CN115120602B - 一种抗真菌药物增效剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体是Thonningianin A在制备抗真菌药物增效剂中的应用。本发明中，Thonningianin A与抗真菌药物合用时，不仅能在减少用药量的情况下同样确保其对真菌感染的治疗效果，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，因此可用作抗真菌药物的增效剂。Thonningianin A作为抗真菌药物的增效剂，可降低唑类、棘白菌素类或多烯类等抗真菌药物的用药剂量，从而减轻了药物的毒副作用，减轻病人用药的经济负担，尤其是使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，有效治疗真菌感染特别是耐药性真菌感染，此外还能增强抗真菌药物对热带念珠菌及新生隐球菌的作用，具有重要的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是Thonningianin A在制备抗真菌药物增效剂中的应用。
背景技术
侵袭性真菌感染近年来已成为许多国家重症加强护理病房(ICUs)的重要死亡因素之一。然而临床上可选用的抗真菌药物种类比较少、毒副作用大，并且临床耐药菌株被不断的分离并报道出来，这使得真菌感染的治疗面临着越来越严峻的挑战。唑类、棘白菌素类及多烯类等抗真菌药物是临床上常用的能有效治疗深部及浅表部真菌感染的抗真菌药，如唑类中的氟康唑和伏立康唑等；棘白菌素类中的卡泊芬净；多烯类中的两性霉素B等。但随着临床上的耐药菌株越来越普遍，致使不得不加大用药剂量，某些抗真菌药物甚至加大用药量也无效。加大用药剂量必然会增加毒副作用，尤其如两性霉素B等对肝脏或心脏有毒副作用的药物。此外卡泊芬净、伏立康唑等原本价格高昂的药物的应用将受到限制。
Thonngianin A(THA)，是一种多酚类化合物，广泛存在于天然植物中，具有一系列生物活性。例如，THA可有效抑制剂大鼠肝脏谷胱甘肽S-转移酶活性。此外，THA可以减轻氧化人脐静脉内皮细胞和主动脉的压力。THA可以通过引起细胞内Ca2+浓度增加，诱导与AMP/ATP有关的AMPK活化，在HUVECs中诱导自噬，减轻体外ROS水平，并抑制了动脉粥样硬化小鼠模型的主动脉中氧化应激相关的炎性小体表达。但至今未见THA可作为唑类、棘白菌素类或多烯类等抗真菌药物增效剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供Thonningianin A(THA)在制备抗真菌药物增效剂中的新用途。
本发明的第一方面，提供Thonningianin A在制备抗真菌药物增效剂中的应用，所述的Thonningianin A的结构式如式(I)所示：
实验表明，当抗真菌药物与THA合用时，THA能降低抗真菌药物的用药剂量，不仅能在减少抗真菌药物用药量的情况下确保其对真菌的抗菌效果，而且对于临床分离的耐药性菌株、热带念珠菌或新生隐球菌均具有明显的增效作用。因此THA可用作抗真菌药物的增效剂，用于不同真菌感染的治疗。
进一步的，所述的抗真菌药物为氮唑类、棘白菌素类和多烯类抗真菌药物。更进一步的，所述的抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B。
进一步的，所述的真菌为白念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌。
本发明的第二方面，提供Thonningianin A与抗真菌药物联用在制备抗真菌药物组合物中的应用。
进一步的，所述的Thonningianin A在抗真菌药物组合物中的有效浓度为0.25～64μg/ml。
本发明的第三方面，提供一种抗真菌药物组合物，由Thonningianin A和抗真菌药物组成，所述的抗真菌药物为氮唑类、棘白菌素类和多烯类抗真菌药物。
进一步的，所述的抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B。
进一步的，所述的真菌为白念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌。
进一步的，所述的Thonningianin A在抗真菌药物组合物中的有效浓度为0.25～64μg/ml。
本发明优点在于：
本发明为THA开辟了一种新用途，作为抗真菌药物的增效剂，可降低唑类、棘白菌素类及多烯类等抗真菌药物的用药剂量，从而减轻了药物的毒副作用，特别是氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净及两性霉素B等。尤其是THA作为抗真菌药物的增效剂，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，有效治疗真菌感染特别是耐药性真菌感染，降低药物的毒性并减轻病人用药的经济负担，此外还能增强抗真菌药物对耐药性菌株、热带念珠菌及新生隐球菌的作用，具有重要的临床应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：THA和氟康唑合用对不同临床真菌菌株的作用。
材料和方法：
1.试药：THA和氟康唑用二甲亚砜配成浓度为6.4mg/ml的母液，于-20℃保存。实验前，将药物贮存液取出置35℃温箱融化，充分混匀，进行药效学试验。
2.菌株：白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌临床株，由上海长海医院真菌室提供，均经形态学和生化学鉴定。所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，于35℃培养1周后,分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。
3.培养液：RPMI 1640培养液：RPMI 1640(Gibco BRL公司)10.0g,NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(Sigma)34.5g，加三蒸水900ml溶解，1N NaOH调pH至7.0，定容至1000ml，滤过消毒，4℃保存。沙堡葡萄糖琼脂(SDA)培养基：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入浓度为2mg/ml氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入浓度为2mg/ml氯霉素水溶液50ml，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
4.仪器：隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；511型酶标分析仪(上海第三分析仪器厂)；
(1)菌液制备：念珠菌菌液：从4℃保存的SDA培养基上挑取念珠菌少量，接种至1mlYEPD培养液，于30℃以200rpm振荡培养活化,使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mlYEPD培养液中，用上述方法再次活化16小时后，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至3×103～5×103个/ml。
(2)新生隐球菌菌液：从4℃保存的SDA培养基上挑取新生隐球菌少量，接种至1mlYEPD培养液，于30℃以200rpm振荡培养活化，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mlYEPD培养液中，用上述方法再次活化16小时后，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至3×103～5×103个/ml。
5.药敏板制备：分别将氟康唑和THA母液用RPMI1640培养液稀释为64～0.0625μg/ml。取无菌96孔板，于每排1～12号孔加入含有或不含一定浓度THA的RPMI1640培养液100μl；2号孔再分别加入相应的培养液和受试药物。对2～11号孔进行倍比稀释，再于每排2～12号孔加入菌液100μl，使得1号孔为不含药物的RPMI 1640培养液，作为阴性对照，12号孔为不含药物的菌液,作为阳性对照。各药敏板于振荡器上振荡混匀5分钟后于30℃培养。
6.MIC80值判定：含菌96孔板分别于30℃培养48小时后，按常规用酶标分析仪于620nm测各孔OD值。与阳性对照孔比,以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC80值超过测定浓度范围时,按以下方法进行统计：氟康唑MIC80值高于最高浓度64μg/ml时，计为“>64μg/ml”。上述实验均平行操作2到3次，当MIC80值能准确重复时才被接受；当MIC80值相差一个浓度以上时，则需要重新实验，直到符合要求为止。
实验结果见表1，表2。
表1THA与氟康唑单用和合用时，5株临床白念珠菌的MIC80值
注：氟康唑和THA的单位为μg/ml(下同)。
表2THA与氟康唑单用和合用时，3株热带念珠菌及3株新生隐球菌的MIC80值
由表1和表2可见，合用时，THA可使白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌对氟康唑的MIC80值明显下降，说明THA能增强氟康唑的抗真菌作用。
实施例2:THA和伏立康唑合用对不同临床真菌菌株的作用。
材料和方法
1.试药:THA和伏立康唑用二甲亚砜配成浓度为6.4mg/ml的母液，于-20℃保存。实验前，将药物贮存液取出置35℃温箱融化，充分混匀，进行药效学试验。
2.菌株：白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌，由上海长海医院真菌室提供，经形态学和生化学鉴定确认。
其它实验步骤与方法同实施例1。
实验结果见表3、表4。
表3THA与伏立康唑单用和合用时，5株临床白色念珠菌的MIC80值
注：伏立康唑和THA的单位为μg/ml(下同)。
表4THA与伏立康唑单用和合用时，3株热带念珠菌及3株新生隐球菌的MIC80值
由表3和表4可见，合用时，THA可使白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌对伏立康唑的MIC80值明显下降，说明THA能增强伏立康唑的抗真菌作用。
实施例3:THA和卡泊芬净合用对不同临床真菌菌株的作用。
材料和方法
1.试药:THA二甲亚砜配成浓度为6.4mg/ml的母液,卡泊芬净用二甲亚砜配成浓度为0.2mg/ml的母液,受试药物于-20℃保存。实验前,将药物贮存液取出置35℃温箱融化,充分混匀,分别进行药效学试验。
2.菌株:白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌，由上海长海医院真菌室提供,经形态学和生化学鉴定确认。
其它实验步骤与方法同实施例1。
实验结果见表5，表6。
表5THA与卡泊芬净单用和合用时，5株临床白念珠菌的MIC80值
注：卡泊芬净和THA的单位为μg/ml(下同)。
表6THA与卡泊芬净单用和合用时，3株热带念珠菌及3株新生隐球菌的MIC80值
由表5和表6可见，合用时，THA可使白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌对卡泊芬净的MIC80值明显下降，说明THA能增强卡泊芬净的抗真菌作用。
实施例4：THA和两性霉素B合用对不同临床真菌菌株的作用。
材料和方法
1.试药:THA二甲亚砜配成浓度为6.4mg/ml的母液,两性霉素B用二甲亚砜配成浓度为2mg/ml的母液,受试药物于-20℃保存。实验前,将药物贮存液取出置35℃温箱融化,充分混匀,分别进行药效学试验。
2.菌株:白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌，由上海长海医院真菌室提供,经形态学和生化学鉴定确认。
其它实验步骤与方法同实施例1。
实验结果见表7，表8。
表7THA与两性霉素B单用和合用时，5株临床白念珠菌的MIC80值
注：卡泊芬净和THA的单位为μg/ml(下同)。
表8THA与两性霉素B单用和合用时，3株热带念珠菌及3株新生隐球菌的MIC80值
由表7和表8可见，合用时，THA可使白念珠菌、热带念珠菌和新生隐球菌对两性霉素B的MIC80值明显下降，说明THA能增强两性霉素B的抗真菌作用。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (7)
1.Thonningianin A在制备抗真菌药物增效剂中的应用，所述的抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B；所述的Thonningianin A的结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的Thonningianin A在制备抗真菌药物增效剂中的应用，其特征在于，所述的真菌为白念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌。
3.Thonningianin A与抗真菌药物联用在制备抗真菌药物组合物中的应用；所述的抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B。
4.根据权利要求3所述的Thonningianin A与抗真菌药物联用在制备抗真菌药物组合物中的应用，其特征在于，所述的Thonningianin A在抗真菌药物组合物中的有效浓度为0.25～64μg/ml。
5.一种抗真菌药物组合物，其特征在于，由Thonningianin A和抗真菌药物组成，所述的抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B。
6.根据权利要求5所述的抗真菌药物组合物，其特征在于，所述的真菌为白念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌。
7.根据权利要求5所述的抗真菌药物组合物，其特征在于，所述的Thonningianin A在抗真菌药物组合物中的有效浓度为0.25～64μg/ml。
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