CN111568914B - 5-碘代杀结核菌素用于制备抗真菌药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供5‑Itu用于制备抗真菌药物的用途，通过体外细胞实验表明，5‑Itu具有广谱抗真菌活性，对耐药白念珠菌103、敏感白念珠菌SC5314、新生隐球菌32609、克柔念珠菌ATCC2340、近平滑念珠菌22019、光滑念珠菌ATCC2281、耐药热带念珠菌具有不同程度的抗真菌甚至杀真菌作用。因此可将5‑Itu用作抗真菌药物，将其用于制备抗真菌药物，为真菌感染治疗提供了新的候选药物，5‑Itu的抗真菌谱广且杀真菌活性的特点，为临床高效治疗真菌甚至是耐药真菌的感染，提供新的治疗途径。

Description

5-碘代杀结核菌素用于制备抗真菌药物的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体为5-碘代杀结核菌素用于制备抗真菌药物的用途。
背景技术
5-碘代杀结核菌素(5-Iodotubercidin，简写为5-Itu)是一种高效的腺苷激酶抑制剂，现代药理学研究显示5-Itu具有抗肿瘤、抗锥原虫、抗病毒、抗惊厥、去黑色素、调节脂肪酸代谢等功能。
5-Itu在抗细菌感染方面近年也有研究报道，但在抗真菌感染领域研究较少。目前国内外未见5-Itu在抗真菌作用的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供5-Itu用于制备抗真菌药物的用途。
本发明是通过以下技术方案来实现：
5-碘代杀结核菌素用于制备抗真菌药物的用途。
优选的，所述的真菌包括敏感真菌菌株和耐药真菌菌株。
进一步，所述的敏感真菌菌株包括敏感白念珠菌SC5314、近平滑念珠菌22019和新生隐球菌32609。
再进一步，所述的耐药真菌菌株包括耐药白念珠菌103、耐药热带念珠菌、克柔念珠菌ATCC2340和光滑念珠菌ATCC2281。
优选的，所述的5-Itu具有体外抗真菌作用。
优选的，所述的5-Itu具有体外杀真菌作用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明5-Itu用于制备抗真菌药物的用途，通过体外细胞实验表明，5-Itu具有广谱抗真菌活性，对耐药白念珠菌103、敏感白念珠菌SC5314、新生隐球菌32609、克柔念珠菌ATCC2340、近平滑念珠菌22019、光滑念珠菌ATCC2281、耐药热带念珠菌具有不同程度的抗真菌甚至杀真菌作用。因此可将5-Itu用作抗真菌药物。本发明为5-Itu开辟了新的用途，可将其用于制备抗真菌药物，为真菌感染治疗提供了新的候选药物。目前临床上抗真菌谱广且具有杀真菌活性的药物非常少，在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，5-Itu的抗真菌谱广且杀真菌活性的特点，为临床高效治疗真菌甚至是耐药真菌的感染，提供新的治疗途径。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1，5-Itu对不同真菌的作用
材料和方法
1.试药：
5-Itu(CAS号为24386-93-4)：购于上海凯睿生物科技有限公司，纯度≥99％。
氟康唑：sigma公司，批号036M4709V。
二甲亚砜(DMSO)：天津市天力化学试剂有限公司。
各试药用DMSO配制，置于-20℃保存。实验前，将药物取出置于35℃温箱融化，充分混匀。
2.菌株：
使用的菌株：包括：
1，敏感菌株(对氟康唑敏感)：敏感白念珠菌(SC5314)，近平滑念珠菌(22019)，新生隐球菌(32609)；
2，耐药菌株(对氟康唑耐受)：耐药白念珠菌(103)，耐药热带念珠菌，天然耐药克柔念珠菌(ATCC2340)，天然耐药光滑念珠菌(ATCC2281)。
以上菌株均惠赠于第二军医大学，并经形态学和生化学鉴定。
所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，白念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌等球状菌于35℃培养2-3天后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。
3.培养液：
a，RPMI 1640液体培养液：
RPMI1640(Gibco)10g，NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(Sigma)34.5g(0.165mol)，加三蒸水900mL溶解，1mol/L NaOH调pH至7.0(25℃)，三蒸水定容至1000mL，0.22μm微孔滤膜(Millipore)过滤除菌，分装后于4℃保存备用。
b，沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)：
蛋白胨10g，葡萄糖40g加三蒸水900mL溶解，加琼脂18g，调整pH至7.0，以三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，20min)后于4℃保存备用。
c，YEPD培养液：
酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，20min)后于4℃保存备用。
4.仪器设备：
GHP-9080型隔水式恒温培养箱(上海一恒科学仪器有限公司)；
THZ-98C型恒温震荡箱(上海一恒科学仪器有限公司)；
SW-CT-IF型超净工作台(苏州安泰空气技术有限公司)。
5.5-Itu和氟康唑贮备液：
将购得的5-Itu称量，溶解于适量二甲基亚砜，配制成6.4mg/ml的药物溶液，放进冰箱-20℃备用。
氟康唑用DMSO溶解，配成浓度为6.4mg/mL，于-20℃保存备用
6.菌液制备：
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上分别挑取各球状真菌少量，分别接种至1mL YEPD培养液，于35℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。然后将各菌液分别加至1mLYEPD培养液中，用上述方法再次活化，培养16h，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液分别调整各菌液浓度至1×103～5×103CFU/mL。
7.药敏板制备：
各菌株分别取无菌96孔板一块，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照；3～12号孔各加上述新鲜配制的菌液100μL；2号孔加菌液200μL；12号孔不含药物，只加菌液100μL作阳性生长对照。在每排的2号孔加母液浓度为6.4mg/mL的5-Itu或氟康唑各2μL。
对2～11号孔进行10级倍比稀释，使各孔的最终5-Itu和氟康唑浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL。各孔中DMSO含量均低于1％。将各药敏板于35℃恒温箱培养。
8.MIC值判定：
在35℃恒温箱中，菌液培养24h，观察实验结果，并确定其MIC值。观察结束后，放回恒温培养箱中，继续培养。当药物的MIC值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC值高于最高浓度64μg/mL时，计为>64μg/mL；MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为≤0.125μg/mL。上述实验均平行操作3次，当MIC值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC值；当MIC值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。实验结果见表1
表1 5-Itu对不同真菌的抑菌活性(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002498768940000051
由表1可见，5-Itu作用各种真菌24h后，对白念珠菌103的MIC值为2-4μg/mL，对其他六种真菌的MIC值均为4μg/mL，这显示了5-Itu具有较广谱的抗真菌作用。
实施例2，5-Itu对不同真菌存活的影响
实验方法：
1、药物，菌株，材料同实施例1
2、实验步骤：
实验前，从4℃保存的SDA培养基上挑取菌克隆少量，接种至1mLYEPD培养液，于35℃，200rpm振荡培养16h，使真菌处于指数生长期后期。以RPMI1640液体培养液稀释并调整菌液浓度至1×105CFU/mL。分别于上述菌液中加入氟康唑和化合物5-Itu，使氟康唑终浓度为1μg/mL，化合物5-Itu终浓度为8μg/mL、4μg/mL和2μg/mL，空白对照加入相同体积的DMSO，所有菌液中DMSO含量均低于0.5％。于35℃孵箱中，以200rpm振荡培养，分别于0h，6h，12h，24h，48h，各样品分别取样，稀释不同浓度，涂铺于SDA平板培养基，即沙堡葡萄糖琼脂固体培养基，培养48h后数克隆，计算各组的菌落存活数。
实验结果见表2
表2 5-Itu化合物作用敏感白念珠菌SC5314不同时间后的存活菌落数(CFU/mL)
Figure BDA0002498768940000052
Figure BDA0002498768940000061
由表2可见，当5-Itu的浓度达到4μg/mL时，作用48h后，菌落存活数由0h的1.08×105CFU/mL降到8×102CFU/mL，而当浓度达到8μg/mL时，在药物作用48h后，菌落数降为0，这结果说明5-Itu在4μg/mL和8μg/mL时可以对真菌产生杀菌作用。

Claims (3)

1.5-碘代杀结核菌素用于制备抗新生隐球菌32609药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的5-碘代杀结核菌素具有体外抗新生隐球菌32609作用。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的5-碘代杀结核菌素具有体外杀新生隐球菌32609作用。
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