CN105198822B - 一种甲基取代的新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种甲基取代的新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种甲基取代的氮唑类抗真菌药物及其药学上可以接受的盐，所述化合物的结构如式I所示，其中R选自：乙胺、正丙胺、环丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、四氢吡咯、正戊胺、环己胺、甲基哌嗪、乙基哌嗪、3‑甲氧基丙胺、吗啉或环丙基甲胺；本发明还涉及上述化合物的制备方法和用途。本发明的化合物对深部真菌抑制活性较强，和临床现有的抗真菌药物相比具有低毒、高效、制备方法简单、产率高的优点，是一种高效的抗真菌药物。

Description

一种甲基取代的新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，是一种甲基取代的新型氮唑类抗真菌化合物，及其制备方法和在医药领域的应用。
背景技术
近几十年来，由于临床上广谱抗生素的大量使用，癌症放疗、化疗和器官移植患者人数的增加，皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行，深部真菌感染不断增加，已逐渐成为一种严重威胁人类生命与健康的传染性疾病。虽然研发抗真菌药物具有很长的历史并取得了很大的成就，但是目前来说临床应用的抗真菌药物种类依然较少，其缺陷是不良反应大，而且多数仅具抑菌作用，临床治疗的需要得不到满足。因此，我们迫切的任务是开发新一代高效、低毒、广谱的抗真菌药物。现有抗真菌药物主要为作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类、作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。中国期刊《中国药物化学杂质》2006年6月刊登的论文《1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性》，研究了不同取代哌啶和环仲胺侧链的引入三唑类化合物抗真菌活性的影响，其测试的化合物8，即1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-四氢吡咯基-2-丙醇对白色念珠菌、新生隐球菌、烟曲霉菌的抑制活性均弱于氟康唑；一系列的实验结果表明含哌啶侧环链的目标化合物活性较好，且在哌啶的4位引入长直链取代基后活性明显提高。
目前，尚无关于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代基)-2-丁醇类化合物抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种甲基取代的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的再一的目的是，提供如上所述化合物的制备方法。
本发明的另一的目的是，提供如上所述化合物的用途。
本发明的第四个目的是，提供一种药物组合物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种甲基取代的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述甲基取代的氮唑类抗真菌化合物的结构如式I所示：
其中R选自：乙胺、正丙胺、环丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、四氢吡咯、正戊胺、环己胺、甲基哌嗪、乙基哌嗪、3-甲氧基丙胺、吗啉或环丙基甲胺。
较佳地，所述取代基R选自：吗啉、环丙胺、四氢吡咯、3-甲氧基丙胺或甲基哌嗪。
较佳地，所述取代基R为吗啉或环丙胺。
较佳地，所述药学上可接受的盐是醋酸盐、草酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
化合物1与化合物2a-o在异丙醇中加热反应，生成化合物3a-o；
所述具有式I结构的化合物的制备方法具体步骤如下：
化合物1、化合物2a-o与Ti(O-isoPr)4溶于异丙醇中，封管加热搅拌至120℃，反应9小时，得到目标化合物3a-o。所述化合物2a-o为亲和试剂。所述取代基R选自乙胺、正丙胺、环丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、四氢吡咯、正戊胺、环己胺、甲基哌嗪、乙基哌嗪、3-甲氧基丙胺、吗啉或环丙基甲胺。反应路线如下：
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是是：
如上任一所述甲基取代的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
较佳地，所述真菌为白念珠菌、新生隐球菌或烟曲霉菌。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，包含治疗有效量的一种或多种如上所述甲基取代的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明优点在于：
1、本发明化合物与目前临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒等优点，对深部真菌抑制活性强，可用于制备高效的抗真菌药物。
2、本发明化合物的制备方法产率高而且简单，制备得到的化合物抗真菌效果比较好。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明公开的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1本发明化合物的制备
本发明化合物制备反应路线如下：
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷、亲核试剂与Ti(O-isoPr)4溶于异丙醇中，封管加热搅拌至120℃，反应持续9小时，得产物3a-o。反应路线如下：
具体地，目标化合物3a-o的制备步骤如下：
1、制备目标化合物3a:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-环丙氨基-2-丁醇。
将(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(100mg，0.398mmol)，环丙胺(49mg，0.796mmol)和Ti(O-isoPr)4(0.23ml，0.796mmol)溶于异丙醇(5ml)，封管加热120℃，搅拌反应9个小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷将其溶解，并加入适量水搅拌至产生乳状沉淀后，抽滤得滤液。滤液分层，有机层用饱和NaCl溶液洗数次，后加入适量的1N盐酸，并分离得到水层和有机层。有机层用无水硫酸钠除水后蒸除溶剂，可回收得原料；向水层加入适量碳酸钠至溶液呈中性，以二氯甲烷萃取后得有机层，用无水硫酸钠除水后蒸除溶剂，可得淡黄色产物3a。目标化合物3b-o均按此法合成。
2、制备目标化合物3b:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙胺基-2-丁醇。
以丙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
3、制备目标化合物3c:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-吗啉基-2-丁醇。
以吗啉原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
4、制备目标化合物3d:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-丁氨基-2-丁醇。
以丁氨为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
5、制备目标化合物3e:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-异丙氨基-2-丁醇。
以异丙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
6、制备目标化合物3f:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-四氢吡咯基-2-丁醇。
以四氢吡咯为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
7、制备目标化合物3g:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-环己氨基-2-丁醇。
以环己胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
8、制备目标化合物3h:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(对甲基哌嗪基氨基)-2-丁醇。
以对甲基哌嗪为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
9、制备目标化合物3i:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-戊氨基-2-丁醇。
以戊胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
10、制备目标化合物3j:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-仲丁氨基-2-丁醇。
以仲丁胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
11、制备目标化合物3k:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-叔丁氨基-2-丁醇。
以叔丁胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
12、制备目标化合物3l:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙氨基)-2-丁醇。
以3-甲氧基丙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
13、制备目标化合物3m:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-乙氨基-2-丁醇。
以乙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
14、制备目标化合物3n:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(对乙基哌嗪基氨基)-2-丁醇。
以对乙基哌嗪为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
15、制备目标化合物3o:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-环丙甲氨基-2-丁醇。
以环丙甲胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
以上所制备的化合物的化合结构、分子式和核磁氢谱数据见表1
表1 本发明化合物的化学结构、分子式和核磁氢谱数据表
实施例2本发明化合物的药理实验
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995,39(5):1169)。
1实验材料
1.1实验菌株
ATCC标准株：白念珠菌(Candida albicans)SC5314、新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)ATCC32609。
临床株：近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、克柔念珠菌(Candida kefyr)、白念珠菌(Candida albicans)Y0109、薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)。
上述实验菌株均由第二军医大学药学院新药研究中心提供。
1.2培养液
RPMI 1640培养液[47]：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO32.0g，吗啡啉丙磺酸(morpholinepropanesulfonic acid,MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)，加三蒸水800ml溶解，1N NaOH调pH至7.0(25℃)，定容至1000ml，滤过消毒，4℃保存。
沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
1.3试验用药
氟康唑、酮康唑、伏立康唑。DMSO为国产分析纯。
1.4仪器
隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；Multiskan MK3酶标分析仪(Labsystems Dragon)
2实验方法
2.1菌液的制备
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取新生隐球菌、白念珠菌和近平滑念珠菌等球状菌少量，接种至YPD培养基上，于30℃，生长一天，使真菌处于指数生长期后期。取该菌珠至1mlYEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103个/ml。
将丝状菌接种至SDA斜面，其中，皮下组织真菌和系统性真菌(裴氏着色真菌、申克氏孢子丝菌、烟曲霉菌)35℃，培养一周；浅表真菌(红色毛癣菌、石膏状小孢子菌、羊毛状小孢子菌)28℃，培养两周。各菌按本方法活化两次后，加适量RPMI1640培养液于SDA斜面，用吸管吹打菌落，使真菌孢子游离于RPMI1640培养液中，然后经四层无菌纱布过滤。培养液经血细胞计数板计数后，加RPMI1640培养液调整孢子浓度至1×103～5×103个/ml。
2.2药液的制备
受试药物分别用DMSO配成6.4g·L-1溶液，－20℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用。
2.3药敏板的制备
取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI 1640200μl作空白对照；3～12号孔各加新鲜配制的菌液100μl；2号孔受试化合物溶液200μl。2～11号孔10级2倍稀释，使各孔中的药物终浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125mg·L-1，2～12号孔各加100μl菌液，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔不含药物，作阳性对照。各药敏板于35℃培养。
2.4MIC值的判定
念珠菌、新生隐球菌及丝状菌分别于30℃培养24h、72h和一周后，通过观察，与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC80值高于最高浓度64mg·L-1时，计为“>64mg·L-1”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.125mg·L-1”。
上述实验均平行操作2到3次，当MIC80值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC80值；当MIC80值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
(二)实验结果
本发明化合物体外抗真菌实验结果见表2、表3。体外抗真菌活性测试结果显示：所有化合物均具有较强的体外抗真菌活性，化合物3a、3c和3f对烟曲霉菌抑制效果较强；其中化合物3c对烟曲霉菌的抑制效果优于阳性对照药伏立康唑。通过对3a和3c进一步的体外抗真菌活性研究，发现化合物3a对白色念珠菌，光滑念珠菌和新生隐球菌的抑制效果优于伏立康唑；化合物3c对新生隐球菌、烟曲霉菌的抑制效果优于伏立康唑，对白色念珠菌和光滑念珠菌抑制效果与伏立康唑相当。鉴于化合物3c具有较强的体外抗真菌活性，具有新药研发的前景，因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。
表2 本发明化合物对常见致病真菌体外活性(MICμg/ml)
注：FCZ.氟康唑，KCZ.酮康唑，VCZ.伏立康唑。
表2 化合物3a、3c对常见致病真菌体外活性(MICμg/ml)
注：FCZ.氟康唑，VCZ.伏立康唑。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种甲基取代的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲基取代的氮唑类抗真菌化合物为：
(1)化合物3a:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-环丙氨基-2-丁醇；或
(2)化合物3c:1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-吗啉基-2-丁醇。
2.根据权利要求1所述的甲基取代的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是醋酸盐、草酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。
3.权利要求1所述甲基取代的氮唑类抗真菌化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
化合物1与化合物2a-o在异丙醇中加热反应，生成化合物3a-o；所述取代基R为环丙胺基或吗啉基；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下：
化合物1、化合物2a-o与Ti(O-isoPr)4溶于异丙醇中，封管加热搅拌至120℃，反应9小时，得到目标化合物3a-o。
5.权利要求1-2任一所述甲基取代的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的真菌为白念珠菌、新生隐球菌或烟曲霉菌。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-2任一所述化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
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