CN114831991B - Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 - Google Patents
Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 Download PDFInfo
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明GSK2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用，GSK2334470单独使用对耐药白念珠菌和热带念珠菌具有抑制作用，因此GSK2334470可用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂，当抗真菌药物氟康唑和GSK2334470合用时，能明显降低抗真菌药物的用药剂量，并增强对耐药真菌的抑制作用，使抗真菌药物氟康唑恢复对耐药真菌的作用。将其用于制备抗真菌药物，不仅为真菌治疗提供了新的候选药物，而且提高了现有药物的抗真菌作用，在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，降低了抗真菌药物的用药剂量，从而为患者节省了医疗费用，减少药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及GSK2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用。
背景技术
GSK2334470(CAS号为1227911-45-6)是高效特异性的人源磷酸肌醇依赖性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase 1，PDK1)抑制剂(IC50值为10nM)。PDK1是磷酯酰肌醇3激酶(phatidylinositol 3-kinase，PI3K))信号通路的重要组分，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等，是抗肿瘤药物的重要靶标之一。
现代药理研究显示，GSK2334470具有抑制色素沉着、黑色素瘤、肺转移癌等药理作用，但是，国内外未见GSK2334470抗真菌作用的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供GSK2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
GSK2334470用于制备抗真菌药物的应用。
优选的，所述的真菌包括耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌。
优选的，所述的GSK2334470具有体外抗真菌作用。
GSK2334470用于制备抗真菌药物增效剂的应用。
优选的，所述的抗真菌药物为氟康唑。
优选的，所述的真菌包括耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌。
一种抗真菌药物的制备方法，将所述的GSK2334470与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述GSK2334470的MIC值为32μg/mL。
一种抗真菌药物的制备方法，将所述的GSK2334470、唑类药物与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述唑类药物为咪唑类药物或三唑类药物，MIC值为1-16μg/mL，GSK2334470的MIC值为4-16μg/mL。
进一步，所述的药用辅料包括稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种。
一种由上述的抗真菌药物的制备方法得到的抗真菌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明GSK2334470用于制备抗真菌药物的应用，通过体外细胞实验表明，GSK2334470单独使用，对耐药白念珠菌和热带念珠菌具有抑制作用，因此GSK2334470可用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂，为GSK2334470开辟了新的用途，将其用于制备抗真菌药物，不仅为真菌治疗提供了新的候选药物，而且提高了现有药物的抗真菌作用，在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，降低了抗真菌药物的用药剂量，从而为患者节省了医疗费用，减少药物的毒副作用。
当抗真菌药物氟康唑和GSK2334470合用时，能明显降低抗真菌药物的用药剂量，并增强对耐药真菌的抑制作用，使抗真菌药物氟康唑恢复对耐药真菌的作用。因此可将GSK2334470用作抗真菌药物的增效剂。
本发明一种抗真菌药物的制备方法，将GSK2334470与药用辅料混合，可制成片剂、胶囊剂或注射剂，方便使用，也提高了药物的抗真菌作用，进一步拓宽了GSK2334470的应用范围。
本发明一种抗真菌药物的制备方法，将GSK2334470、唑类药物与药用辅料混合，可制成片剂、胶囊剂或注射剂，方便使用，也提高了药物的抗真菌作用，进一步拓宽了GSK2334470和唑类药物的应用范围。
附图说明
图1为不同浓度的GSK2334470与氟康唑合用后对耐药白色念珠菌103生长情况的影响图。
图2为不同浓度的GSK2334470与氟康唑合用后对耐药热带念珠菌生长情况的影响图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
GSK2334470单独使用对不同真菌的作用
1、试药
GSK2334470：购于上海毕得医药科技有限公司，纯度≥99％。
氟康唑：sigma公司，批号036M4709V。
二甲基亚砜：天津市天力化学试剂有限公司。
各试药置于-20℃保存。实验前，将药物取出置于35℃温箱融化，充分混匀，分别通过药效学检验。
2、菌株
使用的菌株，包括：
耐药菌株：耐药白色念珠菌(103)、耐药热带念珠菌。
以上均由上海长海医院真菌室提供，分别采自上海长海医院不同科室临床样本，并经形态学和生化学鉴定。
所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，耐药白色念珠菌、耐药热带念珠菌分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。
3、培养液/基
1)RPMI 1640液体培养液
RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(Sigma)34.5g(0.165mol)，加三蒸水900mL溶解，1mol/L NaOH调pH至7.0(25℃)，三蒸水定容至1000mL，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装后于4℃保存备用。
2)沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)
蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL的氯霉素水溶液50mL，调整pH至7.0，以三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
3)YEPD培养液
酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL的氯霉素水溶液50mL，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
4、仪器设备
隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；
THZ－82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；
SW-CT-IF型超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)。
5、GSK2334470和氟康唑贮备液
将GSK2334470和氟康唑分别用DMSO溶解，配制成浓度6.4mg/mL的药物溶液，于-20℃保存备用。
6、菌液制备
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上分别挑取上述两种念珠菌少量，分别接种至1mL YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。然后将各菌液分别加至1mLYEPD培养液中，用上述方法再次活化，培养16h，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液分别调整各菌液浓度至1×103～5×103CFU/mL。
7、药敏板制备：
各菌株分别取无菌96孔板一块，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照；3～12号孔各加上述新鲜配制的菌液100μL；2号孔加菌液198μL；12号孔不含药物，只加菌液100μL作阳性生长对照。在每排的2号孔加母液浓度为6.4mg/mL的GSK2334470或氟康唑各2μL。
对2～11号孔进行10级倍比稀释，使各孔的最终GSK2334470浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL和0.125μg/mL，氟康唑的药物浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL。各孔中DMSO含量均低于1％。将各药敏板于30℃恒温箱培养。
8.MIC值判定：
在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h，观察实验结果，并确定其MIC值。观察结束后，放回恒温培养箱中，继续培养。当药物的MIC值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC值高于最高浓度64μg/mL时，计为>64μg/mL；MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为≤0.125μg/mL。上述实验均平行操作3次，当MIC值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC值；当MIC值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
实验结果如下表1所示：
表1 GSK2334470单独使用对真菌的MIC值(μg/mL)
从表1可以看出，GSK2334470单独作用真菌24h，对耐药白念珠菌103的MIC值为32μg/mL，药物作用48h后，对耐药白色念珠菌103的MIC值为32μg/mL，这显示了GSK2334470具有抗真菌作用。
实施例2
GSK2334470与氟康唑合用对耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌的作用所用药物、菌株及实验材料同实施例1所示。
取无菌96孔板一块，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照；3～12号孔各加上述新鲜配制的耐药白色念珠菌或耐药热带念珠菌菌液(1×103～5×103CFU/mL)100μL；2号孔加菌液198μL；12号孔不含药物，只加菌液100μL作阳性生长对照。使各孔的最终GSK2334470浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL和0.125μg/mL，氟康唑合用的药物浓度为16μg/mL，单用的药物浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL和0.125μg/mL。各孔中DMSO含量均低于1％。将96孔板于30℃恒温箱培养。
在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h，观察实验结果。当药物的MIC值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC值高于最高浓度64μg/mL时，计为>64μg/mL；MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为≤0.125μg/mL。上述实验均平行操作3次，当MIC值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC值；当MIC值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
实验结果见下表2：
表2 GSK2334470与氟康唑联合对真菌的MIC值(μg/mL)
由表2可见，GSK2334470与抗真菌药物氟康唑联合使用具有抗菌增效作用。氟康唑单用对耐药白色念珠菌103的MIC值为>64μg/mL，GSK2334470的MIC值为32μg/mL，两药合用后，氟康唑的MIC值下降到16μg/mL，GSK2334470下降至8μg/mL；同样的，氟康唑单用对耐药热带念珠菌的MIC值为>64μg/mL，GSK2334470的MIC值为>64μg/mL，两药合用后，氟康唑的MIC值下降到1μg/mL，GSK2334470下降至16μg/mL，这均显示了GSK2334470对氟康唑的增效作用。
实施例3
GSK2334470与氟康唑联合对耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌生长情况的影响
所用药物、菌株及实验材料同实施例1所示。
将临床耐药白色念珠菌103或耐药热带念珠菌以1：100的比例接种至1mL YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液分别加至1mLYEPD培养液中，用上述方法再次活化16h后，稀释调整菌液浓度至1×105～5×105CFU/mL，取1mL新鲜配制的菌液放置于玻璃管中，分别加入GSK2334470(记为J1)或氟康唑(记为FLC)，药物分组情况为：空白组(不含氟康唑或GSK2334470)、FLC(1μg/mL、4μg/mL、16μg/mL、64μg/mL)、J1(16μg/mL)、FLC+J1不同组合浓度为(1+4)μg/mL、(1+8)μg/mL、(1+16)μg/mL、(4+4)μg/mL、(4+8)μg/mL、(4+16)μg/mL、(16+4)μg/mL、(16+8)μg/mL、(16+16)μg/mL、(64+4)μg/mL、(64+8)μg/mL、(64+16)μg/mL、(1+1)μg/mL、(4+1)μg/mL、(16+1)μg/mL、(64+1)μg/mL。
实验结果见图1和图2，由图1可见，GSK2334470与氟康唑分别单用时，对耐药白色念珠菌103的抑制生长作用很小，菌液均浑浊。当GSK2334470与氟康唑不同浓度合用24h后，有10个两药不同浓度组合试管内的培养液均保持澄清，这10个FLC+J1不同组合浓度分别为(1+8)μg/mL、(1+16)μg/mL、(4+8)μg/mL、(4+16)μg/mL、(16+4)μg/mL、(16+8)μg/mL、(16+16)μg/mL、(64+4)μg/mL、(64+8)μg/mL、(64+16)μg/mL。
由图2可见，GSK2334470与氟康唑分别单用时，对热带念珠菌的抑制生长作用很小，菌液均浑浊。当GSK2334470与氟康唑不同浓度合用24h后，16个两药不同浓度组合试管内的培养液均保持澄清，这16个FLC+J1不同组合浓度分别为(1+4)μg/mL、(1+8)μg/mL、(1+16)μg/mL、(4+4)μg/mL、(4+8)μg/mL、(4+16)μg/mL、(16+4)μg/mL、(16+8)μg/mL、(16+16)μg/mL、(64+4)μg/mL、(64+8)μg/mL、(64+16)μg/mL、(1+1)μg/mL、(4+1)μg/mL、(16+1)μg/mL、(64+1)μg/mL。这进一步显示了GSK2334470对抗真菌药的增效作用。
本发明的GSK2334470可进一步制备抗真菌药物，具体是将其与药用辅料混合，按照现有方法可制成片剂、胶囊剂或注射剂，药用辅料可以为稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种，方便使用，也提高了药物的抗真菌作用，进一步拓宽了GSK2334470的应用范围。同时也可以按照相同的方式，将GSK2334470、唑类药物与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂。
综上所述，本发明通过体外实验表明，GSK2334470对真菌有较好的抑制效果，并能使抗真菌药物氟康唑恢复对耐药真菌的作用，因此GSK2334470可用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂。本发明为GSK2334470开辟了新的用途，将其用于抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂，不仅为真菌治疗提供了新的候选药物，而且提高了现有药物的抗真菌作用，在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，降低了抗真菌药物的用药剂量，从而为患者节省了医疗费用，减少药物的毒副作用。
Claims (7)
1.GSK2334470用于制备抗耐药白色念珠菌药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的GSK2334470具有体外抗耐药白色念珠菌作用。
3.GSK2334470用于制备抗真菌药物增效剂的应用，所述的抗真菌药物为氟康唑，所述的真菌为耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌。
4.一种抗耐药白色念珠菌药物的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述的GSK2334470与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述的药用辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种，所述GSK2334470对耐药白色念珠菌的MIC值为32 μg/mL。
5.一种抗耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌药物的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述的GSK2334470、唑类药物与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述的药用辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种，所述唑类药物为氟康唑，氟康唑对耐药白色念珠菌的MIC值为16 μg/mL，GSK2334470对耐药白色念珠菌的MIC值为8 μg/mL，氟康唑对耐药热带念珠菌的MIC值为1 μg/mL，GSK2334470对耐药热带念珠菌的MIC值为16 μg/mL。
6.一种由权利要求4所述的抗耐药白色念珠菌药物的制备方法得到的抗耐药白色念珠菌药物。
7.一种由权利要求5所述的抗耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌药物的制备方法得到的抗耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌药物。
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