ES2739697T3 - Nuevos compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb1 y/o Rc1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10 6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, - C(O)NRc1'Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1; cada Rc1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd1 y/o Re1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, - C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C1-4)C(O)Re1; cada Re1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rf1 y/o Rg1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, - C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg1; cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; R2 y R3, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, en donde este arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, Rb2 y/o Rc2 idénticos o diferentes; cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, - C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2; cada Rc2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd2 y/o Re2 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd2 se selecciona independientemente entre -ORe2, -NRe2Re2, halógeno, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, - C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2 y -N(alquil C1-4)C(O)Re2; cada Re2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4; cada Ra4 independientemente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb4 y/o Rc4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, - C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y - N(alquil C1-4)C(O)Rc4; cada Rc4 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd4 y/o Re4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4, halógeno, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, - C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 y -N(alquil C1-4)C(O)Re4; cada Re4 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rf4 y/o Rg4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rf4 se selecciona independientemente entre -ORg4, -NRg4Rg4, halógeno, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, - C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg4; cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros; r representa el número 0, 1, 2 o 3 R5 y R6, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4y haloalquilo C1-4; n representa el número 0 o 1; cada R7 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, -CN, haloalquilo C1-4, -Oalquilo C1-4y - Ohaloalquilo C1-4; q representa el número 0, 1, 2 o 3; W, X e Y se selecciona cada uno independientemente entre -N= y -CH= con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= puede reemplazarse con un sustituyente R7 si estuviera presente y que un máximo de dos de W, X e Y pueden ser -N=; V es oxígeno o azufre; o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53
Esta invención se refiere a nuevos compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2’-pirrolidin]-2(1H)-ona de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en donde los grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r y q tienen los significados dados en las reivindicaciones la memoria descriptiva, su uso como inhibidores de interacción MDM2-p53, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso como medicamentos, especialmente como agentes para tratamiento y/o prevención de enfermedades oncológicas e intermedios sintéticos.
Antecedentes de la invención
La proteína p53 supresora de tumores es un factor de transcripción específico de secuencia y desempeña un papel central en la regulación de varios procesos celulares, incluyendo ciclo celular y detención de crecimiento, la apoptosis, reparación de ADN, senescencia, angiogénesis, e inmunidad innata. La proteína Mouse Double Minute 2 (MDM2) (o su homólogo humano también conocido como HDM2) actúa para regular negativamente la actividad de p53 de forma autorreguladora y en condiciones celulares normales (ausencia de estrés), la proteína MDM2 sirve para mantener la actividad de p53 en niveles bajos. MDM2 inhibe directamente la función de transactivación de p53, exporta p53 fuera del núcleo y promueve la degradación mediada por el proteasoma de p53 a través de su actividad de la ubiquitina ligasa E3.
La desregulación del equilibrio de MDM2/p53 por la sobreexpresión de MDM2 o por la mutación o pérdida de p53 conduce a la transformación maligna de las células normales. Actualmente se sabe que p53 desempeña un papel clave en prácticamente todos los tipos de cánceres humanos, y la mutación o pérdida del gen p53 se puede identificar en más del 50 % de todos los cánceres humanos en todo el mundo. El análisis de 28 tipos diferentes de cánceres humanos en casi 4.000 muestras de tumores humanos mostró que MDM2 se amplifica en 7 % de los cánceres humanos y que la sobreexpresión de MDM2 por amplificación y las mutaciones de p53 se excluyen en gran medida (Momand etal., Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459).
Debido a la potente función supresora de tumores de p53, la reactivación de p53 se ha buscado durante mucho tiempo como una estrategia terapéutica contra el cáncer potencialmente novedosa. En tumores que albergan p53 de tipo natural, MDM2 es el inhibidor celular primario de la actividad de p53, y la sobreexpresión de MDM2 se encontró en muchos tumores humanos. Dado que MDM2 inhibe p53 a través de una interacción proteína-proteína directa, el bloqueo de esta interacción mediante moléculas pequeñas se realizó en varios laboratorios farmacéuticos académicos e industriales en la última década. Una variedad moléculas pequeñas similares a fármaco no peptídicas como por ejemplo compuestos de imidazol (por ejemplo, Nutlins o RG7112), compuestos de benzodiazepinadiona, compuestos de espirooxindol (por ejemplo, MI-219), piperidinas sustituidas, compuestos de pirrolidinona (por ejemplo, PxN820-dl) y modificaciones de los mismos se han seleccionado y diseñado para bloquear la interacción MDM2/p53 como medio para reactivar p53 en células (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912; Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131; WO 2010/028862, Patente de Estados Unidos 7.884.107, WO 2008/119741). Se han evaluado varios inhibidores potentes de MDM2/p53 en modelos animales de cáncer humano por su actividad antitumoral (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8):2587-2597; Ding et al, Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14):5979-5983; Rew et al, Journal of Medicinal chemistry (2012) 55:4936-4954; Sun et al, Journal of Química Médica (2014) 57 (4):1454 - 1472).
En el programa de pruebas preclínicas pediátricas (PPTP) del NCI, se pudo observar in vitro e in vivo la evidencia temprana del alto nivel de actividad antiproliferativa de RG7112, un inhibidor de la interacción MDM2-p53. En particular, RG-7112 mostró actividad citotóxica con valores de CI50 mediana menores para p53 de tipo natural frente a líneas celulares mutantes p53 (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). Además, RG-7112 indujo la inhibición del crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de tumor sólido y fue particularmente eficaz en modelos de xenoinjerto de leucemia linfoblástica aguda (ALL) con reordenación de leucemia de linaje mixto (MLL), (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4):633-641). Además, la actividad antiproliferativa y proapoptótica de RG7112 se ha observado en leucemia mieloide aguda (Am L) humana y en modelos de xenoinjerto de tumor de próstata humano que albergan p53 de tipo natural (Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 - 2597).
Por consiguiente, los inhibidores de molécula pequeña de interacciones de la proteína MDM2 ofrecen un enfoque importante hacia la terapia del cáncer, como agente único, o junto con una amplia variedad de terapias antitumorales y, por tanto, existe la necesidad de más inhibidores de MDM2 que puedan ser útiles en el tratamiento del cáncer.
Los siguientes documentos de la técnica anterior desvelan compuestos de espiro oxindol como inhibidores de interacción MDM2-p53: WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509 y WO 2012/121361.
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que se pueden usar para prevención y/o tratamiento de una enfermedad y/o afección caracterizada por proliferación celular excesiva o anormal, especialmente una enfermedad y/o afección en donde la inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 es de beneficio terapéutico.
Los compuestos según la invención se caracterizan por un poderoso efecto inhibidor sobre la interacción entre MDM2 y p53 y, a su vez, una alta eficacia contra las células tumorales, por ejemplo osteosarcoma, ALL etc., que está mediado por inhibición de la interacción entre MDM2 y p53. Además del efecto inhibidor y potencia celular, los compuestos muestran buenas propiedades PK y selectividad frente a líneas celulares mutantes de p53. Además, tienen buena estabilidad metabólica y, a diferencia de muchos compuestos conocidos en la técnica anterior, buena estabilidad química, es decir, son, por ejemplo, menos propensos a epimerización, un problema identificado para muchos representantes conocidos de espirooxindoles en la técnica anterior (véase, por ejemplo, Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256; WO 2012/065022).
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, los compuestos de fórmula (I) en donde los grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r y q tienen los significados dados posteriormente en el presente documento actúan como inhibidores de la interacción de proteínas específicas que están implicadas en controlar proliferación celular. Por tanto, los compuestos según la invención pueden usarse por ejemplo para el tratamiento de enfermedades conectadas con esta interacción proteína-proteína y caracterizadas por proliferación celular excesiva o anómala.
La presente invención se refiere por tanto a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde
[A0]
R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb1 y/o Rc1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1 Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1;
cada Rc1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd1 y/o Re1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C1-4)C(O)Re1;
cada Re1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rf1 y/o Rg1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg1;
cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
[BO]
R2 y R3, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, en donde este arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, Rb2y/o Rc2 idénticos o diferentes;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2;
cada Rc2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd2y/o Re2 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd2 se selecciona independientemente entre -ORe2, -NRe2Re2, halógeno, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2 y -N(alquil C1-4)C(O)Re2;
cada Re2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
[C0]
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb4 y/o Rc4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4; cada Rc4 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd4 y/o Re4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4, halógeno, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 y -N(alquil C1-4)C(O)Re4; cada Re4 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rf4 y/o Rg4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rf4 se selecciona independientemente entre -ORg4, -NRg4Rg4, halógeno, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg4; cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
r representa el número 0, 1,2 o 3
[DO]
R5 y R6, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C i-4y haloalquilo C1-4;
n representa el número 0 o 1;
[E0]
cada R7 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, -CN, haloalquilo C1-4, -Oalquilo C1-4y -Ohaloalquilo C1-4;
q representa el número 0, 1,2 o 3;
[F0]
W, X e Y se selecciona cada uno independientemente entre -N= y -CH=
con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= puede reemplazarse con un sustituyente R7 si estuviera presente y que un máximo de dos de W, X e Y pueden ser -N=;
[GO]
V es oxígeno o azufre;
o una sal del mismo.
En un aspecto la invención se refiere al compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000005_0001
o una sal del mismo, en donde los grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, q y r se definen como para la fórmula (I).
En otro aspecto la invención se refiere al compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000005_0002
o una sal del mismo, en donde los grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, q y r se definen como para la fórmula (I).
Debe apreciarse que los compuestos (Ia) son un subconjunto de los compuestos (I) y que cuando se use el término "compuesto(s) (I)" este también incluye compuestos(s) (Ia) a menos que se indique otra cosa.
Debe apreciarse que los compuestos (I) y compuestos (Ia) son un subconjunto de los compuestos (Ib) y que cuando se use el término "compuesto(s) (Ib)" este también incluye compuesto(s) (I) y compuesto(s) (Ia) a menos que se indique otra cosa.
En otro aspecto [A1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (la) o (Ib), en donde
R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb1 y/o Rc1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1;
cada Rc1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd1 y/o Re1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C1-4)C(O)Re1;
cada Re1 independientemente entre sí se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A2] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rc1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-7;
cada Rc1 independientemente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd1 y/o Re1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 y heterociclilo de 3-10 miembros; cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1 y halógeno;
cada Re1 independientemente entre sí es alquilo C1-6;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A3] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rc1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-7;
cada Rc1 independientemente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd1 y/o Re1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo y heterociclilo de 5-6 miembros;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1 y halógeno;
cada Re1 independientemente entre sí es alquilo C1-6;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A4] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6y alquenilo C2-6; o una sal del mismo.
En otro aspecto [A5] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R1 es cicloalquil C3-7-alquilo C1-6;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [A6] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R1 es ciclopropilmetilo;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde este fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, Rb2 y/o Rc2 idénticos o diferentes;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2;
cada Rc2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 3-7 miembros;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B2] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y piridilo, en donde este fenilo y piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más, sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre -Oalquilo C1-6, halógeno, alquilo C1-6y haloalquilo C1-6;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [B3] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (la) o (Ib), en donde
uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre 3-clorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo y 3-bromo 2-fluorofenilo; o una sal del mismo.
En aspectos adicionales [B4], [B5], [B6] y [B7] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) con aspectos estructurales [B0], [B1], [B2] y [b 3], en donde
R3 es hidrógeno;
o una sal del mismo.
En aspectos adicionales [B8], [B9], [B10] y [B11] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) con aspectos estructurales [B0], [B1], [B2] y [B3], en donde
R2 es hidrógeno;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb4 y/o Rc4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4; cada Rc4 independientemente entre sí se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 , cicloalquenilo C4-7 , arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C2] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
A se selecciona entre fenilo y piridilo;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente entre sí es alquilo C^opcionalmente sustituido con uno o más, Rb4 idénticos o diferentes; cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4; cada Rc4 independientemente entre sí se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
r representa el número 0, 1,2 o 3;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C3] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
A se selecciona entre fenilo y piridilo;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente entre sí es alquilo C^opcionalmente sustituido con uno o más, Rb4 idénticos o diferentes;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, halógeno, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 y -S(O)2Rc4; cada Rc4 independientemente entre sí se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
r representa el número 0, 1, 2 o 3;
o una sal del mismo.
En aspectos adicionales [C4], [C5], [C6] y [C7] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (la) o (Ib) con aspectos estructurales [CO], [C1], [C2] y [C3], en donde
r representa el número 1 o 2;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C8] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
A junto con los r sustituyentes R4 es
Figure imgf000008_0001
R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo Ci-6, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-6, -C(O)N(alquil C ^ fc y -S(O)2alquilo C1-6;
R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-6, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo C1-6, -C(O)N(alquil C ^ fc y -S(O)2alquilo C1-6;
con la condición de que R8 y R9 no son ambos hidrógeno;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [C9] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (l) o (Ia) o (Ib), en donde
A junto con los r sustituyentes R4 es
Figure imgf000008_0002
uno de R8 y R9 es -C(O)OH y el otro es hidrógeno;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [D1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R5 y R6 es hidrógeno;
n representa el número 0 o 1 ;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [D2] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R5 y R6 es hidrógeno;
n es 0 ;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [D3] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
R5 y R6 es hidrógeno;
n es 1 ;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [E1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
cada R7 es independientemente halógeno y q es 1 o 2;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [E2] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
cada R7 independientemente es cloro o flúor y q es 1 o 2;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [F1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
W, X e Y son -CH= con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= puede reemplazarse con un sustituyente R7 si estuviera presente;
o una sal del mismo.
En otro aspecto [EF1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib), en donde
el anillo de 6 miembros que comprende W, X e Y junto con los q sustituyentes R7 tiene una subestructura seleccionada entre (i) y (ii)
Figure imgf000009_0001
o una sal del mismo.
En otro aspecto [G1] la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (la) o (Ib), en donde
V es oxígeno;
o una sal del mismo.
Todos los aspectos estructurales mencionados anteriormente A1 a A6, B1 a B11, C1 a C9, D1 a D3, E1 y E2, F1, G1 y EF1 son realizaciones preferentes de los aspectos correspondientes A0, B0, C0, D0, E0, F0, EF0 y G0, respectivamente, en donde EF0 (EF) representa la combinación de E0 (E) y F0 (F). Los aspectos estructurales A0 a A6, B0 a B11, C0 a C9, D0 a D3, E0 a E2, F0 y F1, EF0 y EF1, y G0 y G1 relacionados con diferentes partes moleculares de los compuestos (I), (Ia) y (Ib) según la invención pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABCDEFG, para obtener compuestos preferentes (I), (Ia) y (Ib) (los aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto combinación EF). Cada combinación ABCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de compuestos según la invención.
Realizaciones preferentes de la invención son los compuestos de ejemplo I-1 a I-117.
Todos los intermedios sintéticos desvelados en este documento también son parte de la invención.
En un aspecto más la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-4 y sus sales, que pueden usarse como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib):
Figure imgf000009_0002
Las definiciones de grupos R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n y q en A-4 corresponden a las dadas para el compuesto (I), (Ia) y (Ib) anterior, es decir, [B0] para R2/R3, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V. Intermedios preferentes A-4 son los que conducen a compuestos preferentes (I) o (Ia) o (Ib) según la invención, es decir realizaciones preferentes de A-4 tienen aspectos estructurales seleccionados entre [B0] a [B11] para R2/R3, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente.
Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones BDEFG, para obtener intermedios preferentes A-4 (aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto combinación EF). Cada combinación BDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-4.
En un aspecto más la invención también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-4 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos que se describen y/o definen en este documento) en la síntesis de compuestos (I) o (Ia) o (Ib).
En un aspecto más la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-5 y sus sales, que pueden usarse como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib):
Figure imgf000010_0001
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n y q en A-5 corresponden a los dados para el compuesto (I), (Ia) y (Ib) anterior, es decir, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [D0] para R5/R6/n, [EO] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Intermedios preferentes A-5 son los que conducen a compuestos preferentes (I) o (Ia) o (Ib) según la invención, es decir realizaciones preferentes de A-5 tienen aspectos estructurales seleccionados entre [A0] a [A6] para R1, [B0] a [B11] para R2/R3, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABDEFG, para obtener intermedios preferentes A-5 (aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto combinación EF). Cada combinación ABDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-5.
En un aspecto más la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-5 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos que se describen y/o definen en este documento) en la síntesis de compuestos (I) o (Ia) o (Ib).
En un aspecto más la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-6 y sus sales, que pueden usarse como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib):
Figure imgf000010_0002
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n y q in A-6 corresponden a los dados para el compuesto (I), (Ia) y (Ib) anterior, es decir, [A0] para R1, [B0] para R2/R3, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Intermedios preferentes A-6 son los que conducen a compuestos preferentes (I) o (Ia) o (Ib) según la invención, es decir realizaciones preferentes de A-6 tienen aspectos estructurales seleccionados entre [A0] a [A6] para R1, [B0] a [B11] para R2/R3, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABDEFG, para obtener intermedios preferentes A-6 (aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto combinación EF). Cada combinación ABDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-6.
En un aspecto más la divulgación también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-6 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos que se describen y/o definen en este documento) en la síntesis de compuestos (I) o (Ia) o (Ib).
En un aspecto más la invención también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-8 y sus sales, que pueden usarse como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib):
Figure imgf000011_0001
Las definiciones de grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, V, W, X, Y, n, q y r in A-8 corresponden a los dados para el compuesto (I), (Ia) y (Ib) anterior, es decir, [A0] para R1, [b0] para R2/R3, [C0] para A/R4/r, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V. Intermedios preferentes A-8 son los que conducen a compuestos preferentes (I) o (Ia) o (Ib) según la invención, es decir realizaciones preferentes de A-8 tienen aspectos estructurales seleccionados entre [A0] a [A6] para R1, [B0] a [B11] para R2/R3, [C0] a [C9] para A/R4/r, [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para w /X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones ABCDEfG, para obtener intermedios preferentes A-8 (aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto combinación EF). Cada combinación ABCDEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-8.
En un aspecto más la invención también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-8 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos que se describen y/o definen en este documento) en la síntesis de compuestos (I) o (Ia) o (Ib).
En un aspecto más la divulgación también se refiere a intermedios sintéticos de fórmula A-9 y sus sales, que pueden usarse como intermedios clave en la síntesis de compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib):
Figure imgf000011_0002
Las definiciones de grupos R5, R6, R7, V, W, X, Y, n y q in A-9 corresponden a los dados para el compuesto (I), (Ia) y (Ib) anterior, es decir, [D0] para R5/R6/n, [E0] para R7/q, [F0] para W/X/Y y [G0] para V.
Intermedios preferentes A-9 son los que conducen a compuestos preferentes (I) o (Ia) o (Ib) según la invención, es decir realizaciones preferentes de A-9 tienen aspectos estructurales seleccionados entre [D0] a [D3] para R5/R6/n, [E0] a [E2] para R7/q, [F0] y [F1] para W/X/Y, [G0] y [G1] para V y [EF0] y [EF1] para R7/q/W/X/Y conjuntamente. Estos aspectos estructurales pueden permutarse entre sí según se desee en combinaciones De Fg , para obtener intermedios preferentes A-9 (aspectos E y F pueden reemplazarse por el aspecto combinación EF). Cada combinación DEFG representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de intermedios A-9.
En un aspecto más la invención también se refiere al uso de intermedios sintéticos de fórmula A-9 o sus sales (y las diversas realizaciones y subgrupos que se describen y/o definen en este documento) en la síntesis de compuestos (I) o (Ia) o (Ib).
La presente divulgación además se refiere a hidratos, solvatos, polimorfos, metabolitos, derivados, isómeros y profármacos de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib). Los compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) que por ejemplo portan grupos éster son profármacos potenciales escindiéndose el éster en condiciones fisiológicas.
La presente invención también se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib).
La presente invención también se refiere a un cocristal, preferentemente un cocristal farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I) o (la) o (Ib).
En un aspecto los compuestos (I), (Ia) y (Ib) según la invención están en forma amorfa.
La presente invención también se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) que son útiles en prevención y/o tratamiento de una enfermedad y/o afección en donde la inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 es de beneficio terapéutico, incluyendo pero sin limitación tratamiento y/o prevención de cáncer.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- como medicamento.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en un método para tratamiento del cuerpo humano o animal.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en tratamiento y/o prevención de una enfermedad y/o afección en donde la inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 es de beneficio terapéutico.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en un método para tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes en el cuerpo humano y animal.
En otro aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para preparar una composición farmacéutica para tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en tratamiento y/o prevención de cáncer.
En otro aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para preparar una composición farmacéutica para tratamiento y/o prevención de cáncer. En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en un método para tratamiento y/o prevención de cáncer en el cuerpo humano o animal. En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en tratamiento y/o prevención de leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata y cáncer de pulmón, en donde las células cancerosas son p53 de tipo natural.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en tratamiento y/o prevención de leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata y cáncer de pulmón, en donde las células cancerosas son preferentemente p53 de tipo natural.
En otro aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para preparar una composición farmacéutica para tratamiento y/o prevención de leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata y cáncer de pulmón, en donde las células cancerosas son p53 de tipo natural.
En otro aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para preparar una composición farmacéutica para tratamiento y/o prevención de leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata y cáncer de pulmón, en donde las células cancerosas son p53 de tipo natural.
En otro aspecto la divulgación se refiere a un método para tratamiento y/o prevención de una enfermedad y/o afección en donde la inhibición de la interacción entre MDM2 y p53 es de beneficio terapéutico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- a un ser humano.
En otro aspecto la divulgación se refiere a un método para tratamiento y/o prevención de cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- a un ser humano.
En otro aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto la invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- y al menos una sustancia activa citostática o citotóxica adicional, diferente de la fórmula (I) o (Ia) o (Ib).
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes en donde dicho compuesto se administra antes, después o junto con al menos una sustancia activa citostática o citotóxica adicional.
En otro aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para preparar un medicamento para tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes en donde dicho compuesto se administra antes, después o junto con al menos una sustancia activa citostática o citotóxica adicional.
En otro aspecto la invención se refiere a una sustancia activa citostática o citotóxica preparada para administrarse antes, después o junto con un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismopara uso en tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
En otro aspecto la divulgación se refiere a un método para tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o (Ib) -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- antes, después o junto con al menos una sustancia activa citostática o citotóxica adicional a un ser humano.
Definiciones
Los términos que no se definen específicamente en el presente documento deben dárseles los significados que se les darían por un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones:
El uso del prefijo Cx-y, en donde x e y representan cada uno un número natural (x < y), indica que la cadena o estructura anular o combinación de cadena y la estructura anular como un todo, especificada y mencionada en asociación directa, puede consistir en un máximo de y y un mínimo de x átomos de carbono.
La indicación del número de miembros en grupos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo) se refiere al número total de átomos de todos los miembros anulares o miembros de cadena o al total de todos los miembros anulares y de cadena.
La indicación del número de átomos de carbono en grupos que consisten en una combinación de cadena de carbono y estructura anular de carbono (por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo) se refiere al número total de átomos de carbono de todos los miembros de cadena de carbono y anillo de carbono. Obviamente, una estructura anular tiene al menos tres miembros.
En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos (por ejemplo, heteroarilalquilo, heterocicilalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo) el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente aril-alquilo C1-6 significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C1-6, estando unido el ultimo al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
Alquilo representa cadenas de hidrocarburo monovalente saturado que pueden estar presentes en forma tanto lineal (sin ramificar) como ramificada. Si un alquilo está sustituido, la sustitución puede tener lugar independientemente entre sí, por mono o polisustitución en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno.
El término "alquilo C1.5" incluye por ejemplo H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Ejemplos adicionales alquilo son metilo (Me; -CH3), etilo (Et; -CH2CH3), 1 -propilo (n-propilo; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr; /so-propilo; -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-butilo; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (iso-butilo; i-Bu; CH2CH(CHa)2), 2-butilo (sec-butilo; sec-Bu; -CH(CHa)CH2CHa), 2-metil-2-propilo (terc-butilo; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butilo (iso-pentilo; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (n-hexilo; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2- butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1 -butilo (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1 -butilo (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentilo (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1 -pentilo (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptilo (n-heptilo), 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2,2-dimetil-1-pentilo, 2,3-dimetil-1 -pentilo, 2,4-dimetil-1 -pentilo, 3,3-dimetil-1-pentilo, 2,2,3-trimetil-1 -butilo, 3-etil-1-pentilo, 1-octilo (n-octilo), 1-nonilo (n-nonilo); 1-decilo (n-decil) etc.
Mediante los términos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo etc., sin ninguna definición adicional, se entienden grupos de hidrocarburo saturado con el número correspondiente de átomos de carbono, en donde están incluidas todas las formas isoméricas.
La definición anterior para alquilo también se aplica si alquilo es una parte de otro grupo (combinado) tal como por ejemplo alquil Cx-yamino o alquil Cx-yoxi.
El término alquileno también puede derivarse de alquilo. Alquileno es divalente, a diferencia de alquilo, y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se produce retirando un átomo de hidrógeno en un alquilo. Son grupos correspondientes por ejemplo -CH3 y -CH2-, -CH2CH3 y -CH2CH2- o >CHCH3 etc.
El término "alquileno C1-4" incluye por ejemplo -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-.
Otros ejemplos de alquileno son metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1 -dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, hexileno etc.
Mediante los términos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexileno etc., sin ninguna definición adicional, se entienden todas las formas isómeras concebibles con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propileno incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1 -dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno. La definición anterior para alquileno también se aplica si alquileno es parte de otro grupo (combinado) tal como por ejemplo en HO-alquileno Cx-yamino o H2N-alquileno Cx-yoxi.
A diferencia de alquilo, alquenilo consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos conjuntamente mediante un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede ser parte de un doble enlace C-C. Si en un alquilo como se definió anteriormente en este documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma correspondiente alquenilo.
Ejemplos de alquenilo son vinilo (etenilo), prop-1-enilo, alilo (prop-2-enilo), isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3- enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metilidenopropilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, 3-metil-but-3-enilo, 3-metil-but-2-enilo, 3-metil-but-1-enilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5-enilo, 2,3-dimetil-but-3-enilo, 2,3-dimetil-but-2-enilo, 2-metilideno-3-metilbutilo, 2,3-dimetil-but-1-enilo, hexa-1,3-dienilo, hexa-1,4-dienilo, penta-1,4-dienilo, penta-1,3-dienilo, buta-1,3-dienilo, 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno etc.
Mediante los términos genéricos propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo etc., sin ninguna definición adicional, se entienden todas las formas isómeras concebibles con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propenilo incluye prop-1-enilo y prop-2-enilo, butenilo incluye but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo etc.
Alquenilo puede estar opcionalmente presente en orientación cis o trans o E o Z con respecto al doble enlace(s).
La definición anterior para alquenilo también se aplica cuando alquenilo es parte de otro grupo (combinado) tal como por ejemplo en alquenil Cx-yamino o alquenil Cx-yoxi.
A diferencia de alquileno, alquenileno consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos conjuntamente mediante un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede ser parte de un doble enlace C-C. Si en un alquileno como se definió anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el correspondiente alquenileno.
Ejemplos de alquenileno son etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, hexenileno etc.
Mediante los términos genéricos propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, etc., sin ninguna definición adicional, se entienden todas las formas isómeras concebibles con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propenileno incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno y 1,2-dimetiletenileno.
Alquenileno puede estar presente opcionalmente en orientación cis o trans o E o Z con respecto al doble enlace(s). La definición anterior para alquenileno también se aplica cuando alquenileno es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en HO-alquenileno Cx-yamino o H2N-alquenileno Cx-yoxi.
A diferencia de alquilo, alquinilo consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacente están unidos conjuntamente mediante un triple enlace C-C. Si en un alquilo como se definió anteriormente en este documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada case en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces más, se forma el correspondiente alquinilo.
Ejemplos de alquinilo son etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1 -metil-prop-2-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, 3-metil-but-1 -inilo, hex-1 -inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo etc.
Mediante los términos genéricos propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc., sin ninguna definición adicional, se entienden todas las formas isoméricas concebibles con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propinilo incluye prop-1-inilo y prop-2-inilo, butinilo incluye but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1 -metil-prop-1-inilo,1 -metil-prop-2-inilo, etc.
Si una cadena de hidrocarburos lleva al menos un doble enlace y también al menos un triple enlace, por definición pertenece al subgrupo alquinilo.
La definición anterior para alquinilo también se aplica si alquinilo es parte de otro grupo (combinado), como por ejemplo en alquinil Cx-yamino o alquinil Cx-yoxi.
A diferencia de alquileno, alquinileno consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacente están unidos conjuntamente mediante un triple enlace C-C. Si en un alquileno como se definió anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada case en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces más, se forma el correspondiente alquinileno.
Ejemplos de alquinileno son etinileno, propinileno, 1 -metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1 -dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1 -dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno etc.
Mediante los términos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, etc., sin ninguna definición adicional, se entienden todas las formas isoméricas concebibles con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propinileno incluye 1 -metiletinileno y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno y 1,2-dimetiletinileno.
La definición anterior para alquinileno también se aplica si alquinileno es parte de otro grupo (combinado), como por ejemplo en HO-alquinileno Cx-yamino o H2N-alquinileno Cx-yoxi.
Por heteroátomos se incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre.
Haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) deriva de alquilo (alquenilo, alquinilo) definido anteriormente reemplazando uno o más átomos de hidrógeno de la cadena de hidrocarburo independientemente entre sí por átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Si un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) se va a sustituir adicionalmente, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno.
Ejemplos de haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) son -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CEC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.
Del haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) definido previamente también derivan los términos haloalquileno (haloalquenileno. ' haloalquinileno). Haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno), a diferencia de haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo). es divalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal. la segunda valencia se forma retirando un átomo de hidrógeno de un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo).
Los grupos correspondientes son por ejemplo -CH2F y -CHF-, -CHFCH2F y -CHFCHF- o >CFCH2F etc.
Las definiciones anteriores también se aplican si los grupos que contienen halógenos correspondientes forman parte de otro grupo (combinado).
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
Cicloalquilo está compuesto por los subgrupos anillos de hidrocarburo monocíclico, anillos de hidrocarburo bicíclico y anillos de espirohidrocarburo. Los sistemas está saturados. En los anillos de hidrocarburos bicíclicos, dos anillos se unen de modo que tienen al menos dos átomos de carbono juntos. En los anillos de espirohidrocarburo, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.
Si un cicloalquilo se sustituye, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquilo puede estar unido como sustituyente a la molécula en cada posición adecuada del sistema anular.
Ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo (octahidroindenilo), biciclo[4.4.0]decilo (decahidronaftilo), biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[4.1.0]heptilo (norcaranilo), biciclo[3.1.1]heptilo (pinanilo), espiro[2.5]octilo, espiro[3.3]heptilo etc.
La definición anterior para cicloalquilo también se aplica si cicloalquilo es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en cicloalquil Cx-yamino, cicloalquil Cx-yoxi o cicloalquil Cx-yalquilo.
Si la valencia libre de un cicloalquilo está saturada, entonces se obtiene un grupo alicíclico.
El término cicloalquileno puede derivarse así del cicloalquilo definido previamente. Cicloalquileno, a diferencia de cicloalquilo, es divalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un cicloalquilo. Los grupos correspondientes son por ejemplo: ciclohexilo y
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(ciclohexileno).
La definición anterior para cicloalquileno también se aplica si cicloalquileno es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en HO-cicloalquileno Cx-yamino o H2N-cicloalquileno Cx-yoxi.
Cicloalquenilo también está compuesto por los subgrupos anillos de hidrocarburo monocíclico, anillos de hidrocarburo bicíclico y anillos de espirohidrocarburo. Sin embargo, los sistemas son insaturados, es decir hay al menos un doble enlace C-C pero no un sistema aromático. Si en un cicloalquilo como se definió anteriormente, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se obtiene el correspondiente cicloalquenilo.
Si un cicloalquenilo se va a sustituir, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquenilo puede unirse como sustituyente a la molécula mediante cada posición adecuada del sistema anular.
Ejemplos de cicloalquenilo son cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1,3-dienilo, ciclopenta-1,4-dienilo, ciclopenta-1,3-dienilo, ciclopenta-2,4-dienilo, ciclohexa-1,3-dienilo, ciclohexa-1,5-dienilo, ciclohexa-2,4-dienilo, ciclohexa-1,4-dienilo, ciclohexa-2,5-dienilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), biciclo[2.2.1]hept-2-enilo (norbornenilo), espiro[4,5]dec-2-enilo etc.
La definición anterior para cicloalquenilo también se aplica cuando cicloalquenilo es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en cicloalquenil Cx-yamino, cicloalquenil Cx-yoxi o cicloalquenil Cx-yalquilo.
Si la valencia libre de un cicloalquenilo está saturada, entonces se obtiene un grupo alicíclico insaturado.
El término cicloalquenileno puede entonces derivarse del cicloalquenilo definido previamente. Cicloalquenileno, a diferencia de cicloalquenilo, es divalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un cicloalquenilo. Los grupos correspondientes son por ejemplo: ciclopentenilo y
Figure imgf000017_0001
(ciclopentenileno) etc.
La definición anterior para cicloalquenileno también se aplica si cicloalquenileno es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en HO-cicloalquenileno Cx-yamino o H2N-cicloalquenileno Cx-yoxi.
Arilo representa carbociclos mono, bi o tricíclicos con al menos un carbociclo aromático. Preferentemente, representa un grupo monocíclico con seis átomos de carbono (fenilo) o un grupo bicíclico con nueve o diez átomos de carbono (dos anillos de seis miembros o un anillo de seis miembros con un anillo de cinco miembros), en donde el segundo anillo también puede ser aromático o, sin embargo, también puede estar parcialmente saturado.
Si un arilo se va a sustituir, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio arilo puede unirse como sustituyente a la molécula mediante cualquier posición sustituible del sistema anular.
Ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, indanilo (2,3-dihidroindenilo), indenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo (1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tetralinilo), dihidronaftilo (1,2-dihidronaftilo), fluorenilo etc.
La definición anterior de arilo también se aplica si arilo es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en arilamino, ariloxi o arilalquilo.
Si la valencia libre de un arilo está saturada, entonces se obtiene un grupo aromático.
El término arileno también puede derivarse del arilo definido previamente. Arileno, a diferencia de arilo, es divalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se forma retirando un átomo de hidrógeno de un arilo. Los grupos correspondientes son por ejemplo: fenilo y
Figure imgf000017_0002
(o, m, p-fenileno), naftilo y
Figure imgf000017_0003
etc.
La definición anterior para arileno también se aplica si arileno es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en HO-arilenoamino o H2N-arilenooxi.
Heterociclilo representa sistemas anulares, que derivan del cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo definidos previamente reemplazando uno o más de los grupos -CH2-independientemente entre sí en los anillos de hidrocarburo por los grupos -O-, -S- o -NH- o reemplazando uno o más de los grupos =CH- por el grupo =N-, en donde un total de no más de cinco heteroátomos pueden estar presentes, al menos un átomo de carbono debe estar presente entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre o entre un oxígeno y un átomo de azufre y el anillo en su totalidad debe tener estabilidad química. Los heteroátomos pueden estar presentes opcionalmente en todas las etapas de oxidación posibles (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido). En un heterociclilo no hay ningún anillo heteroaromático, es decir ningún heteroátomo es parte de un sistema aromático.
Un resultado directo de la derivación de cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo es que heterociclil está compuesto por los subgrupos heteroanillos monocíclicos, heteroanillos bicíclicos, heteroanillos tricíclicos y espiro-heteroanillos, que pueden estar presentes en forma saturada o insaturada.
Por insaturado se entiende que hay al menos un doble enlace en el sistema anular en cuestión, pero no se forma ningún sistema heteroaromático. En los heteroanillos bicíclicos, dos anillos están unidos entre sí, de modo que tienen al menos dos (hetero)átomos en común. En espiro-heteroanillos un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.
Si un heterociclilo está sustituido, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heterociclilo puede unirse como sustituyente a la molécula mediante cualquier posición adecuada del sistema anular.
Ejemplos de heterociclilo son tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1,4]-oxazepanilo, tetrahidrotienilo, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidro-pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-5.5- dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2,3-dihidroazet, 2H-pirrolilo, 4H-piranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-aza-biciclo[5.1.0]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonilo, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo, 1,4-dioxa-espiro[4.5]decilo, 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decilo, 2.6- diaza-espiro[3.3]heptilo, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonilo, 2,6-diaza-espiro[3.4]octilo, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecilo, 2.8-diaza-espiro[4,5]decilo etc.
Ejemplos adicionales son las estructuras ilustradas posteriormente, que puede unirse mediante cada átomo portador de hidrógeno (intercambiado por hidrógeno):
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Preferentemente, los heterociclilos son de 4 a 8 miembros, monocíclicos y tienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre sí oxígeno, nitrógeno y azufre
Los heterociclilos preferentes son: piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo.
La definición anterior de heterociclilo también se aplica si heterociclilo es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en heterociclilamino, heterocicliloxi o heterociclilalquilo.
Si la valencia libre de un heterociclilo está saturada, entonces se obtiene un grupo heterocíclico.
El término heterociclileno también deriva del heterociclilo definido previamente. Heterociclileno, a diferencia de heterociclilo, es divalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un heterociclilo. Los grupos correspondientes son por ejemplo: piperidinilo y
2,3-dihidro-1H-pirrolilo y
Figure imgf000022_0001
etc.
La definición anterior de heterociclileno también se aplica si heterociclileno es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en HO-heterociclilenoamino o H2N-heterociclilenooxi.
Heteroarilo representa anillos heteroaromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo heteroaromático, que comparados con los correspondientes arilo o cicloalquilo (cicloalquenilo) contienen, en lugar de uno o más átomos de carbono, uno o más heteroátomos idénticos o diferentes, seleccionados independientemente entre sí entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde el grupo resultante debe ser químicamente estable. El prerrequisito para la presencia de heteroarilo es un heteroátomo y un sistema heteroaromático. Si un heteroarilo se va a sustituir, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heteroarilo puede unirse como sustituyente a la molécula mediante cualquier posición adecuada del sistema anular, tanto carbono como nitrógeno. Ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, pirimidopiridilo, purinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzoimidazolil-N-óxidoetc.
Ejemplos adicionales son las estructuras ilustradas posteriormente, que puede unirse mediante cada átomo portador de hidrógeno (intercambiado por hidrógeno):
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Preferentemente, los heteroarilos son monocíclicos de 5-6 miembros o bicíclicos de 9-10 miembros, cada con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
La definición anterior de heteroarilo también se aplica si heteroarilo es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en heteroarilamino, heteroariloxi o heteroarilalquilo.
Si la valencia libre de un heteroarilo está saturada, se obtiene un grupo heteroaromático.
El término heteroarileno también deriva del heteroarilo definido previamente. Heteroarileno, a diferencia de heteroarilo, es divalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un heteroarilo. Los grupos correspondientes son por ejemplo: pirrolilo y
Figure imgf000023_0002
etc.
La definición anterior de heteroarileno también se aplica si heteroarileno es parte de otro grupo (combinado) como por ejemplo en HO-heteroarilenoamino o H2N-heteroarilenooxi.
Por sustituido se indica que un átomo de hidrógeno que está unido directamente a la toma en consideración, se reemplaza con otro átomo u otro grupo de átomos (sustituyente). Dependiendo de las condiciones iniciales (número de átomos de hidrógeno), puede tener lugar mono o polisustitución en un átomo. La sustitución con un sustituyente particular solo es posible si las valencias permitidas del sustituyente y del átomo que se va a sustituir se corresponden entre sí y la sustitución conduce a un compuesto estable (es decir a un compuesto que no se convierte espontáneamente, por ejemplo por transposición, ciclación o eliminación).
Sustituyentes divalentes tales como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 o similares, solo pueden ser sustituyentes en átomos de carbono, en donde el sustituyente divalente =O puede ser también un sustituyente en azufre. En general, la sustitución puede realizarse por un sustituyente divalente solo en sistemas anulares y requiere el reemplazo de dos átomos de hidrógeno geminales, es decir átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono que está saturado antes de la sustitución. Por tanto, la sustitución por un sustituyente divalente solo es posible en el grupo -CH2- o átomos de azufre (=O solo) de un sistema anular.
Estereoquímica/solvatos/hidratos: A menos que se indique específicamente, en la memoria descriptiva y reivindicaciones anexas, una fórmula o nombre químico dado abarcará los tautómeros y todos los isómeros estéreo, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y sus racematos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que tales isómeros y enantiómeros existen, así como sales, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
Sales: La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, o cualquier otro problema o complicación, proporcional a una relación razonable de riesgo/beneficio.
Como se usa en este documento "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de compuestos desvelados en donde el compuesto original se modifica haciendo sales de ácido o base de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.
Por ejemplo, tales sales incluyen sales de amoniaco, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-(dimetilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamina, A/-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina (L-lisina), prolina (L-prolina), hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidona, hidróxido de sodio, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol), trometamina, hidróxido de cinc, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico (L), ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido decanoico (ácido cáprico), ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etilendiamina-tetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico (ácido caproico), ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico (ácido caprílico), ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Las sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/bromhidratos, edetatos de Ca/edetatos, camsilatos, carbonatos, alcanforsulfonato, cloruros/clorhidratos, cloroteofilinato, citratos, edisilatos, etanodisulfonatos, estolatos esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glucuronato, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hipurato, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isetionatos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, laurilsulfatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, naftoato, napsilatos, nitratos, octadecanoatos, oleatos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, sulfosalicilatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, trifluoroacetatos, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas.
Otras sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse a partir de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares (véase también Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 119).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base apropiada o ácido en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que por ejemplo son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de trifluoroacetato), también comprenden parte de la invención.
La presente invención también incluyen los cocristales de cualquier compuesto según la invención, es decir aquellas formas cristalinas compuestas de al menos dos componentes (siendo uno el compuesto según la invención, siendo la otra formadores de cocristal) que forman una estructura cristalina única sin, a diferencia de las formas cristalinas, transferencia de protón de un componente a otro. Los formadores de cocristal potenciales son ácidos y bases como se enumeran anteriormente para las sales/formadores de sal.
En una representación tal como por ejemplo
Figure imgf000025_0001
la letra A tiene la función de designación de anillo para que sea más fácil, por ejemplo, indicar la fijación del anillo en cuestión a otros anillos.
Para grupos divalentes en que es crucial determinar qué grupos adyacentes se unen y con qué valencia, los compañeros de unión correspondientes se indican entre paréntesis cuando sea necesario con fines de aclaración, como en las siguientes representaciones:
Figure imgf000025_0002
(R2)-C(O)NH- o (R2)-NHC(O)-;
Los grupos o sustituyentes se seleccionan frecuentemente entre varios grupos/sustituyentes alternativos con una designación de grupo correspondiente (por ejemplo, Ra, Rb etc.). Si dicho grupo se usa repetidamente para definir un compuesto según la invención en diferentes partes de la molécula, se señala que los diversos usos deben considerarse totalmente independientes entre sí.
Por una cantidad terapéuticamente eficaz para los fines de esta invención se entiende una cantidad de sustancia que es capaz de obviar los síntomas de una enfermedad o de prevenir o aliviar estos síntomas, o prolongar la supervivencia de un paciente tratado.
Figure imgf000025_0003
continuación
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continuación
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Las características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos detallados que ilustran los principios de la invención a modo de ejemplo sin restringir su alcance:
Preparación de los compuestos según la invención
General
A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones se llevan a cabo en aparatos que se pueden obtener comercialmente utilizando métodos que se usan comúnmente en laboratorios químicos. Los materiales de partida que son sensibles al aire y/o humedad se almacenan bajo gas protector y las reacciones correspondientes y manipulaciones con ellos se llevan a cabo bajo gas protector (nitrógeno o argón).
Los compuestos según la invención se denominan según las reglas de CAS mediante el software Autonom (Beilstein). Si un compuesto debe representarse tanto por una fórmula estructural como por su nomenclatura, en caso de conflicto, la fórmula estructural es decisiva.
Las reacciones de microondas se realizan en un iniciador/reactor fabricado por Biotage o en un Explorer fabricado por CEM o en Synthos 3000 o Monowave 3000 fabricado por Anton Paar en recipientes sellados (preferentemente 2, 5 o 20 ml), preferentemente con agitación.
Cromatografía
La cromatografía de capa fina se realiza en placas de gel de sílice 60 TLC ya preparadas sobre vidrio (con indicador de fluorescencia F-254) fabricado por Merck.
La cromatografía de alta presión preparativa (RP HPLC) de los ejemplos de compuestos según la invención se realiza en los sistemas de Agilent o Gilson con columnas hechas por Waters (nombres: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 pm, 50 x 150 mm o SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 pm, 30 x 50 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 pm, 50 x 150 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 pm, 30 x 150 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 pm, 30 x 50 mm) e YMC (nombres: Actus-Triart Prep C18, 5 pm, 30 x 50 mm). Se usan diferentes gradientes de H2O/acetonitrilo para eluir los compuestos, mientras para los sistemas Agilent se añade modificador ácido al 5 % (20 ml de HCOOH a 1 l de H2O/acetonitrilo (1/1)) al agua (condiciones ácidas). Para sistemas Gilson se añade al agua 0,1 % de HCOOH.
Para cromatografía en condiciones básicas para sistemas Agilent se usan también gradientes H2O/acetonitrilo, mientras el agua se hace alcalina por adición de modificador básico al 5 % (50 g de NH4HCO3 + 50 ml de NH3 (25 % en H2O) a 1 l con H2O). Para sistemas Gilson el agua se hace alcalina como sigue: 5 ml de solución de NH4HCO3 (158 g en 1 l H2O) y 2 ml de NH3 (28 % en H2O) se reponen a 1 l con H2O.
La cromatografía de fluido supercrítico (SFC) de los intermedios y compuestos de ejemplo según la invención se realiza en un sistema JASCO SFC con las siguientes columnas: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 pm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 pm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 pm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 pm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 pm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 pm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 pm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 pm).
La HPLC analítica (control de reacción) de intermedio y compuestos finales se realiza usando columnas hechas por Waters (nombres: XBridge™ C18, 2,5 pm, 2,1 x 20 mm o XBridge™ C18, 2,5 pm, 2,1 x 30 mm o Aquity UPLC BEH C18, 1,7 pM, 2,1 x 50 mm) e YMC (nombres: Triart C18, 3,0 pm, 2,0 x 30 mm). El equipo analítico también está equipado con un detector de masa en cada caso.
HPLC-espectroscopía de masas/espectrometría UV
Los tiempos de retención/MS-ESI+ para caracterizar los ejemplos según la invención se producen mediante un aparato HPLC-MS (cromatografía líquida de alto rendimiento con detector de masa). Los compuestos que eluyen en el pico de inyección se dan el tiempo de retención tRet. = 0,00.
Métodos de HPLC
Método A
HPLC Agilent 1100 Series
MS Agilent LC/MSD SL
columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 pm, 2,1 x 20 mm, N.° Part. 186003201 disolvente A: NH4HCO320 IT1M/NH3 pH 9
B: acetonitrilo (calidad HPLC)
detección MS: positivo y negativo
intervalo de masa: 120 - 900 m/z
fragmentador: 120
ganancia EMV: 1
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,2
UV: 315 nm
ancho de banda: 170 nm
referencia: apagado
intervalo: 230 - 400 nm
etapa de intervalo: 1,00 nm
ancho de pico: < 0,01 min
ranura: 1 nm
inyección 5 pl
flujo 1,00 ml/min
temperatura de columna
gradiente 0,00 min 10 % B
0,00 - 1,50 min 10 % ^ 95 % B
1,50 - 2,00 min 95 % B
2,00 -2,10 min 95 % ^ 10 % B
Método B
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 pm, 2,1 x 30 mm disolvente A: NH4HCO320 mM/NH3 en agua; pH 9,3
B: acetonitrilo (calidad HPLC)
detección MS:
polaridad: positiva
ionizador: MM-ES+APCI
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores de fra mentador:
Figure imgf000028_0001
ganancia EMV: 1,00
umbral: 150
(continuación)
tamaño de etapa: 0,2
UV:
254 nm: sin referencia
214 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 2,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0025 min (0,05 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 |jl
flujo 1,400 ml/min
temperatura de columna 45 °C
gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % -> 95 % B
1,00- 1,30 min 95 % B
Método C
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua 0,1 % HCOOH
B: acetonitrilo 0,1 % HCOOH (calidad HPLC) detección MS:
polaridad: positiva
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores de fragmentador:
Figure imgf000029_0001
ganancia EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: sin referencia
214 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 4,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,005 min (0,1 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 jl
flujo 1,400 ml/min
temperatura de columna 45 °C
gradiente 0,00- 1,00 min 15 % ^100 %B
1,00-1,13 min 100 % B
Método D
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 jm , 2,1 x 30 mm disolvente A: NH4HCO320 IT1M/NH3 en agua; pH 9,3 (continuación)
B: acetonitrilo (calidad HPLC)
detección MS:
polaridad: positivo negativo
ionización: MM-ES
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores de fragmentador:
Figure imgf000030_0002
ganancia EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,2
UV:
254 nm: sin referencia
214 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 2,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0025 min (0,05 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
temperatura de columna 45 °C
gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % ^ 95 % B
1,00- 1,30 min 95 % B
Método E
HPLC Agilent 1200 Series:
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna Waters, Xbridge™ C 18 , 2,5 jm , 2,1 x 30 mm Columna XP;
N.° Part. 186006028
disolvente A: NH4HCO320 IT1M/NH3 en agua; pH 9,3
B: acetonitrilo (calidad HPLC) detección MS:
polaridad: positivo negativo ionizador: API-ES
intervalo de masa: 150 - 750 m/z valores de fra mentador:
Figure imgf000030_0001
ganancia EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,2
(continuación)
UV:
254 nm: sin referencia
214 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 2,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0025 min (0,05 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 |jl
flujo 1,400
Figure imgf000031_0001
ml/min
temperatura de 45 °C
columna
gradiente 0,00 - 1,00 min 15 % ^ 95 % B
1,00- 1,30 min 95 % B
Método F
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua 0,1 % HCOOH
B: acetonitrilo 0,1 % HCOOH (calidad HPLC) detección MS:
polaridad: positivo negativo
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores de fragmentador:
Figure imgf000031_0002
ganancia EMV: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: sin referencia
214 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 4,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,0063 min (0,13 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 jl
flujo 1,400 ml/min
temperatura de columna 45 °C
gradiente 0,00- 1,00 min 15 % ^100 %B
1,00-1,13 min 100 %B
Método G
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
(continuación)
columna YMC, Triart C18, 3,0 |jm, 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua+0,1 % HCOOH
B: acetonitrilo 0,1 % HCOOH (calidad
HPLC)
detección MS:
polaridad: positivo negativo
intervalo de masa: 150 - 750 m/z
valores de fra mentador:
Figure imgf000032_0003
ganancia
Figure imgf000032_0001
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: sin referencia
230 nm: sin referencia
214 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 4,00 nm
umbral: 1,00 mAU
ancho de pico: 0,005 min (0,1 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400
Figure imgf000032_0002
ml/min
temperatura de 45 °C
columna
gradiente 0,00- 1,00 min 15 % ^100 %B
1,00-1,13 min 100 % B
Método H
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua 0,1 % HCOOH
B: acetonitrilo 0,1 % HCOOH (calidad HPLC) detección MS:
polaridad: positivo negativo
intervalo de masa: 200 - 800 m/z
fragmentador: 70
ganancia: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: sin referencia
230 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 2,00 nm
ancho de pico: >0,01 min (0,2 s)
ranura: 4 nm
inyección 1,0 j l
flujo 1,000 ml/min
temperatura de columna
gradiente 0,00 - 0,10 min 5% B
0,10 -1,85 min 5 % B ^ 95,0 % B
1,85 - 1,90 min 95 % B
1,95 - 1,92 min 95 % B ^ 5,0 % B Método I
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 |jm, 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua 0,1 % HCOOH
B: acetonitrilo 0,1 % HCOOH (calidad HPLC) detección MS:
polaridad: positivo negativo
intervalo de masa: 200 - 800 m/z
fragmentador: 70
ganancia: 1,00
umbral: 150
tamaño de etapa: 0,20
UV:
254 nm: sin referencia
230 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 2,00 nm
ancho de pico: > 0,01 min (0,2 s)
ranura: 4 nm
inyección 1,0 j l
flujo 1,000 ml/min
temperatura de columna 45 °C
gradiente 0,00 -0,10 min 15% B
0,10 -1,55 min 15% B ^ 95,0 % B
1,55 - 1,90 min 95% B
1,95 - 1,92 min 95% B ^ 15,0% B
Método J
HPLC Agilent 1260 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
columna YMC, Triart C18, 3,0 jm , 2,0 x 30 mm, 12 nm disolvente A: agua 0,1 % HCOOH
B: acetonitrilo (calidad HPLC)
detección MS:
polaridad: positivo negativo
intervalo de masa: 100 - 800 m/z
fragmentador: 70
ganancia: 1,00
umbral: 100
tamaño de etapa: 0,15
UV:
254 nm: sin referencia
230 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 4,00 nm
ancho de pico: > 0,013 min (0,25 s)
ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
(continuación)
temperatura de columna 45 °C
gradiente 0,00 - 1,00 min 5 % ^ 100 % B 1,00 - 1,37 min 100 % B
1,37- 1,40 min 100% ^ 5% B
Método K
HPLC MS Agilent 1260 Series
Agilent 6130 Quadropole LC/MS disolvente de columna Waters, Xbridge™ C18, 2,5 |jm, 2,1 x 30 mm A: NH4HCO35 IT1M/NH319 mM en agua B: acetonitrilo (calidad HPLC)
detección MS:
polaridad: positivo negativo
intervalo de masa: 100 - 800 m/z fragmentador: 70
ganancia: 1,00
umbral: 100
tamaño de etapa: 0,15
UV:
254 nm: sin referencia
230 nm: sin referencia
intervalo: 190 - 400 nm
etapa de intervalo: 4,00 nm
ancho de pico: > 0,013 min (0,25 s) ranura: 4 nm
inyección 0,5 j l
flujo 1,400 ml/min
temperatura de columna 45 °C
gradiente 0,00 - 0,01 min 5% B
0,01 -1,00 min 5 % ^ 100 % B 1,00 - 1,37 min 100 % B
1,37 - 1,40 min 100% ^ 5% B
Método L
HPLC/MS Waters UPLC-micromass Triple quad columna AquityUPLC BEH C18, 1,7 jM , 2,1 x 50 mm disolvente A: agua 0,1 % HCOOH
B: acetonitrilo (calidad HPLC) 0,1 % HCOOH detección MS:
modo ES/APCI positivo y negativo
intervalo de masa: 100 - 1000 m/z
tensión capilar: 3500 V
tensión de cono: 30 - 50 V
gas de disolvatación: 600 l/h
temp. de disolvatación: 300 °C
UV:
ancho de banda: 190 nm
intervalo: 210 - 400 nm
resolución: 1,20 nm
tasa de nuestra: 5
(continuación)
inyección 0,5 |jl
flujo 0,400 ml/min
temperatura de columna
gradiente 0,00 - 1,80 min 0 % B
1,80 - 3,80 min 0 % — 75 % B
3,80 - 4,50 min 75 % - 95 % B
4,50 - 6,00 min 95 % B
6,00 - 6,01 min 95 % - 0% B
Los compuestos según la invención se preparan mediante los métodos de síntesis descritos a continuación en los que los sustituyentes de las fórmulas generales tienen los significados que se han dado aquí anteriormente. Estos métodos están pensados como ilustración de la invención sin restringir su contenido y el alcance de los compuestos reivindicados en estos ejemplos. Cuando no se describe la preparación de compuestos de partida, pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse de forma análoga a los compuestos conocidos de la técnica anterior o métodos descritos en este documento. Las sustancias descritas en la bibliografía se preparan según los métodos de síntesis publicados.
Esquema general de reacción y resumen de la ruta de síntesis
Esquema 1
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Pueden prepararse nuevos compuestos de estructura (I) partiendo de una ruta de síntesis representada en el esquema 1 de compuestos A-1 mediante una cidoadición descarboxilativa 1,3 dipolar con un aminoácido A-2 y un nitroeteno A-3 (método A) para construir sistemas espiránicos A-4 como mezcla racémica potencialmente junto con otros regio y/o diaestereoisómeros de A-4. Los enantiómeros de A-4 pueden separarse en esta etapa por SFC quiral o alternativamente la mezcla racémica puede separarse en cualquier etapa posterior de la síntesis. También pueden aplicarse todos los otros medios conocidos para separación de enantiómeros aquí o después de cualquier etapa sintética posterior descrita en este documento, por ejemplo cristalización, resolución quiral, HPLC quiral, etc. véase también Enantiomers, racemates, y resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samue1H Wilen John Wiley y Sons, NY, 1981).
A-4 puede hacerse reaccionar con aldehidos o cetonas en una reacción de aminación reductora para dar A-5 (método B). Alternativamente, puede realizarse una reacción de alquilación o adición con A-4 para obtener intermediatos A-5.
El grupo nitro del intermedio A-5 puede reducirse a la amina primaria por hidrogenación con catalizador de níquel RANEY o cualquier método de reducción alternativo adecuado como por ejemplo indio metálico y ácido clorhídrico, para obtener intermedios de estructura A-6. Alternativamente, pueden obtenerse intermedios A-6 (con R1 = H) directamente de A-4 por (método C) hidrogenación con catalizador de níquel RANEY o cualquier método de reducción alternativo adecuado como por ejemplo indio metálico y ácido clorhídrico.
El intermedio A-6 se hace reaccionar con nitroaldehído (hetero)aromático A-7 en una reacción de aminación reductora para producir el intermedio A-8 (método E). Para intermedios A-6 con R1 = H, puede usarse el método F para introducir selectivamente dos restos diferentes en la función amino primaria y secundaria mediante una secuencia de dos reacciones de aminación reductora en un solo paso para obtener intermedios A-8. El intermedio A-8 se trata con base para experimentar una reacción DAVIS-BEIRUT para producir compuestos (I)
Los compuestos (I) que se obtienen de A-8 después de ciclación intramolecular pueden derivatizarse en etapas de derivatización opcionales no representadas explícitamente en los esquemas en todos los restos, especialmente en R4, si portan grupos funcionales, que puede modificarse adicionalmente tal como por ejemplo átomos de halógeno, grupos amino y hidroxi (incluyendo aminas cíclicas), funciones ácido carboxílico o éster, nitrilos etc. a compuestos adicionales (I) por transformaciones químicas orgánicas bien establecidas tales como reacciones de acoplamiento cruzado catalizado por metal, acilación, amidación, adición, reducción o alquilación (reductora) o escisión de grupos protectores. Estas etapas adicionales no se representan en los esquemas generales. Análogamente, También es posible incluir estas etapas adicionales en las rutas sintéticas representadas en los esquemas generales, es decir realizar reacciones de derivatización con compuestos intermedios. Además, también es posible utilizar constituyentes con grupos protectores, es decir son necesarias etapas adicionales para desprotección. Los compuestos (I) han sido probados para determinar su actividad y afectar la interacción MDM2-p53 en su forma racémica o como alternativa como la forma enantiopura. Cada uno de los dos enantiómeros de una mezcla racémica puede tener actividad contra MDM2 aunque con un modo de unión diferente. Los compuestos enantiopuros están marcados con la etiqueta "Quiral". Los compuestos enumerados en cualquier tabla a continuación que estén etiquetados como "Quiral" (tanto los compuestos intermedios como los compuestos (I) según la invención) pueden separarse por cromatografía de SFC quiral de su enantiómero o se sintetizan de material de partida enantiopuro que se separa por SFC quiral.
Ejemplo:
Figure imgf000037_0001
La estructura A define la mezcla racémica de compuestos con estructura B y C, es decir la estructura A incluye dos estructuras (compuestos B y C), mientras que las estructuras B y C, respectivamente, son enantiopuras y solo definen un compuesto específico. Por tanto, las fórmulas (I) y (Ia)
con un conjunto de definiciones específicas para grupos R1 a R7, A, V, W, X, Y, n, r y q representan la mezcla racémica de dos enantiómeros ( ^ (I); la estructura A anterior es un ejemplo específico de tal mezcla racémica) o un enantiómero individual ( ^ (la); la estructura B anterior es un enantiómeros específico), a menos que estén presentes estereocentros adicionales en uno o más sustituyentes. La misma definición se aplica para intermedios sintéticos.
En particular, la resolución quiral de compuestos (I) según la invención (preferentemente de los grupos ácidos portadores) puede conseguirse, por ejemplo, por cristalización con bases quirales, por ejemplo, (R)- o (S)-1-aminotetralina ((R)- o (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amina), en un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de isopropilo (i-PrOAc), es decir el compuesto quiral (la) puede precipitarse con (S)-l-aminotetralina de una suspensión de (I) racémico para formar una sal tetrahidronaftilo-S que puede separarse. La sal obtenida puede purificarse además o resuspenderse en un disolvente apropiado, por ejemplo n-propanol (nPrOH), dioxano, THF, EtoH.
Por tanto, un aspecto de la invención es un método para la separación quiral de compuestos (I) según la invención que comprende precipitar una sal de un enantiómero formado con una base quiral, la base quiral seleccionada preferentemente entre (R)- y (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amina, de una solución o suspensión de compuestos (I) en un disolvente apropiado, preferentemente acetato de iso-propilo. La sal precipita selectivamente, es decir, un enantiómero precipita como una sal de la base quiral, mientras que el otro enantiómero permanece/se disuelve sustancialmente en las condiciones aplicadas. Preferentemente, la sal obtenida inicialmente se purifica aún más mediante resuspensión en un apropiado, por ejemplo n-propanol (nPrOH), dioxano, THF, EtOH. El enantiómero libre puede recuperarse de la sal por intercambio iónico, por ejemplo por extracción ácida. El método descrito en este documento anteriormente también se puede aplicar para el enriquecimiento de un enantiómero en relación con el otro si no se puede lograr una separación completa o se pueden repetir los pasos varias veces para lograr una separación completa. Separación significa que el enantiómero/sal respectivo se obtiene en una forma que está sustancialmente libre del otro enantiómero. Preferentemente, la base quiral se usa en cantidades subestequiométricas en relación con el racemato, es decir preferentemente en un intervalo de 0,5 - 0,7 equiv. (siendo aproximadamente 0,6 equiv. lo más preferente). La concentración total/cantidad de racemato en la solución/suspensión antes de la separación está preferentemente en un intervalo de 50-150 g/l, siendo lo más preferente aproximadamente 100 g/l.
Síntesis del intermedio A-1
Procedimiento experimental para la síntesis de A-1a
Figure imgf000038_0001
3,3-Dibromo-6-cloro-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-¿>]piridin-2-ona (7,6 g, 23,3 mmol) se suspende en acetonitrilo (500 ml) y agua (25 ml). AgNO3 (8,9 g, 52,7 mmol) se añade y la mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. El acetonitrilo se retira a presión reducida y se añade EtOAc. Las fases se separan y la fase orgánica se seca con MgSO4. La retirada de los disolventes da 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2,3-diona pura A-1a.
Síntesis del intermedio A-3
Pueden obtenerse nitroetenos A-3 que no están comercialmente disponibles de aldehídos/cetonas B-1 mediante reacción nitroaldol con nitrometano y posterior deshidratación del producto nitroaldol B-2.
Figure imgf000038_0002
Procedimiento experimental para la síntesis de B-2a
Figure imgf000039_0001
A una solución de 2-bromo-3-fluoro-piridin-4-carbaldehído (5,0 g, 24,5 mmol) en nitrometano (45 ml, 1,01 mol) en atmósfera de Ar a -20 °C se añade W,W,W',W'-tetrametilguanidina (3,1 ml, 24,5 mmol) en nitrometano (5 ml, 0,11 mol). La mezcla de reacción se agita durante 30 min a -20 °C. Se añade salmuera a la mezcla y el producto se aísla por extracción con EtOAc y se usa para la siguiente etapa sin purificación.
Los siguientes nitroaldoles B-2 (tabla 1) están disponibles análogamente partiendo de diferentes aldehídos.
Tabla 1
Figure imgf000039_0003
Alternativa 1: Procedimiento experimental para la síntesis de A-3a
Figure imgf000039_0002
A una solución de 1-(2-bromo-3-fluoro-piridin-4-il)-2-nitro-etanol B-2a (4,82 g, 18,2 mmol) en DMSO (30 ml) se añade ácido acético anhídrido (3,43 ml, 36,4 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante una noche a 50 °C en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se filtra y purifica por RP-HPLC preparativa para dar 2-bromo-3-fluoro-4-((E)-2-nitrovinil)-piridina A-3a.
Los siguientes intermedios A-3 (tabla 2) están disponibles análogamente partiendo de diferentes nitroaldoles B-2a.
Tabla 2
Figure imgf000040_0003
Alternativa 2: Procedimiento experimental para la síntesis de A-3c
Figure imgf000040_0001
Una solución de 1-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-2-nitro-etanol B-2c (200 g, 0,91 mol) en DCM (1,8 l) se enfría a 0 °C y se añade una solución de cloruro de metanosulfonilo (124 g, 1,09 mol) en DCM (200 ml). La mezcla se agita durante 15 min a 0 °C antes de añadir NEt3 (201 g, 2,0 mol). La mezcla de reacción se agita durante 45 min adicionales a 0 °C. A la mezcla de reacción se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrae con DCM. La fase orgánica combinada se seca y el disolvente se retira al vacío. El producto se purifica por cromatografía en columna para dar 2-cloro-3-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-piridina A-3c.
Los siguientes intermedios A-3 (tabla 3) están disponibles análogamente partiendo de diferentes nitroaldoles B-2.
Tabla 3
Figure imgf000040_0004
Alternativa 3: Procedimiento experimental para la síntesis de A-3d
Figure imgf000040_0002
Se disuelve 3,5-dicloro-2-fluoro-benzaldehído (500 mg, 0,003 mol) en ácido acético (10 ml), después se añade acetato amónico (598 mg, 0,008 mol) y nitrometano (0,382 ml, 0,008 mol) y la mezcla de reacción resultante se calienta a 110 °C y se agita durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría a ta y se inactiva con agua. El sólido precipitado se filtra y seca. El compuesto bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna para dar el compuesto A-3d. Los siguientes intermedios A-3 (tabla 4) están disponibles análogamente partiendo de diferentes aldehídos B-1.
Tabla 4
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Síntesis del intermedio A-4 (método A)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-4a
Figure imgf000041_0001
6-Cloroisatina A-1b (1,00 g, 5,4 mmol), 1-cloro-2-fluoro-3-[(E)-2-nitro-vinil]benceno] (1,1 g, 5,4 mmol) A-3 g y L-serina A-2a (0,57 g, 5,4 mmol) se calientan a reflujo en MeOH durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica por cromatografía o cristalización si fuera necesario.
Los siguientes intermedios A-4 (tabla 5) están disponibles análogamente partiendo de diferentes 1H-pirrol-2,3-dionas A-1, aminoácidos A-2 y nitroetenos A-3 anulados.
Tabla 5
Figure imgf000041_0002
(continuación)
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continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0002
Alternativamente, los intermedios A-4, por ejemplo, A-4a, también pueden obtenerse con algunas modificaciones al procedimiento que se describe y representa anteriormente:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
En esta alternativa, el derivado de isatina A-1, por ejemplo, A-1b, se hace reaccionar con un amino alcohol A-2*, por ejemplo, 2-aminoetanol, en un disolvente apropiado, por ejemplo, MeOH, ACN, DCM, THF o sus mezclas (siendo preferente ACN), para formar la imina intermedia A-9, por ejemplo, A-9a. Preferentemente, la formación de imina se realiza en presencia de un ácido, por ejemplo, AcOH o pTsOH (siendo lo más preferente pTsOH). A-9 (A-9a) opcionalmente puede aislarse y purificarse o reaccionar directamente con nitroalquenos A-3, por ejemplo, A-3 g, en la cicloadición, preferentemente con adición de una base (lo más preferente es N-metilpirrolidina) para producir intermediatos A-4, por ejemplo, A-4a. Disolventes posibles para la etapa de cicloadición son MeTHF, agua, MeOH, dioxano, THF, DME y sus mezclas. Son especialmente preferentes mezclas con agua, lo más preferente es MeTHF/agua.
Por tanto, un aspecto adicional de la invención es un método para sintetizar intermedios A-4, preferentemente A-4a, que comprende hacer reaccionar un compuesto A-1, preferentemente A-1b, con un amino alcohol A-2*, preferentemente 2-aminoetanol, en un disolvente apropiado, preferentemente seleccionado entre MeOH, ACN, DCM, THF o sus mezclas, para obtener la correspondiente imina intermedia A-9, preferentemente A-9a. En un aspecto más el método comprende además hacer reaccionar la imina intermedia A-9, preferentemente A-9a, con nitroalqueno A-3, preferentemente A-3 g, preferentemente con adición de una base (lo más preferentemente es N-metilpirrolidina).
Síntesis del intermedio A-5 (método B)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-5a
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A una solución del intermedio A-4a (1,27 g, 2,97 mmol) en DMF (1,3 ml) se añade ciclopropanocarbaldehído (0,43 g, 5,94 mmol) y AcOH (0,34 ml, 5,94 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 15min. Se añade lentamente triacetoxiborohidruro sódico (1,89 g, 8,90 mmol) y la mezcla se agita durante una noche. Se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae con DCM. Los disolventes se retiran a presión reducida y el residuo se disuelve en éter dietílico y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), filtra, concentra al vacío y el producto en bruto A-5a se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Los siguientes intermedios A-5 (tabla 6) están disponibles análogamente partiendo de diferentes intermedios A-4.
Tabla 6
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(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
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continuación
Figure imgf000049_0001
continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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Síntesis del intermedio A-6 (método C)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-6a
Figure imgf000055_0001
El intermedio A-4a (0,2 g, 0,47 mmol) se disuelve en MeOH (4 ml) y DCM (1 ml) y se trata con una cantidad catalítica de níquel RANEY. El recipiente de reacción se presuriza con hidrógeno (6 bar) y la mezcla de reacción se agita durante 16 h. Los sólidos se retiran por filtración y el disolvente del filtrado se retira a presión reducida. El residuo se redisuelve en EtOAc y agua y se trata con HCl acuoso diluido. La fase acuosa se extrae con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y el disolvente se evapora para producir A-6a que se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Los siguientes intermedios A-6 (tabla 7) están disponibles análogamente partiendo de diferentes intermedios A-4.
Tabla 7
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Síntesis del intermedio A-6 (método D)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-6c
de níquel RANEY. El recipiente de reacción se presuriza con hidrógeno (6 bar) y la mezcla de reacción se agita durante 16 h. Los sólidos se retiran por filtración y el disolvente del filtrado se retira a presión reducida. El residuo se redisuelve en EtOAc y agua y se trata con HCl acuoso diluido. La fase acuosa se extrae con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y el disolvente se evapora para producir A-6c que se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Los siguientes intermedios A-6 (tabla 8) están disponibles análogamente partiendo de diferentes intermedios A-5.
Tabla 8
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
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Síntesis del intermedio A-7
Pueden obtenerse nitroaldehídos (hetero)aromáticos A-7 que no están comercialmente disponibles de precursores de metilo B-3 por formación de enamina con dimetilacetal DMF ( ^ B-4) y escisión con NalO4 o por bromación con NBS/AIBN ( ^ B-5) y oxidación con NMO. Los intermedios obtenidos inicialmente A-7 pueden modificarse para obtener otros intermedios A-7 (por ejemplo por carboxilación).
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Procedimiento experimental para la síntesis de B-4a
Figure imgf000064_0002
Una solución de 1-bromo-2,5-dimetil-4-nitrobenceno B-3a (200,0 mg, 0,869 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (124,3 mg, 1,043 mmol) en DMF (1,0 ml) se calienta a 90 °C con irradiación con microondas durante 30 min. Se añade dimetilacetal de N,N-dimetilformamida adicional (207,1 mg, 1,738 mmol) y la solución resultante se calienta a 90 °C con irradiación con microondas durante 30 min. Nuevamente se añade dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (207,1 mg, 1,738 mmol) y se calienta a 90 °C con irradiación con microondas durante 30 min. Entonces el disolvente se retira a presión reducida para proporcionar el intermedio bruto B-4a, que se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Procedimiento experimental para la síntesis de B-4c
Figure imgf000064_0003
A una solución de éster metílico del ácido 4-metil-3-nitro-benzoico B-3f (10 g, 50,7 mmol) en DMF se añade dimetoximetil-dimetil-amina (8,2 ml, 119,2 mmol) a TA y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfría a TA y se añade lentamente agua (200 ml). El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a presión reducida para dar el intermedio B-4c.
Los siguientes intermedios B-4 (Tabla 9) están disponibles análogamente partiendo de diferentes compuestos B-3.
Tabla 9
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Procedimiento experimental para la síntesis de A-7a
Figure imgf000065_0001
Una solución del intermedio bruto B-4a (232,0 mg, 0,813 mmol) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se trata con metaperyodato sódico (469,9 mg, 2,197 mmol) y se agita durante 1 h a ta. La reacción se interrumpe con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con EtOAc. El disolvente se retira a presión reducida para formar el intermedio crudo A-7a, que se usa sin purificación adicional.
Procedimiento experimental para la síntesis de A-7f
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A una solución del intermedio B-4c (10 g, 40,0 mmol) en una mezcla de THF y agua se añade NalO4 (25,6 g, 119,9 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 16 h. El precipitado resultante se filtra y se lava con EtOAc. Los líquidos se combinan y agua y se añade EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución saturada de NaHCO3 y se seca (MgSO4), filtra, concentra al vacío y el producto bruto A-7f se purifica por cromatografía o recristalización si fuera necesario. Los siguientes intermedios A-7 (tabla 10) están disponibles análogamente partiendo de diferentes compuestos B-4.
Tabla 10
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Procedimiento experimental para la síntesis de B-5a
Figure imgf000066_0001
A una solución de metil-2-metoxi-4-metil-5-nitrobenzoato B-3b (250 mg, 1,088 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se añaden N-bromosuccinimida (251,0 mg, 1,410 mmol) y 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo) (2,0 mg, 0,012 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 d y después se enfría a ta. La reacción se interrumpe con agua y la fase acuosa se extrae con DCM. La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), filtra, concentra al vacío y el producto en bruto B-5a se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Tabla 11
Figure imgf000066_0002
Procedimiento experimental para la síntesis de A-7c
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A una solución del intermedio B-5a (50,0 mg, 0,164 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añade tamiz molecular de 4 Á y N-metil morfolina-N-óxido (40,0 mg, 0,341 mmol). La mezcla resultante se agita durante 1 h a ta. Se añade agua, el tamiz molecular se retira por filtración y el filtrado se extrae con DCM. La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), filtra, concentra al vacío y el producto en bruto A-7c se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Tabla 12
Figure imgf000067_0003
Procedimiento experimental para la síntesis de A-7e
Figure imgf000067_0002
Una solución de 5-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldehído A-7d (15,0 mg, 0,605 mmol) en MeOH (40 ml) se trata con 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (36 mg, 0,065 mmol), diacetato de paladio (14,0 mg, 0,062 mmol) y trietilamina (210 pl, 1,496 mmol). El recipiente de reacción se presuriza con monóxido de carbono (7 bar), la mezcla de reacción se calienta a 80 °C y se agita durante 16 h. La solución resultante se filtra sobre Isolute® y el disolvente del filtrado se retira a presión reducida para proporcionar el intermedio bruto A-7e, que se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Tabla 13
Figure imgf000067_0004
Síntesis de los intermedios B-3c a B-3e
Procedimiento experimental para la síntesis del intermedio B-3c
Figure imgf000068_0001
A una solución de 1-doro-2-metoxi-5-metil-4-nitrobenceno (1,000 g, 4,960 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (2 ml) se añade diacetato de paladio (111 mg, 0,496 mmol), trihidrato de ferrocianuro potásico (524 mg, 1,240 mmol), XPhos (473 mg, 0,992 mmol) y carbonato potásico (171 mg, 1,240 mmol). La mezcla resultante se calienta a 140 °C con irradiación con microondas durante 30 min. Se añade agua y la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), filtra, concentra al vacío y el producto bruto B-3c se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Procedimiento experimental para la síntesis del intermedio B-3d
Figure imgf000068_0002
Una solución de B-3c (316,0 mg, 1,644 mmol) en AcOH (6 ml), ácido sulfúrico (6 ml) y agua (6 ml) se calienta a 120 °C durante 2 h. Después de enfriar a ta la solución se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), filtra, concentra al vacío y el producto bruto B-3d se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Procedimiento experimental para la síntesis del intermedio B-3e
Figure imgf000068_0003
A una solución del intermedio bruto B-3d (103,0 mg, 0,488 mmol) en MeOH (5 ml) se añade cloruro de tionilo (360 pl, 4,963 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 60 °C y se agita durante 16 h a esta temperatura. Se añade agua y la solución se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y el disolvente se retira a presión reducida. La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), filtra, concentra al vacío y el producto bruto B-3e se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Tabla 14
Figure imgf000068_0004
(continuación)
Figure imgf000069_0003
Síntesis del intermedio A-8 (método E)
Procedimiento experimental para la síntesis de A-8a
Figure imgf000069_0001
El intermedio A-6c (2,18 g, 4,85 mmol) se disuelve en DMF (3 ml) y se trata con éster metílico del ácido 4-formil-3-nitrobenzoico A-7f (0,97 g, 4,65 mmol) y AcOH (0,24 ml, 4,27 mmol). Después de 1 h, la mezcla resultante se enfría a 0 °C y se añade lentamente triacetoxiborohidruro sódico (2,6 g, 11,6 mmol). El baño de refrigeración se retira y la mezcla se agita durante 16 h. La fase acuosa se extrae con DCM y las fases orgánicas se combinan. Los disolventes se retiran a presión reducida y el residuo se disuelve en éter dietílico y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el disolvente se evapora para producir A-8a bruto que se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Los siguientes intermedios A-8 (tabla 15) están disponibles análogamente partiendo de diferentes intermedios A-6 y A-7.
Tabla 15
Figure imgf000069_0002
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
continuación
Figure imgf000072_0001
(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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(continuación)
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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Síntesis del intermedio A-7 (método F)
Procedimiento experimental para la síntesis del intermedio A-8cg
Figure imgf000091_0001
El intermedio A-6a (200 mg, 0,505 mmol) se disuelve en DMF (4 ml) y se trata con ester metílico del acido 4-formil-3-nitrobenzoico A-7a (108 mg, 0,501 mmol) y AcOH (60 pl, 1,05 mmol). Después de 1 h se añade lentamente triacetoxiborohidruro sódico (250 mg, 1,15 mmol) y la mezcla se agita durante una noche. Se añade ciclobutanocarbaldehído (44,7 mg, 0,505 mmol) y la mezcla se agita durante 1 h. Se añade lentamente triacetoxiborohidruro sódico (250 mg, 1,15 mmol) y la mezcla se agita durante una noche. Se añade agua y la mezcla se extrae con DCM y la fase orgánica combinada se seca con sulfato sódico. Los disolventes se retiran a presión reducida para dar el intermedio bruto A-8cg que se purifica por cromatografía si fuera necesario.
Los siguientes compuestos A-8 (tabla 16) están disponibles análogamente partiendo de diferentes intermedios A-6, A-7 y diferentes aldehidos.
Tabla 16
Figure imgf000091_0002
(continuación)
Figure imgf000092_0001
Síntesis de compuestos (I) (método G)
Procedimiento experimental para la síntesis del compuesto I-1
Figure imgf000093_0001
El intermedio A-8a (2,88 g, 4,48 mmol) se disuelve en /PrOH (25 ml) y agua (4 ml) y se añade lentamente hidróxido potásico (2,35 g, 41,9 mmol). La mezcla resultante se agita durante 16 h a ta. La mezcla se diluye con EtOAc y se trata con solución acuosa diluida de ácido cítrico. Después de extracción de la fase acuosa con EtOAc, las fases orgánicas se combinan y secan con sulfato sódico. Los disolventes se retiran a presión reducida para dar el compuesto bruto I-1 que se purifica por cromatografía.
Los siguientes compuestos (I) (tabla 17) están disponibles análogamente partiendo de diferentes intermedios A-8.
Tabla 17
Figure imgf000093_0002
(continuación)
Figure imgf000094_0001
continuación
Figure imgf000095_0001
continuación
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
continuación
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001
continuación
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continuación
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(continuación)
Figure imgf000103_0001
continuación
Figure imgf000104_0001
continuación
Figure imgf000105_0001
continuación
Figure imgf000106_0001
(continuación)
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0001
continuación
Figure imgf000109_0001
continuación
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0001
continuación
Figure imgf000112_0001
(continuación)
Figure imgf000113_0001
continuación
Figure imgf000114_0001
(continuación)
Figure imgf000115_0001
Síntesis de compuestos (I) adicionales por amidación de compuestos (I) obtenidos inicialmente Procedimiento experimental para la síntesis del compuesto I-90
Una solución del compuesto I-1 (10,0 mg, 0,017 mmol) en DMF (0,5 ml) se enfría a 0 °C y se trata con HATU (7,0 mg, 0,019 mmol) y DIPEA (8 pl, 0,051 mmol). Después de 15 min se añade amoniaco (193 pl, 7 N en MeOH, 1,35 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 1 h. La mezcla se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía de fase inversa para producir el compuesto I-90.
Los siguientes compuestos (I) (tabla 18) están disponibles análogamente partiendo de compuestos (I) obtenidos inicialmente y diferentes aminas.
Tabla 18
Figure imgf000116_0001
Síntesis de compuestos (I) adicionales por carboxilación de compuestos (I) obtenidos inicialmente Procedimiento experimental para la síntesis del compuesto I-94
Figure imgf000117_0001
El compuesto I-18 (45,0 mg, 0,070 mmol) se disuelve en MeOH (40 ml) y se trata con 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (4,0 mg, 0,007 mmol), diacetato de paladio (2,0 mg, 0,009 mmol) y trietilamina (60 ^l, 0,427 mmol). El recipiente de reacción se presuriza con monóxido de carbono (7 bar), la mezcla de reacción se calienta a 80 °C y se agita durante 16 h. La solución resultante se filtra sobre Isolute® y el disolvente del filtrado se retira a presión reducida para proporcionar I-94 bruto que se purifica por cromatografía.
Los siguientes compuestos (I) (tabla 19) están disponibles análogamente partiendo de diferentes compuestos (I).
Tabla 19
Figure imgf000117_0002
(continuación)
Figure imgf000118_0001
continuación
Figure imgf000119_0001
(continuación)
Figure imgf000120_0002
Síntesis de compuestos (I) adicionales por saponificación de compuestos (I) obtenidos inicialmente
Procedimiento experimental para la síntesis del compuesto I-105
Figure imgf000120_0001
El compuesto I-94 (40,0 mg, 0,064 mmol) se disuelve en THF (2 ml) y agua (1 ml) y se trata con hidróxido de litio (10 mg, 0,418 mmol). Después de agitar durante 16 h la solución resultante se acidifica con ácido cítrico diluido y la fase acuosa se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y el disolvente se evapora. La purificación por cromatografía en columna de fase inversa proporciona el compuesto I-105.
Los siguientes compuestos (I) (Tabla 20) están disponibles análogamente partiendo de compuestos (I) obtenidos inicialmente.
Tabla 20
Figure imgf000120_0003
continuación
Figure imgf000121_0001
continuación
Figure imgf000122_0001
(continuación)
Figure imgf000123_0001
Los siguientes Ejemplos describen la actividad biológica de los compuestos según la invención, sin restringir la invención a estos Ejemplos.
Los compuestos de fórmulas (I), (la) y (Ib) se caracterizan por sus posibles aplicaciones numerosas en el campo terapéutico. Se debe hacer mención particular de aquellas aplicaciones en que el efecto inhibidor sobre la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, pero también sobre la proliferación de otras células como las células endoteliales, por ejemplo, están implicadas.
Inhibición de Mdm2-p53 AlphaScreen
Este ensayo se usa para determinar si los compuestos inhiben la interacción p53-MDM2 y, por tanto, restauran la función p53.
Se pipetean 15 pl de compuesto en DMSO al 20% (las prediluciones en serie del compuesto se realizan en DMSO al 100%) en los pocillos de una OptiPlate-96 blanca (PerkinElmer). Una mezcla que consiste en una proteína GST-MDM2 20 nM (23-117 aa) y un péptido p53 wt biotinilado 20 nM (que abarca 16-27 aa de p53 humano wt, secuencia de aminoácidos QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-Biotina, peso molecular 2132,56 g/mol) se prepara en tampón de ensayo (Tris/HCI 50 mM pH 7,2; NaCl 120 mM; albúmina de suero bovino al 0,1 % (BsA); ditiotreitol 5 mM (DTT); ácido etilendiaminatetraacético 1 mM (EDTA); 0,01 % de Tween 20). Se añaden 30 pl de la mezcla a las diluciones de los compuestos y se incuban durante 15 minutos a ta mientras se agita suavemente la placa a 300 revoluciones por minuto (rpm). Posteriormente, se agregan 15 pl de perlas de donador AlphaLISA Glutatión y perlas Alpha Streptrep Estreptavidina de PerkinElmer (en tampón de ensayo a una concentración de 10 pg/ml cada una) y las muestras se incuban durante 30 min en oscuridad (agitación 300 rpm). A continuación, la señal se mide en un PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader usando el protocolo AlphaScreen de PerkinElmer.
Cada placa contiene controles negativos donde el p53-péptido biotinilado y GST-MDM2 se descartan y reemplazan por un tampón de ensayo. Los valores de control negativos se ingresan como valor base bajo cuando se usa el software GraphPad Prism para los cálculos. Además, se pipetea un control positivo (5 % de DMSO en lugar de compuesto de ensayo; con proteína/mezcla peptídica). La determinación de los valores CI50 se realiza usando software GraphPad Prism 3.03 (o sus actualizaciones).
La tabla 21 muestra los valores CI50 de compuestos de ejemplo determinados usando los ensayos anteriores.
Tabla 21
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
(continuación)
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0001
Ensayos de proliferación celular
Ensayo Cell Titer Glo para, por ejemplo, células SJSA-1, SKOV-3, RS4-11 y KG-1:
células SJSA-1 (Osteosarcoma, p53 tipo natural, ATCC CRL-2098TM) se siembran por duplicado en el día 1 en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (placa blanca de 96 pocillos Packard View N.° Cat. 6005181) en 90 pl de medio RPMI, 10% de suero de ternera fetal (Fc S, de por ejemplo JRH Biosciences n.° 12103-500M, Lote: 3N0207) a una densidad de 2500 células/pocillo. Cualquier otro formato de placa compatible con la luminiscencia es posible.
De manera similar, se siembran células SKOV-3 mutantes p53 (adenocarcinoma de ovario, ATCC HTB-77 ™) por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano en 90 pl de medio McCoy, 10% de FCS a una densidad de 3000 células/pocillo.
En el día 2, se añaden diluciones de 5 pl de los compuestos de ensayo que cubren un intervalo de concentración entre la aproximadamente 0,6 y 50000 nM a las células. Las células se incuban durante tres días en una incubadora humidificada de CO2 controlado a 37 °C. Células de tipo natural p53 RS4-11 (leucemia linfoblástica aguda, ATCC CRL-1873™):
Día 1: se siembran células RS4-11 en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (placa Packard View blanca de 96 pocillos N.° Cat. 6005181) en 90 pl de medio RPMI, 10% de suero de ternera fetal (FCS, de por ejemplo JRH Biosciences n.° 12103-500M, Lote: 3N0207) a una densidad de 5000 células/pocillo. Cualquier otro formato de placa compatible con luminiscencia es posible.
Día 2: se añaden diluciones de 5 pl de los compuestos de ensayo que cubren un intervalo de concentración entre aproximadamente 0,3 y 25000 nM (son posibles esquemas de dilución alternativos) a las células. Las células se incuban durante tres días en una incubadora humidificada de CO2 controlado a 37 °C. La concentración final de DMSO es 0,5 %.
Células p53 mutantes KG-1 (leucemia mielógena aguda, ATCC CCL-246):
Día 1: se siembran células KG-1 que albergan una mutación p53 en el sitio del empalme del exón 6/intrón 6 en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (placa Packard View blanca de 96 pocillos, N.° Cat.
6005181) en 90 pl de medio IMDM, 10 % de FCS (JRH Biosciences n.° 12103-500M, Lote: 3N0207) a una densidad de 10000 células/pocillo. Cualquier otro formato de placa compatible con luminiscencia es posible.
Día 2: se añaden diluciones de 5 pl de los compuestos de ensayo que cubren un intervalo de concentración entre aproximadamente 0,3 y 25000 nM (son posibles esquemas de dilución alternativos) a las células. Las células se incuban durante tres días en una incubadora humidificada de CO2 controlado a 37 °C. La concentración final de DMSO es 0,5 %.
La evaluación de todos los ensayos de Cell Titer Glo se realiza el día 5 después de la siembra. En el día 5, se añadieron 95 pl de reactivo Cell Titer Glo (Cell Titer Glo Luminescent N.° Cat. G7571, Promega) a cada pocillo e incubaron durante 10 minutos más a ta (con agitación). La luminiscencia se mide en Wallac Victor usando lectura de luminiscencia estándar. Se calculan valores CI50 usando algoritmos estándares Levenburg Marquard (GraphPad Prism).
Además, varias otras líneas celulares de cáncer de diversos orígenes de tejidos son sensibles a compuestos (I), (la) y (Ib). Los ejemplos incluyen NCI-H460 (pulmón), Molp-8 (mieloma) y MV4-11 (AML).
Basado en sus propiedades biológicas los compuestos de fórmula (I), (la) y (Ib) según la invención, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y las sales de todas las formas mencionadas anteriormente son adecuados para tratar enfermedades caracterizadas por proliferación celular excesiva o anormal.
Tales enfermedades incluyen por ejemplo: infecciones virales (por ejemplo, VIH y sarcoma de Kaposi); enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de heridas); bacterias, infecciones fúngicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores sólidos (por ejemplo carcinomas y sarcomas), enfermedades de piel (por ejemplo, psoriasis); enfermedades basadas en la hiperplasia caracterizadas por un aumento en el número de células (por ejemplo, fibroblastos, hepatocitos, células óseas y de médula ósea, células de cartílago o músculo liso o células epiteliales (por ejemplo, hiperplasia endometrial); enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo reestenosis e hipertrofia). También son adecuados para proteger células en proliferación (por ejemplo, cabello, intestino, sangre y células progenitoras) a partir del daño en el ADN causado por la radiación, tratamiento UV y/o tratamiento citostático. Por ejemplo, los siguientes cánceres/enfermedades proliferativas pueden tratarse con compuestos según la invención, sin restringirse a ellas: tumores cerebrales tales como por ejemplo neurinoma acústico, astrocitomas tales como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma anaplásico y glioblastoma, glioma, linfomas cerebrales, metástasis cerebral, tumor hipofisario tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona de crecimiento humana) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotrópica), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas; tumores nerviosos (neoplasmas) tales como por ejemplo tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor glomus-caroticum, tumores en el sistema nervioso periféricotales como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemmoma, Schwannoma) y Schwannoma maligno, así como tumores del sistema nervioso central tales como tumores cerebrales y de médula ósea; cáncer intestinal tal como por ejemplo carcinoma del recto, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal, carcinoma anal, carcinoma del intestino grueso, tumores del intestino delgado y duodeno; tumores del párpado tales como basalioma o carcinoma de células basales; cáncer pancreático o carcinoma del páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de vejiga y otros cánceres uroteliales; cáncer pulmonar (carcinoma bronquial) tal como por ejemplo, carcinomas bronquiales microcíticos (carcinomas de células de la avena) y carcinomas bronquiales no microcíticos (CPCNP) tales como carcinomas de placa epitelial, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales macrocíticos; cáncer de mama tal como por ejemplo carcinoma mamario tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloidal, carcinoma invasivo lobular, carcinoma tubular, carcinoma adenoide quístico y carcinoma papilar, cáncer de mama con receptor de hormonas positivo (cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, cáncer de mama con receptor de progesterona positivo), cáncer de mama Her2 positivo, cáncer de mama triple negativo; linfomas no Hodgkin (NHL) tales como por ejemplo linfoma de Burkitt, linfomas no malignos de Hodgkin (LNH) y micosis fungoides poco malignos; cáncer uterino o carcinoma endometrial o carcinoma de cuerpo; Síndrome de CUP (cáncer de primario desconocido); cáncer de ovario o carcinoma de ovario tal como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer del conducto biliar tal como por ejemplo tumor de Klatskin; cáncer testicular tal como por ejemplo seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tal como por ejemplo linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (LNH) tales como leucemia linfática crónica, reticuloendoteliosis leucémica, inmunocitoma, plasmocitoma, mieloma múltiple (MM), inmunoblastoma, Linfoma de Burkitt, micosis fungoides de la zona T, linfoblastoma anaplásico macrocítico y linfoblastoma; cáncer laríngeo tal como por ejemplo tumores de las cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglotales, glotales y subglotales; cáncer óseo tal como por ejemplo osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, retículo-sarcoma, sarcoma de tejidos blandos, liposarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y quistes óseos aneurismáticos; tumores de cabeza y cuello tales como tumores de labios, por ejemplo, lengua, piso de la boca, cavidad oral, gomas, paladar, glándulas salivales, garganta, cavidad nasal, senos paranasales, laringe y oído medio; cáncer hepático tal como por ejemplo carcinoma de células hepáticas o carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tales como por ejemplo leucemias agudas tales como leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemias crónicas tales como leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML); síndromes mielodisplásicos (MDS); cáncer de estómago o carcinoma gástrico tal como por ejemplo adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma microcíticos y carcinoma indiferenciado; melanomas tales como por ejemplo de extensión superficial, nodular, melanoma lentigo maligno y lentiginoso acral; cáncer renal tal como carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de esófago o carcinoma de esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata resistente a castración); cáncer de garganta o carcinomas de la faringe tales como por ejemplo, carcinomas de nasofaringe, carcinomas de orofaringe y carcinomas de hipofaringe; retinoblastoma, cáncer vaginal o carcinoma vaginal, mesotelioma,; carcinomas epiteliales en placa, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de tiroides tales como por ejemplo papilar, carcinoma de tiroides folicular y medular, así como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidormoide y carcinoma epitelial en placa de la piel; timomas, cáncer de la uretra, cáncer cervical, carcinoma quístico adenoide (AdCC), carcinoma adrenocortical y cáncer de la vulva.
Preferentemente, las enfermedades/cánceres proliferativos a tratar tienen un estado natural de p53.
Los nuevos compuestos pueden utilizarse para prevención, tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades mencionadas anteriormente, opcionalmente también junto con radioterapia u otros compuestos del "estado de la técnica", tales como por ejemplo sustancias citostáticas o citotóxicas, inhibidores de proliferación celular, sustancias antiangiogénicas, esteroides anticuerpos.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia) y (Ib) pueden usarse por sí mismos o junto con otras sustancias activas según la invención, opcionalmente también junto con otras sustancias farmacológicamente activas.
Agentes terapéuticos que pueden administrarse junto con los compuestos según la invención, incluyen, sin limitarse a los mismos, hormonas, análogos hormonales y antihormonas (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximasterona, medroxi-progesterona, octreotida), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolide), inhibidores de factores de crecimiento tales como por ejemplo "factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)", "factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)", "factor de crecimiento endotelial vascular (VEGf )", "factor de crecimiento epidérmico (EGF)", "factores de crecimiento tipo insulina (IGF)", "factor de crecimiento epidérmico humano (HER, por ejemplo, HER2, HER3, HER4)" y "factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)"), los inhibidores son, por ejemplo, anticuerpos de "factor de crecimiento", anticuerpos de "receptor de factor de crecimiento" e inhibidores de tirosina quinasa, tales como por ejemplo cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib, bosutinib y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina tales como 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina y gemcitabina, análogos de purina y adenosina tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina (ara C), fludarabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina, doxil (clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilado, miocet (doxorrubicina liposomal no pegilada), daunorrubicina, epirrubicina y idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas tales como por ejemplo carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimicóticos (por ejemplo, alcaloides de la Vinca tales como por ejemplo vinblastina, vindesina, vinorelbina y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel, docetaxel); inhibidores de angiogénesis (por ejemplo, tasquinimod), inhibidores de tubulina; inhibidores de síntesis de ADN (por ejemplo, sapacitabina), inhibidores de PARP, inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como por ejemplo etopósido y etopofós, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantrona), inhibidores de serina/treonina quinasa (por ejemplo, inhibidores de PDK 1, inhibidores de Raf, inhibidores de A-Raf, inhibidores de B-Raf, inhibidores de C-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORC1/2, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3Ka, inhibidores dobles de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de CDK, inhibidores de Aurora quinasa), inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidores de PTK2/FAK), inhibidores de interacción proteína-proteína (por ejemplo, activador de IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), inhibidores de MEK (por ejemplo, pimasertib), inhibidores de ERK, inhibidores de FLT3 (por ejemplo, quizartinib), inhibidores de BRD4, inhibidores de IGF-1R, agonistas de TRAILR2, inhibidores de Bcl-xL, inhibidores de Bcl-2 (por ejemplo, venetoclax), inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL, inhibidores de receptor ErbB, inhibidores de BCR-ABL, inhibidores de ABL, inhibidores de Src, análogos de rapamicina (por ejemplo, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus), inhibidores de síntesis de andrógenos (por ejemplo, abiraterona, TAK-700), inhibidores de receptores de andrógenos (por ejemplo, enzalutamida, ARN-509), inmunoterapia (por ejemplo, sipuleucel-T), inhibidores de DNMT (por ejemplo, SGI 110, temozolomida, vosaroxina), inhibidores de Hd a C (por ejemplo, vorinostat, entinostat, pracinostat, panobinostat), inhibidores de ANG1/2 (por ejemplo, trebananib), inhibidores de CYP17 (por ejemplo, galeterona), radiofarmacéuticos (por ejemplo, radio-223, alfarradina), agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, vacuna basada en poxvirus, ipilimumab, inhibidores del punto de control inmune) y diversos agentes quimioterapéuticos tales como amifostina, anagrelid, clodronat, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfimero.
Otros posibles compañeros de combinación son 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, ABT-199, ABT-263/navitoclax, ABT-737, A 105972, A 204197, aldesleucina, alisertib/MLN8237, alitretinoína, alovectina-7, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabina, arzoxifeno, atamestano, atrasentano, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/ AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina (5-aza), azaepotilona B, azonafida, barasertib/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235/dactolisib, dicitrato de biricodar, birinapant, BCX-1777, BKM-120/buparlisib, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/afatinib, BIBF 1120/nintedanib, BI 836845, BI 2536, BI 6727/volasertib, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleomicina B, brivanib, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfán, BYL-719/alpelisib, CA-4 profármaco, CA-4, cabazitaxel, cabozantinib, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitida, ciclosporina, anticuerpos CD20, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, inhibidores de COT, c Hs -828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CPI-613, CTP-37, anticuerpos monoclonales CTLA4 (por ejemplo, ipilimumab), CP-461, crizotinib, CV-247, cianomorfolinodoxorrubicina, citarabina, D 24851, dasatinib, decitabina, desoxorrubicina, desoxirrubicina, desoxicoformicina, depsipéptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecán, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, inhibidores de EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, elesclomol, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, EPZ-004777, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecan, mesilato de exatecan, exemestano, exisulind, fenretinida, figitumumab, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestano, fostamatinib, fotemustina, galarrubicina, maltolato de galio, ganetespib, gefinitib, gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, gimatecán, glufosfamida, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, inmunógeno G17DT, GMK, GMX-1778, GPX-100, gp100-vacunas peptídicas, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-1995010, GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, granisetrón, herceptina, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, ácido hialurónico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona,HDM-201, ibandronato, ibritumomab, ibrutinib/PCI-32765, idasanutlina, idatrexato, idelalisib/CAL-101, idenestrol, IDN-5109, inhibidores de IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (cixutumumab), inmunol, indisulam, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2b pegilado, interleucina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, estrógenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, lobaplatino, leflunomida, lenalidomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolida, lovastatina, texafirina de lutecio, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, LU 223651, lurbinectedina, lurtotecán, LY-S6AKT1, LY-2780301, LY-2109761/galunisertib, mafosfamida, marimastat, masoprocol, mecloroetamina, inhibidores de MEK, MEK-162, metiltestosterona, metilprednisolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, ácido minódronico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, motexafin gadolinio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, W-acetilcisteína, NU-7441 06-bencilguanina, oblimersen, omeprazol, olaparib, oncófago, oncoVEXGM-CSF, ormiplatino, ortataxel, anticuerpos OX44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), anticuerpos 4-1BB, oxantrazol, estrógeno, onapristona, palbociclib/PD-0332991, panitumumab, panobinostat, patupilona, pazopanib, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, anticuerpos PD-1, PD-616, PEG-paclitaxel, paclitaxel estabilizado con albúmina, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, PHA-665752, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, pertuzumab, pevonedistat, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatino, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprénico, ponatinib, porfiromicina, posaconazol, prednisona, prednisolona, PRT-062607, quinamed, quinupristina, quizartinib/AC220, R115777, Ra F-265, ramosetrón, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, análogos de rebecamicina, inhibidores de receptor tirosina quinasa (RTK), revimid, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, rizoxina, rhu-MAb, rinfabato de rigosertib, risedronato, rituximab, robatumumab, rofecoxib, romidepsina, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecán, R-flurbiprofeno, RX-0201, ruxolitinib, S-9788, sabarubicina, SAHA, sapacitabina, SAR-405838, sargramostim, satraplatino, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, selinexor, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, STF-31, ácido suberanilohidroxámico, sutent, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tanespimicina, Tarceva, tariquitar, tasisulam, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, propionato de testosterona, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarrubicina, timalfasina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremofina, tosedostat. trabectedina, TransMID-107, ácido transretínico, traszutumab, tremelimumab, tretinoína, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, tikerb/tiverb, urocidina, ácido valproico, valrrubicina, vandetanib, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, vismodegib, vosaroxina, WX-UK1, WX-554, vectibix, XAV-939, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, zoledronat y zosuquidar.
Preparaciones adecuadas incluyen por ejemplo comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, soluciones-particularmente soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión (inyectables)-elixires, jarabes, sobrecitos, emulsiones, inhalaciones o polvos dispersables. El contenido de los compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo de 0,1 a 90 % en peso, preferentemente 0,5 a 50 % en peso de la composición en conjunto, es decir en cantidades que son suficientes para lograr el intervalo de dosificación especificado posteriormente. Las dosis especificadas pueden darse, si es necesario, varias veces al día.
Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la/s sustancia/s activa/s con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglomerantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, agentes para liberación retrasada, tales como carboximetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, o acetato de polivinilo, vehículos, adyuvantes, tensioactivos. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Los comprimidos recubiertos pueden prepararse, por consiguiente, mediante el recubrimiento de los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr la liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en varias capas. De manera similar, el recubrimiento del comprimido puede consistir en varias capas para lograr una liberación retardada, Posiblemente, usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes o elixires que contienen principios activos o combinaciones de los mismos según la invención también pueden contener un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, por ejemplo, un aromatizante como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes o espesantes de suspensión tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyección e infusión pueden prepararse de forma habitual, por ejemplo con adición de agentes isotónicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metal alcalino de ácido etilendiaminotetraacético, opcionalmente usando emulgentes yo dispersantes, mientras si se usa agua como eluyente, por ejemplo, pueden usarse disolventes orgánicos opcionalmente como agentes disolventes o auxiliares para disolución, y se transfieren en viales de inyección o ampollas o botellas de infusión.
Las cápsulas que contienen uno o más principios activos o combinaciones de principios activos pueden prepararse, por ejemplo, mezclando los principios activos con vehículos inertes tales como la lactosa o el sorbitol y usándolos para rellenar cápsulas de gelatina.
Los supositorios adecuados pueden prepararse por ejemplo mezclando los vehículos proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
Los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos tales como por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ejemplo ácido silícico altamente disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulgentes por ejemplo, lignina, licores de sulfito agotados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).
Las preparaciones se administran mediante métodos habituales, preferentemente por vía oral o transdérmica, lo más preferentemente por vía oral. Por supuesto, para administración oral los comprimidos pueden contener, además de los vehículos mencionados anteriormente, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diversos aditivos tales como almidón, preferentemente, almidón de patata, gelatina y similares. Además, lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco pueden usarse al mismo tiempo para el proceso de formación de comprimidos. En el caso de las suspensiones acuosas, las sustancias activas pueden combinarse con varios potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente.
Para uso parenteral, pueden usarse soluciones de sustancias activas con vehículos líquidos adecuados.
El intervalo de dosificación de los compuestos de fórmula (I), (Ia) y (Ib) aplicable por día es habitualmente de 1 mg a 2000 mg, preferentemente de 50 a 1000 mg, más preferentemente de 100 a 500 mg.
La dosificación para uso intravenoso es de 1 mg a 1000 mg por hora, preferentemente entre 5 mg y 500 mg por hora.
Sin embargo, en ocasiones puede apartarse necesariamente de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual al fármaco, la naturaleza de su formulación y el tiempo intervalo durante el que se administra el fármaco. Por tanto, en algunos casos, puede ser suficiente usar menos de la dosis mínima indicada anteriormente, mientras en otros casos puede tener que excederse el límite superior. Cuando se administran grandes cantidades, puede ser recomendable dividirlas en varias dosis más pequeñas distribuidas a lo largo del día.
La formulación de ejemplos que siguen ilustra la presente invención sin restringir su alcance:
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
A) Comprimidos por comprimido
sustancia activa según fórmulas (I) o (Ia) o (Ib) 100 mg
lactosa 140 mg
almidón de maíz mg
polivinilpirrolidona 15 mg
estearato de magnesio 5 mg
500 mg
La sustancia activa finamente molida, lactosa y algo del almidón de maíz se mezclan conjuntamente. La mezcla se tamiza, después se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, amasa, granula en húmedo y seca. Los gránulos, el resto de almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y mezclan conjuntamente. La mezcla se comprime para producir comprimidos de tamaño y forma adecuados.
B) Comprimidos por comprimido
sustancia activa según fórmulas (I) o (Ia) o (Ib) 80 mg
lactosa 55 mg
almidón de maíz 190 mg
celulosa microcristalina
polivinilpirrolidona
carboximetilalmidón sódico
estearato de magnesio
Figure imgf000130_0001
La sustancia activa finamente molida, algo del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan conjuntamente, la mezcla se tamiza y trabaja con el almidón de maíz remanente y agua para formar un granulado que se seca y tamiza. El carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio se agregan y se mezclan en la mezcla comprimida para formar comprimidos de un tamaño adecuado.
Comprimidos por comprimido
sustancia activa según fórmulas (I) o (Ia) o (Ib) 25 mg
lactosa 50 mg
celulosa microcristalina 24 mg
estearato de magnesio 1 mg
100 mg
La sustancia activa, lactosa y celulosa se mezclan conjuntamente. La mezcla se tamiza, después se humedece con agua, amasa, granula en húmedo y seca o granula en seco o mezcla final directamente con el estearato de magnesio y se comprime en comprimidos de forma y tamaño adecuados. Cuando se granula en húmedo, se añade lactosa o celulosa y estearato de magnesio adicional y la mezcla se comprime para producir comprimidos de tamaño y forma adecuados.
D) Solución de ampolla
sustancia activa según fórmulas (I) o (Ia) o (Ib) 50 mg
cloruro sódico 50 mg
agua para iny. 5 ml
La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH u opcionalmente a pH 5,5 a 6,5 y se añade cloruro sódico para hacerla isotónica. La solución obtenida se filtra libre de pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y se sellan por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000131_0001
en donde
R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb1 y/o Rc1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1'Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1;
cada Rc1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd1 y/o Re1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C1-4)C(O)Re1;
cada Re1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rf1 y/o Rg1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rf1 se selecciona independientemente entre -ORg1, -NRg1Rg1, halógeno, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rg1;
cada Rg1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
R2 y R3, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, en donde este arilo C6.10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, Rb2 y/o Rc2 idénticos o diferentes;
cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2y -N(alquil C1-4)C(O)Rc2;
cada Rc2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd2 y/o Re2 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd2 se selecciona independientemente entre -ORe2, -NRe2Re2, halógeno, -CN, -C(O)Re2, -C(O)ORe2, -C(O)NRe2Re2, -S(O)2Re2, -S(O)2NRe2Re2, -NHC(O)Re2y -N(alquil C1-4)C(O)Re2;
cada Re2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C4-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb4 y/o Rc4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C1-4)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4;
cada Rc4 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd4y/o Re4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd4 se selecciona independientemente entre -ORe4, -NRe4Re4, halógeno, -CN, -C(O)Re4, -C(O)ORe4, -C(O)NRe4Re4, -C(O)NRg4ORe4, -S(O)2Re4, -S(O)2NRe4Re4, -NHC(O)Re4 y -N(alquil C1-4)C(O)Re4;
cada Re4 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rf4 y/o Rg4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rf4 se selecciona independientemente entre -ORg4, -NRg4Rg4, halógeno, -CN, -C(O)Rg4, -C(O)ORg4, -C(O)NRg4Rg4, -C(O)NRg4ORg4, -S(O)2Rg4, -S(O)2NRg4Rg4, -NHC(O)Rg4 y -N(alquil C^)C(O)Rg4;
cada Rg4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
r representa el número 0, 1, 2 o 3
R5 y R6, cada uno independientemente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4y haloalquilo C1-4; n representa el número 0 o 1;
cada R7 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, -CN, haloalquilo C1-4, -Oalquilo C1-4y -Ohaloalquilo C1-4;
q representa el número 0, 1, 2 o 3;
W, X e Y se selecciona cada uno independientemente entre -N= y -CH=
con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= puede reemplazarse con un sustituyente R7 si estuviera presente y que un máximo de dos de W, X e Y pueden ser -N=;
V es oxígeno o azufre;
o una sal del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia)
Figure imgf000132_0001
o una sal del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde
R1 es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb1 y/o Rc1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
cada Rb1 se selecciona independientemente entre -ORc1, -NRc1Rc1, halógeno, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1 Rc1, -NHC(O)Rc1 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc1;
cada Rc1 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rd1 y/o Re1 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rd1 se selecciona independientemente entre -ORe1, -NRe1Re1, halógeno, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 y -N(alquil C1-4)C(O)Re1;
cada Re1 independientemente entre sí se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
o una sal del mismo.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde este fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, Rb2 y/o Rc2 idénticos o diferentes; cada Rb2 se selecciona independientemente entre -ORc2, -NRc2Rc2, halógeno, -CN, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2 y -N(alquil C-m )C(O)Rc2;
cada Rc2 independientemente entre sí representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C i-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 3-7 miembros;
o una sal del mismo.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente entre Ra4 y Rb4;
cada Ra4 independientemente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rb4 y/o Rc4 idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-i 0, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre -ORc4, -NRc4Rc4, halógeno, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(alquil C-m )SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 y -N(alquil C1-4)C(O)Rc4;
cada Rc4 independientemente entre sí se selecciona entre hidrógeno, alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3­ 10 miembros;
r representa el número 0, 1,2 o 3;
o una sal del mismo.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R5 y R6 es hidrógeno;
n representa el número 0 o 1;
o una sal del mismo.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
cada R7 es independientemente halógeno y q es 1 o 2;
o una sal del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre
Figure imgf000133_0001
continuación
Figure imgf000134_0001
(continuación)
Figure imgf000135_0001
continuación
Figure imgf000136_0001
continuación
Figure imgf000137_0001
(continuación)
Figure imgf000138_0002
o una sal del mismo.
9. Intermedio sintético de fórmula A-8
Figure imgf000138_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, V, W, X, Y, n, q y r se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;
o una sal del mismo.
10. Uso de un intermedio sintético de fórmula A-4, A-8, o A-9
Figure imgf000139_0001
-o una sal del mismo- en la síntesis de compuestos (I) o (Ia) como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso como medicamento.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- para uso en tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 -o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo-y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para sintetizar el intermedio A-4
Figure imgf000140_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto A-1
Figure imgf000140_0002
con un amino alcohol A-2*
Figure imgf000140_0003
R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n y q se definen como en la reivindicación 1.
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