17分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). HPLC純度:〜55%. MS (ESI) m/e+=352/354 (同位体パターンは1 Clと一致) [M+H]+と一致.
この物質を、さらに精製することなく用いた。
7−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(700mg、1.094mmol、実施例406A)およびナトリウムシアノボロヒドリド(400mg、6.37mmol)をメタノール(20mL)+THF(20.00ml)に溶解した。オルソギ酸トリメチル(10ml,90mmol)および酢酸(100μl、1.747mmol)を加え、次いで、実施例406Bの28mlの粗混合物(〜4mmolの2,2’−オキシジアセトアルデヒド/CH2Cl2)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いでWaters MCXカートリッジ(18gの吸着剤)を通して濾過した。カートリッジを水、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで生成物を2M NH3/MeOHで溶出した。揮発性溶媒をエバポレートし、プラパラティブHPLCで精製し、149.0mgの3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−モルホリノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+ = 422/424, m/e- = 420/422 [1 Cl 同位体パターン]. HPLC保持時間:7.34分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.13 (s, 1H)、10.22 (b, 1H)、8.45 (d, 1H, J = 1.5)、8.32 (b, 1H)、8.11 (d, 1H, J = 1.7)、8.07 (d, 1H, J = 8.8)、7.89 (d, 1H, J = 2.3)、7.67 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3)、7.50 (b, 1H)、7.27 (d, 1H, J = 1.0)、7.09 (d, 1H, J = 8.5)、6.97 (dd, 1H, J = 8.7, 1.7)、3.86−3.79 (m, 4H)、3.25-3.19 (m, 4H).
407A.3−(4−(2−ブロモエトキシ)−3−クロロフェニル)−7−モルホリノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/e+ = 528/530/532, m/e- = 526/528/530, 1 Brおよび1 Clの同位体パターンと一致。 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s, 1H)、8.50 (d, 1H, J = 1.5)、8.34 (b, 1H)、8.15 (d, 1H, J = 1.6)、8.07 (d, 1H, J = 8.5)、8.01 (d, 1H, J = 2.2)、7.83 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4)、7.52 (b, 1H)、7.31 (d, 1H, J = 8.8)、7.24 (d, 1H, J = 2.0)、6.95 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2)、4.50 (t, 2H, J = 5.5),)、3.89 (t, 2H, J = 5.5)、3.83−3.79 (m, 4H)、3.22-3.17 (m, 4H).
3−(4−(2−ブロモエトキシ)−3−クロロフェニル)−7−モルホリノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(110mg、0.146mmol、実施例407A)をDMF(5ml)に溶解した。モルホリン(0.045ml、0.517mmol)およびK2CO3(66mg、0.478mmol)を加え、混合物を75℃で1時間加熱した。さらにモルホリン(0.10ml、1.148mmol)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物を体積〜1mlに濃縮し、次いで3ml DMSO+3ml MeOHで希釈し、0.45μmナイロンフィルターを通して濾過し、プラパラティブHPLCで精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートして乾燥し、67.8mgの3−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−モルホリノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+ = 535/537, m/e- = 533/535 [1 Cl 同位体パターン]. HPLC保持時間:15.81分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.13 (s, 1H)、8.49 (d, 1H, J = 1.5)、8.34 (b, 1H)、8.14 (d, 1H, J = 1.5)、8.07 (d, 1H, J = 8.5)、7.99 (d, 1H, J = 2.3)、7.82 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4)、7.51 (b, 1H)、7.31 (d, 1H, J = 8.8)、7.24 (d, 1H, J = 2.0)、6.94 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0)、4.26 (t, 2H, J = 5.8)、3.83−3.79 (m, 4H)、3.64−3.59 (m, 4H)、3.22-3.17 (m, 4H)、2.79 (t, 2H, J = 5.8)、2.58−2.54 (m, 4H).
408A.2,2’−スルホニルジアセトアルデヒドの製造
MS (ESI) m/e+ = 470/472, m/e- = 468/470 [1 Cl 同位体パターン].
MS (ESI) m/e+ = 576/578/580, m/e- = 574/576/578,1 Brおよび1 Crの同位体パターンと一致.
3−(4−(2−ブロモエトキシ)−3−クロロフェニル)-7−(1,1−ジオキソ−チオモルホリノ)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(48.6mg、0.076mmol、実施例408C)をDMF(5ml)に溶解した。モルホリン(0.1ml、1.15mmol)およびK2CO3(40mg、0.29mmol)を加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。0.45μmナイロンフィルターを通して混合物を濾過し、プラパラティブHPLCで精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートして乾燥し、43.0mgの3−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−(1,1−ジオキソ−チオモルホリノ)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+ = 583/585, m/e- = 581/583 [1 Cl 同位体パターン]. HPLC保持時間:14.31分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H)、8.53 (d, 1H, J = 1.2)、8.35 (b, 1H)、8.16 (d, 1H, J = 1.5)、8.11 (d, 1H, J = 8.8)、7.99 (d, 1H, J = 2.3)、7.82 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2)、7.53 (b, 1H)、7.34 (d, 1H, J = 2.0)、7.31 (d, 1H, J = 8.8)、7.00 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2)、4.26 (t, 2H, J = 5.8)、3.85 (b, 4H)、3.64−3.59 (m, 4H)、3.23 (b, 4H)、2.79 (t, 2H, J = 5.8)、2.58−2.54 (m, 4H).
409A.tert−ブチル ビス(2−オキソエチル)カルバメートの製造
MS (ESI) m/e+ = 521/523, m/e- = 519/521 [1 Cl 同位体パターン].
MS (ESI) m/e+ = 634/636, m/e- = 632/634 [1 Cl 同位体パターン]. HPLC保持時間:16.96分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s, 1H)、8.50 (d, 1H, J = 1.3)、8.33 (b, 1H)、8.14 (d, 1H, J = 1.5)、8.07 (d, 1H, J = 8.8)、7.98 (d, 1H, J = 2.3)、7.82 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3)、7.51 (b, 1H)、7.31 (d, 1H, J = 8.8)、7.25 (d, 1H, J = 2.0)、6.95 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0)、4.26 (t, 2H, J = 5.8)、3.63−3.59 (m, 4H)、3.53 (b, 4H)、3.21−3.17 (m, 4H)、2.79 (t, 2H, J = 5.8)、2.58−2.54 (m, 4H)、1.46 (s, 9H).
tert−ブチル4−(8−カルバモイル−6−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−9H−カルバゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(124.3mg、0.171mmol)、ClCH2CH2Cl(6ml)およびTFA(2ml、26.0mmol)を混合し、室温で45分間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、粗生成物を6mlのMeOHに溶解した。その2mlずつを(粗生成物の1/3)を以下の実施例410および411の合成に用いた。残りの1/3をプラパラティブHPLCで精製した。生成物を含むフラクションをWaters MCXカートリッジを通して濾過し、MeOHで洗浄し、2M NH3/MeOHで溶出し、エバポレートして乾燥し、19.4mgの3−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+ = 534/536, m/e- = 532/534 [1 Cl 同位体パターン]. HPLC保持時間:4.72分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.33 (d, 1H, J = 1.5)、8.04 (d, 1H, J = 1.8)、8.02 (d, 1H, J = 8.5)、7.84 (d, 1H, J = 2.3)、7.68 (dd, 1H, J = 8.5, 2.5)、7.19 (d, 1H, J = 8.7)、7.15 (d, 1H, J = 2.0)、6.98 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0)、4.28 (t, 2H, J = 5.4)、3.76−3.73 (m, 4H)、3.40-3.25 (m, 4H, overlap with CD3OD signal)、3.09-3.04 (m, 4H)、2.91 (t, 2H, J = 5.4)、2.73−2.69 (m, 4H).
実施例409の粗生成物[3−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(〜30mg、〜0.057mmol)をそのTFA塩として含む]の1/3をMeOH(2ml)およびTHF(2.0ml)に溶解した。酢酸カリウム(0.022g、0.224mmol)を加え、pHが〜4−5であることを確認した。ホルムアルデヒド(水溶液、37%)(0.05ml、0.672mmol)、次いでオルソギ酸トリメチル(1ml、9.05mmol)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(15mg、0.239mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を希釈したNaHCO3水溶液およびEtOAcで分液処理した。有機層を再度希釈した(1+5)NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をプラパラティブHPLCで精製し、21.6mgの3−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+ = 548/550 [1 Cl 同位体パターン]. HPLC保持時間:4.22分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.32 (d, 1H, J = 1.7)、8.03 (d, 1H, J = 1.8)、8.01 (d, 1H, J = 8.5)、7.83 (d, 1H, 1.8)、7.67 (dd, 1H, J = 8.5, 2.5)、7.18 (d, 1H, J = 8.8)、7.14 (d, 1H, J = 2.0)、6.97 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0)、4.27 (t, 2H, J = 5.4)、3.76−3.73 (m, 4H)、3.36-3.25 (m, 4H, overlap with CD3OD signal)、2.90 (t, 2H, J = 5.3)、2.73−2.66 (m, 8H)、2.39 (s, 3H).
411A.2−メトキシアセトアルデヒドの製造
実施例409の粗生成物[3−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(〜30mg、〜0.057mmol)をそのTFA塩として含む]の1/3をMeOH(2ml)およびTHF(2.0ml)に溶解した。酢酸カリウム(0.250g、2.55mmol)および実施例411Aの粗生成物(〜1mmolの2−メトキシアセトアルデヒド/1ml 1N HCl水溶液)を加え、pHが〜4−5であることを確認した。オルソギ酸トリメチル(2ml、18.1mmol)を加え、混合物を5分間室温で撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(18mg、0.286mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を希釈したNaHCO3水溶液およびEtOAcで分液処理した。有機層を再度希釈した(1+5)NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をプラパラティブHPLCで精製し、26.0mgの3−(3−クロロ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+ = 592/594 [1 Cl 同位体パターン]. HPLC保持時間:5.69分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.33 (d, 1H, J = 1.8)、8.03 (d, 1H, J = 1.8)、8.01 (d, 1H, J = 8.5)、7.83 (d, 1H, 2.2)、7.68 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4)、7.18 (d, 1H, J = 8.5)、7.14 (d, 1H, J = 2.1)、6.97 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2)、4.28 (t, 2H, J = 5.4)、3.76−3.73 (m, 4H)、3.61 (t, 2H, J = 5.6)、3.38 (s, 3H)、3.36-3.25 (m, 4H, overlap with CD3OD signal)、2.90 (t, 2H, J = 5.4)、2.79-2.75 (m, 4H)、2.73−2.67 (m, 6H).
412A.tert−ブチル4−(8−カルバモイル−6−(3−クロロ−4−トリジューテロメトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/e+=538/540, 1-Cl-同位体パターン,[M+H]+と一致. 1H NMR (CDCl3) δ ppm 10.24 (s, 1H)、8.23 (d, 1H, J = 1.2)、7.98 (d, 1H, J = 8.3)、7.69 (d, 1H, J = 2.3)、7.63 (d, 1H, J = 1.0)、7.52 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3)、7.03 (d, 1H, J = 8.3)、6.98−6.94 (m, 2H)、3.67−3.62 (m, 4H)、3.29-3.23 (b, 4H)、1.52 (s, 9H).
MS (ESI) m/e+ = 438/440 (1 Cl 同位体パターン).
実施例412Bの粗生成物[≦0.058mmolの3−(3−クロロ−4−(トリジューテリオメトキシ)フェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドをそのTFA塩として含む]をMeOH(2ml)およびTHF(2ml)に溶解した。酢酸カリウム(0.022g、0.224mmol)を加え、pHが〜4−5であることを確認した。ホルムアルデヒド(水溶液、37%)(0.050ml、0.672mmol)、次いでオルソギ酸トリメチル(1ml、9.05mmol)を加え、混合物を5分間室温で撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(15mg、0.239mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を希釈したNaHCO3水溶液およびEtOAcで分液処理した。水層を再度EtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をプラパラティブHPLCで精製した。生成物を含むフラクションをWaters MCXカートリッジ(1g)で濾過し、カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOH+CH2Cl2で溶出し、エバポレートして乾燥し、13.8mgの3−(3−クロロ−4−トリジューテロメトキシフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/e+=452/454 (1 Cl 同位体パターン),目的生成物と一致. HPLC保持時間:8.03分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度.) 1H NMR (CDCl3) δ ppm 10.21 (s, 1H)、8.23 (d, 1H, J = 1.2)、7.97 (d, 1H, J = 8.3)、7.70 (d, 1H, J = 2.3)、7.61 (d, 1H, J = 1.5)、7.53 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3)、7.04 (d, 1H, J = 8.5)、7.00-6.95 (m, 2H)、3.38−3.34 (m, 4H)、2.69-2.64 (m, 4H)、2.41 (s, 3H).
413A.tert−ブチル4−(6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/e+ = 473/475 (1 Br 同位体パターン).
MS (ESI) m/e+ = 525.
実施例413Bの粗生成物[168mg、〜0.16mmolのtert−ブチル4−(8−カルバモイル−6−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−9H−カルバゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート]をClCH2CH2Cl(20ml)に懸濁した。TFA(2ml、26.0mmol)を加え、完全に溶解した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いでエバポレートして乾燥した。生成物をプラパラティブHPLCで精製し、62.6mgの3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。その「遊離塩基生成物」をMeOHに懸濁した。1.0eqのHCl(147μlの1.00M水溶液)を加え、完全に溶解した。エバポレートして乾燥し、67.8mgの3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドをその一塩酸塩として得た。
MS (ESI) m/e+ = 425. HPLC保持時間:5.82分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.46 (d, 1H, J = 1.5)、8.17 (d, 1H, J = 1.7)、8.13 (b, 1H)、8.11-8.07 (m, 2H)、7.91 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8)、7.67 (d, 1H, J = 8.8)、7.23 (d, 1H, J = 2.0)、7.03 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0)、4.12 (s, 3H)、3.56−3.52 (m, 4H)、3.47−3.43 (m, 4H).
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(ピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド、HCl(44mg、0.091mmol、実施例413)をMeOH(7ml)に溶解した。pHをチェックしたところ、〜4−5であった。ホルムアルデヒド(水溶液、37%)(0.050ml、0.672mmol)を加え、次いでオルソギ酸トリメチル(1ml、9.05mmol)を加えた。室温で5分間撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド(20mg、0.318mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。粗生成物をプラパラティブHPLCにより精製した。生成物を含むフラクションをPHENOMENEX(登録商標)X−Cカートリッジ(2g)を通して濾過し、カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を2M NH3/MeOH+CH2Cl2で溶出した。エバポレートして乾燥し、22.0mgの3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(「遊離塩基」)を得た。生成物を10ml MeOHに懸濁し、50μlの1.00N HCl水溶液(1.00等量)を加え(完全に溶解した)、揮発性物質をエバポレートし、21.3mgの3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド、塩酸塩を得た。
MS (ESI) m/e+ = 439. HPLC保持時間:5.86分. (Sunfire C18 3.5μm、3.0x150mmカラム、15分間のグラジエント、10−100%B、0.5mL/分、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−0.1%TFA;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−0.1%TFA、次いで100%Bの均一濃度). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.45 (d, 1H, J = 1.8)、8.17 (d, 1H, J = 1.7)、8.12 (b, 1H)、8.11-8.07 (m, 2H)、7.91 (dd, 1H, J = 1.5, 8.7)、7.67 (d, 1H, J = 8.8)、7.23 (d, 1H, J = 2.0)、7.02 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2)、4.12 (s, 3H)、4.01−3.94 (m, 4H)、3.71−3.64 (m, 4H)、3.02 (s, 3H).
420A.4−フルオロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ベンゾニトリルの製造
MS (ESI) m/z 326.11 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 342.13 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.87 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.03 (dd, 1H, J = 8.3, 5.0)、7.83(d, 1H, J = 8.6)、7.53 (m, 2H)、7.08(m, 1H)、3.64−3.57 (bm, 8 H).
MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1H)、8.32 (d, 1H, J = 6.5)、8.28 (bs, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.85(d, 1H, J = 8.3)、7.64 (bs, 1H)、7.58(dd, 1H,, J = 8.5, 1.6)、3.7−3.5 (bm, 8 H).
3−ブロモ−4−フルオロ−6−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(25mg、0.059mmol)、フェニルボロン酸(10.88mg、0.089mmol)、Pd(Ph3P)4(6.87mg、5.95μmol)およびNa2CO3(2M)(0.074mL、0.149mmol)を密閉したマイクロ波チューブ内でトルエン(2mL)およびMeOH(1mL)と混合した。混合物を105℃で3時間撹拌した。混合物をACRODISC(登録商標)PTFE膜(0.45μm)を通して濾過し、プレパラティブHPLCで精製し、9.7mgの4−フルオロ−6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−フェニル−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
MS (ESI) m/z 418.06 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.9 (bs, 1H)、8.32 (bs, 1H)、8.19 (d, 1H, J = 7.1)、8.15 (s, 1H)、7.84 (d, 1H, J = 8.6)、7.72 (d, 2H, J = 7.3)、7.62-7.53(m, 4H)、7.43 (t, 1H, J = 7.3)、3.7−3.5 (bm, 8 H).
3−ブロモ−4−フルオロ−6−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(25mg、0.059mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(13.56mg、0.089mmol)、Pd(Ph3P)4(6.87mg、5.95μmol)およびNa2CO3(2M)(0.074mL、0.149mmol)を密閉したマイクロ波チューブ内でトルエン(2mL)およびMeOH(1mL)と混合した。混合物を105℃で3時間撹拌した。混合物をACRODISC(登録商標)PTFE膜(0.45μm)を通して濾過し、プレパラティブHPLCを用いて精製し、12.2mgの表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 448.06 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.86 (bs, 1H)、8.31 (bs, 1H)、8.16 (d, 1H, J = 9.1)、8.14 (s, 1H)、7.83 (d, 1H, J = 8.6)、7.66 (d, 2H, J = 8.2)、7.55(m, 2H)、7.11 (d, 2H, J = 8.5)、3.84 (s, 3H)、3.7−3.5 (bm, 8 H).
実施例144に記載の製造方法により、表題化合物を実施例153製造時の副産物として単離した。
MS (ESI) m/z 387.15 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.69 (s, 1H)、8.68 (s, 1H)、8.41−8.35 (m, 3H)、8.31 (s, 1H)、7.81 (d, 1H, J = 8.2)、7.71 (m, 2H)、7.58(bs, 1H)、7.07 (d, 1H, J = 8.2)、3.91 (s, 3H)、3.86 (s, 3H)、2.28 (s, 3H).
423A.2’−フルオロ-4’−メチル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ) ビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 416.21 (M+H)+.
実施例160に記載の製造方法により、製造された。
MS (ESI) m/z 432.18 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H)、8.55 (s, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.78(d, 1H, J = 8.6)、7.6−7.55 (m, 2H)、7.49(d, 1H, J = 8.5)、7.18(m, 2H)、3.7−3.5 (bm, 8 H)、2.4 (s, 3H).
424.8−カルバモイル−6−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−3−カルボン酸の製造
この表題化合物は、実施例423製造時の副産物として単離された。
MS (ESI) m/z 361.19 (M-H)-. 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.86 (s, 1H)、8.50 (s, 1H)、8.17 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8)、8.13 (s, 1H)、7.67(d, 1H, J = 8.5)、7.56 (m, 1H)、7.09-7.17(m, 2H)、2.45 (s, 3H).
425A.2’,3’−ジフルオロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ) ビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 420.14 (M+H)+.
実施例160に記載の製造方法に従い、製造された。
MS (ESI) m/z 436.16 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1H)、8.65 (s, 1H)、8.36 (s, 1H)、8.30 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)、7.80(d, 1H, J = 8.2)、7.6 (s, 1H)、7.56-7.35(m, 4H)、3.7-3.5 (bm, 8 H).
426.8−カルバモイル−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9H−カルバゾール−3−カルボン酸の製造
この表題化合物は、実施例425製造時の副産物として単離された。
MS (ESI) m/z 365.12 (M-H)-. 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.88 (s, 1H)、8.55 (s, 1H)、8.19-8.17 (m, 2H)、7.68(d, 1H, J = 8.6)、7.51-7.47 (m, 1H)、7.32-7.29(m, 2H).
427A.3’,4’−ジフルオロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ) ビフェニル−3−カルボニトリルの製造
MS (ESI) m/z 420.15 (M+H)+.
実施例160に記載の製造方法により製造された。
MS (ESI) m/z 436.14 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.38 (s, 2H)、8.34 (s, 1H)、8.06-8.01 (m, 1H)、7.81-7.77(m, 2H)、7.62-7.57(m, 2H)、7.5(d, 1H, J = 8.6)、3.7−3.5 (bm, 8 H).
428.8−カルバモイル−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−9H−カルバゾール−3−カルボン酸の製造
この表題化合物は、実施例427製造時の副産物として単離された。
MS (ESI) m/z 365.14 (M-H)-. 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.89 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.17 (dd, 1H, J = 8.5, 1.8)、7.82-7.77(m, 1H)、7.67-7.64 (m, 2H)、7.43-7.38(m, 1H).
429A.7−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
2−ブロモピリジン(0.1mL、1.025mmol)、7−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド429A(140mg、0.125mmol)、Pd(Ph3P)4(76mg、0.066mmol)およびNa2CO3(2M)(0.8mL、1.600mmol)を密閉したマイクロ波チューブ内でトルエン(2mL)およびMeOH(1mL)と混合した。混合物を脱気し、100℃で12時間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 401.16 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H)、9.13 (d, 1H, J = 1.5)、8.73 (d, 1H, J = 4.8)、8.71 (d, 1H, J = 1.5)、8.40 (s, 1H)、8.33 (d, 1H, J = 8.0)、8.21 (d, 1H, J = 8.0)、7.95 (td, 1H, J = 7.8, 1.8)、7.83 (s, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.37 (m, 1H)、7.27(dd, 1H, J = 8.1, 1.5)、3.7-3.5 (bm, 8 H).
2−ブロモピリミジン(250mg、1.572mmol)、7−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド429A(140mg、0.125mmol)、Pd(Ph3P)4(76mg、0.066mmol)およびNa2CO3(2M)(0.8mL、1.600mmol)を密閉したマイクロ波チューブ内でトルエン(2mL)およびMeOH(1mL)と混合した。混合物を脱気し、100℃で12時間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 402.16 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.76 (s, 1H)、9.35 (s, 1H)、9.01 (d, 1H, J = 1.5)、8.95 (d, 2H, J = 4.9)、8.43 (s, 1H)、8.34 (d, 1H, J = 7.9)、7.82 (s, 1H)、7.58 (s, 1H)、7.45 (t, 1H, J = 4.7)、7.26(dd, 1H, J = 8.0, 1.5)、3.7-3.5 (bm, 8 H)
431A.7−イソプロピル4−メチル2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4,7−ジカルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 441.17 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ ppm 9.71 (s, 1H,)、8.50 (d, 1H, J=8.3)、8.31 (m, 3H)、8.09 (m, 2H)、7.31 (t, 1H, J=8.5)、5.36 (m, 1H)、4.15 (s, 3H)、1.46 (d, 6H, J=6.1).
MS (ESI) m/z 426.93 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 426.23 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 384.13 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.94 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.56 (s, 1H)、8.51 (dd, 1H, J = 7.4, 2.1)、8.42 (s, 1H)、8.37 (m, 2H)、8.00 (s, 1H)、7.88 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2)、7.63 (t, 1H, J = 8.9).
4−カルバモイル−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−7−カルボン酸431D(55mg、0.143mmol)、1−メチルピペラジン(0.032mL、0.287mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.075mL、0.430mmol)およびHATU(109mg、0.287mmol)/DMF(1mL)を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 466.16 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.82 (s, 1H)、8.62 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)、8.50 (dd, 1H, J = 7.1, 2.1)、8.34 (m, 2H)、7.99 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.62 (t, 1H, J = 8.8)、7.28(d, 1H, J = 8.0)、3.67 (bs, 4H)、2.37 (bs, 4H)、2.22 (s, 3H).
446A.メチル3−アミノ−6−ブロモ−2−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)イソニコチネートの製造
MS (ESI) m/z 420.03 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 446.03 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 418 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1H)、8.23 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.82(d, 1H, J = 8.6)、7.69(d, 1H, J = 8.5)、4.05 (s, 3H)、3.7−3.5 (bm, 8H).
MS (ESI) m/z 402.95 (M+H)+.
2−ブロモ−8−(モルホリン−4−カルボニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(100mg、0.248mmol)、フェニルボロン酸(60.5mg、0.496mmol)、三塩基性リン酸カリウム(168mg、0.794mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(23.64mg、0.050mmol)およびパラジウム(II)アセテート(5.57mg、0.025mmol)をマイクロ波チューブ内でTHF(4mL)と混合した。混合物をマイクロ波照射により85℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製することにより、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 401.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.8 (s, 1H)、8.65 (s, 1H)、8.5 (s, 1H)、8.32 (m, 3H)、7.94 (s, 1H)、7.81(d, 1H, J = 8.2)、7.60(m, 3H)、7.44 (t, 1H, J = 7)、3.7−3.5 (bm, 8H).
2−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(60mg、0.149mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(72.3mg、0.298mmol)、三塩基性リン酸カリウム(134mg、0.476mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(24.43mg、0.060mmol)およびPd(OAc)2(6.68mg、0.030mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でTHF(2mL)と混合した。混合物にN2をフラッシュし、油浴中85℃で3.5時間加熱した。LC/MSにより、極少量の生成物が存在することが分かった。反応混合物に、N2をブロワーにより吹きかけて乾燥した。混合物にPd(Ph3P)4(34.4mg、0.030mmol)、トルエン(3mL)、MeOH(1.5mL)およびNa2CO3(2M)(0.149mL、0.298mmol)を加えた。次いで、混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 440.3 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H)、11.20 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)、8.5 (m, 2H)、8.32 (d, 1H, J = 8.2)、8.12 (d, 1H, J = 8.5)、7.9 (s, 1H)、7.8 (s, 1H)、7.53(d, 1H, J = 8.0)、7.41(m, 1H)、7.30 (d, 1H, J = 8.0)、6.57 (s, 1H)、3.66 (bs, 8H).
2−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド(60mg、0.149mmol)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(86mg、0.298mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.15mg、0.015mmol)、およびNa2CO3(2M)(0.223mL、0.446mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でDME(4mL)と混合した。こにN2をフラッシュし、油浴中100℃で4時間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 486.13 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H)、8.63 (s, 1H)、8.4 (s, 1H)、8.29 (d, 1H, J = 7.9)、8.20 (d, 2H, J = 8.9)、7.9 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.29(dd, 1H, J = 8.0, 1.5)、7.11 (d, 2H, J = 9.2)、3.79 (t, 4H, J = 4.9)、3.65-3.45 (bm, 8H)、3.23 (t, 4H, J = 4.9).
469A.エチル5−フェニル−1,2,4−トリアジン−3−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 229.95 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.82 (s, 1H)、8.30 (d, 2H, J = 8.6)、7.7−7.6 (m, 3H)、4.65 (q, 2H, J = 7.1)、1.55 (t, 3H, J = 7.1).
MS (ESI) m/z 430.09 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.82 (s, 1H)、9.13 (s, 1H)、8.47 (d, 1H, J = 7.9)、8.27 (d, 2H, J = 7.7)、7.81 (s, 1H)、7.56(t, 2H, J = 7.6)、7.44 (t, 1H, J = 7.3)、7.36 (d, 1H, J = 7.9)、4.57 (q, 2H, J = 7.1)、3.67-3.45 (bm, 8H)、1.47 (t, 3H, J = 7.1).
NOEおよびgHMBCを用いて、構造を確認した。
エチル7−(モルホリン−4−カルボニル)−3−フェニル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−1−カルボキシレート(15mg、0.035mmol)および7N NH3/MeOH(1.5mL、10.50mmol)を密閉したマイクロ波チューブ内で混合し、マイクロ波照射により135℃で3.5時間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCを用いて精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 401.07 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.83 (s, 1H)、9.07 (s, 1H)、8.43 (m, 4H)、7.89 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.53(t, 2H, J = 7.6)、7.42 (t, 1H, J = 7.3)、7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5)、3.67-3.43 (bm, 8H).
470A.tert−ブチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−イルカルバメートの製造
MS (ESI) m/z 402.1 (M-H)-.
MS (ESI) m/z 303.95 (M-H)-.
MS (ESI) m/z 374.01 (M+H)+.
3−ブロモ−7−モルホリノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(34mg、0.091mmol)、フェニルボロン酸(22.16mg、0.182mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7.42mg、9.09μmol)、およびNa2CO3(2M)(0.182mL、0.363mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でDME(1mL)に混合した。混合物にN2をフラッシュし、油浴中105℃で1.5時間加熱した。混合物をプレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 372.13 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.30 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、8.05 (d, 1H, J = 8.5)、7.87 (d, 2H, J = 8.3)、7.50(m, 3H)、7.34 (t, 1H, J = 7.4)、7.24 (s, 1H)、6.93 (dd, 1H, J = 8.5, 1.9)、3.8 (m, 4H)、3.19 (m, 4H).
3−(4−ホルミル−3−メチルフェニル)−7−モルホリノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(20mg、0.034mmol)、モルホリン(0.05mL、0.574mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(100mg、0.472mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でTHF(5mL)およびCH2Cl2(2mL)に混合した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 485.25 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、8.04 (d, 1H, J = 8.6)、7.67 (s, 1H)、7.62 (d, 1H, J = 8.0)、7.47(s, 1H)、7.33 (d, 1H, J = 7.6)、7.24 (s, 1H)、6.93 (dd, 1H, J = 8.6, 1.9)、3.8 (t, 4H, J = 4.7)、3.58 (bs, 4H)、3.49 (s, 2H). 3.19 (t, 4H, J = 4.6)、2.45 (s, 3H)、2.4 (bs, 4H).
475A.3−ブロモ−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/z 387.04 (M+H)+.
3−ブロモ−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(35mg、0.090mmol)、フェニルボロン酸(22.04mg、0.181mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7.38mg、9.04μmol)、およびNa2CO3(2M)(0.181mL、0.362mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でDME(1mL)に混合した。混合物に窒素をフラッシュし、油浴中105℃で1.5時間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 385.19 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1H)、8.46 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.02 (d, 1H, J = 8.5)、7.87 (d, 2H, J = 7.4)、7.50(m, 3H)、7.34 (t, 1H, J = 7.3)、7.23 (s, 1H)、6.92 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1)、3.25-3.15 (m, 8H)、2.25 (s, 3H).
表題化合物は、実施例475に記載の製造方法を用いて製造された。
MS (ESI) m/z 419.15 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.13 (s, 1H)、8.54 (d, 1H, J = 1.5)、8.33 (s, 1H)、8.18 (d, 1H, J = 1.6)、8.04 (d, 1H, J = 8.9)、7.97 (t, 1H, J = 1.8)、7.86 (d, 1H, J = 7.9)、7.52 (m, 2H)、7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2)、7.23 (d, 1H, J = 2.1)、6.93 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1)、3.25-3.15 (m, 8H)、2.25 (s, 3H).
477A.4−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)モルホリンの製造
MS (ESI) m/z 289.9 (M+H)+.
MS (ESI) m/z 338.04 (M+H)+.
表題化合物は、実施例475に記載の製造方法を用いて合成された。
MS (ESI) m/z 505.09 (M+H)+.
表題化合物は、実施例475に記載の方法を用いて合成された。
MS (ESI) m/z 518.26 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.13 (s, 1H)、8.52 (s, 1H)、8.32 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、8.03 (d, 1H, J = 8.8)、7.97 (s, 1H)、7.84 (d, 1H, J = 7.9)、7.58 (d, 1H, J = 8.0)、7.50(s, 1H)、7.23 (s, 1H)、6.93 (d, 1H, J = 8.8)、3.62 (bm, 10H)、3.22 (bm, 4H)、2.46 (bm, 4H)、2.27 (s, 3H).
479A.7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ブロモ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/z 463.07 (M+H)+.
7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ブロモ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(100mg、0.216mmol)、m−トリルボロン酸(58.7mg、0.432mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(17.62mg、0.022mmol)、およびNa2CO3(2M)(0.432mL、0.863mmol)を密閉したバイアル内でDME(4mL)に混合した。混合物に窒素をフラッシュし、油浴中100℃で4時間加熱した。混合物をプレパラティブHPLCにより精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 475.12 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、8.02 (d, 1H, J = 8.6)、7.69 (s, 1H)、7.65 (d, 1H, J = 7.0)、7.47(s, 1H)、7.36 (m, 5H)、7.28 (m, 1H)、7.21 (s, 1H)、7.16 (d, 1H, J = 7.9)、6.90 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1)、3.56 (s, 2H)、3.22 (bm, 4H)、2.57 (bm, 4H)、2.42 (s, 3H).
7−アミノ−3−ブロモ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド470B(350mg、1.151mmol)、m−トリルボロン酸(313mg、2.302mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(94mg、0.115mmol)、およびNa2CO3(2M)(2.88mL、5.75mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でDME(15mL)に混合した。混合物にN2をフラッシュし、油浴中100℃で4時間加熱した。混合物をプレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 316.04 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1H)、8.30 (s, 1H)、8.23 (s, 1H)、8.03 (s, 1H)、7.82 (d, 1H, J = 8.2)、7.67 (s, 1H)、7.63 (d, 1H, J = 7.6)、7.41(s, 1H)、7.36 (t, 1H, J = 7.6)、7.14 (d, 1H, J = 7.6)、6.81 (s, 1H)、6.5 (d, 1H, J = 8.3)、5.24 (bs, 2H)、2.42 (s, 3H).
481A.3−ブロモ−7−ヨード−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/z 412.82 (M-H)-.
MS (ESI) m/z 365.88 (M+H)+.
上記の反応混合物(481B)に4−(2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリン 477B(0.098g、0.289mmol)を加え、さらにPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.020g、0.024mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射により105℃で1時間加熱した。混合物を濾過し、次いでプレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 495.19 (M-H)-.
482A.3−ブロモ−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/z 450.97 (M+H)+.
上の反応混合物(482A)に4−(2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリン 477B(0.098g、0.289mmol)およびさらなるPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.020g、0.024mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射により105℃で1時間加熱した。混合物を濾過し、次いでプレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 582.21 (M+H)+.
483A.tert−ブチル 4−(6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの製造
MS (ESI) m/z 468.22 (M-H)-.
上の反応混合物(483A)に4−ホルミル−3−メチルフェニルボロン酸(103mg、0.627mmol)、Pd(Ph3P)4(11.14mg、9.64μmol)およびNa2CO3(0.482mL、0.964mmol)を加えた。混合物を105℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、次いでプレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 508.31 (M-H)-.
表題化合物は、実施例474に記載の製造方法を用いて合成された。
MS (ESI) m/z 581.24 (M+H)+.
tert−ブチル4−(8−カルバモイル−6−(3−メチル−4−(モルホリノメチル)フェニル)−9H−カルバゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート 484(3mg、5.17μmol)をTFA(0.2mL、2.60mmol)/1,2−ジクロロエタン(0.4mL)と混合した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、表題化合物をTFA塩として得た。
MS (ESI) m/z 481.07 (M+H)+. 1H NMR (MeOD-d4) δ ppm 8.60 (d, 1H, J = 1.8)、8.27 (d, 1H, J = 1.8)、8.21 (d, 1H, J = 8.2)、7.87 (s, 1H)、7.82 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5)、7.75 (d, 1H, J = 1.3)、7.63 (d, 1H, J = 7.9)、7.43 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5)、6.31 (bs, 1H)、4.51 (s, 2H)、4.1−3.85 (m, 6H)、3.56 (t, 2H, J = 6.1)、3.47−3.2 (m, 4H)、2.98 (bs, 2H)、2.63 (s, 3H).
tert−ブチル 4−(8−カルバモイル−6−(3−メチル−4−(モルホリノメチル)フェニル)−9H−カルバゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート 484(12mg、0.021mmol)およびパラジウム炭素(20mg、0.019mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でMeOH(10ml)と混合した。混合物を室温、H2(バルーン)下において終夜撹拌した。混合物を濾過し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O/TFA)により、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 583.19 (M+H)+.
表題化合物は、実施例486のプレパラティブHPLCによる精製中に検出され、単離された。
MS (ESI) m/z 483.20 (M+H)+.
488A.7−アミノ−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドの製造
MS (ESI) m/z 316.96 (M+H)+.
7−アミノ−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(134mg、0.284mmol)、1−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)エタン(101mg、0.709mmol)およびNa2CO3(180mg、1.703mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でDMF(4mL)と混合した。混合物をマイクロ波照射により200℃で2時間加熱した。混合物を濾過し、次いでプレパラティブHPLCにより精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 387.00 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.16 (s, 1H)、8.97 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)、8.3 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.15 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5)、8.05 (d, 1H, J = 8.5)、7.51 (s, 1H)、7.37 (d, 1H, J = 8.2)、7.24 (s, 1H)、6.94 (d, 1H, J = 8.6)、3.8 (m, 4H)、3.19 (m, 4H)、2.53(s, 3H).
2−ブロモ−7−モルホリノ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−4−カルボキシアミド 325D(100mg、0.267mmol)、5−メチルピリジン−3−イルボロン酸(51.1mg、0.373mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(10.88mg、0.013mmol)、およびNa2CO3(2M)(0.666mL、1.333mmol)を密閉したマイクロ波バイアル内でDME(4mL)と混合した。混合物にN2をフラッシュし、マイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。混合物を濾過し、次いでプレパラティブHPLCで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 387.97 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.33 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、8.52 (s, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.36 (s, 1H)、8.09 (d, 1H, J = 8.6)、7.87 (s, 1H)、7.23 (s, 1H)、7.03 (dd, 1H, J = 8.9, 2.1)、3.81 (m, 4H)、3.25 (m, 4H)、2.44(s, 3H).
8−カルバモイル−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(16mg、0.042mmol、実施例395)、HATU(24.12mg、0.063mmol)およびDIPEA(0.022mL、0.127mmol)をDMF(1mL)に溶解し、10分間撹拌した。ピロリジン(9.2mg、0.13mmol)を加え、混合物を終夜振とうした。プラパラティブHPLCで精製し、9.4mgの3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
HPLC保持時間:4.36分. (Ascentis 4.6x50mm 5μm C18、2ml/分、0から100%B(8分間)、次いで100%B(1分間)、溶媒A::5%CH3CN−95%H2O−10mM NH4OAc;溶媒B:95% CH3CN−5% H2O−10mM NH4OAc)を得た。
MS (ESI) m/e+ = 432 [M+H]+.
3−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(33mg、0.075mmol、実施例144A)をMeOH(0.6mL)に溶解し、3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(55.7mg、0.32mmol)を含むマイクロ波バイアルに加え、次いでNa2CO3(0.12mLの2M水溶液)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(6.12mg、7.50μmol)およびトルエン(1.2mL)を加えた。バイアルを密閉し、BIOTAGE(登録商標)マイクロ波反応器により160℃で15分間加熱した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、DMF+イソプロパノールに溶解し、プレパラティブHPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、エバポレートして乾燥し、6.0mgの3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
HPLC保持時間:4.72分. (SUPELCO(登録商標) Ascentis Express。4.6x50mm 2.7μm C18、2ml/分、0から100%B(8分間、次いで100%B(1分間)、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−10mM NH4OAc;溶媒B:95% CH3CN−5%H2O−10mM NH4OAc).
MS (ESI) m/e+ = 452 [M+H]+.
3−ブロモ−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(40mg、0.10mmol、実施例144A)およびジシクロヘキシ(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2)ホスフィン(8.2mg)をジオキサン(1.5mL)に溶解し、(E)−スチリルボロン酸(37mg、0.25mmol)を含む2−mlマイクロ波バイアルに加え、次いでリン酸カリウム(64mg/0.15mL水)を上のバイアルに加えた。Pd(OAc)2(4.49mg、20.00μmol)を固体として加えた。バイアルを密閉し、130℃で10分間加熱した。粗反応混合物をエバポレートして乾燥し、DMF+MeOH(1.2mL+0.4mL)に溶解し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、エバポレートして乾燥し、1.4mgの(E)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−3−スチリル−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
HPLC保持時間:4.39分. (SUPELCO(登録商標) Ascentis Express 4.5x50mm 3μm C18、2ml/分、5から95%B(8分間)、次いで95%B(1分間)、溶媒A:5%CH3CN−95%H2O−10mM NH4OAc;溶媒B:95%CH3CN−5%H2O−10mM NH4OAc). MS (ESI) m/e+ = 426 [M+H]+.
Claims (14)
- 式(I):
R1は−CONH2であり;
DはNまたはCR5であり;
EはN,N(+)−O(−)またはCR6であり;
Zは結合、NR、CRR、−CH=CH−、O、またはSであり;
R2は0から3個のRaで適宜置換されてもよいC3−8シクロアルキル、0から3個のRaで適宜置換されてもよいC3−8炭素環、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R4は独立して水素、ハロ、0から3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−CO−NR7−R8、−CO−NR7−SO2−R8、−(CH2)rO−R10、−(CH2)rSR10、−(CH2)rOC(O)−R10、−NR7R8、−NR−CO−R10、−NR−CO−O−R9、NR−CO−NR7−R8、−CO−O−R、SO2R10、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R5およびR6は独立してH、ハロ、またはC1−4アルキルであり;
Rは独立してH、またはC1−4アルキルであり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル、0から2個のR7aで置換されたC3−6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系;N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から6員のヘテロアリールであるか;または、R7およびR8は、それらが結合した窒素原子と共に結合してN、OおよびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環を形成し;
R7aは水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0から2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換された3から14員の炭素環)または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)であるか、または隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つR 7a からなる2つのR 7a もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ただし、nは1または2から選択される)を形成し;
R9は0から1個のRaで適宜置換されてもよいC1−6アルキル、Raで適宜置換されてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R10は水素、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC1−6アルキル、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であるか;または
R11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキル、0から1個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から1個のRdで置換されたフェニル)であるか;またはR11およびR12はそれらが結合した窒素原子と共に結合してN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員のヘテロ環系を形成し;
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から2個のRbで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRbで置換された5から7員のヘテロ環系)であるか;または隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つのR a からなる2つのR a または同一炭素原子上の2つのRaは式−O−(CH2)n−O−もしくは−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C0から2個のRdで置換された3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
RcはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rdは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、ORe、−(CH2)rC(O)Rb、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、1,4−ジアゼパニル、0から1個のRfで置換されたピペリジニル、1,4−オキサゼパニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
Reは水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rfは水素、C1−6アルキル、−COCH3、−CH2CH2−COCH3、−CH2CH2−OCH3、またはモルホリニルであり;
rは0、1、2、3、または4である]の化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(I):
R1は−CONH2であり;
DはNまたはCR5であり;
EはNまたはCR6であり;
Zは結合、NR、CRR、O、またはSであり;
R2は0から3個のRaで適宜置換されてもよいC3−8シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R4は独立してハロ、−CO−NR7−R8、−CO−NR7−SO2−R8、−(CH2)rO−R10、−(CH2)rOC(O)−R10、−NR7R8、−NR−CO−R10、−NR−CO−O−R9、−NR−CO−NR7−R8、−CO−O−Rであり;
R5およびR6は独立してH、またはC1−4アルキルであり;
Rは独立してH、またはC1−4アルキルであり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル、0から2個のR7aで置換されたC3−6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系;N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から6員のヘテロアリールであるか;またはR7およびR8はそれらが結合した窒素原子と共に結合して、N、OおよびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環を形成し;
R7aは水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0から2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から1個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)であるか、または、隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つR 7a からなる2つのR 7a もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ただし、nは1または2から選択される)を形成し;
R9は、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC1−6アルキル、Raで適宜置換されてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R10は水素、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC1−6アルキル、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であるか;または
R11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキル、0から1個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から1個のRdで置換されたフェニル)であるか;またはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員のヘテロ環式環を形成し;
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から7員のヘテロ環)であるか、または隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つのR a からなる2つのR a または同一炭素原子上の2つのRaは式−O−(CH2)n−O−または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
RcはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、(CH2)r−フェニルであり;
Rdは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rb、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Reは水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
rは0、1、2、3、または4である]である化合物、その立体異性体または医薬的に許容されるその塩。 - R2が0から3個のRaで置換されたC6−10アリール、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
Zが結合または−CH=CH−である請求項1の化合物。 - R7およびR8が独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル、0から2個のR7aで置換されたC3−6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系;N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から6員のヘテロアリールであるか;またはR7およびR8が、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、OおよびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサザパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
- R7およびR8が独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル、0から2個のR7aで置換されたC3−6シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される);N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から6員のヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールはピリジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルである)であるか;または、R7およびR8が、それらが結合した窒素原子と共に結合して、N、OおよびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
- R7aが水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、-S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ジアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニルから選択される)であるか;または隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つR 7a からなる2つのR 7a もしくは同一炭素原子上の2つのR7aが式−O−(CH2)n−O−(ここで、nは1または2から選択される)である環状アセタールを形成する、請求項1から5のいずれかの化合物。
- R9が0から1個のRaで適宜置換されてもよいC1−6アルキル、または0から3個のRaで置換されたピペリジニルであり;
R10が水素、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC1−6アルキル、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC3−6シクロアルキル、0から3個のRaで置換されたフェニル、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロキシピラニルから選択される)であるか;または
R11およびR12が独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−4アルキルであるか、またはR11およびR12が、それらが結合した窒素原子と共に結合してN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員のヘテロ環式環(ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから選択される)を形成する、請求項1から6のいずれかの化合物。 - DがCR5であり;
EがNまたはCR6であり;
Zが結合であり;
R2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル(これらのいずれも、0から3個のRaで置換されてよい)であり;
R4が独立してハロ、−CO−NR7−R8、−(CH2)r-O-R10、−NR7R8、−NH−CO−R10、−NH−CO−O−R9、NH−CO−NR7−R8、−CO−O−R、0から1個のRdで置換されたC1−6アルキル、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系であり;
R5およびR6がHであり;
R7およびR8が独立して水素;0から2個のR7aで置換されたC1−6アルキル(ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピルから選択される);0から2個のR7aで置換されたシクロヘキシル;N、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から7員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される)であるか;または、R7およびR8が、それらが結合する窒素原子と共に結合してN、OおよびSから選択される0から1個のさらなるヘテロ原子を含み0から2個のR7aで置換された5から10員のヘテロ環式環(ヘテロ環式環はオキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニル、
R7aが水素、=O、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(O)Rb、−C(O)ORb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換されたフェニル)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から1個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾイルから選択される)であるか、または隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つR 7a からなる2つのR 7a もしくは同一炭素原子上の2つのR7aが式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
R9が、0から1個のRaで適宜置換されてもよいC1−6アルキル(ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびt−ブチルから選択される)であるか;またはピペリジニルであり;
R10が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルであるか;0から1個のRaで置換されたピペリジニルである、請求項8の化合物。 - Raが水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から2個のRbで置換された3から14員の炭素環)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRbで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される)であるか;または隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つのR a からなる2つのR a または同一炭素原子上の2つのRaが−O−(CH2)n−O−または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbが水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または0から2個のRdで置換された(CH2)r−フェニルであり;
RcがC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rdが水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rb、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、1,4−ジアゼパニル、0から1個のRfで置換されたピペリジニル、1,4−オキサゼパニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
Reが水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−フェニルであり;
Rfが水素、C1−6アルキル、−COCH3、−CH2CH2−COCH3、−CH2CH2−OCH3、またはモルホリニルであり;
rが0、1、2、または3である;請求項1および8−9のいずれかの化合物。 - 式(I)の化合物が、
Zは結合であり;
R2は0から3個のRaで置換されたフェニル、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピリジル、インダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、またはチオフェニルである)であり;
R4は独立して−CO−NR7−R8、またはN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から3個のRaで置換された5から10員のヘテロ環系(ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである)であり;
R7およびR8は独立して水素、0から2個のR7aで置換されたC1−3アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、5から10員のモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニル環(これらのいずれも、0から2個のR7aで置換されていてもよい)を形成し;
R7aは水素、F、Cl、Br、CN、NO2、−(CH2)rORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−(CH2)rNR11R12、−NRbC(O)ORc、0から2個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CH2)r−(0から1個のRaで置換されたフェニル)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRaで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はモルホリニルまたはピペリジニルから選択される)であるか、または隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つR 7a からなる2つのR 7a もしくは同一炭素原子上の2つのR7aは式−O−(CH2)n−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
R11およびR12は独立して水素、0から1個のRdで置換されたC1−4アルキルであり;
Raは水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、−(CH2)rORb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、OC(O)Rb、−(CH2)rNR11R12、−(CH2)rC(O)NR11R12、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R12、−S(O)pNR11R12、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−(0から2個のRbで置換された3から14員の炭素環)(ここで、炭素環はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである)、または−(CH2)r−(炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1から4個のヘテロ原子を含み0から2個のRbで置換された5から7員のヘテロ環)(ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される)であるか、または、隣接する2つの炭素原子における各炭素原子上の1つのR a からなる2つのR a もしくは同一炭素原子上の2つのRaは、式−O−(CH2)n−O−、または−O−CF2−O−である環状アセタール(ここで、nは1または2から選択される)を形成し;
Rbは水素、0から2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0から2個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−(0から2個のRdで置換されたフェニル)であり;
Rは0、1、2、または3である]である請求項1の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 - 請求項1から12の1つまたはそれ以上の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から12の1つまたはそれ以上の化合物を含む、骨髄増殖性疾患(真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、骨髄線維症)、多発性骨髄腫の治療剤。
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