EA038071B1 - СОЕДИНЕНИЕ СПИРО[3H-ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛИДИН]-2(1H)-ОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2-p53 - Google Patents

СОЕДИНЕНИЕ СПИРО[3H-ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛИДИН]-2(1H)-ОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2-p53 Download PDF

Info

Publication number
EA038071B1
EA038071B1 EA201790425A EA201790425A EA038071B1 EA 038071 B1 EA038071 B1 EA 038071B1 EA 201790425 A EA201790425 A EA 201790425A EA 201790425 A EA201790425 A EA 201790425A EA 038071 B1 EA038071 B1 EA 038071B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chiral
group
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201790425A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790425A1 (ru
Inventor
Юрген Рамхартер
Йоахим Брёкер
Анника Гилле
Андреас Голльнер
Мануэль Хенри
Нина Тёлле
Харальд Вайнштабль
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201790425A1 publication Critical patent/EA201790425A1/ru
Publication of EA038071B1 publication Critical patent/EA038071B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где группы R1-R7, A, V, W, X, Y, n, r и q определены далее, и их применению в качестве ингибиторов взаимодействия MDM2-p53, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в качестве медикаментов, особенно для лечения и/или профилактики рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний, а также к некоторым промежуточным соединениям, которые используются в синтезе соединений (I)

Description

Настоящее изобретение касается новых соединений спиро[3Н-индол-3,2'-пирролидин]-2(1Н)-она и производных формулы (I)
где группы с R1 по R7, А, V, W, X, Y, n, r и q имеют значения, указанные в формуле изобретения и описании, их применения в качестве ингибиторов взаимодействия MDM2-p53, фармацевтических композиций, содержащих соединения такого типа, их применения в качестве медикаментов, в частности, в качестве средств лечения и/или профилактики онкологических заболеваний, и синтетических промежуточных соединений.
Уровень техники
Белок-супрессор опухолевого роста р53 представляет собой специфичный к последовательности фактор транскрипции и играет ключевую роль в регуляции некоторых клеточных процессов, включая клеточный цикл и задержку роста, апоптоз, репарацию ДНК, старение, ангиогенез и наследственный иммунитет. Мышиный белок Mouse Double Minute 2 (MDM2) (или его человеческий гомолог, также известный как HDM2) служит для понижающей регуляции активности р53 ауторегуляторным способом и при нормальных клеточных условиях (отсутствии стресса) белок MDM2 служит для поддержания активности р53 на низком уровне. MDM2 прямо ингибирует функцию трансактивации р53, выносит р53 из ядра и способствует протеасомной деградации р53 через активность убиквитинлигазы его E3.
Дерегуляция баланса MDM2/p53 вследствие сверхэкспрессии MDM2 или вследствие мутации или потери р53 ведет к злокачественной трансформации нормальных клеток. В настоящее время известно, что р53 играет ключевую роль практически во всех типах рака у человека, и мутация или потеря гена р53 может быть распознана в более чем 50% всех случаев рака у людей по всему миру. Анализ 28 разных типов рака, проведенный на почти 4000 образцов опухолей человека, продемонстрировал, что MDM2 амплифицируется в 7% случаев рака у человека, и сверхэкспрессия MDM2 путем амплификации и мутации р53 в значительной степени являются взаимоисключающими (Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26: 3453-3459).
Учитывая мощную опухолеподавляющую функцию р53, исследователи долгое время пытаются добиться реактивации р53 в качестве потенциальной новой стратегии противораковой терапии. В опухоли, включающей р53 дикого типа, MDM2 является первичным клеточным ингибитором активности р53, и сверхэкспрессия MDM2 обнаруживалась во многих опухолях у человека. Поскольку MDM2 ингибирует р53 через белково-белковое взаимодействие, в последнее десятилетие в нескольких академических и промышленных фармацевтических лабораториях выполняли блокирование этого взаимодействия с применением малых молекул. Различные непептидные, подобные лекарствам малые молекулы, например соединения имидазола (например, нутлины или RG7112), соединения бензодиазепиндиона, соединения спирооксиндола (например, MI-219), замещенные пиперидины, соединения пирролидинона (например, PXN820-dl) и их модификации, были выбраны и разработаны с целью блокирования взаимодействия MDM2/p53 в качестве средств реактивации р53 в клетках (Vassilev et al., Science (2004) 303: 844-848; Grasberger et al., J. Med. Chem. (2005) 48: 909-912; Parks et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005) 15: 765; Ding et al., J. Am. Soc. (2005) 127: 10130-10131; документ WO 2010/028862, патент США 7884107, документ WO 2008/119741). Многие эффективные ингибиторы MDM2/p53 оценивали на животных моделях рака человека на их противоопухолевую активность (Vassilev et al., Science (2004) 303: 844-848; Tovar et al., Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597; Ding et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 59795983; Rew et al., Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936-4954; Sun et al., Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454-1472).
В педиатрической программе доклинических испытаний (РРТР) для NCI ранние свидетельства высокого уровня антипролиферативной активности RG7112, ингибитора взаимодействия MDM2-p53, могут наблюдаться in vitro и in vivo. В частности, соединение RG-7112 продемонстрировало цитотоксическую активность с более низкими медианными значениями IC50 для р53 дикого типа по сравнению с линиями мутантных клеток р53 (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4): 633-641). Кроме того, соединение RG-7112 вызывало ингибирование роста опухоли в моделях ксенотрансплантатов солидных опухолей и было особенно эффективным в моделях с ксенотрансплантатом острого лимфобластного лейкоза (ALL) с перестройкой недифференцированного лейкоза (MLL) (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60(4): 633-641). Кроме того, антипролиферативная и проапоптозная активность RG7112 наблюда
- 1 038071 лась в моделях ксенотрансплантатов острого миелолейкоза (AML) человека и ксенотрансплантатов опухолей предстательной железы человека, включающих р53 дикого типа (Tovar et al., Cancer Res (2013) 73 (8): 2587-2597).
Соответственно, маломолекулярные ингибиторы взаимодействия белка MDM2 обеспечивают важный подход к противораковой терапии либо в качестве отдельных агентов, либо в комбинации с различными видами противоопухолевой терапии, и, таким образом, существует потребность в дополнительных ингибиторах MDM2, которые могли бы использоваться в лечении рака.
В следующих документах существующего уровня техники раскрываются соединения спирооксиндола в качестве ингибиторов взаимодействия MDM2-p53: WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097;
WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307;
WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049;
WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509 и WO 2012/121361.
Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новых соединений, которые могут применяться для профилактики и/или лечения болезни и/или состояния, характеризующихся чрезмерной или патологической пролиферацией клеток, в частности болезни и/или состояния, при которых ингибирование взаимодействия между MDM2 и р53 обеспечивает терапевтический эффект.
Соединения в соответствии с изобретением характеризуются сильным ингибирующим влиянием на взаимодействие между MDM2 и р53 и, в свою очередь, высокой эффективностью против опухолевых клеток, например остеосаркомы, ALL и т.п., опосредованной ингибированием взаимодействия между MDM2 и р53. Помимо ингибирующего воздействия и клеточной активности, соединения демонстрируют хорошие фармакокинетические свойства и селективность против линий мутантных клеток р53. Кроме того, они обладают хорошей метаболической устойчивостью и, в отличие от многих соединений, известных специалистам в данной области, хорошей химической устойчивостью, т.е. они, например, менее склонны к эпимеризации, которая обнаруживается у многих известных представителей спирооксиндолов существующего уровня техники (см., например, Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256; документ WO 2012/065022).
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I), где группы с R1 по R7, А, V, W, X, Y, n, r и q имеют указанные далее значения, действуют в качестве ингибиторов взаимодействия специфических белков, принимающих участие в регулировании пролиферации клеток. Таким образом, соединения в соответствии с изобретением могут применяться, например, для лечения заболеваний, связанных с этим белково-белковым взаимодействием и характеризующихся чрезмерной или патологической пролиферацией клеток.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы (I)
О) где [А1]
R1 представляет собой группу, выбранную из C1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6галоалкила и С3-7циклоалкила, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rb1 и/или Rc1;
каждый Rb1 независимо выбран из группы, включающей -ORc1, -NRc1Rc1, галоген, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 и -N(С1-4алкил)С(О)Rc1;
каждый Rc независимо от других означает водород или группу, выбранную из C1-6алкила, С3-7циклоалкила, C6-10арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rd1 и/или Re1;
каждый Rd1 независимо выбран из группы, включающей -ORe1, -NRe1Re1, галоген, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 и -N(С1-4алкил)С(О)Re1;
каждый Re независимо от других выбран из группы, включающей водород, C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклил;
где каждый 3-10-членный гетероциклил содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, а 5-10-членный гетероарил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;
- 2 038071
[В2] один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой является выбранным из группы, включающей фенил и пиридил, причем этот фенил и пиридил необязательно замещен одним или двумя, идентичными или разными заместителями, выбранными из группы, включающей -OC1-6алкил, галоген, C1-6алкил и C1-6 галоалкил;
[С2]
А является выбранным из группы, включающей фенил и пиридил;
каждый R4 независимо выбран из группы, включающей Ra4 и Rb4;
каждый Ra4 независимо от других представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним или двумя, идентичными или разными Rb4;
каждый Rb4 независимо выбран из группы, включающей -ORc4, -NRc4Rc4, галоген, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4алкил)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 и -N(C1-4алкил)С(О)Rc4;
каждый Rg4 и Rc4 независимо от других выбран из группы, включающей водород и C1-6алкил;
r означает число 0, 1, 2 или 3;
[D0]
R5 и R6, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-4алкил и С1-4галоалкил;
n означает число 0 или 1;
[Е0] каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4алкил, -CN, С1-4галоалкил, -ОС1-4алкил и -ОС1-4галоалкил;
q означает число 0, 1, 2 или 3;
[F1]
W, X и Y означает -СН=, при условии, что водород в каждом -СН= может быть заменен на заместитель R7 при его наличии;
[G1]
V представляет собой кислород;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте изобретение касается соединения формулы (Ia)
R6 ww Н (1а) или его фармацевтически приемлемой соли, где группы R1-R7, A, V, W, X, Y, n, q и r определены так же, как для формулы (I).
Соединение формулы (I) также может иметь формулу (Ib)
где группы R1-R7, А, V, W, X, Y, n, q и r определены так же, как для формулы (I).
Следует понимать, что соединения (Ia) представляют подмножество соединений (I), и в каждом случае применения термина соединение(я) (I) он также охватывает соединение(я) (Ia), если не указано иное.
Следует понимать, что соединения (I) и соединения (Ia) представляют подмножество соединений (Ib), и в каждом случае применения термина соединение(я) (Ib) он также охватывает соединение(я) (I) и соединение(я) (Ia), если не указано иное.
- 3 038071
В другом аспекте [А2] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R1 представляет собой группу, к которой относятся C1-6алкил, C2-6алкенил и C3-7циклоалкил, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rc1;
каждый Rc1 независимо от других представляет собой группу, к которой относятся C1-6алкил, C3-7 циклоалкил, C6-10арил и 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rd1 и/или Re1;
каждый Rd1 независимо выбран из группы, к которой относятся -ORe1 и галоген;
каждый Re1 независимо от других представляет собой C1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [A3] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R1 представляет собой группу, к которой относятся C1-6алкил, C2-6алкенил и C3-7циклоалкил, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rc1;
каждый Rc1 независимо от других представляет собой группу, к которой относятся C1-6алкил, C3-7 циклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rd1 и/или Re1;
каждый Rd1 независимо выбран из группы, к которой относятся -ORe1 и галоген;
каждый Re1 независимо от других представляет собой C1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [А4] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R1 является выбранным из группы, к которой относятся C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкилC1-6алкил и C2-6алкенил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [А5] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R1 представляет собой C3-7циклоалкил-C1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [А6] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R1 представляет собой циклопропилметил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [В3] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой является выбранным из группы, к которой относятся 3-хлорофенил, 3-хлоро-2-фторофенил и 3-бромо-2-фторофенил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах [В4], [В5], [В6] и [В7] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) со структурными аспектами [В0] и [В3], где
R3 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах [В8], [В9], [В10] и [В11] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) со структурными аспектами [В0] и [В3], где
R2 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [С3] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
А является выбранным из группы, к которой относятся фенил и пиридил;
каждый R4 независимо выбран из группы, к которой относятся Ra4 и Rb4;
каждый Ra4 независимо от других представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним или двумя, идентичными или разными Rb4;
каждый Rb4 независимо выбран из группы, к которой относятся -ORc4, галоген, -CN, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4 и -S(O)2Rc4;
каждый Rc4 независимо от других выбран из группы, к которой относятся водород и C1-6алкил;
r означает число 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах [С4], [С5], [С6] и [С7] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) со структурными аспектами [С0] и [С3], где r означает число 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [С8] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
А вместе с r заместителями R4 представляет собой
- 4 038071
R8 является выбранным из группы, к которой относятся водород, С1-6алкил, -ОС1-6алкил, галоген, -CN, -С(О)ОН, -С(О)ОС1-6алкил, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6алкил, -С(О)N(С1-6алкил)2 и ^(О^^алкил;
R9 является выбранным из группы, к которой относятся водород, C1-6алкил, -ОС1-6алкил, галоген, -CN, -С(О)ОН, -С(О)ОС1-6алкил, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6алкил, -С(О)N(С1-6алкил)2 и -S(О)2С1-6алкил;
при условии, что R8 и R9 оба не являются водородом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [С9] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
А вместе с r заместителями R4 представляет собой
R9 rL X один из R8 и R9 является -С(О)ОН, а другой представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [D1] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R5 и R6 представляют собой водород;
n означает число 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [D2] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R5 и R6 представляют собой водород;
n равняется 0;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [D3] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
R5 и R6 представляет собой водород;
n означает число 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [Е1] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где каждый R7 независимо представляет собой галоген, и q равняется 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [Е2] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где каждый R7 независимо является хлором или фтором, и q равняется 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте [EF1] изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), где
6-членное кольцо, включающее W, X и Y вместе с q заместителями R7, имеет структуру, выбранную из группы, к которой относятся (i) и (ii) α'Ό··.
(i) (ii) или его фармацевтически приемлемой соли.
Все вышеупомянутые структурные аспекты с А2 по А6, с В3 по В11, с С3 по С9, с D1 по D3, Е1 и Е2 и EF1 являются предпочтительными вариантами осуществления соответствующих аспектов А1, В2, С2, D0, Е0, F1, EF0 и G1 соответственно, где EF0 (EF) представляет комбинацию Е0 (Е) и F0 (F). Структурные аспекты с А1 по А6, с В2 по В11, с С2 по С9, с D0 по D3, с Е0 по Е2, F1, EF0 и EF1 и G1, касающиеся разных молекулярных частей соединений (I), (Ia) и (Ib) в соответствии с изобретением, могут переставляться относительно друг друга, как требуется в комбинациях ABCDEFG, таким образом, чтобы обеспечивались предпочтительные соединения (I), (Ia) и (Ib) (аспекты Е и F могут быть заменены на комбинированный аспект EF). Каждая комбинация ABCDEFG представляет и определяет отдельные варианты осуществления генерических подмножеств соединений в соответствии с изобретением.
Предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются примеры соединений с I-1 по I-117.
Все раскрываемые авторами промежуточные соединения также являются частью изобретения.
- 5 038071
В другом аспекте изобретение также касается промежуточных соединений формулы А-4 и их солей, которые могут применяться в качестве ключевых промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I) или (Ia) или (Ib)
Определения групп R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n и q в А-4 соответствуют определениям, указанным выше для соединения (I), (Ia) и (Ib), т.е. [В1] для R2/R3, [D0] для R5/R6/n, [E0] для R7/q, [F1] для W/X/Y и [G1] для V.
Предпочтительными промежуточными соединениями А-4 являются соединения, ведущие к образованию предпочтительных соединений (I) или (Ia) или (Ib) в соответствии с изобретением, т.е. предпочтительные варианты осуществления А-4 имеют структурные аспекты, выбранные из [В2]-[В11] для R2/R3, [D0]-[D3] для R5/R6/n, [Е0]-[Е2] для R7/q, [F1] для W/X/Y, [G1] для V и [EF0] и [EF1] для R7/q/W/X/Y в совокупности. Эти структурные аспекты могут переставляться относительно друг друга, как требуется в комбинациях BDEFG, для получения предпочтительных промежуточных соединений А-4 (аспекты Е и F могут быть заменены на комбинированный аспект EF). Каждая комбинация BDEFG представляет и определяет отдельные варианты осуществления или генерические подмножества промежуточных соединений А-4.
В другом аспекте изобретение также касается применения промежуточных соединений формулы А4 или их солей (и различных вариантов осуществления и подгрупп, описываемых и/или определяемых авторами) в синтезе соединений (I) или (Ia) или (Ib).
В другом аспекте изобретение также касается промежуточных соединений формулы А-5 и их солей, которые могут применяться в качестве ключевых формулы (I) или (Ia) или (Ib) промежуточных соединений в синтезе соединений
Определения групп R1, R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n и q в А-5 соответствуют определениям, указанным выше для соединения (I), (Ia) и (Ib), т.е. [А1] для R1, [B2] для R2/R3, [D0] для R5/R6/n, [E0] для R7/q, [F1] для W/X/Y и [G1] для V.
Предпочтительными промежуточными соединениями А-5 являются те, которые ведут к образованию предпочтительных соединений (I) или (Ia) или (Ib) в соответствии с изобретением, т.е. предпочтительные варианты осуществления А-5 имеют структурные аспекты, выбранные из [А1]-[А6] для R1, [B2][В11] для R2/R3, [D0]-[D3] для R5/R6/n, [Е0]-[Е2] для R7/q, [F1] для W/X/Y, [G1] для V и [EF0] и [EF1] для R7/q/W/X/Y в совокупности. Эти структурные аспекты могут переставляться относительно друг друга, как требуется в комбинациях ABDEFG, для получения предпочтительных промежуточных соединений А-5 (аспекты Е и F могут быть заменены на комбинированный аспект EF). Каждая комбинация ABDEFG представляет и определяет отдельные варианты осуществления или генерические подмножества промежуточных соединений А-5.
В другом аспекте изобретение также касается применения промежуточных соединений формулы А5 или их солей (и различных вариантов осуществления и подгрупп, описываемых и/или определяемых авторами) в синтезе соединений (I) или (Ia) или (Ib).
В другом аспекте изобретение также касается промежуточных соединений формулы А-6 и их солей, которые могут применяться в качестве ключевых промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I) или (Ia) или (Ib)
- 6 038071
А-6
Определения групп R1, R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n и q в А-6 соответствуют определениям, указанным выше для соединения (I), (Ia) и (Ib), т.е. [А1] для R1, [B2] для R2/R3, [D0] для R5/R6/n, [E0] для R7/q, [F1] для W/X/Y и [G1] для V.
Предпочтительными промежуточными соединениями А-6 являются те, которые ведут к образованию предпочтительных соединений (I) или (Ia) или (Ib) в соответствии с изобретением, т.е. предпочтительные варианты осуществления А-6 имеют структурные аспекты, выбранные из [А1]-[А6] для R1, [B2][В11] для R2/R3, [D0]-[D3] для R5/R6/n, [Е0]-[Е2] для R7/q, [F1] для W/X/Y, [G1] для V и [EF0] и [EF1] для R7/q/W/X/Y в совокупности. Эти структурные аспекты могут переставляться относительно друг друга, как требуется в комбинациях ABDEFG, для получения предпочтительных промежуточных соединений А-6 (аспекты Е и F могут быть заменены на комбинированный аспект EF). Каждая комбинация ABDEFG представляет и определяет отдельные варианты осуществления или генерические подмножества промежуточных соединений А-6.
В другом аспекте изобретение также касается применения промежуточных соединений формулы А6 или их солей (и различных вариантов осуществления и подгрупп, описываемых и/или определяемых авторами) в синтезе соединений (I) или (Ia) или (Ib).
В другом аспекте изобретение также касается промежуточных соединений формулы А-8 и их солей, которые могут применяться в качестве ключевых промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I) или (Ia) или (Ib)
А-8
Определения групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, А, V, W, X, Y, n, q и r в А-8 соответствуют определениям, указанным выше для соединения (I), (Ia) и (Ib), т.е. [А1] для R1, [B2] для R2/R3, [C2] для A/R4/r, [D0] для R5/R6/n, [E0] для R7/q, [F1] для W/X/Y и [G1] для V.
Предпочтительными промежуточными соединениями А-8 являются те, которые ведут к образованию предпочтительных соединений (I) или (Ia) или (Ib) в соответствии с изобретением, т.е. предпочтительные варианты осуществления А-8 имеют структурные аспекты, выбранные из [А1]-[А6] для R1, [B2][В11] для R2/R3, [С2]-[С9] для A/R4/r, [D0]-[D3] для R5/R6/n, [Е0]-[Е2] для R7/q, [F1] для W/X/Y, [G1] для V и [EF0] и [EF1] для R7/q/W/X/Y в совокупности. Эти структурные аспекты могут переставляться относительно друг друга, как требуется в комбинациях ABCDEFG, для получения предпочтительных промежуточных соединений А-8 (аспекты Е и F могут быть заменены на комбинированный аспект EF). Каждая комбинация ABCDEFG представляет и определяет отдельные варианты осуществления или генерические подмножества промежуточных соединений А-8.
В другом аспекте изобретение также касается применения промежуточных соединений формулы А8 или их солей (и различных вариантов осуществления и подгрупп, описываемых и/или определяемых авторами) в синтезе соединений (I) или (Ia) или (Ib).
В другом аспекте изобретение также касается промежуточных соединений формулы А-9 и их солей, которые могут применяться в качестве ключевых промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I) или (Ia) или (Ib)
- 7 038071
А-9
Определения групп R5, R6, R7, V, W, X, Y, n и q в А-9 соответствуют определениям, указанным выше для соединения (I), (Ia) и (Ib), т.е. [D0] для R5/R6/n, [E0] для R7/q, [F1] для W/X/Y и [G1] для V.
Предпочтительными промежуточными соединениями А-9 являются те, которые ведут к образованию предпочтительных соединений (I) или (Ia) или (Ib) в соответствии с изобретением, т.е. предпочтительные варианты осуществления А-9 имеют структурные аспекты, выбранные из [D0]-[D3] для R5/R6/n, [ЕО]-[Е2] для R7/q, [F1] для W/X/Y, [G1] для V и [EF0] и [EF1] для R7/q/W/X/Y в совокупности. Эти структурные аспекты могут переставляться относительно друг друга, как требуется в комбинациях DEFG, для получения предпочтительных промежуточных соединений А-9 (аспекты Е и F могут быть заменены на комбинированный аспект EF). Каждая комбинация DEFG представляет и определяет отдельные варианты осуществления или генерические подмножества промежуточных соединений А-9.
В другом аспекте изобретение также касается применения промежуточных соединений формулы А9 или их солей (и различных вариантов осуществления и подгрупп, описываемых и/или определяемых авторами) в синтезе соединений (I) или (Ia) или (Ib).
Настоящее изобретение также касается гидратов, сольватов, полиморфов, метаболитов, производных, изомеров и пролекарств соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib).
Соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib), которые, например, имеют группы сложных эфиров, являются потенциальными пролекарствами, причем сложный эфир расщепляется в физиологических условиях.
Настоящее изобретение также касается фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib).
Настоящее изобретение также касается сокристалла, предпочтительно фармацевтически приемлемого сокристалла соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib).
В одном аспекте соединения (I), (Ia) и (Ib) в соответствии с изобретением пребывают в аморфной форме.
Настоящее изобретение также касается фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Настоящее изобретение касается соединений формулы (I) или (Ia) или (Ib), применимых для профилактики и/или лечения болезни и/или состояния, при которых ингибирование взаимодействия между MDM2 и р53 обеспечивает терапевтический эффект, включая, помимо прочих, лечение и/или профилактику рака.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве медикамента.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно способу лечения организма человека или животного.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике болезни и/или состояния, при которых ингибирование взаимодействия между MDM2 и р53 обеспечивает терапевтический эффект.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно способу лечения и/или профилактики рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний в организме человека и животного.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике рака.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики рака.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно способу лечения и/или профилактики рака в орга
- 8 038071 низме человека и животного.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике острого миелоидного лейкоза (AML), рака предстательной железы и рака легких, причем раковые клетки представляют собой р53 дикого типа.
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике острого миелоидного лейкоза (AML), рака предстательной железы и рака легких, причем раковые клетки представляют собой предпочтительно р53 дикого типа.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики острого миелоидного лейкоза (AML), рака предстательной железы и рака легких, причем раковые клетки представляют собой р53 дикого типа.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики острого миелоидного лейкоза (AML), рака предстательной железы и рака легких, причем раковые клетки представляют собой р53 дикого типа.
В другом аспекте изобретение касается способа лечения и/или профилактики болезни и/или состояния, при которых ингибирование взаимодействия между MDM2 и р53 обеспечивает терапевтический эффект, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли человеку.
В другом аспекте изобретение касается способа лечения и/или профилактики рака, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли человеку.
В другом аспекте изобретение касается фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте изобретение касается фармацевтического препарата, включающего соединение формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно цитостатическое или цитотоксическое действующее вещество, отличное от формулы (I) или (Ia) или (Ib).
В другом аспекте изобретение касается соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний, причем вышеупомянутое соединение вводят до, после или вместе по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим действующим веществом.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения и/или профилактики рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний, причем вышеупомянутое соединение вводят до, после или вместе по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим действующим веществом.
В другом аспекте изобретение касается цитостатического или цитотоксического действующего вещества, приготавливаемого для введения до, после или вместе с соединением формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний.
В другом аспекте изобретение касается способа лечения и/или профилактики рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли до, после или вместе по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим действующим веществом человеку.
Определения.
Термины, специально не определяемые авторами, должны рассматриваться как имеющие значение, принятое среди специалистов в данной области, с учетом описания и контекста. Однако, если специально не указывается иное, применяемые в описании следующие термины имеют указанное значение, и следующие условия действуют для применения префикса Сх-у, где x и y каждый представляет натуральное число (х<у), которое указывает на то, что цепочечная или кольцевая структура или комбинация цепочечной или кольцевой структуры в целом, указанная и упомянутая в прямой связи, может состоять из максимума у и минимума х атомов углерода.
Указание количества членов в группах, содержащих один или несколько гетероатомов (например, гетероалкиле, гетероариле, гетероарилалкиле, гетероциклиле, гетероциклоалкиле) относится к общему количеству атомов всех членов кольца или членов цепи или общему количеству членов кольца и цепи.
Указание количества атомов углерода в группах, состоящих из комбинации углеродной цепочечной или углеродной кольцевой структуры (например, циклоалкилалкила, арилалкила) относится к общему количеству атомов углерода во всех углеродных кольцах и углеродных цепях. Очевидно, что кольцевая
- 9 038071 структура имеет по меньшей мере три члена.
В целом для групп, включающих две или более подгрупп (например, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, арилалкил) последняя указанная подгруппа является точкой присоединения радикала, например, заместитель арил-C1-6алкил означает арильную группу, связанную с C1-6алкильной группой, последняя из которых связывается с сердцевиной или с группой, к которой присоединяется заместитель.
Алкил означает одновалентные насыщенные углеводородные цепи, которые могут присутствовать как в линейной (неразветвленной), так и в разветвленной форме. Если алкил является замещенным, замещение может происходить независимо от других, путем моно- или полизамещения в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода.
Термин C1-5алкил охватывает, например, Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2СН2-СН2-, НзС-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2-, НзС-С(СНз)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2СН(СНз)-, НзС-СН2-СН(СНз)-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН2-СН2-, НзС-СН2-С(СНз)2-, НзС-С(СНз)2-СН2-, НзССН(СНз)-СН(СНз)- и НзС-СН2-СН(СН2СНз)-.
Другими примерами алкила могут быть метил (Me; -СН3), этил (Et; -СН2СН3), 1-пропил (н-пропил; n-Pr; -СН2СН2СН3), 2-пропил (i-Pr; изопропил; -СН(СН3)2), 1-бутил (н-бутил; n-Bu; -СН2СН2СН2СН3), 2метил-1-пропил (изобутил; z-Bu; -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-бутил; втор-Bu; -СН(СН3)СН2СН3), 2метил-2-пропил (трет-бутил; t-Bu; -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил; -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 3-метил-1-бутил (изопентил; -СН2СН2СН(СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 2,2-диметил-1-пропил (неопентил; -СН2С(СНз)з), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СНз)СН2СНз),
1-гексил (н-гексил;
-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СНз)СН2СН2СН2СНз), 3-гексил (-СН(СН2СНз)(СН2СН2СНз)), 2метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СН2СН(СНз)2), (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), (-СН(СН3)С(СН3)3), (-СН2С(СНз)2СН2СНз), (-С(СНз)№СНз)2), (-С(СНз)2СН(СНз)2),
-метил-3 -пентил
2,3 -диметил-2 -бутил
2-метил-3 -пентил 3,3 -диметил-2 -бутил 2,2-диметил-1-бутил
2-метил-1-пентил
2,3-диметил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН(СН3)СН3),
3,3 -диметил-1 -бутил (-СН2СН2С(СНз)з), (-СН2СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-метил-1-пентил (-СН2СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гептил (н-гептил), 2-метил1-гексил, 3-метил-1-гексил, 2,2-диметил-1-пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1-пентил, 3,3диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1-бутил, 3-этил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1-нонил (н-нонил); 1децил (н-децил) и т.п.
Термины пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п. без какого-либо дальнейшего определения означают насыщенные углеводородные группы с соответствующим количеством атомов углерода, в которые включены все изомерные формы.
Представленное выше определение для алкила также действительно, если алкил является частью другой (комбинированной) группы, такой как, например Сх-уалкиламино или Сх-уалкилокси.
Термин алкилен также может происходить от алкила. Алкилен является двухвалентным в отличие от алкила и требует двух партнеров по связыванию. Строго говоря, вторая валентность образуется путем удаления атома водорода в алкиле. Соответствующими группами являются, например, -СН3 и -СН2-, -СН2СН3 и -СН2СН2- или >СНСН3 и т.п.
Термин С1-4алкилен охватывает, например, -(СН2)-, -(СН2-СН2)-, -(СН(СН3))-, -(СН2-СН2-СН2)-, -(С(СНз)2)-, -(СН(СН2СНз))-, -(СН(СНз)-СН2)-, -(СН2-СН(СНз))-, -(СН2-СН2-СН2-СН2)-, -(СН2-СН2СН(СНз))-, -(СН(СНз)-СН2-СН2)-, -(СН2-СН(СНз)-СН2)-, -(СН2-С(СНз)2)-, -(С(СНз)2-СН2)-, -(СН(СНз)СН(СНз))-, -(СН2-СН(СН2СНз))-, -(СН(СН2СНз)-СН2)-, -(СЩСН2СН2СН3))-, -(СН(СН(СНз))2)- и -С(СНз)(СН2СНз)-.
Другими примерами алкилена могут быть метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен, гексилен и т.п.
Под общими терминами пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и т.п. без какого-либо дальнейшего определения подразумеваются все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропилен включает 1-метилэтилен, а бутилен включает 1-метилпропилен, 2метилпропилен, 1,1-диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен.
Указанное выше определение для алкилена также действительно, если алкилен является частью другой (комбинированной) группы, такой как, например, в НО-Сх-уалкиленамино или H2N-Сх-уалкиленокси.
В отличие от алкила алкенил состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, причем по меньшей мере два соседних атома углерода соединяются С-С двойной связью, и атом углерода может быть лишь частью одной С-С двойной связи. Если в алкиле, как определено выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода на соседних атомах углерода надлежащим образом удалены, и свободные валентности являются насыщенными для образования второй связи, образуется соответствующий алкенил.
Примерами алкенила могут быть винил (этенил), проп-1-енил, аллил (проп-2-енил), изопропенил,
- 10 038071 бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метил-проп-2-енил, 2-метил-проп-1-енил, 1-метил-проп-2-енил, 1метил-проп-1-енил, 1-метилиденпропил, пент-1-енил, пент-2-енил, пент-3-енил, пент-4-енил, 3-метилбут-3-енил, 3-метил-бут-2-енил, 3-метил-бут-1-енил, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекс-5-енил, 2,3-диметил-бут-3-енил, 2,3-диметил-бут-2-енил, 2-метилиден-3-метилбутил, 2,3-диметилбут-1-енил, гекса-1,3-диенил, гекса-1,4-диенил, пента-1,4-диенил, пента-1,3-диенил, бута-1,3-диенил, 2,3диметилбута-1,3-диен и т.п.
Общие термины пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, октадиенил, нонадиенил, декадиенил и т.п. без какого-либо дальнейшего определения означают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропенил включает проп-1-енил и проп-2-енил, бутенил включает бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 1-метилпроп-1-енил, 1-метил-проп-2-енил и т.п.
Алкенил необязательно может присутствовать в цис- или транс- или Е- или Z-ориентации в отношении двойной(ых) связи(ей).
Вышеупомянутое определение для алкенил также действительно, когда алкенил является частью другой (комбинированной) группы, такой как, например, в Сх-уалкениламино или Сх-уалкенилокси.
В отличие от алкилена алкенилен состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, причем по меньшей мере два соседних атома углерода соединяются С-С двойной связью, и атом углерода может быть лишь частью одной С-С двойной связи. Если в алкилене, как определено выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода на соседних атомах углерода надлежащим образом удалены, и свободные валентности являются насыщенными для образования второй связи, образуется соответствующий алкенилен.
Примерами алкенилена могут быть этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен, гексенилен и т.п.
Общие термины пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и т.п. без какого-либо дальнейшего определения означают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропенилен включает 1-метилэтенилен, и бутенилен включает 1-метилпропенилен, 2метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен и 1,2-диметилэтенилен.
Алкенилен необязательно может присутствовать в цис- или транс- или Е- или Z-ориентации в отношении двойной(ых) связи(ей).
Вышеупомянутое определение для алкенилена также действительно, когда алкенилен является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в НО-Сх-уалкениленамино или H2N-Сх-уалкениленокси.
В отличие от алкила алкинил состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, причем по меньшей мере два соседних атома углерода соединяются между собой С-С тройной связью. Если в алкиле, как определено выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода в каждом случае на соседних атомах углерода надлежащим образом удалены, и свободные валентности являются насыщенными для образования двух дополнительных связей, образуется соответствующий алкинил.
Примерами алкинила могут быть этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3инил, 1-метил-проп-2-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4-инил, 3-метил-бут-1-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил и т.п.
Общие термины пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п. без какого-либо дальнейшего определения означают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропинил включает проп-1-инил и проп-2-инил, бутинил включает бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, 1-метил-проп-1-инил, 1-метил-проп-2-инил и т.п.
Если углеводородная цепь имеет по меньшей мере одну двойную связь, а также по меньшей мере одну тройную связь, по определению она относится к алкинильной подгруппе.
Вышеупомянутое определение для алкинила также действительно, если алкинил является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в Сх-уалкиниламино или Сх-уалкинилокси.
В отличие от алкилена, алкинилен состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, причем по меньшей мере два соседних атома углерода соединяются между собой С-С тройной связью. Если в алкилене, как определено выше, имеющем по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода в каждом случае на соседних атомах углерода надлежащим образом удалены, и свободные валентности являются насыщенными для образования двух дополнительных связей, образуется соответствующий алкинилен.
Примерами алкинилена могут быть этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен, 2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен, гексинилен и т.п.
Общие термины пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и т.п. без какого-либо дальнейшего определения означают все возможные изомерные формы с соответствующим количеством атомов углерода, т.е. пропинилен включает 1-метилэтинилен и бутинилен включает 1-метилпропинилен, 2метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен и 1,2-диметилэтинилен.
- 11 038071
Вышеупомянутое определение для алкинилен также действительно, если алкинилен является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в НО-Сх-уалкиниленамино или H2N-Сх-уалкиниленокси.
Под гетероатомами следует понимать атомы кислорода, азота и серы.
Галоалкил (галоалкенил, галоалкинил) происходит от определенного выше алкила (алкенила, алкинила) путем замены одного или нескольких атомов водорода углеводородной цепи независимо друг от друга на атомы галогена, которые могут быть идентичными или разными. Если галоалкил (галоалкенил, галоалкинил) подлежит дальнейшему замещению, замещения могут происходить независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода.
Примерами галоалкила (галоалкенила, галоалкинила) могут быть -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C=CCF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 и т.п.
От определенных выше галоалкила (галоалкенила, галоалкинила) также происходят термины галоалкилен (галоалкенилен, галоалкинилен). Галоалкилен (галоалкенилен, галоалкинилен), в отличие от галоалкила (галоалкенил, галоалкинил), является двухвалентным и требует двух партнеров по связыванию. Строго говоря, вторая валентность образуется путем удаления атома водорода из галоалкила (галоалкенила, галоалкинила).
Соответствующими группами являются, например, -CH2F и -CHF-, -CHFCH2F и -CHFCHF- или >CFCH2F и т.п.
Приведенные выше определения также действительны, если соответствующие галогенсодержащие группы составляют часть другой (комбинированной) группы.
Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и/или йода.
Циклоалкил состоит из подгрупп моноциклических углеводородных колец, бициклических углеводородных колец и спиро-углеводородных колец. Системы являются насыщенными. В бициклических углеводородных кольцах два кольца соединяются между собой таким образом, чтобы иметь по меньшей мере два атома углерода вместе. В спиро-углеводородных кольцах один атом углерода (спироатом) отно сится к двум кольцам одновременно.
Если циклоалкил подлежит замещению, замещения могут происходить независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае на всех несущих водород атомах углерода. Сам циклоалкил может быть связан как заместитель с молекулой через каждую подходящую позицию кольцевой системы.
Примерами циклоалкила могут быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.0]гексил, бицикло[3.2.0]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.0]нонил (октагидроинденил), бицикло[4.4.0]децил(декагидронафтил), бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[4.1.0]гептил (норкаранил), бицикло[3.1.1]гептил (пинанил), спиро[2.5]октил, спиро[3.3]гептил и т.п.
Вышеупомянутое определение для циклоалкила также действительно, если циклоалкил является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в Сх-уциклоалкиламино, Сх-уциклоалкилокси или Сх-уциклоалкилалкил.
Если свободная валентность циклоалкила является насыщенной, получают ациклическую группу.
Таким образом, термин циклоалкилен может происходить от определенного выше циклоалкила. Циклоалкилен в отличие от циклоалкила является двухвалентным и требует двух партнеров по связыванию. Строго говоря, вторую валентность получают путем удаления атома водорода из циклоалкила. Соответствующими группами являются, например, циклогексил и или или (циклогексилен).
Вышеупомянутое определение для циклоалкилен также действительно, если циклоалкилен является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в НО-Сх-уциклоалкиленамино или H2N-Сх-у циклоалкиленокси.
Циклоалкенил также состоит из подгрупп моноциклических углеводородных колец, бициклических углеводородных колец и спиро-углеводородных колец. Однако системы являются ненасыщенными, т.е. существует по меньшей мере одна С-С двойная связь, но без ароматической системы. Если в циклоалкиле, как определено выше, два атома водорода на соседних циклических атомах углерода надлежащим образом удалены, и свободные валентности являются насыщенными для образования второй связи, получают соответствующий циклоалкенил.
Если циклоалкенил подлежит замещению, замещения могут происходить независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода. Сам циклоалкенил может быть связан как заместитель с молекулой через каждую подходящую позицию кольцевой системы.
Примерами циклоалкенила могут быть циклопроп-1-енил, циклопроп-2-енил, циклобут-1-енил, циклобут-2-енил, циклопент-1-енил, циклопент-2-енил, циклопент-3-енил, циклогекс-1-енил, циклогекс- 12 038071
2-енил, циклогекс-3-енил, циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-енил, циклогепт-4-енил, циклобута-1,3-диенил, циклопента-1,4-диенил, циклопента-1,3-диенил, циклопента-2,4-диенил, циклогекса-1,3-диенил, циклогекса-1,5-диенил, циклогекса-2,4-диенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-2,5диенил, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диенил (норборна-2,5-диенил), бицикло[2.2.1]гепт-2-енил (норборненил), спиро[4,5]дец-2-енил и т.п.
Вышеупомянутое определение для циклоалкенила также действительно, когда циклоалкенил является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в Сх-уциклоалкениламино, Сх-уциклоалкенилокси или Сх-уциклоалкенилалкиле.
Если свободная валентность циклоалкенила является насыщенной, получают ненасыщенную ациклическую группу.
Таким образом, термин циклоалкенилен может происходить от определенного выше циклоалкенила. Циклоалкенилен в отличие от циклоалкенила является двухвалентным и требует двух партнеров по связыванию. Строго говоря, вторую валентность получают путем удаления атома водорода из циклоалкенила. Соответствующими группами являются, например, циклопентенил и (циклопентенилен) и т.п.
Вышеупомянутое определение для циклоалкенилен также действительно, если циклоалкенилен является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в НО-Сх-уциклоалкениленамино или H2N-Сх-уциклоαлкениленокси.
Арил означает моно-, би- или трициклические карбоциклы по меньшей мере с одним ароматическим карбоциклом. Предпочтительно он означает моноциклическую группу с шестью атомами углерода (фенил) или бициклическую группу с девятью-десятью атомами углерода (два шестичленных кольца или одно шестичленное кольцо с пятичленным кольцом), где второе кольцо также может быть ароматическим, однако также может быть частично насыщенным.
Если арил подлежит замещению, замещения могут происходить независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода. Сам арил может быть связан как заместитель с молекулой через каждую подходящую позицию кольцевой системы.
Примерами арила могут быть фенил, нафтил, инданил (2,3-дигидроинденил), инденил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил (1,2,3,4-тетрагидронафтил, тетралинил), дигидронафтил (1,2дигидронафтил), флуоренил и т.п.
Представленное выше определение арила также действительно, если арил является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в ариламино, арилокси или арилалкиле.
Если свободная валентность арила является насыщенной, получают ароматическую группу.
Термин арилен также может происходить от определенного выше арила. Арилен в отличие от арила является двухвалентным и требует двух партнеров по связыванию. Строго говоря, вторая валентность образуется путем удаления атома водорода из арила. Соответствующими группами являются, например, фенил
(о, т, п-фенилен), нафтил
Вышеупомянутое определение для арилена также действительно, если арилен является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в НО-ариленамино или H2N-ариленокси.
Гетероциклил означает кольцевые системы, получаемые из определенных выше циклоалкила, циклоалкенила и арила путем замены одной или нескольких из групп -CH2- независимо друг от друга в углеводородных кольцах на группы -О-, -S- или -NH- или путем замены одной или нескольких групп =СН- на группу =N-, где всего могут присутствовать не более пяти гетероатомов, по меньшей мере один атом углерода должен присутствовать между двумя атомами кислорода и между двумя атомами серы или между атомами кислорода и серы, и кольцо в целом должно обладать химической устойчивостью. Гетероатомы необязательно могут присутствовать на всех возможных стадиях окисления (сера ^ сульфоксид SO-, сульфон -SO2-; азот ^ N-оксид). В гетероциклиле нет гетероароматического кольца, т.е. ни один гетероатом не является частью ароматической системы.
Прямым результатом происхождения от циклоалкила, циклоалкенила и арила является то, что гетероциклил состоит из подгрупп моноциклических гетероколец, бициклических гетероколец, трициклических гетероколец и спиро-гетероколец, которые могут присутствовать в насыщенной или ненасыщенной форме.
Ненасыщенная означает, что в данной кольцевой системе существует по меньшей мере одна двойная связь, но гетероароматическая система не образуется. В бициклических гетерокольцах два кольца соединяются между собой таким образом, чтобы иметь по меньшей мере два общих (гетеро)атома. В спиро-гетерокольцах один атом углерода (спироатом) относится к двум кольцам одновременно.
- 13 038071
Если гетероциклил является замещенным, замещения могут происходить независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода и/или азота. Сам гетероциклил может быть связан как заместитель с молекулой через каждую подходящую позицию кольцевой системы.
Примерами гетероциклила могут быть тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, тиазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, оксиранил, азиридинил, азетидинил, 1,4-диоксанил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперидинил, гомопиперазинил, гомотиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-диоксид, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,4]-оксазепанил, тетрагидротиенил, гомотиоморфолинил-S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-S-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид, гомотиоморфолинил-S-оксид, 2,3дигидроазет, 2Н-пирролил, 4H-пиранил, 1,4-дигидропиридинил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[5.1.0]октил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3,8-диазабицикло [3.2.1]октил, 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонил, 2,6-диазабицикло[3.2.2]нонил, 1,4-диоксаспиро[4.5]децил, 1окса-3,8-диазаспиро[4.5]децил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептил, 2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 2,6-диазаспиро [3.4]октил, 3,9-диазаспиро[5.5]ундецил, 2.8-диазаспиро[4,5]децил и т.п.
Другими примерами являются структуры, показанные ниже, которые могут присоединяться через каждый несущий водород атом (замененный на водород)
- 14 038071
- 15 038071
- 16 038071
Предпочтительно гетероциклилы являются 4-8-членными, моноциклическими и имеют один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы.
Предпочтительными гетероциклилами являются пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил.
Представленное выше определение гетероциклила также действительно, если гетероциклил является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в гетероциклиламино, гетероциклилокси или гетероциклилалкиле.
Если свободная валентность гетероциклила является насыщенной, получают гетероциклическую группу.
Термин гетероциклилен также происходит от определенного выше гетероциклила. Гетероциклилен в отличие от гетероциклила является двухвалентным и требует двух партнеров по связыванию. Строго говоря, вторую валентность получают путем удаления атома водорода из гетероциклила. Соответствующими группами являются, например, пиперидинил и : или или > 2,3-дигидро-1Нмп . МО мН мН ' : nM ' О ; Η ί Ν пирролил и Н или - или Н или Н и т.п.
Представленное выше определение гетероциклилена также действительно, если гетероциклилен является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в НО-гетероциклиленамино или H2N гетероциклиленокси.
Гетероарил означает моноциклические гетероароматические кольца или полициклические кольца по меньшей мере с одним гетероароматическим кольцом, которое в отличие от соответствующего арила или циклоалкила (циклоалкенила) содержит вместо одного или нескольких атомов углерода один или несколько идентичных или разных гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из азота, серы и кислорода, причем образуемая в результате группа должна быть химически устойчивой. Необходимым условием наличия гетероарила является гетероатом и гетероароматическая система.
Если гетероарил подлежит замещению, замещения могут происходить независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода и/или азота. Сам гетероарил может быть связан как заместитель с молекулой через каждую подходящую позицию кольцевой системы как углерод, так и азот.
Примерами гетероарила могут быть фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиридил-N-оксид, пирролил-N-оксид, пиримидинил-Nоксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-N-оксид, тиазолил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолил-N-оксuд, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, бензотриазинил, индолизинил, оксазолопиридил, имидазопиридил, нафтиридинил, бензоксазолил, пиридопиридил, пиримидопиридил, пиринил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридил, имидазотиазолил, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксαлинил-N-оксuд, фталазинил-N-оксид, индолизинил-N-оксид, индазолилN-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид и т.п.
Другими примерами являются структуры, показанные ниже, которые могут присоединяться через каждый несущий водород атом (замененный на водород):
- 17 038071
Предпочтительно гетероарилы являются 5-6-членными моноциклическими или 9-10-членными бициклическими, каждый с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы.
Представленное выше определение гетероарила также действительно, если гетероарил является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в гетероариламино, гетероарилокси или гетероарилалкиле.
Если свободная валентность гетероарила является насыщенной, получают гетероароматическую группу.
Термин гетероарилен также происходит от определенного выше гетероарила. Гетероарилен в отличие от гетероарила является двухвалентным и требует двух партнеров по связыванию. Строго говоря, вторую валентность получают путем удаления атома водорода из гетероарила. Соответствующими груп-
* Н ’ н пами являются, например, пирролил и или
Представленное выше определение гетероарилен также действительно, если гетероарилен является частью другой (комбинированной) группы, как, например, в НО-гетероариленамино или H2N гетероариленокси.
Замещенный означает, что атом водорода, который прямо связывается с рассматриваемым атомом, заменяется на другой атом или другую группу атомов (заместитель). В зависимости от исходных условий (количества атомов водорода) на одном атоме может происходить моно- или полизамещение. Замещение конкретным заместителем возможно лишь в случае, если допустимые валентности заместителя и атома, который подлежит замещению, соответствуют одна другой, и замещение ведет к образованию устойчивого соединения (т.е. соединения, которое спонтанно не преобразуется, например, путем перестройки, циклизации или удаления).
Двухвалентные заместители, такие, как =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 и т.п., мо
- 18 038071 гут быть только заместителями на атомах углерода, причем двухвалентный заместитель =0 также может быть заместителем на атоме серы. Как правило, замещение может осуществляться двухвалентным заместителем только на кольцевых системах и требует замены двух геминальных атомов водорода, т.е. атомов водорода, которые связываются с одним атомом углерода, который является насыщенным перед замещением. Таким образом, замещение двухвалентным заместителем возможно только в группе -СН2- или на атомах серы (только =O) кольцевой системы.
Стереохимия/сольваты/гидраты: если не указывается конкретно, по всему тексту описания и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название охватывают таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых из вышеуказанных форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, включая фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Соли: фраза фармацевтически приемлемый применяется авторами в отношении соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения считаются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения и в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
В контексте данного описания фармацевтически приемлемые соли означают производные описываемых соединений, причем исходное соединение модифицируют путем образования его кислых или основных солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются, помимо прочих, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п.
Например, к таким солям относятся соли аммиака, L-аргинина, бетаина, бенетамина, бензатина, гидроксида кальция, холина, динола, диэтаноламина (2,2'-иминобис(этанола)), диэтиламина, 2(диэтиламино)этанола, 2-(диметиламино)этанола, 2-аминоэтанола, этилендиамина, N-этил-глюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лизина (L-лизина), пролина (L-пролина), гидроксида магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолина, морфолина, пиперазина, гидроксида кальция, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидона, гидроксида натрия, триэтаноламин (2,2',2''-нитрилотрис(этанола), трометамина, гидроксида цинка, уксусной кислоты, 2,2-дихлоруксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аскорбиновой кислоты (L), L-аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, карбоновой кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламовой кислоты, декановой кислоты (каприновой кислоты), додецилсерной кислоты, этан1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, D-глюкогептоновой кислоты, D-глюконовой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, глицина, гликолевой кислоты, гексановой кислоты (капроевой кислоты), гиппуровой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, изомасляной кислоты, DL-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, малеиновой кислоты, (-)-Ь-яблочной кислоты, малоновой кислоты, DL-миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, октановой кислоты (каприловой кислоты), олеиновой кислоты, оротовой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновой кислоты), фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, (-)-Ь-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, (+)-Ь-винной кислоты, тиоциановой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты.
К солям относятся ацетаты, аскорбаты, бензолсульфонаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты, битартраты, бромиды/гидробромиды, эдетаты кальция/эдетаты, камсилаты, карбонаты, камфорсульфонат, хлориды/гидрохлориды, хлоротеофиллинат, цитраты, эдисилаты, этандисульфонаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронат, глутаматы, гликоляты, гликоллиларснилаты, гексилрезорцинаты, гиппурат, гидрабамины, гидроксималеаты, гидроксинафтоаты, йодиды, изетионаты, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, манделаты, метансульфонаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, нафтоат, напсилаты, нитраты, октадеканоаты, олеаты, оксалаты, памоаты, пантотенаты, фенилацетаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, пропионаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты, сульфамиды, сульфаты, сульфосалицилаты, таннаты, тартраты, теоклаты, толуолсульфонаты, триэтиодиды, трифтороацетаты, аммоний, бензатины, хлоропрокаины, холины, диэтаноламины, этилендиамины, меглумины и прокаины.
Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами из металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинки т.п. (см. также Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
- 19 038071
Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный компонент, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем реакции свободной кислотной или основной формы этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропа нол или ацетонитрил или их смесь.
Соли отличающихся от вышеупомянутых кислот, которые, например, могут применяться для очистки или выделения соединений в соответствии с настоящим изобретением (например, трифтороацетатные соли), также составляют часть изобретения.
Настоящее изобретение также включает сокристаллы любого соединения в соответствии с изобретением, т.е. кристаллические формы, состоящие по меньшей мере из двух компонентов (одним из которых является соединение в соответствии с изобретением, а другим - образователь сокристалла), образующих уникальную кристаллическую структуру, не имеющую в отличие от кристаллических солей переноса протонов от одного компонента к другому. Потенциальными образователями сокристаллов являются кислоты и основания, перечисленные выше для солей/солеобразователей. В представлении, таком,
Й й й Λ Χ1 Ν как, например, или или ’ буква А выполняет функцию обозначения кольца для облегче ния указания, например, на присоединение данного кольца к другим кольцам.
Для двухвалентных групп, в которых первостепенное значение имеет определение, с какими соседними группами они связываются, и с какой валентностью, соответствующие партнеры по связыванию при необходимости указываются в скобках с целью классификации, как в следующих представлениях:
\(R1)
V или (R2) -C(O)NH- или (R2) -NHC(O)-;
Группы или заместители часто выбирают из группы, к которой относятся многие альтернативные группы/заместители с соответствующим обозначением групп (например, Ra, Rb и т.п.). Если такая группа используется повторно для определения соединения в соответствии с изобретением в разных частях молекулы, указывается, что разные случаи использования следует рассматривать как полностью независимые друг от друга.
Под терапевтически эффективным количеством с точки зрения этого изобретения следует понимать количество вещества, способное устранять симптомы заболевания или предотвращать или ослаблять эти симптомы или продлевающее выживаемость подвергнутого лечению пациента.
- 20 038071
Список сокращений.
Ас ацетил
AcCN ацетонитрил
aq. водный
ATP аденозиттрифосфат
Bn бензил
Вос п/рсот-бутилокси карбонил
Bu бутил
с концентрация
д. день(дни)
dba дибензилиденацетон
TLC тонкослойная хроматография
Davephos 2-диметиламино-2'-дициклогексиламинофосфинобифенил
DBA дибензилиденацетон
DCM дихлорометан
DEA диэтиламин
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIPEA 7У-этил-А,А-диизопропиламин (основание Хюнига)
DMAP 4-А,А-диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
DMF А,А-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DPPA дифенилрфосфорилазид
dppf 1. Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA этиленгликольтетрауксусная кислота
eq эквивалент(ы)
ESI ионизация распылением электронов
Et этил
Et2O диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
4 час
HATU О-(7-азабензотриазол-1-ил)-А,А,А',А'-тетраметилурония гексафторофосфат
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
IBX 2-йодоксибензойная кислота
i изо
КОНЦ. концентрированный
LC жидкостная хроматография
LiHMDS литий бис(триметилсилил)амид
раств. раствор
Me метил
MeOH метанол
мин минуты
MPLC жидкостная хроматография под средним давлением
MS масс-спектрометрия
MTBE Метил-от/?ет-бутиловый эфир
NBS А-бромосукцинимид
NIS А-йодосукцинимид
NMM А-метилморфолин
- 21 038071
NMP А-метилпирролидон
NP нормальная фаза
п.а. данные отсутствуют
PBS фосфатно-буферный раствор
Ph фенил
Рг пропил
Ру пиридин
гас рацемический
red. восстановление
Rf (Rf) коэффициент удерживания
RP обращенная фаза
rt окружающая температура
SFC сверхкритическая жидкостная хроматография
Sn нуклеофильное замещение
TBAF фторид тетрабутиламмония
TBDMS отдеот-бутилдиметилсилил
TBME отдеот-бутилметилэфир
TBTU О-(бензотриазол-1 -ил)-М,М,М',И-тетраметил-урония тетрафтороборат
tBu отдеот-бутил
TEA триэтиламин
темп. температура
трет третичный
Tf трифлат
TFA трифтороуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
TMS триметилсилил
tRet. время удерживания (HPLC)
TRIS трис(гидроксиметил)-аминометан
TsOH и-толуолсульфоновая кислота
УФ ультрафиолет
Особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными по ознакомлении со следующими подробными примерами, которые поясняют принципы изобретения на примере, не ограничивая его объема:
Приготовление соединений в соответствии с изобретением
Общие положения.
Если не указано иное, все реакции осуществляют в устройстве серийного производства с применением способов, которые обычно применяются в химических лабораториях. Исходные материалы, чувствительные к воздуху и/или влажности, хранят в защитной газовой среде и соответствующие реакции и манипуляции с ними осуществляют в защитной газовой среде (азоте или аргоне).
Соединения в соответствии с изобретением указываются согласно правилам CAS с применением программы Autonom (Beilstein). Если соединение должно быть представлено и по структурной формуле, и по названию, в случае противоречия решающее значение имеет структурная формула.
Микроволновые реакции осуществляют в инициирующей системе/реакторе от Biotage или в устройстве Explorer от СЕМ или Synthos 3000 или Monowave 3000 от Anton Paar в герметичных контейнерах (предпочтительно 2, 5 или 20 мл), предпочтительно с перемешиванием.
Хроматография.
Тонкослойную хроматографию осуществляют на подготовленных пластинах для TLC с силикагелем 60 на стекле (с индикатором флуоресценции F-254) от Merck.
Препаративную хроматографию под высоким давлением (RP HPLC) примеров соединений в соответствии с изобретением осуществляют на системах Agilent или Gilson с колонками от Waters (названия SunFire™ Prep С18, OBD™ 10 мкм, 50x150 мм, или SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 мкм, 30x50 мм, или XBridge™ Prep С18, OBD™ 10 мкм, 50x150 мм, или XBridge™ Prep С18, OBD™ 5 мкм, 30x150 мм, или XBridge™ Prep С18, OBD™ 5 мкм, 30x50 мм) и YMC (названия Actus-Triart Prep C18, 5 мкм, 30x50 мм).
Для элюирования соединений применяют разные градиенты Н2О/ацетонитрила, тогда как для систем Agilent к воде добавляют 5% кислотный модификатор (20 мл НСООН к 1 л Н2О/ацето нитрила (1/1)) (кислотные условия). Для систем Gilson в воду добавляют 0,1% НСООН.
Для хроматографии в основных условиях для систем Agilent также применяют градиенты Н2О/ацетонитрила, причем воду делают щелочной путем добавления 5% основного модификатора (50 г NH4HCO3 + 50 мл NH3 (25% в Н2О) до 1 л Н2О). Для систем Gilson воду делают щелочной следующим образом: 5 мл раствора NH4HCO3 (158 г в 1 л Н2О) и 2 мл NH3 (28% в Н2О) дополняют до 1 л Н2О.
Сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) промежуточных соединений и примеров соединений в соответствии с изобретением осуществляют на SFC-системе JASCO со следующими колонками: Chiralcel OJ (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak AD (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak AS (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak IC (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak IA (250x20 мм, 5 мкм), Chiralcel OJ (250x20 мм, 5 мкм),
- 22 038071
Chiralcel OD (250x20 мм, 5 мкм), Phenomenex Lux C2 (250x20 мм, 5 мкм).
Аналитическую HPLC (реакционный контроль) промежуточных и конечных соединений осуществляют с применением колонок от Waters (названия: XBridge™ C18, 2,5 мкм, 2,1x20 мм, или XBridge™ C18, 2,5 мкм, 2,1x30 мм, или Aquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм) и YMC (названия: Triart C18, 3,0 мкм, 2,0x30 мм). Аналитическое оборудование также в каждом случае оснащают масс-детектором.
HPLC-масс-спектроскопия/УФ-спектрометрия.
Время удерживания/MS-ESI для характеризации примеров соединений в соответствии с изобретением получают при помощи устройства для HPLC-MS (высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-детектором). Соединениям, которые элюируются при инжекционном пике, присваивается время удерживания tRet=0,00.
Способы HPLC.
Способ А. HPLC Agilent 1100 Series
MS Agilent LC/MSD SL
колонка Waters, Xbridge™ C18, 2,5 мкм, 2,1 x 20 мм, Part. No. 186003201
растворитель A: 20 mM NH4HCO3/NH3 pH 9 В: ацетонитрил (подходящего для HPLC качества)
обнаружение MS: положительное и отрицательное диапазон массы: 120 - 900 m/z фрагментор: 120 усил. EMV: 1 порог: 150 размер шага: 0,2 УФ: 315 нм ширина полосы: 170 нм эталон: откл. диапазон: 230 - 400 нм шаг диапазона: 1,00 нм ширина пика: < 0,01 мин щель: 1 нм
инжекция 5 мкл
скорость потока 1,00 мл/мин
темп, колонки 60 °C
градиент 0,00 мин 10 % В 0,00 - 1,50 мин 10 % Э 95 % В 1,50 - 2,00 мин 95 % В 2,00 - 2,10 мин 95 % Э 10 % В
- 23 038071
Способ В.
HPLC
MS колонка растворитель обнаружение инжекция поток темп, колонки градиент
Agilent 1200 Series
Agilent 6130 Quadropole LC/MS
Waters, Xbridge™ Cl8, 2,5 мкм, 2,1 x 30 мм
A: 20 mM NH4HCO3/NH3 в воде; pH 9,3
В: ацетонитрил (подходящего для HPLC качества) MS:
полярность: положительная ионизатор: MM-ES+APCI диапазон массы: 150 - 750 m/z значения фрагментора:
масса фрагментор
150 70
750 110
усил. EMV: 1.00 порог: 150 размер шага: 0.2
УФ:
254 нм: эталон откл.
214 нм: эталон откл.
диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 2,00 нм порог: 1,00 mAU ширина пика: 0,0025 мин (0,05 с) щель: 4 нм
0,5 мкл
1,400 мл/мин °C
0,00 - 1,00 мин 15 % -> 95 % В
1,00 - 1,30 мин 95 % В
- 24 038071
Способ С. HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
колонка YMC, Triart C18, 3,0 мкм, 2,0 x 30 мм, 12 нм
растворитель А: вода+ 0,1 % НС О ОН В: ацетонитрил + 0.1 % НСООН (подходящего для HPLC качества)
обнаружение MS: полярность: положительная диапазон массы: 150 - 750 m/z значения фрагментора: масса фрагментор 150 70 750 110 усил. EMV: 1,00 порог: 150 размер шага: 0,20 УФ: 254 нм: эталон откл. 214 нм: эталон откл. диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 4,00 нм порог: 1,00 mAU ширина пика: 0,005 мин (0,1 с) щель: 4 нм
инжекция 0,5 мкл
поток 1,400 мл/мин
темп, колонки 45 °C
градиент 0,00 - 1,00 мин 15 % -А 100 % В 1,00 - 1,13 мин 100 % В
- 25 038071
Способ D.
HPLC
MS колонка растворитель обнаружение
Agilent 1200 Series
Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
Waters, Xbridge™ Cl8, 2,5 мкм, 2,1 x 30 мм
A: 20 mM NH4HCO3/NH3 в воде; pH 9,3
В: ацетонитрил (подходящего для HPLC качества)
MS:
полярность: положительная + отрицательная ионизация: MM-ES диапазон массы: 150 - 750 m/z значения фрагментора:
масса фрагментор
150 70
750 ПО
усил. EMV: 1,00 порог: 150 размер шага: 0,2
УФ:
254 нм: эталон откл.
214 нм: эталон откл.
диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 2,00 нм порог: 1,00 mAU ширина пика: 0,0025 мин (0,05 с) щель: 4 нм
инжекция 0,5 мкл
поток 1,400 мл/мин
темп, колонки 45 °C
градиент 0,00 - 1,00 мин 15 % Э 95 % В 1,00 - 1,30 мин 95 % В
Способ Е. HPLC Agilent 1200 Series:
MS Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
колонка Waters, Xbridge™ C18, 2,5 мкм, 2,1 x 30 мм, Column XP; Part. No. 186006028
растворитель A: 20 mM NH4HCO3/NH3 в воде; pH 9.3
- 26 038071
В: ацетонитрил (подходящего для HPLC качества) обнаружение MS:
полярность: положительная + отрицательная ионизатор: API-ES диапазон массы: 150 - 750 m/z значения фрагментора:
масса фрагментор
150 70
750 ПО
усил. EMV: 1.00 порог: 150 размер шага: 0,2 УФ: 254 нм: эталон откл. 214 нм: эталон откл. диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 2,00 нм порог: 1,00 mAU ширина пика: 0,0025 мин (0,05 с)
инжекция поток щель: 4 нм 0,5 мкл 1,400 мл/мин
темп, колонки градиент 45 °C 0,00 - 1,00 мин 15 % 95 % В
Способ F. HPLC 1,00 - 1,30 мин 95 % В Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
колонка YMC, Triart C18, 3,0 мкм, 2,0 х 30 мм, 12 нм
растворитель А: вода + 0,1 % HCOOH
В: ацетонитрил + 0.1 % HCOOH (подходящего для HPLC
качества) обнаружение MS:
полярность: положительная + отрицательная
- 27 038071 диапазон массы: 150 - 750 m/z значения фрагментора:
масса фрагментор
150 70
750 110
усил. EMV: 1.00 порог: 150 размер шага: 0,20
УФ:
254 нм: эталон откл.
214 нм: эталон откл.
диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 4,00 нм порог: 1,00 mAU ширина пика: 0,0063 мин (0,13 с) щель: 4 нм
инжекция 0,5 мкл
поток 1,400 мл/мин
темп, колонки 45 °C
градиент 0,00 - 1,00 мин 15 % 100 % В
Способ G. HPLC 1,00 - 1,13 мин 100 % В Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
колонка YMC, Triart C18, 3,0 мкм, 2,0 x 30 мм, 12 нм
растворитель А: вода +0,1 % НСООН
В: ацетонитрил + 0.1 % НСООН (подходящего для HPLC качества) обнаружение MS:
полярность: положительная + отрицательная диапазон массы: 150 - 750 m/z значения фрагментора:
масса фрагментор
- 28 038071
150 70
750 110
инжекция поток темп, колонки градиент
Способ Н.
HPLC
MS колонка растворитель обнаружение инжекция поток темп, колонки градиент усил. EMV: 1,00 порог: 150 размер шага: 0,20
УФ:
254 нм: эталон откл.
230 нм: эталон откл.
214 нм: эталон откл.
диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 4,00 нм порог: 1,00 mAU ширина пика: 0,005 мин (0,1 с) щель: 4 нм
0,5 мкл
1,400 мл/мин °C
0,00 - 1,00 мин 15 % -А 100 % В
1,00 - 1,13 мин 100 % В
Agilent 1200 Series
Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
YMC, Triart C18, 3,0 мкм, 2,0 x 30 мм, 12 нм
А: вода +0,1 % HCOOH
В: ацетонитрил + 0.1 % НСООН (подходящего для HPLC качества)
MS:
полярность: положительная + отрицательная диапазон массы: 200 - 800 m/z фрагментор : 70 усиление: 1,00 порог: 150 размер шага: 0,20
УФ:
254 нм: эталон откл.
230 нм: эталон откл.
диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 2,00 нм ширина пика: >0,01 мин (0,2 с) щель: 4 нм
1,0 мкл
1,000 мл/мин °C
0,00 -0,10 мин 5 % В
0,10 - 1,85 мин 5% В 95,0 % В
1,85 - 1,90 мин 95 % В
1.95 - 1.92 мин 95 % В 5.0 % В
- 29 038071
Способ I. HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
колонка YMC, Triart C18, 3,0 мкм, 2,0 x 30 мм, 12 нм
растворитель А: вода +0,1 % HCOOH В: ацетонитрил + 0,1 % HCOOH (подходящего для HPLC качества)
обнаружение MS: полярность: положительная + отрицательная диапазон массы: 200 - 800 m/z фрагментор: 70 усиление: 1,00 порог: 150 размер шага: 0,20 УФ: 254 нм: эталон откл. 230 нм: эталон откл. диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 2,00 нм ширина пика: > 0,01 мин (0,2 с) щель: 4 нм
инжекция 1,0 мкл
поток 1,000 мл/мин
темп, колонки 45 °C
градиент 0,00 - 0,10 мин 15 % В 0,10 - 1,55 мин 15% В 95,0 % В 1,55 - 1,90 мин 95 %В 1,95 - 1,92 мин 95 % В 15,0 % В
- 30 038071
Способ J. HPLC Agilent 1260 Series
MS Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
колонка YMC, Triart C18, 3,0 мкм, 2,0 x 30 мм, 12 нм
растворитель А: вода + 0,1 % HCOOH В: ацетонитрил (подходящего для HPLC качества)
обнаружение MS: полярность: положительная + отрицательная диапазон массы: 100 - 800 m/z фрагментор: 70 усиление: 1,00 порог: 100 размер шага: 0,15 УФ: 254 нм: эталон откл. 230 нм: эталон откл.
диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 4,00 нм ширина пика: > 0,013 мин (0,25 с) щель: 4 нм
инжекция 0,5 мкл
поток 1,400 мл/мин
темп, колонки 45 °C
градиент 0,00 - 1,00 мин 5% Э 100 % В 1,00 - 1,37 мин 100% В 1,37 - 1,40 мин 100% А 5 % В
- 31 038071
Способ K.
HPLC Agilent 1260 Series
MS Agilent 6130, квадрупольный LC/MS
колонка Waters, Xbridge™ Cl8, 2,5 мкм, 2,1 x 30 мм
растворитель A: 5 mM NH4HCO3/I9 mM NH3 в воде В: ацетонитрил (подходящего для HPLC качества)
обнаружение MS: полярность: положительная + отрицательная диапазон массы: 100 - 800 m/z фрагментор: 70 усиление: 1.00 порог: 100 размер шага: 0,15 УФ: 254 нм: эталон откл. 230 нм: эталон откл. диапазон: 190 - 400 нм шаг диапазона: 4.00 нм ширина пика: > 0,013 мин (0,25 с) щель: 4 нм
инжекция 0,5 мкл
поток 1,400 мл/мин
темп, колонки 45 °C
градиент 0,00 - 0,01 мин 5 % В 0.01 - 1.00 мин 5 % 100% В 1,00 - 1,37 мин 100 % В 1,37 - 1,40 мин 100 % 5 % В
Способ L. HPLC/MS Waters UPLC-micromass Triple quad
колонка Aquity UPLC BEH Cl8, 1.7 мкм, 2,1 x 50 мм
растворитель А: вода+ 0,1 % HCOOH В: ацетонитрил (подходящего для HPLC качества) + 0,1 % HCOOH
обнаружение MS: ES/APCI, положительный и отрицательный режим
- 32 038071 инжекция поток темп, колонки градиент диапазон массы: 100 - 1000 m/z капиллярное напряжение: 3500 В напряжение на конусе: 30 - 50 В десольвационный газ: 600 л/ч десольвационная температура: 300 °C УФ:
ширина полосы: 190 нм диапазон: 210 - 400 нм разрешение: 1,20 нм норма отбора: 5 0,5 мкл
0,400 мл/мин °C
0,00 - 1,80 мин 0 % В
1,80 - 3,80 мин 0 % 75 % В
3,80 - 4,50 мин 75 % 95 % В
4,50 - 6,00 мин 95 % В
6,00 - 6,01 мин 95 % Э 0 % В
Соединения в соответствии с изобретением получают с применением описываемых далее способов синтеза, согласно которым заместители общих формул имеют указанные выше значения. Эти способы предназначены в качестве иллюстрации изобретения без ограничения предмета и выбора соединений, заявленных в этих примерах. Если приготовление исходных соединений не описывается, они могут быть приобретены в торговой сети или могут быть приготовлены аналогично известным соединениям сущест вующего уровня техники или с применением описываемых авторами способов. Вещества, описываемые в литературе, приготавливают в соответствии с опубликованными способами синтеза. Общая схема реакции и краткое представление пути синтеза.
Схема 1
- 33 038071
Новые соединения структуры (I) приготавливают поэтапно, начиная с пути синтеза, показанного на схеме 1, из соединений А-1 через декарбоксилационное 1,3 диполярное циклоприсоединение с аминокислотами А-2 и нитроэтеном А-3 (способ А) для построения спиросистем А-4 в качестве рацемической смеси, возможно, вместе с другими регио- и/или диастереоизомерами А-4. Энантиомеры А-4 могут быть отделены на этой стадии путем хиральной SFC или, в альтернативном варианте, рацемическая смесь может быть отделена на любой более поздней стадии синтеза. Также возможно применение всех остальных известных средств отделения энантиомеров на этом этапе или после любого описываемого авторами дальнейшего этапа синтеза, например, кристаллизации, хирального разрешения, хиральной HPLC и т.п. (см. также Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981) A-4 может реагировать с альдегидами или кетонами в реакции восстановительного аминирования для получения А-5 (способ В). В альтернативном варианте реакция алкилирования или присоединения может выполняться с А-4 для получения промежуточных соединений А-5.
Нитрогруппа в промежуточном соединении А-5 может быть восстановлена до первичного амина путем гидрогенизации под действием никелевого катализатора Ренея или с применением любого подходящего альтернативного способа восстановления, такого, как, например, с применением металла индия и хлористоводородной кислоты, для получения промежуточных соединений структуры А-6. В альтернативном варианте промежуточные соединения А-6 (с R1=H) могут быть получены непосредственно из А-4 с применением (способ С) гидрогенизации под действием никелевого катализатора Ренея или любого подходящего альтернативного способа восстановления, такого как, например, с применением металла индия и хлористоводородной кислоты.
Промежуточное соединение А-6 приводят в реакцию с (гетеро)ароматическим нитроальдегидом А7 в реакции восстановительного аминирования для получения промежуточного соединения А-8 (способ Е). Для промежуточных соединений А-6 с Е1=Н способ F может применяться для выборочного включения двух различных остатков на первичной или вторичной аминофункции путем последовательности двух реакций восстановительного аминирования в одном сосуде для получения промежуточных соединений А-8. Промежуточное соединение А-8 обрабатывают основанием для подвергания реакции ДэвисаБейрута с целью получения соединений (I).
Соединения (I), получаемые из А-8 после внутримолекулярной циклизации, могут быть дериватизированы на необязательных этапах дериватизации, прямо не показанных на схемах, во всех остатках, в частности в R4, если они несут функциональные группы, которые могут быть дополнительно модифицированы, такие как, например, атомы галогенов, амино- и гидроксигруппы (включая циклические амины), карбоновая кислота или функции сложных эфиров, нитрилы и т.п., до дальнейших соединений (I) путем традиционной органической химической трансформации, такой как катализируемые металлами реакции перекрестного сочетания, ацилирование, амидирование, добавление, восстановление или (восстановительное) алкилирование или расщепление защитных групп. Эти дополнительные этапы не показаны в общих схемах. Подобным образом эти дополнительные этапы также могут быть включены в пути синтезирования, показанные в общих схемах, т.е. для осуществления реакций дериватизации с промежуточными соединениями. Кроме того, также возможно использование структурных блоков, несущих защитные группы, т.е. необходимы дополнительные этапы для снятия защитных групп. Соединения (I) испытывали на их активность в отношении влияния на взаимодействие MDM2-p53 в их рацемической форме или, в альтернативном варианте, в энантиомерно чистой форме. Каждый из двух энантиомеров рацемической смеси может обладать активностью против MDM2, хотя и в другом режиме связывания. Энантиомерно чистые соединения обозначаются меткой хиральные. Соединения, перечисленные ниже в любой таблице, обозначенные как хиральные (как промежуточные соединения, так и соединения (I) в соответствии с изобретением), могут быть отделены путем хиральной SFC-хроматографии от их энантиомера или синтезируются из энантиомерно чистого исходного материала, отделенного путем хиральной SFC.
Пример.
Структура А определяет рацемическую смесь соединений со структурой В и С, т.е. структура А включает две структуры (соединения В и С), тогда как структуры В и С, соответственно, являются энантиомерно чистыми и определяют только одно конкретное соединение. Таким образом, формулы (I) и (Ia)
- 34 038071
(I) (la)
С набором конкретных определений для групп с R1 по R7, А, V, W, X, Y, n, r и q представляют рацемическую смесь двух энантиомеров (^ (I); вышеупомянутая структура А представляет один конкретный пример такой рацемической смеси) или отдельного энантиомера (^ (Ia); вышеупомянутая структура В является одним конкретным энантиомером), если нет дополнительных стереоцентров в одном или нескольких из заместителей. То же определение касается синтетических промежуточных соединений.
В частности, хиральное разрешение соединений (I) в соответствии с изобретением (предпочтительно несущих кислотные группы) может достигаться, например, путем кристаллизации с хиральными основаниями, например (R)- или (S)-1-аминотетралин ((R)- или (S)-1,2,3,4-тетрагидронафтил-1-амином), в соответствующем растворителе, например, изопропилацетате (z-PrOAc), т.е. хиральное соединение (Ia) может быть осаждено (S)-1-аминотетралином из раствора или суспензии рацемического соединения (I) для образования соли тетрагидронафтила-S, которая может быть отделена. Полученная соль может быть подвергнута дальнейшей очистке путем повторного суспендирования в соответствующем растворителе, например н-пропаноле (nPrOH), диоксане, THF, EtOH.
Таким образом, один аспект изобретения касается способа хирального отделения соединений (I) в соответствии с изобретением, включающего осаждение соли одного энантиомера, образуемого с хиральным основанием, причем хиральное основание предпочтительно выбирают из группы, к которой относятся (R)- и (S)-1,2,3,4-тетрагидронафтил-1-амин, из раствора или суспензии соединений (I) в соответствующем растворителе, предпочтительно изопропилацетате. Соль осаждается выборочно, т.е. один энантиомер осаждается в виде соли хирального основания, тогда как другой энантиомер остается/является по сути растворенным в действующих условиях. Предпочтительно первоначально полученную соль подвергают дальнейшей очистке путем повторного суспендирования в соответствующем растворителе, например н-пропаноле (nPrOH), диоксане, THF, EtOH. Свободный энантиомер может быть извлечен из соли путем ионного обмена, например путем кислотной экстракции. Описанный выше способ также может применяться для обогащения одного энантиомера относительно другого, если полное отделение не сможет быть достигнуто, или этапы могут повторяться несколько раз для достижения полного отделения. Отделение означает, что соответствующий энантиомер/соль получают в форме, практически свободной от другого энантиомера. Предпочтительно хиральное основание применяют в субстехиометрическом количестве относительно рацемата, т.е. предпочтительно в пределах 0,5-0,7 экв. (наиболее предпочтительно около 0,6 экв.). Общая концентрация/количество рацемата в растворе/суспензии перед отделением предпочтительно составляет 50-150 г/л, наиболее предпочтительно около 100 г/л.
Синтез промежуточного соединения А-1.
Экспериментальная процедура синтеза А-1 а.
3,3-Дибромо-6-хлоро-1,3-дигидропирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он (7,6 г, 23,3 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (500 мл) и воде (25 мл). Добавляют AgNO3 (8,9 г, 52,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Ацетонитрил удаляют под сниженным давлением и добавляют EtOAc. Фазы разделяют и органический слой сушат с применением MgSO4. Удаление растворителей дает чистый 6-хлоро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2,3-дион А-1а.
Синтез промежуточного соединения А-3.
Нитроэтены А-3, которые не выпускаются серийно, могут быть получены из альдегидов/кетонов В-1 путем нитроальдольной реакции с нитрометаном и последующей дегидратации нитроальдольного продукта В-2.
- 35 038071
Экспериментальная процедура синтеза В-2а.
К раствору 2-бромо-3-фторопиридин-4-карбальдегида (5,0 г, 24,5 ммоль) в нитрометане (45 мл, 1,01 моль) в атмосфере аргона при -20°C добавляют N,N,N',N'-тетраметилгуанидин (3,1 мл, 24,5 ммоль) в нитрометане (5 мл, 0,11 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -20°C. К смеси добавляют солевой раствор и продукт выделяют путем экстракции EtOAc и используют для следующего этапа без очистки.
Следующие нитроальдоли В-2 (табл. 1) могут быть получены аналогичным способом из разных альдегидов.
Таблица 1
№ структура tret [МИН] [M+H]+ Способ HPLC
В-2а он ^у<,но2 Br 0,37 265/267 F
В-2Ь ОН ΟΙχ^ν^Λ^ Cl 0,621 219/221 F
В-2с OH !^y<,NO2 Ny4 Cl n.a. n.a. n.a.
Альтернативный вариант 1. Экспериментальная процедура синтеза А-3a.
К раствору 1-(2-бромо-3-фторопиридин-4-ил)-2-нитроэтанола В-2а (4,82 г, 18,2 ммоль) в DMSO (30 мл) добавляют ангидрид уксусной кислоты (3,43 мл, 36,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение суток при 50°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтруют и очищают путем препаративной RP-HPLC, получая на выходе 2-6ромо-3-Фторо-4-((Е)-2-нитровинил)пиридин А-3a.
Следующие промежуточные соединения А-3 (табл. 2) могут быть получены аналогичным способом из разных нитроальдолей В-2а.
Таблица 2
№ структура tret [МИН] [M+H] + Способ HPLC
A-3a CM о z О 0-® 0,58 247/249 F
A-3b Cl 0,62 219/221 F
- 36 038071
Альтернативный вариант 2.Экспериментальная процедура синтеза A-3c.
Раствор 1-(2-хлоро-3-фторопиридин-4-ил)-2-нитроэтанола В-2с (200 г, 0,91 моль) в DCM (1,8 л) охлаждают до 0°C и добавляют раствор метансульфонилхлорида (124 г, 1,09 моль) в DCM (200 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°C перед добавлением NEt3 (201 г, 2,0 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 45 мин при 0°C. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют DCM. Комбинированный органический слой высушивают и растворитель удаляют in vacuo. Продукт очищают путем колоночной хроматографии, получая на выходе 2-хлоро-3-Фторо-4-((Е)-2-нитровинил)пиридин A-3c.
Следующие промежуточные соединения А-3 (табл. 3) могут быть получены аналогичным способом из разных нитроальдолей В-2.
Таблица 3
Альтернативный вариант 3. Экспериментальная процедура синтеза A-3d.
3,5-Дихлоро-2-фторобензальдегид (500 мг, 0,003 моль) растворяют в уксусной кислоте (10 мл), затем добавляют ацетат аммония (598 мг, 0,008 моль) и нитрометан (0,382 мл, 0,008 моль) и полученную в результате реакционную смесь нагревают до 110°C и перемешивают до 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Осажденное твердое вещество фильтруют и высушивают. Полученное необработанное соединение очищают путем колоночной хроматографии для получения соединения A-3d.
Следующие промежуточные соединения А-3 (табл. 4) могут быть получены аналогичным способом из разных альдегидов В-1.
Таблица 4
№ структура tret [МИН] [M+H]+ Способ HPLC
A-3d О Z О КЗ n.a. n.a.
А-Зе Y^F Br 1,27 n.a. A
A-3f ή ζ Ο № 0,70 n.a. E
A-3g Y^F Cl n.a. n.a. n.a.
Синтез промежуточного соединения А-4 (способ А).
Экспериментальная процедура синтеза А-4а.
- 37 038071
A-1 b A-4a
6-Хлороизатин A-1b (1,00 г, 5,4 ммоль), 1-хлоро-2-фторо-3-[(Е)-2-нитровинил]бензол] (1,1 г, 5,4 ммоль) A-3g и L-серин А-2а (0,57 г, 5,4 ммоль) нагревают с обратным холодильником в МеОН в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют in vacuo и очищают путем хроматографии или кристаллизации в случае необходимости.
Следующие промежуточные соединения А-4 (табл. 5) могут быть получены аналогичным способом из разных аннелированных Ш-пиррол-2,3-дионов А-1, аминокислот А-2 и нитроэтенов А-3.
Таблица 5
№ структура tret [МИН] [M+H]+ Способ HPLC
А-4а О О \ IZ Π z-( О z ) О т 1,17 426 А
А-4Ь Хиральное A.JL Аг-^ОН Cl 1 Х^=° Н 1,17 426 А
А-4с Хиральное С| 120=° ciA^n 1,17 426 А
A-4d Хиральное ίΎ2,Μ 1 Σ^° Cl-^N 0,64 440 G
А-4е Хиральное Πο2ν >н Cl jr20=о 0,60 440 G
A-4f Хиральное ^ο;ν λ! ιί Т>о CI'^N 0,60 440 G
A-4g Хиральное № ОН С1<<йн JT Т Vo CI-V^N 0,64 440 G
- 38 038071
A-4h ГО О \_ 1 M T z—( OX) о I 2,24 472 L
A-4i Хиральное - JL /^· OH Br If Ύ >o Cl-O-N 2,24 472 L
A-4j О О \ ΤΖ^(γΖ Π z-( OX) о I 2,40 460/462 L
A-4k Cl Хиральное - X/Т*' он Cl F^ANH ίΓΎ >° CI>^N 2,40 460/462 L
A-41 О О \__/ \3 IzvV/’*Z Т z-( ОХ) о т 1,19 444 A
A-4m Хиральное Р'Т*ЭА1'! Cl 1 Х^=° CI-O'N 1,19 444 A
A-4n Ν^Ο2Ν. ci'xN F Nn If Ύ >o CI^^^'N M 1,06 425 A
- 39 038071
В альтернативном варианте промежуточные соединения А-4, например А-4а, также могут быть получены с некоторыми модификациями в процедуре, описанной и показанной выше
- 40 038071
В этом альтернативном варианте производную изатина А-1, например А-1Ь, приводят в реакцию с аминоспиртом А-2*, например 2-аминоэтанолом, в соответствующем растворителе, например МеОН, ACN, DCM, THF или их смесях (предпочтение отдают ACN), для образования промежуточного иминного соединения А-9, например А-9а. Предпочтительно образование имина выполняется в присутствии кислоты, например АсОН или pTsOH (наиболее предпочтительной является pTsOH). A-9 (А-9а) необязательно выделяют и очищают или непосредственно подвергают реакции с нитроалкенами А-3, например A-3g, в циклоприсоединении, предпочтительно с добавлением основания (наиболее предпочтительным является N-метилпирролидин) для получения на выходе промежуточных соединений А-4, например А4а. Возможными растворителями для этапа циклоприсоединения являются MeTHF, вода, МеОН, диоксан, THF, DME и их смеси. Особенно предпочтительными являются смеси с водой, наиболее предпочтительной является смесь MeTHF/вода.
Таким образом, еще один аспект изобретения касается способа синтеза промежуточных соединений А-4, предпочтительно А-4а, который включает приведение в реакцию соединения А-1, предпочтительно А-1Ь, с аминоспиртом А-2*, предпочтительно 2-аминоэтанолом, в соответствующем растворителе, предпочтительно выбранном из группы, к которой относятся МеОН, ACN, DCM, THF или их смеси, для получения соответствующего промежуточного иминного соединения А-9, предпочтительно А-9а. В другом аспекте способ также включает приведение в реакцию промежуточного иминного соединения А-9, предпочтительно А-9а, с нитроалкеном А-3, предпочтительно A-3g, предпочтительно с добавлением основания (наиболее предпочтительным является N-метилпирролидин).
Синтез промежуточного соединения А-5 (способ В).
Экспериментальная процедура синтеза А-5а.
К раствору промежуточного соединения А-4а (1,27 г, 2,97 ммоль) в DMF (1,3 мл) добавляют циклопропанкарбальдегид (0,43 г, 5,94 ммоль) и АсОН (0,34 мл, 5,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Медленно добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,89 г, 8,90 ммоль) и смесь перемешивают в течение суток. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют DCM. Растворители удаляют под сниженным давлением и остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Комбинированный органический слой высушивают (MgSO4), фильтруют, концентрируют in vacuo и необработанный продукт А-5а очищают путем хроматографии в случае необходимости.
Следующие промежуточные соединения А-5 (табл. 6) могут быть получены аналогичным способом из разных промежуточных соединений А-4.
- 41 038071
Таблица 6
№ структура tret [мин] [M+H] + Способ HPLC
А-5а он cigx<?n^\ J[ Ύ >o 1,36 480 A
А-5Ь Хиральное П°^JL А·/он Cl Jf 7 >O 1,36 480 A
А-5с Хиральное 1*^4 JL. JL /V^oh с| Ji Jl >° CI'Z*4^N H 1,36 480 A
A-5d Хиральное A F/W?^ Ji 7 >o Cl-^N 0,73 494 G
А-5е Хиральное ppyX A F JT T>° CI-O'N 0,76 494 G
A-5f Хиральное /ΥχΧ A 1 JL >° ClX^N 0,78 494 G
A-5g Хиральное i^°2N OH Ji T >o 0,75 494 G
A-5h О o \ П Z-( °Z ) о 0,83 496 E
A-5i Хиральное Ji 7 VoA 0,83 496 E
A-5j О О \ IZvV/“Z .я 0,81 494 E
A-5k Хиральное <Ί1°2ν. JL· JL Ay^oh Cl Ji 7 >o v Cl-O-N 0,81 494 E
- 42 038071
A-51 О О \ I z-( Q( 1 А о I 0,82 482 E
A-5m Хиральное <w. AsJL/т'^он F/V<NA 1 Ji ciA^n 0,82 482 E
A-5n Хиральное As A 7>^oh fAANA Ji JL >θ\ C|X^N 0,82 482 E
A-5o О о \__ ) £ / кэ IzJfS*z 0,85 496 В
A-5p Л ., Хиральное Г fl°2N. As. A Av'^oh ί Ύ >□ i 0,85 496 В
A-5q As A/>“ он Ji Ύ >□ i 1,39 494 A
A-5r As A A·4он Cl 1 JL 1 Cl-O-N 1,39 494 A
- 43 038071
A-5s О О \ & 0,86 508 E
A-5t Хиральное <w. Ji Jl· Vo о ciA^n 0,86 508 E
A-5u о о \ / ί / Μ & 0,69 510 E
A-5v Хиральное ί^θ2^. JL ζ>·οη СГ ΧΛ ί JL Vo £ > CI^^N 0 Π 0,69 510 E
A-5w о о \ У=\хЛЛ 0,90 522 E
A-5x Хиральное <w. Ιί Ύ >ο ( / C|X>-N 0,90 522 E
A-5y ΧΧ!λ^Η Cl Ji Ύ >o 1,39 494 A
- 44 038071
A-5z Хиральное N 9H Г « J Cl / λ! /Ί ί I >o Cl-^^N 1,39 494 A
A-5aa О о \ . / 1 / M IZyVj”Z 0,87 522 E
A-5ab Хиральное ri^O N 9H p ΠΜ2 ΐ J Cl j[ T >o 4 0,87 522 E
A-5ac о о \ )=4 \Л / i / ю zz И z-( О 1 *^о 0 1 0,83 508 E
A-5ad Хиральное (^ΑΝ он Ο'^ζ^Λ^Τι-ΛΆ FZ^X·14 \ / Ιί Т >о Cl-^N 0,83 508 E
A-5ae 9 ο-\ I о ^-z u ζ··Οί ζζ 04 Τ Γ { \_ ο ο 1,47 522 A
A-5af Хиральное j^AN он FZ4..XN \ J Ji I )=0^7 Cl-O-N 1,47 522 A
- 45 038071
A-5ag О О \ -Σ.-Ζ.^ς'γ2· 33 0,73 524 E
A-5ah Хиральное Аад. ~ JL/τ’* он 1 Jl V°( / Π 0,73 524 E
A-5ai о о \ 3* 0,71 524 E
A-5aj Хиральное JL.JL Л^-^он CI^X FAA^Vx IT I >°< ) Π 0,71 524 E
A-5ak A0^- он CI^A ί τ ^=° I / CI-^^N H V-o 1,47 560 A
A-5al Хиральное A°2n- ί T >o# 7 Cl-^^N H \-0 1,47 560 A
A-5am A°^n- JL· JL 2t‘^oh βΑΑΩ^δ IT J* >o CI^^N 2,58 526 L
- 46 038071
A-5an Хиральное о он Br \ м A Ji I >=o C|>^N 2,58 526 L
A-5ao Cl />♦· OH Cl J[ X >o ClxX4^N H 2,70 514/516 L
A-5ap QI Хиральное 7> oh θ' J[ T >0 ci-A^n 2,70 514/516 L
A-5aq W-* - A X/S’ OH Ji X >o 0,79 498 E
A-5ar Хиральное fVAi°’n- A JL Λν'^οΗ QI'rX 1, A J J >o ClA^N 0,79 498 E
A-5as N^°2N Ль JL/ύ’^ΟΗ ciO^A J A F/V^v^ Ji X >o CI-O'N 0,71 481 E
A-5at Хиральное n^°2n JL A-Z^oh CIX\^ ί 7 >o d-^N 0,71 481 E
A-5au n^Y>2n Br'XA J. A Ji Ύ >=o ΟΙ-^'-^'Ν Π 0,71 525/527 E
A-5av Хиральное вг^Л J. a Ji Ύ >o CI^^N 0,71 525/527 E
A-5aw Cl JL Λύ^οη Cl J[ Τ’ >o Cl-O-N 0,75 497/498 E
A-5ax d Хиральное nA]°2n Cl >O?N^ Jf T >o CI'^^'N П 0,75 497/498 E
A-5ay ι^Ίιθ2'’ A. J-L Λύoh □ГЛ J a ί X >o ci^n N П 0,72 481 E
- 47 038071
Синтез промежуточного соединения А-6 (способ С).
Экспериментальная процедура синтеза А-6a.
н н
А-4а А'6а
Промежуточное соединение А-4а (0,2 г, 0,47 ммоль) растворяют в МеОН (4 мл) и DCM (1 мл) и обрабатывают каталитическим количеством никеля Ренея. Реакционный сосуд подвергают давлению водорода (6 бар) и реакционную смесь перемешивают до 16 ч. Твердые вещества удаляют путем фильтрации и растворитель фильтрата удаляют под сниженным давлением. Остаток повторно растворяют в EtOAc и воде и обрабатывают разбавленным водным раствором HCl. Водный слой экстрагируют EtOAc, комбинированные органические слои высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают для получения на выходе соединения А-6a, которое очищают путем хроматографии в случае необходимости.
Следующие промежуточные соединения А-6 (табл. 7) могут быть получены аналогичным способом из разных промежуточных соединений А-4.
Таблица 7
№ структура tret [мин] [M+H] + Способ HPLC
А-ба Cl CI>^N 0,50 396 E
А-6Ь Хиральное Ι^ΪΙΗΑ Cl 0,50 396 E
Синтез промежуточного соединения А-6 (способ D).
Экспериментальная процедура синтеза А-6с.
А-5а А'6с
Промежуточное соединение А-5а (1,4 г, 2,91 ммоль) растворяют в МеОН (25 мл) и DCM (16 мл) и обрабатывают каталитическим количеством никеля Ренея. Реакционный сосуд подвергают давлению водорода (6 бар) и реакционную смесь перемешивают до 16 ч. Твердые вещества удаляют путем фильтрации и растворитель фильтрата удаляют под сниженным давлением. Остаток повторно растворяют в EtOAc и воде и обрабатывают разбавленным водным раствором HCl. Водный слой экстрагируют EtOAc, комбинированные органические слои высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают для получения на выходе соединения А-6с, которое очищают путем хроматографии в случае необходи мости.
Следующие промежуточные соединения А-6 (табл. 8) могут быть получены аналогичным способом из разных промежуточных соединений А-5.
- 48 038071
Таблица 8
№ структура tret [мин] [М+Н] + Способ HPLC
А-бс ί Т л=О Μ 1,22 480 А
A-6d Хиральное <W. [1 Г >o 1,22 480 А
А-бе Хиральное ClO^< T * J T ГО N M 1,22 480 А
A-6f Хиральное 1 2l^° C|A>-n 0,53 464 G
A-6g Хиральное 1 2l^° Cl^X^N 0,50 464 G
A-6h Хиральное ί τ >° Ci^X^-N 0,53 464 G
- 49 038071
A-6i Хиральное Ζ^Η2Ν A i| Г >0 Cl-O-N 0,49 464 G
A-6j О о \ V-г /х / ж Z м τζ}(γζ ζ-( ο/ ι >L ο 0,61 466 E
A-6k Хиральное cryN J. , f Χ4^Ν^-/ Π Γ >ο/\ Cl-O^N 0,61 466 E
A-61 ci^X^C ' i 2lX° v M 0,71 464 E
A-6m Хиральное Г iP2' J^JL Л^он CI*7^A I fl I >o v 0,71 464 E
A-6n Хиральное Cl^xX T F/OiV\ |l Г >o V CiXZ-N 0,71 464 E
A-6o ZVzN ClJ , FZ43rN^_/ Il Г Vox Cl^^-N 0,72 452 E
- 50 038071
А-бр _ Хиральное i^|H 2N ί T/=O\ H 0,72 452 E
A-6q Хиральное ί^Η 2Ν Jk, Jk AZoh ί| Г )= o\ M 0,72 452 E
A-6r ΖΛ|Η2Ν. ClJ F/OrVxx JL JL^° I M 0,76 466 В
A-6s Хиральное <w. J^JkLAZ^OH CI^X^C J. 11 I I 0,76 466 В
A-6t ί^^Ν AUk Аг^он CI XA ' 1 1 M 1,25 464 A
A-6u Хиральное Γ^ίΙΗ^ _ CIV4>3^ j Г T 1,25 464 A
A-6v CI^Z^A Ι-к F/^An^A 1 JZVo Г ) 0,77 478 E
- 51 038071
A-6w u m Хиральное μ ПН2, ατί¥Ύ\ j Г >ο / ) CI^X^N 47 Π 0,77 478 E
A-6x |^|НЛ ΧΛύ'Οη ci^N 1 X Vo c > 0 Π 0,56 480 E
A-6y Хиральное crxN т 11 JL L > CI^^X^N 0 П 0,56 480 E
A-6z Ji T Vof ) 0,82 492 E
A-6aa Хиральное Cl fl Г >0 / / C|A^n X> 0,82 492 E
A-6ab JH Cl J T Vo Π 1,24 464 A
A-6ac Хиральное Cl j Г >o а'О^Й 1,24 464 A
- 52 038071
A-6ad О о \ ГЛ ιζ1Χ·,ζ z-( о I X-o A1 0,78 492 E
A-6ae Хиральное |^Sh2n 9h F/Си \JL J Г >0 Cl^>-N 0,78 492 E
A-6af . Q o-ъ T о / z A cm f a___t z / n~& WVX О О 0,74 479 E
A-6ag Хиральное ^η,ν 5Η F/4AN \ / J Г >о CI^O-N 0,74 479 E
A-6ah О - \ _ ¥—г z-^ f ж Z м J(70Z Π ζ-ζ О 1 ό = 0,78 492 E
A-6ai Хиральное 9Н с| / Fr^X \ J 1 Г >о CI-O-N 0,78 492 E
A-6aj J^JLLt^oh Ji JL ( J П 0,63 494 E
- 53 038071
A-6ak Хиральное ΑΑΑϋοη 1 JL Vo ( / П 0,63 494 E
A-6al <W. AsJL ΑτθΗ CI^A A fAAnA\ 11 JL ( 1 CI^^N \-0 П 0,60 494 E
A-6am Хиральное AAA^oh ci^z^X Р/чЛМА\ Il T ^=° ( / CI^^N П 0,60 494 E
A-6an о о \ W iz Уу2 / ° \ ) °Q 2 1,33 530 A
A-6ao Хиральное |^Η2Ν. AsJAA^oh СГ FAO<NArx Il Г I / CIX*4^N н К.Г 1,33 530 A
A-6ap AsJLA^r-'OH Br Il L >o CI^^N M 1,96 469 L
A-6aq Хиральное AsJkAv^oH Il Г 2“° CI^^N 1,96 469 L
- 54 038071
A-6ar Cl |Aih 2n Cl 11 Г FO d'O-N 0,72 484/486 E
A-6as Cl Хиральное κΊΐΗ2^ Cl j Г >o CI'^'^'N H 0,72 484/486 E
A-6at ΧΧ/γοπ ci'rN J. a i T>o Cl^>-N 0,51 468 F
A-6au Хиральное Ру%нЛ JL/VOH CI^Z^V J. A 1 X νθ 0,51 468 F
A-6av n^h2n ClO^^ J A ί TV o ci^^a 0,58 451 E
A-6aw Хиральное Ν^Η2Ν ClO^A J. A 1 XVo CI>^N 0,58 451 E
A-6ax Ш о “xy1 >- z M V 0,45 495/497 F
- 55 038071
А-6ау Хиральное n*Xh2n J I rO Cl^-N 0,45 495/497 F
A-6az Cl nAh2n Cl ί JL V° M 0,64 467/469 E
A-6ba 9’ Хиральное Λη2ν Cl jT Т л=О M 0,64 467/469 E
А-6ЬЬ ί^Η 2Ν Cl Cl N N 0,60 451 E
A-6bc Хиральное A. JL/v^oh A JL Cl N N 0,60 451 E
A-6bd Хиральное Cl ί τ>0 CI-^N 1,22 464 A
Синтез промежуточного соединения А-7.
(Г етеро)ароматические нитроальдегиды А-7, которые не выпускаются серийно, могут быть получены из метиловых предшественников В-3 либо путем образования энамина с использованием DMFдиметилацеталя (^ В-4) и расщепления с использованием NaIO4, либо путем бромирования с использованием NBS/AIBN (^ В-5) и окисления с использованием НМО. Первоначально полученные промежуточные соединения А-7 могут быть модифицированы для получения других промежуточных соединений А-7 (например, путем карбоксилирования).
Экспериментальная процедура синтеза В-4а
Раствор 1-бромо-2,5-диметил-4-нитробензола В-3a (200,0 мг,
0,869 ммоль) и N,Nдиметилформамиддиметилацеталя (124,3 мг, 1,043 ммоль) в DMF (1,0 мл) нагревают до 90°C под микро
- 56 038071 волновым облучением в течение 30 мин. Добавляют дополнительный N,N-диметилформамиддиметилацеталь (207,1 мг, 1,738 ммоль) и полученный в результате раствор нагревают до 90°C под микроволновым облучением в течение 30 мин. Снова добавляют N,N-диметилформамиддиметилацеталь (207,1 мг, 1,738 ммоль) и нагревают до 90°C под микроволновым облучением в течение 30 мин. Затем растворитель удаляют под сниженным давлением для обеспечения необработанного промежуточного соединения В-4а, которое используют без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Экспериментальная процедура синтеза В-4с
К раствору метилового сложного эфира 4-метил-3-нитробензойной кислоты B-3f (10 г, 50,7 ммоль) в DMF добавляют диметоксиметил-диметил-амин (8,2 мл, 119,2 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют воду (200 мл). Образовавшийся в результате осадок фильтруют, промывают содой и высушивают под сниженным давлением для получения промежуточного соединения В-4с.
Следующие промежуточные соединения В-4 (табл. 9) могут быть получены аналогичным способом из разных соединений В-3.
Таблица 9
№ структура tret [МИН] [M+H] + Способ HPLC
В-4а Г Ϊ °2N L 0,86 285 E
В-4Ь 17Br °2N 1х 0,67 272 E
В-4с O^OMe А| °2N Iх n.a. n.a. n.a.
Экспериментальная процедура синтеза А-7а
Раствор неочищенного промежуточного соединения В-4а (232,0 мг, 0,813 ммоль) в THF (2 мл) и воде (2 мл) обрабатывают метаперйодатом натрия (469,9 мг, 2,197 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют EtOAc. Растворитель удаляют под сниженным давлением для получения необработанного промежуточного соединения А-7а, которое используют без дальнейшей очистки.
- 57 038071
Экспериментальная процедура синтеза A-7f
К раствору промежуточного соединения В-4с (10 г, 40,0 ммоль) в смеси THF и воды добавляют NaIO4 (25,6 г, 119,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшийся в результате осадок фильтруют и промывают EtOAc. Жидкости комбинируют и добавляют воду и EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc. Комбинированный органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 и высушивают (MgSO4), фильтруют, концентрируют in vacuo и необработанный продукт A-7f очищают путем хроматографии или рекристаллизации в случае необходимости. Следующие промежуточные соединения А-7 (табл. 10) могут быть получены аналогичным способом из разных соединений В-4.
Таблица 10
№ структура tret [МИН] [М+Н]+ Способ HPLC
А-7а А 0,64 п.а. Е
А-7Ь £твг Ο2Ν 0,54 п.а. А
A-7f СЕ, О Me А п.а. п.а. п.а.
Экспериментальная процедура синтеза В-5а
К раствору метил-2-метокси-4-метил-5-нитробензоата В-Sb (250 мг, 1,088 ммоль) в тетрахлорид углерода (10 мл) добавляют N-бромосукцинимид (251,0 мг, 1,410 ммоль) и 2,2'-азобис(2метилпропионитрил) (2,0 мг, 0,012 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмации в течение 3 дней, а затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию гасят водой и водный слой экстрагируют DCM. Комбинированный органический слой высушивают (MgSO4), фильтруют, концентрируют in vacuo и необработанный продукт В-5а очищают путем хроматографии в случае необходимости.
Таблица 11
№ структура tret [МИН] [М+Н]+ Способ HPLC
В-5а ГТ O2N у в г 0,61 304 Е
- 58 038071
Экспериментальная процедура синтеза А-7с
К раствору промежуточного соединения В-5а (50,0 мг, 0,164 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют 4 А молекулярные сита и N-метилморфолин-N-оксид (40,0 мг, 0,341 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду, молекулярные сита удаляют путем фильтрации и фильтрат экстрагируют DCM. Комбинированный органический слой высушивают (MgSO4), фильтруют, концентрируют in vacuo и необработанный продукт А-7с очищают путем хроматографии в случае необходимости.
Таблица 12
Экспериментальная процедура синтеза А-7е
Pd(OAc)2, Br dppf, CO o2n
Ο,Ν
MeOH/NEt3
А-7е
Раствор 5-бромо-4-фторо-2-нитробензальдегида A-7d (15,0 мг, 0,605 ммоль) в МеОН (40 мл) обрабатывают 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроценом (36 мг, 0,065 ммоль), диацетатом палладия (14,0 мг, 0,062 ммоль) и триэтиламином (210 мкл, 1,496 ммоль). Реакционный сосуд подвергают давлению моноксида углерода (7 бар), реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают до 16 ч. Полученный в результате раствор фильтруют над Isolute® и растворитель фильтрата удаляют под сниженным давлением для обеспечения необработанного промежуточного соединения А-7е, которое используют без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Таблица 13
Синтез промежуточных соединений с В-Зс по В-3e.
Экспериментальная процедура синтеза промежуточного соединения В-Зс o2n
CI в-зь
Pd(OAc)2, XPhos, K3[Fe(CN)6] x 3 H2O K2CO3 o2n
В-Зс
К раствору 1-хлоро-2-метокси-5-метил-4-нитробензола (1,000 г, 4,960 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (2 мл) добавляют диацетат палладия (111 мг, 0,496 ммоль), ферроцианид тригидрат калия (524 мг, 1,240 ммоль), XPhos (473 мг, 0,992 ммоль) и карбонат калия (171 мг, 1,240 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 140°C под микроволновым облучением в течение 30 мин. Добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Комбинированный органический слой высушивают (MgSO4), фильтруют, концентрируют in vacuo и необработанный продукт В-Зс очищают путем хроматографии в случае необходимости.
Экспериментальная процедура синтеза промежуточного соединения B-3d
- 59 038071
Раствор В-Зс (316,0 мг, 1,644 ммоль) в АсОН (6 мл), серной кислоты (6 мл) и воды (6 мл) нагревают до 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Комбинированный органический слой высушивают (MgSO4), фильтруют, концентрируют in vacuo и необработанный продукт B-3d очищают путем хроматографии в случае необходимости.
Экспериментальная процедура синтеза промежуточного соединения В-3e
SOCI2 МеОН ОН _____
O2N
B-3d o2n
В-Зе
К раствору неочищенного промежуточного соединения B-3d (103,0 мг, 0,488 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют тионилхлорид (360 мкл, 4,963 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°C и перемешивают до 16 ч при этой температуре. Добавляют воду и раствор экстрагируют DCM. Комбинированные органические слои высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют под сниженным давлением. Комбинированный органический слой высушивают (MgSO4), фильтруют, концентрируют in vacuo и необработанный продукт В-3e очищают путем хроматографии в случае необходимости.
Таблица 14
№ структура tret [МИН] [M+H] + Способ HPLC
В-Зс 1,04 n.a. А
B-3d о' О °2Ν<Λ| 0,17 210 А
В-Зе О °2Ν 0,59 226 Е
Синтез промежуточного соединения А-8 (способ Е).
Экспериментальная процедура синтеза А-8а
Промежуточное соединение А-6с (2,18 г, 4,85 ммоль) растворяют в DMF (3 мл) и обрабатывают метиловым сложным эфиром 4-формил-3-нитробензойной кислоты A-7f (0,97 г, 4,65 ммоль) и АсОН (0,24 мл, 4,27 ммоль). Через 1 ч полученную в результате смесь охлаждают до 0°C и медленно добавляют триацетоксиборогидрид натрия (2,6 г, 11,6 ммоль). Охлаждающую ванну удаляют и смесь перемешивают до 16 ч. Водный слой экстрагируют DCM и органические слои комбинируют. Растворители удаляют под сниженным давлением и остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой высушивают сульфатом натрия и растворитель выпаривают для получения неочищенного соединения А-8а, которое очищают путем хроматографии в случае необ
- 60 038071 ходимости.
Следующие промежуточные соединения А-8 (табл. 15) могут быть получены аналогичным способом из разных промежуточных соединений А-6 и А-7.
Таблица 15
№ структура tret [МИН] [M+H]+ Способ HPLC
А-8а \^*NO2 HN JL JL Χγ^ΟΗ CI^A J. A If T >0 CI^^N 1,46 643 A
А-8Ь Хиральное vAno2 Ai N< cAZa F^V^ 1 I Vo H 1,46 643 A
А-8с O— Хиральное Oss/ VZ^NO2 I^S HN JL JL λζ°Η Ji T>° CI'^N 1,46 643 A
A-8d О о \ Vx'O °yos )—( 1 T Zx iz yyz 0,84 643 E
А-8е Хиральное o^C^*no2 hn С1'2хл II A 1 JL^=° C|>^N 0,84 643 E
A-8f θζ Хиральное O^*C^NO2 ίΑιHN JksJL ΛΖ^ΟΗ \ I, A Fz43rN\Z^ Ji JT>0 C|>^N 0,84 643 E
A-8g °Z \ VZ^no2 ί^ϊΙ HN JL X Х‘^он CIX>OG^ Ji T Vo CIX*S^'*N H 0,83 673 E
- 61 038071
- 62 038071
- 63 038071
- 64 038071
- 65 038071
A-8an \ 0 1,51 657 А
d x Q 2 Y о ./ )~z A t_Ύ о о
A-8ao \ 0 О-γ Хиральное <γ^Ν02 ?H Ji Ύ >o CI>^N 1,51 657 А
A-8ap X 1>no2 HN ci f aan xJL Ji T >o > Cl/^N 0,94 685 Е
A-8aq q Хиральное W~no2 ΗΊ ?H FX4,.XN Ji T >o 4 Cl-^N 0,94 685 Е
A-8ar \ 0 ъ ΚΛνο2 i^hn; ?h ci Ji T >=o 01^^* N 0,92 671 Е
A-8as q. /,θ Хиральное W~no2 Hhi ?H “WeO Ji I >0 Cl-^N 0,92 671 Е
A-8at \ 0 1>no2 Hhi ?H Cl j I >0^^ ci-A^n 0,87 683 F
A-8au ' о θ-Ϋ Хиральное 1γ^ΝΟ2 Η^. °Н С| /^| FZ^‘XN \ J J A CI>^N 0,87 683 F
- 66 038071
A-8av '3 VAN02 HN JL JL AZ4h Ji T >0 ( / Π 0,84 687 E
A-8aw q-, Αθ Хиральное hn JL JL Xz^oh ί Ύ >=o ( / Π 0,84 687 E
A-8ax KAno2 HN X1XAOH f/4An>\ CI^S^N 4-0 0,80 687 E
A-8ay q >Q Хиральное y-NO2 hn JL· JL Λν'4Η ciO^a fX\NV\ ί I v°r) 4-0 0,80 687 E
A-8az \ о 3 KAno2 ί*^ hn CI Z^X H \-0 1,54 723 A
A-8ba Ο^Αθ Хиральное ^~no2 Hhi ci^X F/%^NAr\ Ji I >o# 7 CI^'^N У^ H \-0 1,54 723 A
A-8bb 0-ζ»θ Хиральное ^~no2 HN J^JL Л>^он Cl фчЯуу Ji Jl >° ΐ 7 y”7 H V-o 1,54 723 A
A-8bc ✓ 0 Zassx N02 HN JL JL X-r-^OH ciaxU^ Ji 7 >o ί 7 ci^^n V7 H 4-0 1,54 723 A
- 67 038071
A-8bd θζ Хиральное o^C^*no2 АьАА'^он 1 ЛУ=°1 / CI^^N V7 H \-o 1,54 723 A
A-8be °x VANO2 Α^ΑΑτ“^θΗ 1 A 1,48 687 A
A-8bf 00 о A_ V/A £ / /=^ ° f °U } 1,48 687 A
A-8bg o^ Cl |A HN As A /ύ^οη Cl 1,52 677 A
A-8bh Хиральное □^θ·· VA NOCI Д 2 Гн hn As А Лх^он CIY<Q^ ί 7 >=□ CI'^^'N 1,52 677 A
A-8bi °έ FY^>1 HN As A ΛΆ^θΗ θ'γςΟ^Δ Il I d+^N 0,85 661 E
A-8bj O— Хиральное Af NO2 FY^>] HN Ач А Аг^он IT T >=□ H 0,85 661 E
A-8bk Br Vf N02 Hhi As A Ar^oH 11^° 0,93 683 E
- 68 038071
А-8Ы Хиральное Br. Vf N02 JL JLZ-Z^oh CI'XA I, A Ji T Vo Cl-^N 0,93 683 E
A-8bm F Br^A\ Vf N02 i4^ HN- JL JLZ-Z^oh CI'Z^A J. A Ji Ύ Vo 0,93 683 E
A-8bn Хиральное __ Вг^Л N02 JL JL Xz^oh Cl Ji 1^° 0,93 683 E
A-8bo ΒΓ~^~ΝΟ2 JL JL Кан 1 JL V° d-^N 1,27 642 К
A-8bp Хиральное Br—/^\ ^>no2 Hl^! JL JL Λ-Ζ^θΗ CI XA J. A Ji X >=o 1,27 642 К
A-8bq Br^\ N02 ί4^ HN J. A FZ%».X'Ns^° 1 X Vo CiZs^N 1,73 643 A
A-8br Хиральное \ Br^/\ N02 i4^ HN JL JL Zv'^oh 1 X Vo 1,73 643 A
A-8bs Br^TNv (^il hn JL £ A’'^oh CIAXS?^ 1 JL d'^N 0,94 630 E
A-8bt Хиральное \^*no2 ί4^! hn JL JL Λ-ζ^θΗ СГ J. A J[ JL Vo οι^Λ-ν 0,94 630 E
- 69 038071
- 70 038071
А-8сс Хиральное 1^no2 Cl £ j2V° 0,85 657 E
A-8cd О— Хиральное \ 1>νο2 ΗΝ Λ1, θ' ί 1>Ο 1,44 687 A
А-8се Хиральное θζ Ο^^^ΝΟ2 C‘ ί x^=° Cl-^N 0,84 657 E
A-8cf Хиральное \ Вг^/Д 4^*NO2 г jtno Cl-^N 0,92 693 E
Синтез промежуточного соединения А-7 (способ F).
Экспериментальная процедура синтеза промежуточного соединения A-8cg
1- с<
А-8сд
Промежуточное соединение А-6a (200 мг, 0,505 ммоль) растворяют в DMF (4 мл) и обрабатывают метиловым сложным эфиром 4-формил-3-нитробензойной кислоты А-7а (108 мг, 0,501 ммоль) и АсОН (60 мкл, 1,05 ммоль). Через 1 ч медленно добавляют триацетоксиборогидрид натрия (250 мг, 1,15 ммоль) и смесь перемешивают в течение суток. Добавляют (44,7 мг, 0,505 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Медленно добавляют триацетоксиборогидрид натрия (250 мг, 1,15 ммоль) и смесь перемешивают в течение суток. Добавляют воду и смесь экстрагируют DCM и комбинированный органический слой высушивают сульфатом натрия. Растворители удаляют под сниженным давлением для получения неочищенного промежуточного соединения A-8cg, которое очищают путем хроматографии в случае необ ходимости.
Следующие соединения А-8 (табл. 16) могут быть получены аналогичным способом из разных промежуточных соединений А-6, А-7 и различных альдегидов.
- 71 038071
Таблица 16
№ структура tret [мин] [M+H] + Способ HPLC
A-8cg K^no2 Xs JL Λν'^ΟΗ ί Ύ >o □ 0,91 657 E
A-8ch Хиральное \ О X KAno2 X^ JL Λν^ΟΗ II I >o LI Cl-O-N 0,91 657 E
A-8ci о о \__ vaZA 4 a \=/ o- Γτ 1 x tz ° I 2-( Jr О \ у Z ° -° V X 0,91 657 E
A-8cj У. .0 Хиральное X VAno2 HN ίι^κ Ji T >o Y 0,91 657 E
A-8ck o* ,° ? 4 \ о 5-Z и о Хт'г’-ЧА4z:c 1 / )—( --° /=\ \ / V_Ar\_ \_ о О 0,85 679 E
A-8cl 0 Хиральное V^no2 HN CI^A F/%\NA. J[ Ύ >0 x F F 0,85 679 E
- 72 038071
Синтез соединений (I) (способ G).
Экспериментальная процедура синтеза соединения I-1
Промежуточное соединение А-8а (2,88 г, 4,48 ммоль) растворяют в iPrOH (25 мл) и воде (4 мл) и медленно добавляют гидроксид кальция (2,35 г, 41,9 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют EtOAc и обрабатывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты. После экстрагирования водного слоя с использованием EtOAc органические слои комбинируют и высушивают сульфатом натрия. Растворители удаляют под сниженным давлением для получения неочищенного соединения I-1, которое очищают путем хроматографии.
Следующие соединения (I) (табл. 17) могут быть получены аналогичным способом из разных промежуточных соединений А-8.
Таблица 17
№ структура tret [МИН] [М+Н]+ Способ HPLC
1-1 ОН О=< 0 Il Т Vo Cl-O-N 1,10 593 А
1-2 Хиральное ОН оЧ ^-1^0 ци 1 Л >0 CI-O-N 1,09 593 А
1-3 Хиральное ОН 'Я J Г >0 CI-O-N 1,Ю 593 А
- 73 038071
1-4 0, VOH Г jl LJ Ci'ta L A j I C|A^N 1,04 593 A
1-5 HO >° P у Хиральное Г jl I J Cl ΖλΊ A fAA\A j 1 C|A>.n 1,04 593 A
1-6 ^V°h Хиральное C__/ A FX4-\ns^ 11 A CiA^N 1,05 593 A
1-7 OH - Г X LJ οΐ'Λλ i A Ji T V© CI'O-N 1,09 623 A
1-8 Хиральное OH оЧР* 0 i 1 LJ CI'ZaJ A fAANxA 1 JL Vo 1,09 623 A
1-9 Хиральное OH °K/°” 1^1 kJ J Г CI^O-N 1,09 623 A
1-10 / °< ^Xn'n^° Г 1 LJ CI'ZA 1 A 1 AVo CI-V^N 1,01 623 A
1-11 Хиральное / 0^ u ^.N. >*o Г jl и 11 1 ^o CI^O-N 1,06 623 A
- 74 038071
1-12 Хиральное / , ΖϊιΝν j а [1 Г Vo CI-^N 1,06 623 A
1-13 о о \ XZ ч/Л/ V 1,45 627 A
1-14 0 ❖ ✓ Хиральное Г il D Cl^yx 7 А ί Т >0 CI-^N 1,45 627 A
1-15 0 \\ ✓ Хиральное э« jClij II Г Vo Cl Η 1,45 627 A
1-16 ^Xn'n^° Г 1 О οΖ/λΊ A 1X CI>^N 1,54 604 A
1-17 N Хиральное 4 ^N. XO ί! Ό ci ±1 Г Vo CI^O-N 1,54 604 A
1-18 F Br N-rj 0 Г 1 L> 1 1 Vo 1,03 647 E
1-19 Хиральное F .Br ^ίίίχΝ. V° г x у 1 JL У° Cl-^N 1,03 647 E
- 75 038071
1-20 Μ ί Τ>0 Cl^-N 1,02 647 E
1-21 Br F Хиральное Π Ό H Г >o CI^^N 1,02 647 E
1-22 $ ,'A0 XX о СГХЛ J A 1 XVo 643 1,73 A
1-23 Rr Хиральное \ j ^n' KQ XX kJ d<zyV7 A j Г >0 CI-^N 643 1,73 A
1-24 Br XX kJ Cl ΖλΊ A f/4AnM Jl Г >o CI-O-N 1,27 642 К
1-25 Хиральное Br N. Ko XX kj CizzX ! A ί X Cl-O-N 1,27 642 К
1-26 Br 4 ^N. К XX kJ CI'zX 7 A F/Mn^ J[ T >0 CI>^N 628 1,53 A
1-27 Rr Хиральное j XX kJ Cl 1X 628 1,53 A
- 76 038071
1-28 ОН Хиральное 0=^, С| 1Л Vo 1,10 607 A
1-29 Хиральное 1 II К/ Д A F J Г >о CI^O-N 1,10 607 A
1-30 ОН Хиральное оЧ ^χ%Χο £ X XJ- CI^XA = А 11 JL Vo CI-O-N 1,09 607 A
1-31 ОН Хиральное О< d/y\Y А F j Г Vo C|A>-N 1,10 607 A
1-32 ОН оЧ ^N. Х° £ X О α7χ\Ρ< 1 JL^° 1,16 609 A
1-33 ОН Хиральное о ^χΝ.ν° Г X kJ ci'rX J к 1 JL Vo Cl N 1,14 609 A
1-34 ОН V .^XN'bV0 г x и Il Г Vo \7 Cl^^x^N 1,12 607 A
1-35 он v Qaf Хиральное ^χ Ν. Vo Γ X Il J Vo \7 Cl-^N 1,12 607 A
- 77 038071
1-36 O’ OH 1,10 595 А
il ΐ ^ο
Cl7/ F Cl^ II i. H 'Ns>L ^0
1-37 O’ OH xz Хиральное 1,10 595 А
4Ν. ' ll * ^*0
cA F z ][ Cl^ II κ sA*N Η 'Nx>L ^0
1-38 0’ ОН _✓ Хиральное 1,10 595 А
й ^•ο
Cl7/ F z Cl^ Η 'N4>L Но
1-39 0= ОН 1,14 609 А
\ 1 ν.> Ό
JL 1 F^ Cl Αν Η = 0 /
1-40 0= ОН Хиральное 1,14 609 А
г il Ν. > Ό
JL l| Cl'y /Χ-ι ΑΝ η = 0 /
1-41 0= он 1,12 607 А
L 1 ν. >
JL 1 F< CI^Li Of1 Αν η = 0 jT
1-42 0я он ; Хиральное 1,12 607 А
\ 1 ν,ν 0
JL 1 FZ ί СГ— Αχι Αν η = 0
1-43 0= он 1,16 607 А
Ν. > il λ •о
ClA^ F/ Ji Cl^ II χ, Α*ν Η = 0
- 78 038071
1-44 v ОН Хиральное К° ΓΙΟ Cl 1 Γ 1,16 607 A
1-45 Ο ο \ X/ ° Ηο-τΛ of > 1,15 607 A
1-46 ΩΗ θ Хиральное ^^χΝ«ΝΚο ΓΙΟ С| 1 Γ Vo CI^O-N 1,15 607 A
1-47 ОН °=4 ^N. Ко ΓΙΟ οι'ζχΊ А 1 JL Ко F F 1,08 629 A
1-48 он ν Хиральное ^.N. Kq γιο ci^MAf JL JL f F Cl-O-N 1,08 629 A
1-49 OH 0 ,^νΓΚ 0 Cl k> cizrX J ГУ 1 JL Ko CI'^'^N 1,16 621 A
1-50 OH qbZ Хиральное Kq Г jl О IT T>o ci>O-N 1,16 621 A
1-51 OH o=x. Г 1 kJ C FxC^X Ns^C° 1 JlKo 0,94 623 A
- 79 038071
1-52 ОН 0 Хиральное ^х ν'Ко г χ о Cl Ji CI-O-N 0,94 623 А
1-53 О О \ tz / 1,20 635 А
1-54 Хиральное ν' Ко г χ о . Cl'rx 7 Ιϊ 1 A dX^-N 1,20 635 А
1-55 ОН оХ 0 г х О α«?Ό 1 jrv° Cl+^N 1,13 607 А
1-56 ОН Хиральное О=< ^x%So г х ν; С| 1 A V° 1,13 607 А
1-57 V о-ч Т о Jr ZI ΤΙ L . \_/ o.A^z^/ ъ-А о 4 \\=/ о о 1,20 635 А
1-58 он qb/ Хиральное ,^χν' К° г х и С|эАм-<Х П Г >0 CI-O-N 1,20 635 А
1-59 ОН ,^χΝ' V.Q XX о м ЛЛ FAOcN V? 11 J >о C|X^-N 1,16 621 А
- 80 038071
1-60 0 OH Хиральное 1,16 621 А
П «
Cl7/* F Cl7* H *Ν V/
1-61 0 OH 1,18 625 А
N. ’ Π i ^-0
Cl7/ F > Cl7* И к H 'Ν \ J
1-62 Хиральное OH □4_ 1,18 625 А
ίχΝ* П
Cl F cr II ^Ν-\ J >0'— Ν Η
1-63 0= OH 1,00 637 А
n’n 11 1 ^•0
Cl7/7 F Cl7* II X H 1Γ ζ4 ъ
1-64 0= OH Хиральное 1,00 637 А
N. ? Η л ^-0
Cl7?7 Fz Cl A II x ZN H fUCo ^0
1-65 0= 0,98 637 А
у 11 л -О
Cl7/7 F f Cl7* II x ZN Η Со =0
1-66 0s ОН Хиральное 0,98 637 А
Ν. > 0
JL ci7/ F^ Cl 1 χ An Η СО = 0
1-67 0= ОН 0,98 673 А
Г | Ν. > *0
Cl7/7 Cl7** Αν η = 0 ^0
- 81 038071
1-68 0 OH Хиральное 1,00 673 A
π n. < ^0
Cl Τ' F z 1 Cl^ 1] H •nx>LjI ^0
1-69 0 OH Хиральное 1,01 673 A
j| n'n' ^*0
CI^Z F > Jf Cl^ H ’nx>L 1 ^0
1-70 HO ®0 1,05 673 A
fl n,n
ci^ F z Ji Cl^ J H nX J >=o
1-71 Хиральное HO ®0 1,05 673 A
fl n,n
CI^Z F z J Cl^ J H •nx>LjI ^0
1-72 0 OH 1,09 637 A
. N. ll
Br*^ F cr Vo N H
1-73 0 OH Хиральное 1,09 637 A
sN,r |]
Br F Clx Vo N H
1-74 0 OH 1,10 627 A
c y N. fl J 0
ci^4 F Clx II Vo N H
1-75 0 OH Хиральное 1,10 627 A
c y n. ll 1 0
ci**4 F Clx II Vo N H
- 82 038071
1-76 ОН Ο=< F.^% ΤΙ ο 11 JL Cl-O-N 1,04 611 A
1-77 ОН Хиральное 0=(, F^^NZO T JI kJ CIT£U 1 Г Vo 1,04 611 A
1-78 OH 0=( 1 JL Vo C|X^-N 1,02 594 A
1-79 ОН Хиральное 0=( N 1Ϊ? 11 JL >0 CI^X^N 1,02 594 A
1-80 OH 0=(. J T >0 CI^X^N M 1,04 638/640 A
1-81 ПН Хиральное / A N A J Г >o CI>^N 1,04 638/640 A
1-82 OH 0=( c| i iVo C|>^N 1,06 610 A
1-83 OH v Хиральное Λ с|Тс?Сд ί iVo Cl-O-N 1,06 610 A
- 83 038071
1-84 ОН О=< г χ О Cl Ji Т>о CI^N N 1,00 594 A
1-85 Хиральное ОН О К Г X С| ΛλΊ Α JL X CI^n N П 1,00 594 A
1-86 он Хиральное ° Vyo^ Л X Az J A Ji T >o Cl-O-N 1,12 607 A
1-87 OH qz Хиральное 0 йУО A1*' J Cl i T>O Cl^>-N 1,10 637 A
1-88 О. пн У Хиральное YVo^ £1 Az Cl 1 xVo ciAAn 1,03 607 A
1-89 Br Хиральное Yy 0^ ^χΝ-Ν J JT χΑο C-^-N 1,77 655 A
Синтез других соединений (I) путем амидирования первоначально полученных соединений (I). Экспериментальная процедура синтеза соединение I-90
1-1 I-90
Раствор соединения I-1 (10,0 мг, 0,017 ммоль) в DMF (0,5 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают HATU (7,0 мг, 0,019 ммоль) и DIPEA (8 мкл, 0,051 ммоль). Через 15 мин добавляют аммиак (193 мкл, 7N в МеОН, 1,35 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрат очищают путем хроматографии с обращением фаз для получения на выходе соединения I-90.
Следующие соединения (I) (табл. 18) могут быть получены аналогичным способом из первоначально полученных соединений (I) и различных аминов.
- 84 038071
Таблица 18
Синтез других соединений (I) путем карбоксилирования первоначально полученных соединений (I). Экспериментальная процедура синтеза соединение I-94
1-18 |-94
Соединение I-18 (45,0 мг, 0,070 ммоль) растворяют в МеОН (40 мл) и обрабатывают 1,1'бис(дифенилфосфанил)ферроценом (4,0 мг, 0,007 ммоль), диацетатом палладия (2,0 мг, 0,009 ммоль) и триэтиламином (60 мкл, 0,427 ммоль). Реакционный сосуд подвергают давлению моноксида углерода (7 бар), реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают до 16 ч. Полученный в результате раствор фильтруют над Isolute® и растворитель фильтрата удаляют под сниженным давлением для получения неочищенного соединения I-94, которое очищают путем хроматографии.
Следующие соединения (I) (табл. 19) могут быть получены аналогичным способом из разных соединений (I).
- 85 038071
Таблица 19
№ структура tret [МИН] [M+H] + Способ HPLC
1-94 О О \ V °' 0,92 625 E
1-95 Хиральное Q. 4' χχ о 11 1 Vo dX^-N 0,92 625 E
1-96 О о \ ^\ \/ ° v'' 0,94 625 E
1-97 q^P рХиральное XX О Cl^rX J A ί L Vo CI'O-N 0,94 625 E
1-98 / 0 XX и Cl z\7 А Ji TVo CI>^N 0,19 621 J
- 86 038071
1-99 Хиральное о О XX О Ji JT >о C|AAn 0,19 621 J
1-100 XXU Cl ΖλΊ A Ji T >O ciAAn 1,04 621 A
1-101 (D Vo Ko XX О JL A Ji T >o ciAAn 1,04 621 A
1-102 £ χχο Cl ζλΊ A fAAA Ji T >o ci^A Π 0,86 608 E
1-103 Хиральное Q θ H Ζ^Ν’Ν ° XX CI<XU ί JT >o CI^Z-N 0,86 608 E
1-104 θ^θχ Хиральное TV 0^ ^Sn'N ) XXa< JT TVo CI-4Z-N 1,61 635 A
Синтез других соединений (I) путем омыления первоначально полученных соединений (I). Экспериментальная процедура синтеза соединения I-105
1-94 1-105
- 87 038071
Соединение I-94 (40,0 мг, 0,064 ммоль) растворяют в THF (2 мл) и воде (1 мл) и обрабатывают гидроксидом лития (10 мг, 0,418 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч образовавшийся в результате раствор подкисляют разбавленной лимонной кислотой и водный слой экстрагируют DCM. Комбинированные органические слои высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Очистка путем колоночной хроматографии с обращением фаз обеспечивает соединение I-105.
Следующие соединения (I) (табл. 20) могут быть получены аналогичным способом из первоначально полученных соединений (I).
Таблица 20
№ структура tret [МИН] [M+H] + Способ HPLC
1-105 О, ^χΝ. >0 Г 1 о А Л Il Г >о 1,04 611 A
1-106 Хиральное СТ Г 11 1 > ciA?£Vx Il Т >о Cl-O-N 1,04 611 A
1-107 О о \ ?\ \/ ° HO-rY° V 1,06 611 A
1-108 он θ / р Хиральное Г 1 о С|/ЛЛ J А Il Г >о C|A>-N 1,06 611 A
1-109 О, ^-он О £ 1 kJ Cl'zx А А 11 1 яо CiAs^N 1,05 607 A
1-110 Хиральное гм. r*Un N.Vq Г1 kJ 12СУ° C|XJ-N 1,04 607 A
1-111 Хиральное| С) kJ Cl'yVj л Fiz4-XNs^^ 1 JlVo ciAJ-n 1,03 607 A
- 88 038071
1-112 (Э \ ?°Н Г1 11 JL Ci-O-N 1,02 607 А
1-113 Хиральное О ^-ОН Г jl LJ CI ΖλΊ А 1 XVo ci*AAn 1,02 607 А
1-114 Ч-он Я i jl и Cl/r\7 А ί Τ>Ο ci-CAn 1,00 594 А
1-115 Хиральное θ4-ΟΗ Я ,^ΧΝ’Ν О Γ1 CI'XX I A J L Уо d-O-N 1,03 594 А
1-116 Хиральное я 11 Τ CI-O-N 1,03 594 А
1-117 О. пн Хиральное Ύ> С) АГ - ) Cl ί 1>о 1,02 621 А
В следующих примерах описывается биологическая активность соединений в соответствии с изобретением без ограничения изобретения этими примерами.
Соединения формул (I), (Ia) и (Ib) характеризуются разнообразными возможностями применения в области терапии. Особенно следует упомянуть случаи применения, в которых задействуется ингибирующее влияние на пролиферацию культивируемых человеческих опухолевых клеток, а также на пролиферацию других клеток, таких как, например, эндотелиальные клетки.
Анализ AlphaScreen с ингибированием MDM2-p53.
Этот анализ применяют для того, чтобы определить, ингибируют ли соединения взаимодействие p53-MDM2 и, таким образом, восстанавливают ли функцию р53.
мкл соединения в 20% DMSO (последовательные предварительные разбавления соединения осуществляют в 100% DMSO) пипеткой переносят в лунки белого планшета OptiPlate-96 (PerkinElmer). Смесь, состоящую из 20 нм белка GST-MDM2 (аа 23-117) и 20 нм биотинилированного пептида р53 дикого типа (включающего аа 16-27 человеческого р53 дикого типа, аминокислотной последовательности QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-Biotin, молекулярная масса 2132,56 г/моль), приготавливают в аналитическом буфере (50 мМ Tris/HCl, pH 7,2; 120 мМ NaCl; 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA); 5 мМ дитиотреита (DTT); 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA); 0,01% Tween 20). 30 мкл смеси добавляют к соединению разной степени разбавления и инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре с осторожным взбалтыванием планшета при 300 об/мин. Затем добавляют 15 мкл предвари
- 89 038071 тельно смешанных глутатионовых акцепторных шариков AlphaLISA и стрептавидиновых донорных шариков AlphaScreen от PerkinElmer (в аналитическом буфере в концентрации по 10 мкг/мл) и образцы инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре в темноте (со взбалтыванием при 300 об/мин). Затем сигнал измеряют при помощи анализатора Envision HTS Multilabel Reader от PerkinElmer с применением протокола AlphaScreen от PerkinElmer.
Каждый планшет содержит отрицательные контрольные образцы, в которых биотинилированный р53-пептид и GST-MDM2 удалены и заменены на аналитический буфер. Отрицательные контрольные значения вводят как нижнее базисное значение, используя программу GraphPad Prism для расчетов. Кроме того, пипеткой отмеряют положительный контрольный образец (5% DMSO вместо испытуемого соединения; со смесью белка/пептида). Определение значений IC50 осуществляют, используя программу GraphPad Prism 3.03 (или ее более поздние версии).
В табл. 21 показаны значения IC50 примеров соединений, определяемые при помощи вышеупомянутого анализа.
Таблица 21
№ IC50 MDM2 [нм]
1-1 9
1-2 5
1-3 557
1-4 8
1-5 7
1-6 619
1-7 9
1-8 5
1-9 818
1-10 18
1-11 10
1-12 986
1-13 87
1-14 51
1-43 20
1-45 97
1-47 19
1-49 37
1-51 41
1-53 49
1-55 32
1-57 76
1-59 36
1-61 32
1-63 15
1-65 31
1-67 7
1-68 3
1-69 2144
1-70 4
1-72 12
1-74 13
1-76 13
1-78 7
№ IC50 MDM2 [нм]
1-15 261
1-16 331
1-28 51
1-29 520
1-30 10
1-31 100
1-32 19
1-33 9
1-34 80
1-36 16
1-37 12
1-38 797
1-39 48
1-41 40
1-80 6
1-82 8
1-84 33
1-86 35
1-87 37
1-88 10
1-90 26
1-91 95
1-92 13
1-105 13
1-107 18
1-109 И
1-110 7
1-111 617
1-112 15
1-114 9
1-115 4
1-116 144
1-117 6
Анализы пролиферации клеток.
Анализ Cell Titer Glo, например, для клеток SJSA-1, SKOV-3, RS4-11 и KG-1.
Клетки SJSA-1 (остеосаркома, р53 дикого типа, АТСС CRL-2098TM) высевают в двух экземплярах в 1-й день в 96-луночные микротитровальные планшеты с плоским дном (white Packard View Plate 96 well Cat. No. 6005181) в 90 мкл среды RPMI, 10% эмбриональной телячьей сыворотке (FCS, например, от JRH Biosciences #12103-500M, Lot.: 3N0207) при плотности 2500 клеток/лунку. Возможен любой другой совместимый с люминесценцией формат планшета.
Подобным образом мутантные клетки р53 SKOV-3 (аденокарцинома яичника, АТСС НТВ-77™) высевают в двух экземплярах в 96-луночные микротитровальные планшеты с плоским дном в 90 мкл среды McCoy, 10% FCS при плотности 3000 клеток/лунку.
На 2-й день 5 мкл разбавленных испытуемых соединений в диапазоне концентрации приблизительно от 0,6 до 50000 нм добавляют к клеткам. Клетки инкубируют в течение трех дней в увлажненном, CO2-контролируемом инкубаторе при 37°C.
Клетки р53 дикого типа RS4-11 (острый лимфобластный лейкоз, АТСС CRL-1873™).
День 1: клетки RS4-11 высевают в 96-луночные микротитровальные планшеты с плоским дном
- 90 038071 (white Packard View Plate 96 well Cat. No. 6005181) в 90 мкл среды RPMI, 10% эмбриональной телячьей сыворотке (FCS, например, от JRH Biosciences #12103-500M, Lot.: 3N0207) при плотности 5000 клеток/лунку. Возможен любой другой совместимый с люминесценцией формат планшета.
День 2: 5 мкл разбавленных испытуемых соединений в диапазоне концентрации приблизительно от 0,3 до 25000 нм (возможны альтернативные варианты схем разбавления) добавляют к клеткам. Клетки инкубируют в течение трех дней в увлажненном, CO2 контролируемом инкубаторе при 37°C. Конечная концентрация DMSO составляет 0,5%.
Мутантные клетки р53 KG-1 (острый миелогенный лейкоз, АТСС CCL-246).
День 1: клетки KG-1, включающие мутацию р53 в донорном сайте сплайсинга экзона 6/интрона 6 высевают в 96-луночные микротитровальные планшеты с плоским дном (white Packard View Plate 96 well Cat. No. 6005181) в 90 мкл среды IMDM, 10% FCS (JRH Biosciences #12103-500M, Lot.: 3N0207) при плотности 10000 клеток/лунку. Возможен любой другой совместимый с люминесценцией формат планшета.
День 2: 5 мкл разбавленных испытуемых соединений в диапазоне концентрации приблизительно от 0,3 до 25000 нм (возможны альтернативные варианты схем разбавления) добавляют к клеткам. Клетки инкубируют в течение трех дней в увлажненном, CO2 контролируемом инкубаторе при 37°C. Конечная концентрация DMSO составляет 0,5%.
Оценку всех анализов Cell Titer Glo производят на 5-й день после высевания. На 5-й день 95 мкл реагента Cell Titer Glo (Cell titer Glo Luminescent Cat. No. G7571, Promega) добавляют в каждую лунку и инкубируют в течение дополнительных 10 мин при комнатной температуре (с перемешиванием). Люминесценцию измеряют при помощи Wallac Victor с применением стандартного считывания люминесценции. Значения IC50 рассчитывают, используя стандартные алгоритмы Левенберга-Марквардта (GraphPad Prism).
Кроме того, несколько других линий раковых клеток, взятых из разных тканей, являются чувствительными к соединениям (I), (Ia) и (Ib). Примерами могут быть NCI-H460 (легкие), Molp-8 (миелома) и MV4-11 (AML).
Согласно их биологическим свойствам соединения формул (I), (Ia) и (Ib), их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли всех вышеупомянутых форм являются подходящими для лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерной или патологической пролиферацией клеток.
К таким заболеваниям относятся, например, вирусные инфекции (например, ВИЧ и саркома Капоши); воспалительные и аутоиммунные заболевания (например, колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и заживление ран); бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции; лейкозы, лимфомы и солидные опухоли (например, карциномы и саркомы), кожные заболевания (например, псориаз); болезни на основе гиперплазии, которые характеризуются увеличением количества клеток (например, фибробластов, гепатоцитов, клеток костей и костного мозга, клеток хрящей и гладкомышечных клеток или эпителиальных клеток) (например, гиперплазия эндометрия); заболевания костей и сердечнососудистые заболевания (например, рестеноз и гипертрофия). Они также являются подходящими для защиты пролиферирующих клеток (например, волос, кишечника, крови и клеток-предшественников) от повреждения ДНК, вызываемого облучением, УФ-обработкой и/или цитостатической терапией.
Например, с применением соединений в соответствии с изобретением поддаются лечению, помимо прочих, следующие раковые/пролиферативные заболевания: опухоли головного мозга, такие как, например, неврилеммома слухового нерва, астроцитомы, такие как пилоидные астроцитомы, фибриллярная астроцитома, протоплазматическая астроцитома, гемистоцитарная астроцитома, анапластическая астроцитома и глиобластома, глиома, лимфомы головного мозга, метастазы в головной мозг, гипофизарная опухоль, такая как пролактинома, вырабатывающая HGH (гормон роста человека) опухоль и вырабатывающая АСТН (адренокортикотропный гормон) опухоль, краниофарингиомы, медуллобластомы, менингиомы и олигодендроглиомы; нервные опухоли (новообразования), такие как, например, опухоли вегетативной нервной системы, такие как симпатическая нейробластома, ганглионеврома, параганглиома (феохромоцитома, хромаффинома) и опухоль каротидного гломуса, опухоли периферической нервной системы, такие как ампутационная неврома, нейрофиброма, невринома (неврилеммома, шваннома) и злокачественная шваннома, а также опухоли центральной нервной системы, такие как опухоли головного и костного мозга; рак кишечника, например карцинома прямой кишки, карцинома толстой кишки, колоректальная карцинома, анальная карцинома, карцинома толстого кишечника, опухоли тонкого кишечника и двенадцатиперстной кишки; опухоли глазного века, такие как базалиома или базальноклеточная карцинома; рак поджелудочной железы или карцинома поджелудочной железы; рак мочевого пузыря или карцинома мочевого пузыря и виды уротелиального рака; рак легких (бронхиальная карцинома), например мелкоклеточные бронхиальные карциномы (овсяно-клеточные карциномы) и немелкоклеточные бронхиальные карциномы (NSCLC), такие как пластинчатые эпителиальные карциномы, аденокарциномы и крупноклеточные бронхиальные карциномы; рак молочной железы, например карцинома молочной железы, такая как инфильтративно-протоковая карцинома, коллоидная карцинома, инвазивная дольковая карцинома, тубулярная карцинома, аденокистозная карцинома и папиллярная карцинома, гормонрецептор-положительный рак молочной железы (положительный к рецептору эстрогена рак молочной
- 91 038071 железы, положительный к рецептору прогестерона рак молочной железы), Нег2-положительный рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы; неходжкинские лимфомы (NHL), например лимфома Беркитта, низкозлокачественные неходжкинские лимфомы (NHL) и микоз грибовидный; рак матки или карцинома эндометрия или карцинома; CUP-синдром (рак неизвестной первичной локализации); рак яичников или карцинома яичников, например муцинозный, эндометриальный или серозный рак; рак желчного пузыря; рак желчных протоков, такой как, например, опухоль Клацкина; рак яичка, например семинома и несеминома; лимфома (лимфосаркома), например, злокачественная лимфома, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы (NHL), такие как хронический лимфолейкоз, лейкемический ретикулоэндотелиоз, иммуноцитома, плазмоцитома, множественная миелома (ММ), иммунобластома, лимфома Беркитта, Т-клеточный фунгоидный микоз, крупноклеточная анапластическая лимфобластома и лимфобластома; рак гортани, например опухоли голосовых связок, надгортанные, гортанные и подгортанные опухоли; рак костей, такой как, например, остеохондрома, хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеома, остеоидная остеома, остеобластома, эозинофильная гранулема, гигантоклеточная опухоль, хондросаркома, остеосаркома, саркома Юинга, ретикулосаркома, саркома мягкой ткани, липосаркома, плазмоцитома, фиброзная дисплазия, ювенильные костные кисты и аневризматические костные кисты; опухоли головы и шеи, например опухоли губ, языка, дна ротовой полости, ротовой полости, десен, неба, слюнных желез, горла, носовой полости, околоносовых пазух, гортани и среднего уха; рак печени, например гепатокарцинома или гепатоцеллюлярная карцинома (НСС); лейкозы, например острые лейкозы, такие как острый лимфатический/лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML); хронические лейкозы, такие как хронический лимфатический лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML); миелодиспластические синдромы (MDS); рак желудка или карцинома желудка, например папиллярная, тубулярная и муцинозная аденокарцинома, перстневидно-клеточная карцинома, аденосквамозная карцинома, мелкоклеточная карцинома и недифференцированная карцинома; меланомы, например поверхностная, узловая, злокачественное лентиго и акральная лентигинозная меланома; рак почек, например почечноклеточная карцинома или гипернефрома или опухоль Гравитца; рак пищевода или карцинома пищевода; рак полового члена; рак предстательной железы (например, кастрационно-резистентный рак предстательной железы); рак горла или карциномы глотки, например карциномы носоглотки, карциномы ротоглотки и карциномы гортаноглотки; ретинобластома, рак влагалища или карцинома влагалища, мезотелиома; пластинчатые эпителиальные карциномы, аденокарциномы, карциномы in situ, злокачественные меланомы и саркомы; карциномы щитовидной железы, например папиллярная, фолликулярная и медуллярная тиреоидная карцинома, а также анапластические карциномы; спиналиома, эпидермоидная карцинома и пластинчатая эпителиальная карцинома кожи; тимомы, рак уретры, рак шейки матки, аденокистозная карцинома (AdCC), адренокортикальная карцинома и рак вульвы.
Предпочтительно пролиферативные болезни/виды рака, подлежащие лечению, имеют статус р53 дикого типа.
Новые соединения применяют для профилактики, краткосрочного или долгосрочного лечения вышеупомянутых заболеваний, необязательно также в комбинации с лучевой терапией или другими соединениями существующего уровня техники, такими как, например цитостатические или цитотоксические вещества, ингибиторы пролиферации клеток, антиангиогенные вещества, стероиды или антитела.
Соединения формулы (I), (Ia) и (Ib) могут применяться отдельно или в комбинации с другими действующими веществами, необязательно также в комбинации с другими фармакологически активными веществами.
К терапевтическим агентам, которые могут вводиться в комбинации с соединениями в соответствии с изобретением, относятся, помимо прочих, гормоны, аналоги гормонов и антигормоны (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, фулвестрант, мегестрол ацетат, флутамид, нилутамид, бикалутамид, аминоглютетимид, ацетат ципротерона, финастерид, ацетат бусерелина, флудрокортизон, флуоксиместрон, медроксипрогестерон, октреотид), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, лиарозол, ворозол, эксеместан, атаместан), агонисты и антагонисты LHRH (например, ацетат гозерелина, лупролид), ингибиторы факторов роста (таких факторов роста, как, например, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), человеческий эпидермальный фактор роста (HER, например, HER2, HER3, HER4) и фактор роста гепатоцитов (HGF)), ингибиторами являются, например антитела против факторов роста, антитела против рецепторов факторов роста и ингибиторы тирозинкиназы, такие как, например, цетуксимаб, гефинитиб, иматиниб, лапатиниб, босутиниб и трастузумаб); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, ралтитрексед, аналоги пиримидина, такие как 5-фтороурацил (5-FU), капецитабин и гемцитабин, аналоги пурина и аденозина, такие как меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и пентостатин, цитарабин (ara С), флударабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, доксил (пегилированный липосомальный гидрохлорид доксорубицина, миоцет (непегилированный липосомальный доксорубицин), даунорубицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, блеомицин, дактиномицин, пликамицин, стрептозоцин); производные платины (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоп
- 92 038071 латин); алкилирующие агенты (например, эстрамустин, мехлорэтамин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазин, циклофосфамид, ифосфамид, темозоломид, нитрозомочевины, такие как, например, кармустин и ломустин, тиотепа); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как, например, винбластин, виндезин, винорелбин и винуристин; и таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел); ингибиторы ангиогенеза (например, тасквинимод), ингибиторы тубулина; ингибиторы синтеза ДНК (например, сапацитабин), ингибиторы PARP, ингибиторы топоизомеразы (например, эпидофиллотоксины, такие как, например, этопозид и этопофос, тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан, митоксантрон), ингибиторы серин/треонинкиназы (например, ингибиторы PDK 1, ингибиторы Raf, ингибиторы ARaf, ингибиторы B-Raf, ингибиторы C-Raf, ингибиторы mTOR, ингибиторы mTORC1/2, ингибиторы PI3K, ингибиторы PI3Ka, двойные ингибиторы mTOR/PI3K, ингибиторы STK 33, ингибиторы AKT, ингибиторы PLK 1, ингибиторы CDK, ингибиторы авроракиназы), тирозинкиназы ингибиторы (например, PTK2/FAK ингибиторы), ингибиторы белок-белкового взаимодействия (например, активатор IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), ингибиторы MEK (например, пимасертиб), ингибиторы ERK, ингибиторы FLT3 (например, квизартиниб), ингибиторы BRD4, ингибиторы IGF-1R, агонисты TRAILR2, ингибиторы Bcl-xL, ингибиторы Вс1-2 (например, венетоклакс), ингибиторы Bcl-2/Bcl-xL, ингибиторы рецептора ErbB, ингибиторы BCR-ABL, ингибиторы ABL, ингибиторы Src, аналоги рапамицина (например, эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, сиролимус), ингибиторы синтеза андрогена (например, абиратерон, TAK-700), ингибиторы андрогенного рецептора (например, энзалутамид, ARN-509), иммунотерапия (например, сипулейцел-Т), DHMT ингибиторы (например, SGI 110, темозоломид, восароксин), ингибиторы HDAC (например, вориностат, энтиностат, прациностат, панобиностат), ингибиторы ANG1/2 (например, требананиб), ингибиторы CYP17 (например, галетерон), радиофармацевтические средства (например, радий-223, альфарадин), иммунотерапевтические агенты (например, вакцина на основе поксвируса, ипилимумаб, ингибиторы иммунных контрольных точек) и различные химиотерапевтические агенты, такие как амифостин, анагрелид, клодронат, филграстин, интерферон, интерферон α, лейковорин, ритуксимаб, прокарбазин, левамизол, месна, митотан, памидронат и порфимер.
Другими возможными партнерами по комбинации могут быть 2-хлородезоксиаденозин, 2фтородезоксицитидин, 2-метоксиэстрадиол, 2С4, 3-алетин, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-этил-10гидроксикамптотецин, 16-аза-эпотилон В, АВТ-199, АВТ-263/навитоклакс, АВТ-737, А 105972, А 204197, альдеслейкин, алисертиб/MLN8237, алитретиноин, алловектин-7, алтретамин, альвоцидиб, амонафид, антрапиразол, AG-2037, АР-5280, апазиквон, апомин, араноза, арглабин, арзоксифен, атаместан, антрасентан, ауристатин РЕ, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ганитумаб), AMG-232, AMG511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (селуметиниб), ARRY-704/ AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (примасертиб), авастин, AZD-2014, азацитидин (5-aza), азаэпотилон В, азонафид, барасертиб/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, бевацизумаб, BEZ-235/дактолисиб, бирикодар дицитрат, биринапант, ВСХ-1777, BKM-120/бупарлисиб, блеоцин, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/афатиниб, BIBF 1120/нинтеданиб, BI 836845, BI 2536, BI 6727/воласертиб, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, блеомициновая кислота, блеомицин А, блеомицин В, бриваниб, бриостатин-1, бортезомиб, бросталлицин, бусульфан, BYL719/алпелисиб, пролекарство СА-4, СА-4, кабазитаксел, кабозантиниб, CapCell, кальцитриол, канертиниб, канфосфамид, капецитабин, карбоксифталатоплатин, CCI-779, СС-115, СС-223, СЕР-701, СЕР-751, СВТ-1 цефиксим, цефлатонин, цефтриаксон, целекоксиб, целмолейкин, цемадотин, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, хлортрианизен, циленгитид, циклоспорин, анти-CD20 антитела, CDA-II, CDC394, CKD-602, CKI-27, клофарабин, колхицин, комбретастатин А4, ингибиторы СОТ, CHS-828, СН5132799, CLL-Thera, СМТ-3 криптофицин 52, CPI-613, СТР-37, CTLA-4 моноклональные антитела (например, ипилимумаб), СР-461, кризотиниб, CV-247, цианоморфолинодоксорубицин, цитарабин, D 24851, дазатиниб, децитабин, деоксорубицин, деоксирубицин, деоксикоформицин, депсипептид, дезоксиэпотилон В, дексаметазон, декстразоксанет, диэтилстильбэстрол, дифломотекан, дидокс, DMDC, доластатин 10, доранидазол, DS-7423, DS-3032, Е7010, Е-6201, эдатрексат, эдотреотид, эфапроксирал, эфлорнитин, ингибиторы EGFR, EKB-569, EKB-509, энзастаурин, элескломол, эльзамитруцин, эпотилон В, эпратузумаб, EPZ-004777, ER-86526, эрлотиниб, ЕТ-18-ОСН3, этинилцитидин, этинилэстрадиол, экзатекан, экзатекан мезилат, эксеместан, экзисулинд, фенретинид, фигитумумаб, флоксуридин, фолиевая кислота, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, форместан, фостаматиниб, фотемустин, галарубицин, мальтолат галлия, ганетеспиб, гефинитиб, гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, гиматекан, глуфосфамид, GCS-IOO, GDC0623, GDC-0941 (пиктрелисиб), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT иммуноген, GMK, GMX-1778, GPX-100, вакцины на основе gp100-пептида, GSK-5126766, GSK-690693, GSK1120212 (траметиниб), GSK-1995010, GSK-2118436 (дабрафениб), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, гранисетрон, герцептин, гексаметилмеламин, гистамин, гомогаррингтонин, гиалуроновая кислота, гидроксимочевина, гидроксипрогестерон капроат, HDM-201, ибандронат, ибритутомаб, и6рутини6/РС1-32765, идазанутлин,
- 93 038071 идатрексат, иделалисиб/CAL-lOl, иденстрол, IDN-5109, ингибиторы IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (циксутумумаб), иммунол, индисулам, интерферон α-2α, интерферон a-2b, пегилированный интерферон α2b, интерлейкин-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ионафарниб, ипроплатин, ирофульвен, изогомогалихондрин-В, изофлавон, изотретиноин, иксабепилон, JRX-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, конъюгированные эстрогены, кахалид F, кетоконазол, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, лобаплатин, лефлуномид, леналидомид, ленограстим, лейпролид, лейпорелин, лексидронам, LGD-1550, линезолид, ловастатин, тексафирин лютеция, лометрексол, лонидамин, лозоксантрон, LU 223651, лурбинэктедин, луртотекан, LY-S6AKT1, LY-2780301, LY-2109761/галунисертиб, мафосфамид, маримастат, мазопрокол, мехлорэтамин, ингибиторы MEK, MEK-162, метилтестостерон, метилпреднизолон, MEDI-573, MEN-10755, MDXH210, MDX-447, MDX-1379, MGV, мидостаурин, минодроновая кислота, митомицин, мивобулин, МК2206, MK-0646 (далотузумаб), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, мотексафин гадолиния, MS-209, MS-275, MX6, неридронат, нератиниб, нексавар, неовастат, нилотиниб, нимесулид, нитроглицерин, полатрексед, норелин, N-ацетилцистеин, NU-7441 06-бензилгуанин, облимерсен, омепразол, олапариб, онкофаг, oncoVEXGM-CSF, ормиплатин, ортатаксел, анти-ОХ44 антитела, OSI-027, OSI-906 (линзитиниб), анти-4-1ВВ антитела, оксантразол, эстроген, онапристон, пαлбоциклиб/PD-0332991, панитумумаб, панобиностат, патупилон, пазопаниб, пэгфилграстим, РСК-3145, пэгфилграстим, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, анти-PD-I антитела, PD-616, PEG-паклитаксел, альбумин-стабилизированный паклитаксел, РЕР-005, PF05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, РНА-665752, РНТ-427, Р-04, PKC412, Р54, PI-88, пелитиниб, пеметрексед, пентрикс, перифосин, периллиловый спирт, пертузумаб, певонедистат, ингибиторы PI3K, ингибиторы PI3K/mTOR, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (вемурафениб), PLX-3603/RO5212054, РТ-100, PWT-33597, РХ-866, пикоплатин, пивалоилоксиметилбутират, пиксантрон, феноксодиол О, PKI166, плевитрексед, плиткамицин, полипреновая кислота, понатиниб, порфиромицин, позаконазол, преднизон, преднизолон, PRT-062607, квинамед, квинупристин, квизартиниб/АС220, R115777, RAF265, рамосетрон, ранпирназа, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, аналоги ребеккамицина, ингибиторы рецептора тирозинкиназы (RTK), ревимид, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, ризоксин, rhu-MAb, ригосертиб ринфабат, ризедронат, ритуксимаб, робатумумаб, рофекоксиб, ромидепсин, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, рубидазон, рубитекан, R-флурбипрофен, RX-0201, руксолитиниб, S-9788, сабарубицин, SAHA, сапацитабин, SAR405838, сарграмостим, сатраплатин, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, селинексор, семустин, сеокальцитол, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL172, сорафениб, спироплатин, скваламин, STF-31, суберанилогидроксамовая кислота, сутент, Т 900607, Т 138067, ТАЕ-684, TAK-733, TAS-103, тацединалин, талапорфин, танеспимицин, Тарцева, тариквитар, тасисулам, таксотер, таксопрексин, тазаротен, тегафур, темозоламид, тесмилифен, тестостерон, тестостерон пропионат, тесмилифен, тетраплатин, тетродотоксин, тезацитабин, талидомид, тералукс, терарубицин, тимальфазин, тимектацин, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, токладезин, томудекс, торемофин, тоседостат, трабектедин, TransMID-107, трансретиновая кислота, трастузумаб, тремелимумаб, третиноин, триацетилуридин, триапин, трицирибин, триметрексат, TLK-286TXD 258, тайкерб/тайверб, уроцидин, вальпроевая кислота, валрубицин, вандетаниб, ваталаниб, винкристин, винфлюнин, вирулизин, висмодегиб, восароксин, WX-UK1, WX-554, вектибикс, XAV-939, кселода, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, золедронат и зосуквидар.
К подходящим препаратам относятся, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, пастилки, лепешки, растворы, в частности растворы для инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных) и инфузий (инъецируемых) - эликсиры, сиропы, саше, эмульсии, ингаляционные растворы или диспергируемые порошки. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(й) должно быть в пределах от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% композиции в целом, т.е. в количестве, достаточном для достижения указанного ниже диапазона доз. Указанные дозы в случае необходимости могут вводиться несколько раз в день.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания активного(ых) вещества (веществ) с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, лубрикантами, такими как стеарат магния или тальк, агентами, задерживающими высвобождение, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат, носителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами. Таблетки также могут включать несколько слоев.
Покрытые таблетки соответственно изготавливают путем покрытия ядер, изготовленных аналогично таблеткам, веществами, которые обычно применяются для покрытия таблеток, такими как коллидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. Для достижения отсроченного высвобождения или предотвращения несовместимости ядро также может состоять из многих слоев. Подобным образом покрытие таблеток может состоять из многих слоев для достижения отсроченного высвобождения, возможно, с применением вспомогательных веществ, упомянутых выше для таблеток.
Сиропы или эликсиры, содержащие действующие вещества или их комбинации, в соответствии с
- 94 038071 изобретением дополнительно могут содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель аромата, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать адъюванты и загустители суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, смачивающие вещества, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.
Растворы для инъекций и инфузий приготавливают обычным способом, например путем добавления изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов с этилендиаминтетрауксусной кислотой, необязательно с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, тогда как в случае применения в качестве разбавителя воды необязательно могут применяться, например, органические растворители в качестве сольватирующих агентов или агентов, способствующих растворению, и переносят в сосуды для инъекций или ампулы или бутылки для инфузий.
Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ или комбинаций действующих веществ, изготавливают, например, путем смешивания действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и помещения их в желатиновые капсулы.
Подходящие суппозитории изготавливают, например, путем смешивания с носителями, предусмотренными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоли или их производные.
К вспомогательным веществам, которые могут применяться, относятся, например, вода, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, нефтяные фракции), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, природные минеральные порошки (например, каолины, глины, тальк, мел), синтетические минеральные порошки (например, высокодиспергированные кремниевые кислоты и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и лубриканты (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Композиции вводят обычными способами, предпочтительно пероральным или чрескожным путем, наиболее предпочтительно пероральным путем. Для перорального введения таблетки, конечно, могут содержать помимо вышеупомянутых носителей добавки, такие как цитрат натрия, карботан кальция и дикальцийфосфат, вместе с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, лубриканты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут одновременно применяться для процесса таблетирования. В случае водных суспензий действующие вещества комбинируют с различными усилителями аромата или красителями, дополнительно к вышеупомянутым вспомогательным веществам.
Для парентерального применения применяют растворы действующих веществ с соответствующими жидкими носителями.
Диапазон доз для соединений формул (I), (Ia) и (Ib), применяемых в день, обычно составляет от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 50 до 1000 мг, более предпочтительно от 100 до 500 мг.
Доза для внутривенного применения составляет от 1 до 1000 мг/ч, предпочтительно от 5 до 500 мг/ч.
Однако иногда может возникать необходимость отклонения от указанного количества в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на лекарство, характера его рецептуры и времени или интервала введения лекарства. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным применение количества, меньшего, чем вышеуказанная минимальная доза, тогда как в других случаях может быть превышен верхний предел. При введении большого количества может быть рекомендовано разделение его на несколько меньших доз, распределяемых в течение дня.
Представленные далее примеры композиций поясняют настоящее изобретение, не ограничивая его объема.
Примеры фармацевтических композиций.
А) Таблетки на таблетку
действующее в-во согласно формулам (I) или (1а) или (1Ь)100 мг
лактоза 140 мг
кукурузный крахмал 240 мг
поливинилпирролидон 15 мг
стеарат магния 5 мг
500 мг
Тонкоизмельченное действующее вещество, лактозу и некоторое количество кукурузного крахмала смешивают. Смесь просеивают, затем смачивают раствором поливинилпирролидона в воде, месят, подвергают влажному гранулированию и высушивают. Гранулы, оставшийся кукурузный крахмал и стеарат
- 95 038071 магния просеивают и смешивают. Смесь прессуют для получения таблеток соответствующих формы и размера.
В) Таблетки на таблетку
действующее в-во согласно формулам (I) или (1а) или (Ib) 80 мг
лактоза 55 мг
кукурузный крахмал 190 мг
микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
поливинилпирролидон 15 мг
натрийкарбоксиметиловый крахмал 23 мг
стеарат магния 2 мг
400 мг
Тонкоизмельченное действующее вещество, некоторое количество кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон смешивают, смесь просеивают и обрабатывают оставшимся кукурузным крахмалом и водой для образования гранулята, который высушивают и просеивают. Добавляют и вмешивают натрийкарбоксиметиловый крахмал и стеарат магния и смесь прессуют для получения таблеток соответствующего размера.
С) Таблетки на таблетку действующее в-во согласно формулам (I) или (la) или (Ib) 25 мг
I лактоза 50 мг микрокристаллическая целлюлоза 24 мг стеарат магния 1 мг
100 мг
Действующее вещество, лактозу и целлюлозу смешивают. Смесь просеивают, а затем либо смачивают водой, месят, подвергают влажному гранулированию и высушивают, либо подвергают сухому гранулированию или прямому окончательному смешиванию со стеаратом магния и прессованию в таблетки соответствующих формы и размера. При влажном гранулировании добавляют дополнительную лактозу или целлюлозу и стеарат магния и смесь прессуют для получения таблеток соответствующих формы и размера.
D) Раствор для ампул
Действующее в-во согласно формулам (I) или (1а) или (Ib) 50 мг натрий хлорид 50 мг вода для инъекций 5 мл
Действующее вещество растворяют в воде при его собственном рН или, необязательно, при рН от 5,5 до 6,5 и добавляют хлорид натрия для его изотоничности. Полученный раствор фильтруют, очищая от пирогенов и фильтрат переносят в асептических условиях в ампулы, которые затем стерилизуют и герметизируют путем оплавления. Ампулы содержат 5, 25 и 50 мг действующего вещества.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    н
    О , в котором
    R1 представляет собой группу, выбранную из C1-6αлкила, C2-6αлкенила, C1-6гαлоαлкила и С3-7циклоалкила, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rb1 и/или Rc1;
    каждый Rb1 независимо выбран из группы, включающей -ORc1, -NRc1Rc1, галоген, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 и -N(С1-4алкил)С(О)Rc1;
    - 96 038071 каждый Rc1 независимо от других означает водород или группу, выбранную из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, C6-10арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенную одним или двумя, идентичными или разными Rd1 и/или Re1;
    каждый Rd1 независимо выбран из группы, включающей -ORe1, -NRe1Re1, галоген, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(ObNRe1Re1, -NHC(O)Re1 и -N(C1-4αлкил)C(O)Re1;
    каждый Re1 независимо от других выбран из группы, включающей водород, C1-6алкил, С3-7циклоалкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклил;
    где каждый 3-10-членный гетероциклил содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, а 5-10-членный гетероарил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;
    один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой является выбранным из группы, включающей фенил и пиридил, причем этот фенил и пиридил необязательно замещен одним или двумя, идентичными или разными заместителями, выбранными из группы, включающей -OC1-6алкил, галоген, C1-6алкил и C1-6 галоалкил;
    А является выбранным из группы, включающей фенил и пиридил;
    каждый R4 независимо выбран из группы, включающей Ra4 и Rb4;
    каждый Ra4 независимо от других представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним или двумя, идентичными или разными Rb4;
    каждый Rb4 независимо выбран из группы, включающей -ORc4, -NRc4Rc4, галоген, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(ObRc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4алкил)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 и -N(C1-4αлкил)C(O)Rc4;
    каждый Rg4 и Rc4 независимо от других выбран из группы, включающей водород и C1-6aлкил;
    r означает число 0, 1, 2 или 3;
    R5 и R6, каждый независимо, выбран из группы, включающей водород, C1-4алкил и С1-4галоалкил;
    n означает число 0 или 1;
    каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4алкил, -CN, С1-4галоалкил, -ОС1-4алкил и -ОС1-4галоалкил;
    q означает число 0, 1, 2 или 3;
    W, X и Y означает -СН=, при условии, что водород в каждом -СН= может быть заменен на заместитель R7 при его наличии;
    V представляет собой кислород;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (Ia)
    (la) или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R5 и R6 представляют собой водород;
    n означает число 0 или 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что каждый R7 независимо представляет собой галоген, и q равняется 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
    - 97 038071
    - 98 038071
    - 99 038071
    - 100 038071
    - 101 038071
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Промежуточное соединение формулы А-4
    Н
    А-4 в котором значения R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n и q определены в любом из пп.1-5;
    или его соль.
  8. 8. Применение промежуточного соединения формулы А-4 по п.7 или его соли в синтезе соединений (I) или (Ia), как определено в любом из пп.1-5.
  9. 9. Промежуточное соединение формулы А-8
    - 102 038071 в котором значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, А, V, W, X, Y, n, q и r определены в любом из пп.1-5; или его соль.
  10. 10. Применение промежуточного соединения формулы А-8 по п.9 или его соли в синтезе соединений (I) или (Ia), как определено в любом из пп.1-5.
  11. 11. Способ лечения и/или профилактики болезни и/или состояния, при которых ингибирование взаимодействия между MDM2 и р53 обеспечивает терапевтический эффект, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ лечения и/или профилактики рака, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Способ лечения и/или профилактики рака, инфекций, воспалений и аутоиммунных заболеваний, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли до, после или вместе по меньшей мере с одним другим цитостатическим или цитотоксическим действующим веществом.
  15. 15. Способ хирального отделения соединений (I) по п.1, включающий осаждение соли одного энантиомера, образуемого с хиральным основанием, из раствора или суспензии соединений (I) в соответствующем растворителе.
  16. 16. Способ по п.15, в котором указанное хиральное основание выбрано из группы, включающей (R)- и (S)-1,2,3,4-тетрагидронафтил-1-амин.
  17. 17. Способ по п.15 или 16, в котором растворитель представляет собой изопропилацетат.
  18. 18. Способ синтеза промежуточного соединения А-4
    включающий на первой стадии реагирование соединения А-1
    с аминоспиртом А-2* с получением промежуточного соединения А-9
    - 103 038071 которое затем на второй стадии реагирует с соединением А-3
    А-3 с получением соединения А-4, в котором значения R2, R3, R5, R6, R7, V, W, X, Y, n и q определены в
    п.1.
EA201790425A 2014-08-21 2015-08-20 СОЕДИНЕНИЕ СПИРО[3H-ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛИДИН]-2(1H)-ОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2-p53 EA038071B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14181746 2014-08-21
PCT/EP2015/069174 WO2016026937A1 (en) 2014-08-21 2015-08-20 New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790425A1 EA201790425A1 (ru) 2017-07-31
EA038071B1 true EA038071B1 (ru) 2021-07-01

Family

ID=51359320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790425A EA038071B1 (ru) 2014-08-21 2015-08-20 СОЕДИНЕНИЕ СПИРО[3H-ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛИДИН]-2(1H)-ОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2-p53

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20160052938A1 (ru)
EP (1) EP3183254B1 (ru)
JP (1) JP6591532B2 (ru)
KR (2) KR102627097B1 (ru)
CN (1) CN107001385B (ru)
AR (1) AR101600A1 (ru)
AU (1) AU2015306128B2 (ru)
BR (1) BR112017002942B1 (ru)
CA (1) CA2956129C (ru)
CL (1) CL2017000381A1 (ru)
CY (1) CY1122127T1 (ru)
DK (1) DK3183254T3 (ru)
EA (1) EA038071B1 (ru)
ES (1) ES2739697T3 (ru)
HR (1) HRP20191414T1 (ru)
HU (1) HUE046057T2 (ru)
IL (1) IL250280B (ru)
LT (1) LT3183254T (ru)
MX (1) MX2017002260A (ru)
PH (1) PH12017500252A1 (ru)
PL (1) PL3183254T3 (ru)
PT (1) PT3183254T (ru)
RS (1) RS59111B1 (ru)
SI (1) SI3183254T1 (ru)
TW (1) TW201625617A (ru)
WO (1) WO2016026937A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6577958B2 (ja) 2014-04-11 2019-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン誘導体およびＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としてのそれらの使用
JP6503386B2 (ja) 2014-07-03 2019-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
ES2739697T3 (es) 2014-08-21 2020-02-03 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53
NO2721710T3 (ru) 2014-08-21 2018-03-31
CA3000063A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
US11192898B2 (en) 2016-04-06 2021-12-07 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
EP3606556A1 (en) 2017-04-05 2020-02-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy
CN107290543A (zh) * 2017-05-02 2017-10-24 南方医科大学 一种检测细胞内与p53转录激活域相互作用蛋白的方法
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
JP2020193181A (ja) * 2019-05-30 2020-12-03 東ソー株式会社 芳香族ニトリル化合物の製造方法
EP3999052A4 (en) * 2019-07-17 2023-08-09 Noxopharm Limited IMMUNO-ONCOLOGICAL THERAPY USING ISOFLAVONE COMPOUNDS
EP4157836A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN112375086A (zh) * 2020-12-11 2021-02-19 浙江工业大学 一种手性螺[呋喃-3,3′-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法
RU2770902C1 (ru) * 2021-05-24 2022-04-25 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) 3-Арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин 5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
EP4441054A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN118591540A (zh) 2021-12-01 2024-09-03 勃林格殷格翰国际有限公司 包含环状2-氨基-3-氰基噻吩的kras降解化合物
TW202337432A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
EP4441050A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CA3240980A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN114831991B (zh) * 2022-06-10 2024-02-06 陕西科技大学 Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用
US11944604B1 (en) 2023-03-10 2024-04-02 King Saud University Nanoformulation of spriooxindole and methods for treating hepatocellular carcinoma

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012038307A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro substituted pyrrolo[1,2-c]imidazole derivatives useful as mdm2 inhibitors
WO2012116989A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heteroaryl 2', 3', 7', 7a' - tetrahydrospiro-[pyrrole-3, 6' - pyrrolo [1, 2-c] imidazole] - 1', 2 (1h, 5'h) -diones as anticancer agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2302650A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 William J. Ryan Spiro¬pyrrolidine-2,3'-oxindole| compounds and methods of use
JP2006234861A (ja) 2005-02-22 2006-09-07 Fujinon Sano Kk 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子
MX2007010272A (es) 2005-02-22 2008-03-12 Univ Michigan Inhibidores de moleculas pequenas de mdm2 y usos de los mismos.
WO2006090261A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
CN102443004A (zh) 2011-11-01 2012-05-09 南京工业大学 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用
CN103910746B (zh) * 2014-02-28 2016-08-03 中山大学 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用
JP6577958B2 (ja) * 2014-04-11 2019-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン誘導体およびＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としてのそれらの使用
JP6503386B2 (ja) 2014-07-03 2019-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
ES2739697T3 (es) 2014-08-21 2020-02-03 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos y derivados de espiro[3H-indol-3,2-pirrolidin]-2(1H)-ona como inhibidores de MDM2-p53
NO2721710T3 (ru) 2014-08-21 2018-03-31
CA3000063A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012038307A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro substituted pyrrolo[1,2-c]imidazole derivatives useful as mdm2 inhibitors
WO2012116989A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heteroaryl 2', 3', 7', 7a' - tetrahydrospiro-[pyrrole-3, 6' - pyrrolo [1, 2-c] imidazole] - 1', 2 (1h, 5'h) -diones as anticancer agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BO LI, RUI ZHOU, GU HE, LI GUO, WEI HUANG: "Molecular Docking, QSAR and Molecular Dynamics Simulation on Spiro-oxindoles as MDM2 Inhibitors", ACTA CHIMICA SINICA, vol. 71, no. 10, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 1396, XP055146031, ISSN: 05677351, DOI: 10.6023/A13040375 *
MARX MATTHEW A, ET AL: "Synthetic design for combinatorial chemistry. Solution and polymer-supported synthesis of polycyclic lactams by intramolecular cyclization of azomethine ylides", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 119, no. 26, 1 January 1997 (1997-01-01), US, pages 6153 - 6167, XP002589801, ISSN: 0002-7863 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL3183254T3 (pl) 2019-10-31
CA2956129A1 (en) 2016-02-25
HRP20191414T1 (hr) 2019-11-01
EA201790425A1 (ru) 2017-07-31
SI3183254T1 (sl) 2019-08-30
KR102627097B1 (ko) 2024-01-18
CL2017000381A1 (es) 2017-10-30
JP6591532B2 (ja) 2019-10-16
PH12017500252B1 (en) 2017-07-10
PT3183254T (pt) 2019-08-29
BR112017002942B1 (pt) 2022-10-18
IL250280A0 (en) 2017-03-30
CA2956129C (en) 2022-10-25
US20170247394A1 (en) 2017-08-31
EP3183254A1 (en) 2017-06-28
JP2017524025A (ja) 2017-08-24
US20210101912A1 (en) 2021-04-08
US10246467B2 (en) 2019-04-02
IL250280B (en) 2021-02-28
WO2016026937A1 (en) 2016-02-25
KR20170042779A (ko) 2017-04-19
AU2015306128A1 (en) 2017-02-23
CN107001385B (zh) 2020-03-13
LT3183254T (lt) 2019-08-26
CN107001385A (zh) 2017-08-01
KR20230098695A (ko) 2023-07-04
HUE046057T2 (hu) 2020-02-28
ES2739697T3 (es) 2020-02-03
US20240109913A1 (en) 2024-04-04
TW201625617A (zh) 2016-07-16
RS59111B1 (sr) 2019-09-30
US20190169209A1 (en) 2019-06-06
MX2017002260A (es) 2017-05-03
EP3183254B1 (en) 2019-05-22
DK3183254T3 (da) 2019-08-19
CY1122127T1 (el) 2020-11-25
US10919913B2 (en) 2021-02-16
AR101600A1 (es) 2016-12-28
AU2015306128B2 (en) 2020-03-26
BR112017002942A2 (pt) 2017-12-05
NZ728685A (en) 2024-01-26
PH12017500252A1 (en) 2017-07-10
US20160052938A1 (en) 2016-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10882866B1 (en) Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
US10919913B2 (en) Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-p53 inhibitors
JP6503386B2 (ja) ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
US10138251B2 (en) Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
JP6128133B2 (ja) Ｉｇｆ−１ｒ／ｉｒ阻害剤としての５，８−ジヒドロ−６ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン
WO2012101238A1 (en) New pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM